DE69612510T2

DE69612510T2 - Verwendung von 1-(2-naphtylethyl)-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin zur herstellung eines medikaments zur behandlung der amyotrophen lateralsklerode

Info

Publication number: DE69612510T2
Application number: DE69612510T
Authority: DE
Inventors: Patrice Douillet; Jacqueline Fournier
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1995-10-26
Filing date: 1996-10-25
Publication date: 2001-11-22
Anticipated expiration: 2016-10-26
Also published as: AU7308496A; AU719342B2; CZ293360B6; NO981856D0; ES2159362T3; WO1997015304A1; CN1202826A; HUP9802945A3; KR19990067057A; CA2235747C; CN1104241C; HK1016904A1; HUP9802945A2; EP0866704B1; EE9800132A; NO981856L; SI0866704T1; BR9611124A; GR3036027T3; JP3468526B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 1-(2-Naphth-2-ylethyl)-4-(3- trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin oder seiner pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von amyotropher Lateralsklerose (ALS).
ALS ist eine schwere Erkrankung des Motoneurons mit progressiver Entwicklung, die zu Muskelatrophie führt und häufig innerhalb weniger Jahre eine letaler Ateminsuffizienz bewirkt.
Es gibt sehr wenige Produkte, die in Zusammenhang mit ALS untersucht werden, und hier vor allem Peptidverbindungen wie IGF-1 (vom englischen Insulin-like Growth Factor 1), BDNF (vom englischen Brain Derived Neurotrophic Factor) oder CNTF (vom englischen Ciliary Neurotrophic Factor), die in Annals of Neurology, 1995; 38: 971, Nature, 1992, 360: 753-759, J. Neurobiol. 1994, 25(11): 1418-1435, Current Opinion in Neurobiology 1994, 4(5): 752-757 oder Experimental Neurology 1993, 124: 64-72 beschrieben sind.
Die einzige nichtpeptidische Verbindung, die bei dieser Krankheit getestet wurde, ist Riluzol, dessen chemische Bezeichnung 2-Amino-6-trifluormethoxybenzothiazol ist und das offensichtlich in der Lage wäre, das Fortschreiten der Krankheit bei einer speziellen Gruppe von Patienten, die an ALS leiden, zu verzögern (G. Bensimon et al., N. Engl. J. Med. 1994, 330: 585-591; Scrip, 1995, Nr. 2035: 21), doch ist derzeit kein wirksames Mittel zur Behandlung dieser Krankheit auf dem pharmazeutischen Markt erhältlich. Gemäß dem oben zitierten Artikel von G. Bensimon et al. verlängert Riluzol das Überleben von an ALS leidenden Patienten, doch verschlechtert sich auf Grund der Nebenwirkungen wie Asthenie, Spastizität und die Erhöhung des Transaminase-Gehalts die Lebensqualität dieser Patienten.
Die EP-A-458696 beschreibt die Verwendung von 1-(2-Naphth-2-ylethyl)-4-(3- trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, in der Literatur mit SR 57746 bezeichnet, zur Herstellung von Medikamenten zur Bekämpfung von neurodegenerativen Zuständen. In diesem Dokument wird die neurotrophe Aktivität von SR 57746 als nützlich bei Gedächtnisstörungen, vaskulärer Demenz, postencephalitischen Störungen, postapoplektischen Störungen, posttraumatischen Syndromen in Folge eines Gehirntraumas, Störungen auf Grund von cerebralen Anoxien, Alzheimer Krankheit, seniler Demenz, subkortikaler Demenz wie Chorea Huntington und Parkinsonscher Krankheit, durch AIDS hervorgerufener Demenz, Neuropathien auf Grund von krankhaften oder schadhaften sympathischen oder sensorischen Nerven, zerebralen Erkrankungen wie zerebralem Ödem und spinocerebellaren Degenerationen beschrieben.
Die EP-A-498718 beschreibt die Verwendung von 4-(3-Trifluormethylphenyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin-Derivaten als Fänger freier Radikale.
Die neurotrophe Wirkung von SR 57746 auf das Nervensystem ist ähnlich jener von NGF, dem Nerve Growth Factor (EP-A-458696), und es ist insbesondere dafür bekannt, dass es einen Schutz der Nerven gewährleistet, indem es die Wirkungen des NGF-Systems induziert (J. Fournier, Neuroscience, 1993, 55(3): 629-641).
Es wurde nunmehr gefunden, dass die Verabreichung von SR 57746 oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze das Fortschreiten von ALS signifkant verzögert, gleichzeitig aber auch die Lebensqualität der Patienten verbessert. Diese therapeutische Wirkung von SR 57746 steht nicht mit der Freisetzung von NGF in Verbindung, weil letzterer nicht als trophischer Faktor für Motoneuronen bekannt ist, wie beispielsweise in Neuron. 1988, 1(4): 335-43; J. Comp. Neurol., 1982, 210/2: 174-189; und Eur. J. Neurosci., 1993, 5(5): 466-474 ausgeführt ist.
Die Aktivität von SR 57746 bei der Behandlung von ALS ist somit unerwartet.
Daher hat die vorliegende Erfindung gemäß einem ihrer Aspekte die Verwendung von 1-(2-Naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von amyotropher Lateralsklerose zum Ziel.
Die klinische Aktivität von SR 57746 bei dieser Krankheit wurde anhand einer Studie nachgewiesen, die zur Ermittlung der Aktivitätswerte bei klinischen und funktionellen Symptomen von ALS und zur Feststellung der Verträglichkeit nach längerer Verabreichung von 1-(2-Naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid (SR 57746 A) durchgeführt wurde.
Bei dieser klinischen Studie wurden 54 Patienten im Doppelblindtest willkürlich ausgewählt, um SR 57746 A auf oralem Weg in einer Dosis entsprechend 2 mg/Tag freier Base während eines Zeitraums von 8 Monaten zu erhalten. Die in der vorliegenden Beschreibung angegebenen Dosen beziehen sich immer auf die Menge an freier Base, die pro Dosiseinheit verabreicht wird bzw. enthalten ist.
Zur Ermittlung der Aktivität von SR 57746 A bei der Behandlung von ALS wurden mehrere Variable in Betracht gezogen, insbesondere:
- ein Lebensfähigkeitstest zur Messung des maximalen Atmungsvermögens;
- ein Muskeltest zur Bestimmung der Muskelkraft;
- neurologische Untersuchung zur Feststellung der Reflexe;
- Norris-Untersuchungen (an Bulbus und Gliedmaßen) zur Ermittlung der Fähigkeit der Patienten, bestimmte Bewegungen auszuführen.
Die Bestimmung der Wirksamkeit der untersuchten Verbindung wird in Punkten ausgedrückt, die den Fortschritt der Krankheit bei einem Patienten, bezogen auf gesunde Personen, anzeigen.
Die erzielten Ergebnisse zeigen, dass die beiden Behandlungsgruppen (2 mg/Tag SR 57746 A und Placebo) im Verlauf der 8 Monate merkbar immer weiter auseinander klaffen, was die drei untersuchten Hauptvariablen betrifft: Atmungs- bzw. Lebensfähigkeit, Muskelkraft und funktionelle Norris-Skalen.
Die Mittelwerte der entstehenden Steigungen der während 8 Monaten mit SR 57746 A behandelten Patienten sind um 40% niedriger als jene der mit dem Placebo behandelten Patienten.
Die bei dieser Studie erzielten Resultate zeigen, dass SR 57746 A in der Lage ist, das Fortschreiten von ALS signifikant zu verzögern. Das Produkt ist auch sehr gut verträglich, wie während der achtmonatigen Behandlung festgestellt wurde.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann SR 57746 allein oder in Verbindung mit anderen Wirkstoffen, insbesondere mit Riluzol im Fall einer Kombinationstherapie oder in der gleichen pharmazeutischen Formulierung verabreicht werden.
Genauer gesagt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 1-(2-Naphth- 2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und von 2-Amino-6-trifluormethoxybenzothiazol oder ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von amyotropher Lateralsklerose.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine Kombination von SR 57746 und Riluzol oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon enthalten, sowie die Verwendung dieser Kombination zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von amyotropher Lateralsklerose stellen schließlich noch weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung dar.
Daher betrifft die vorliegende Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoffe 1-(2-Naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin und 2-Amino-6-trifluormethoxybenzothiazol oder deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze enthält.
Gemäß einem weitere Aspekt betrifft die Erfindung auch eine Garnitur zur Behandlung von ALS, enthaltend:
a) eine oder mehrere Einheitsdosen von 1-(2-Naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze und
b) eine oder mehrere Einheitsdosen von 2-Amino-6-trifluormethoxybenzothiazol oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze,
wobei die Garnitur zur gleichzeitigen, aufeinanderfolgenden oder zeitlich versetzten Verabreichung der Verbindungen (a) und (b) bestimmt ist.
SR 57746 und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden vorzugsweise auf oralem Weg verabreicht.
Bei den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung kann SR 57746 oder ein als Wirkstoff verwendetes pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon in Mischung mit klassischen pharmazeutischen Trägern Tieren und Menschen zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen in einer Verabreichungseinheitsform verabreicht werden. Die entsprechenden Verabreichungseinheitsformen umfassen beispielsweise gegebenenfalls teilbare Tabletten, Kapseln, Pulver, Granula und orale Lösungen oder Suspensionen.
Bei der Herstellung einer festen Zusammensetzung in Form von Tabletten wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Vehikel wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gummi arabicum od. dgl. vermischt. Die Tabletten können auch mit Saccharose oder anderen geeigneten Substanzen umhüllt oder aber derart behandelt werden, dass sie eine verlängerte oder verzögerte Wirkung aufweisen und kontinuierlich eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff freisetzen.
Eine Präparation in Kapselform wird erhalten, indem der Wirkstoff mit einem Verdünnungsmittel gemischt und die erhaltene Mischung in weiche oder harte Kapseln gefüllt wird.
Eine Präparation in Form eines Sirups oder Elixiers kann den Wirkstoff zusammen mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßstoff, Methylparaben und Propylparaben als Antiseptika sowie einem Geschmacksstoff und einem geeigneten Farbstoff enthalten.
In Wasser dispergierbare Pulver oder Granula können den Wirkstoff in Mischung mit Dispergierungsmitteln oder Benetzungsmitteln oder Mitteln zur Herstellung einer Suspension, wie Polyvinylpyrrolidon, und auch mit Süßstoffen und Geschmackskorrigenzien enthalten.
Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägern oder Zusatzstoffen, formuliert werden.
Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen kann der Wirkstoff auch in Form eines Komplexes zum Einschluss in Cyclodextrine, Ether oder Ester derselben, zu bereitet werden.
Die Menge an zu verabreichendem Wirkstoff hängt wie immer vom Grad der Fortgeschrittenheit der Krankheit sowie vom Alter und Gewicht des Patienten ab. Jedoch können Einheitsdosen im Allgemeinen 0,5 bis 20 mg, vorteilhaft 1 bis 5, bevorzugt 1 bis 3 mg, zum Beispiel 1-1,5-2-2,5-3 mg Wirkstoff, enthalten. Diese Einheitsdosen werden normalerweise ein- oder mehrmals am Tag, vorzugsweise ein- bis dreimal am Tag, verabreicht, wobei die Gesamtdosis beim Menschen zwischen 0,5 und 50 mg pro Tag, beispielsweise von 1 bis 20 mg pro Tag, variieren kann.
Bei der Verabreichung von SR 57746 in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere Riluzol, werden die Dosen unter jenen Dosen ausgewählt, die pro Medikament in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung sowie dem Alter und Gewicht des Patienten verabreicht würden. Vorteilhafte Kombinationen enthalten pro Dosiseinheit 0,5 bis 10 mg SR 57746 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und 30 bis 100 mg Riluzol oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wobei jene, die 0,5 mg SR 57746 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und 50 mg Riluzol oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, 1 mg SR 57746 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und 50 mg Riluzol oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, 1,5 mg SR 57746 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und 50 mg Riluzol oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, 2 mg SR 57746 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und 50 mg-Riluzol oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, pro Dosiseinheit in Mischung mit einem pharmazeutischen Exzipienten enthalten, besonders bevorzugt sind. Diese Dosiseinheiten können ein- oder zweimal am Tag verabreicht werden.

BEISPIELE 1 bis 3

Es werden Kapseln hergestellt, die 0,5 mg, 1 mg und 2 mg SR 57746 (hergestellt wie in der EP-A-0 101 381 beschrieben) enthalten.
Das Produkt SR 57746 A wird auf 0,200 mm gesiebt und dann mit den Exzipienten vorgemischt. Diese Mischung wird auf 0,315 mm gesiebt, nochmals gemischt und dann von Neuem auf 0,315 mm gesiebt. Nach einem letzten Mischen werden die Kapseln gefüllt.

Claims

1. Verwendung von 1-(2-Naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von amyotropher Lateralsklerose.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Säureadditionssalz das Hydrochlorid ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Medikament eine pharmazeutische Zusammenetzung in Dosiseinheitsform ist.

4. Verwendung nach Anspruch 3, worin die Dosiseinheitsform 0,5 bis 10 mg Wirkstoff enthält.

5. Verwendung nach Anspruch 4, worin die Dosiseinheitsform 1 bis 5 mg Wirkstoff enthält:

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 3 bis 5, worin die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Zusammensetzung für orale Verabreichung vorliegt.

7. Verwendung von 1-(2-Naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 2-Amino-6-trifluormethoxybenzothiazol oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von amyotropher Lateralsklerose.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoffe 1-(2- Naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 2-Amino-6-trifluormethoxybenzothiazol oder deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze enthält.

9. Garnitur zur Behandlung von amyotropher Lateralsklerose enthaltend:

a) eine oder mehrere Einheitsdosen von 1-(2-Naphth-2-ylethyl)- 4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze und

b) eine oder mehrere Einheitsdosen von 2-Amino-6-trifluormethoxybenzothiazol oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze.