DE68923151T2 - Verwendung von Trifluormethylphenyl-Tetrahydropyridinen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung anxio-depressiver Erkrankungen. - Google Patents
Verwendung von Trifluormethylphenyl-Tetrahydropyridinen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung anxio-depressiver Erkrankungen.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Trifluormethylphenyltetrahydropyridinen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung von Angstgefühlen und depressiven Angstzuständen bestimmt sind.
- In EP 60176 und EP 101381 sind N-substituierte Trifluormethylphenyltetrahydropyridine mit appetitzügelnder Wirkung beschrieben.
- In EP-A-164 633 sind Indolderivate beschrieben, die auf das Zentralnervensystem wirken.
- US-4,485, 109 beschreibt 4-Aryl-4-piperidincarbinole, die als Antidepressiva und in bestimmten Fällen als Appetitzügler verwendbar sind.
- Es wurde nun festgestellt, daß die oben genannten Trifluormethylphenyltetrahydropyridine eine gute anxiolytische und antidepressive Wirksamkeit aufweisen.
- Es wurde ferner festgestellt, daß die anxiolytische Wirksamkeit dieser Verbindungen in den anxiolytischen Dosen nicht von einer beruhigenden Wirkung begleitet wird.
- Es wurde schließlich festgestellt, daß sich die anxiolytische und die antidepressive Wirkung in Dosen zeigt, die deutlich kleiner sind als die Dosen, die Appetitlosigkeit hervorrufen.
- So betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Trifluormethylphenyltetrahydropyridinen der Formel
- in der bedeuten:
- - Alk geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylen,
- - R Cyano, Acetyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Pyridyl, Pyridyl-1- oxid oder Naphthyl,
- sowie ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze als Wirkstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Angstgefühlen und depressiven Angstzuständen.
- Die Verbindungen der Formel I und ihre Herstellung sind in EP 60176 und EP 101381 beschrieben.
- Wenn R in Formel I Pyridyl ist, ist diese Gruppe durch eines ihrer Kohlenstoffatome in 2-, 3- oder 4-Stellung an die Gruppe Alk gebunden; wenn R Naphthyl ist, ist diese Gruppe in 1- oder 2-Stellung an Alk gebunden.
- Von größtem Interesse sind die Verbindungen der Formel I, in denen Alk Ethylen ist und die Gruppe R 2-Pyridyl, 4- Pyridyl, 4-Pyridyl-1-oxid, Cyclohexyl oder 2-Naphthyl darstellt, die Verbindungen der Formel I, in denen Alk Ethylen, Propylen oder Butylen ist und die Gruppe R Cyano darstellt, sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, wobei 1-[2-(2-Naphthyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3, 6-tetrahydropyridin und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze, insbesondere das Hydrochlorid (Verbindung aus Beispiel 7 in EP 101381, im folgenden als SR 57746 A bezeichnet) besonders vorteilhaft ist.
- Von den obengenannten Verbindungen wurde das Hydrochlorid von 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-(2-cyanoethyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin (Formel I, Alk = Ethylen und R = Cyano, CM 57493, das in den Beispielen 2 und 15 von EP 60176 beschrieben ist) allen Tests unterzogen, die für ihre Weitergabe zur Behandlung von Menschen erforderlich sind. Das Hydrochlorid hat sich als sehr gut verträglich und sehr wenig toxisch erwiesen, ohne besondere Anzeichen für störende Nebenwirkungen. In Versuchen am Menschen in Dosen von 80 und 160 mg war das Produkt gut verträglich und hat eine günstige Wirkung auf die Stimmung gezeigt.
- Die Verbindungen der Formel I wurden in Versuchen erprobt, die eine Vorhersage über die anxiolytische und/oder antidepressive Wirksamkeit erlauben und haben sich in sehr geringen Dosen als wirksam erwiesen, waa ihre Verwendung als Anxiolytika und/oder Antidepressiva für die Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung von Angstgefühlen und depressiven Angstzuständen bestimmt sind, rechtfertigt.
- Die Verbindungen der Formel I können oral, sublingual, transdermal oder parenteral verabreicht werden. Die zur Behandlung von depressiven Angstzuständen zu verabreichende Wirkstoffmenge hängt, wie dies auch sonst üblich ist, von der Art und Schwere der zu behandelnden Krankheiten sowie vom Gewicht der Kranken ab.
- Die Dosierung beim Menschen variiert im Bereich von 0,2 bis 150 mg des Produkts pro Tag, die in ein bis drei Dosen verabreicht werden, wobei die kleineren Dosen Kindern vorbehalten sind.
- Zur Herstellung von erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden die Wirkstoffe (Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze) in Dosiereinheiten formuliert, die 0,2 bis 150 mg, vorzugsweise 0,5 bis 50 mg Wirkstoff enthält, der allein oder im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Excipiens verwendet wird.
- Beispielsweise wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Vehikel, wie z.B. Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gummi arabicum oder dgl., gemischt, wenn eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten hergestellt wird. Die Tabletten können mit Saccharose oder einem anderen geeigneten Material überzogen oder so behandelt sein, daß sie eine verlängerte oder verzögerte Wirksamkeit aufweisen und kontinuierlich eine vorgegebene Menge des Wirkstoff s freisetzen.
- Durch Vermischen des Wirkstoffs mit einem Verdünnungsmittel und Einfüllen des erhaltenen Gemischs in Weichgelatinekapsein und Hartgelatinekapseln wird eine Zubereitung von Gelatinekapseln erhalten.
- Eine Zubereitung in Form eines Sirups oder eines Elixiers kann den Wirkstoff zusammen mit einem Süßmittel, das vorzugsweise kalorienfrei ist, Methylparaben und Propylparaben als antiseptische Mittel, sowie einem Mittel, das für einen geeigneten Geschmack und eine geeignete Farbe sorgt, enthalten.
- In Wasser dispergierbare Pulver oder Granulate können den Wirkstoff im Gemisch mit Dispergiermitteln oder Netzmitteln, Suspendierhilfen, wie z.B. Polyvinylpyrrolidon und ähnlichen Verbindungen, sowie mit Süßmitteln oder Geschmackskorrigentien enthalten.
- Der Wirkstoff kann ferner in Form von Mikrokapseln, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägern oder Zusätzen, formuliert sein.
- Für die sublinguale Verabreichung können Mikrotabletten oder Mikrokapseln hergestellt werden, die sich, wenn sie unter der Zunge appliziert werden, sehr schnell auflösen. Diese Zusammensetzungen enthalten den Wirkstoff im allgemeinen im Gemisch mit Netzmitteln und/oder Dispergiermitteln und gegebenenfalls mit Hilfsprodukten, die die Resorption beschleunigen.
- Zur transdermalen Verabreichung kann die Verwendung von Diffusionsmatrizen aus einem Polymer für die kontinuierliche Freisetzung des Wirkstoffs, die vorzugsweise über einen langen Zeitraum stattfindet, und die Verwendung des Wirkstoffs in Form von Mikroemulsionen, die mit hautverträglichen Excipientien erzeugt werden, in Betracht gezogen werden.
- Zur parenteralen Verabreichung werden wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen und sterile und injizierbare Lösungen verwendet, die pharmazeutisch verträgliche Dispergier- und/oder Netzmittel, wie z.B. Propylenglykol oder Butylenglykol, enthalten.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden nach bekannten Verfahren hergestellt, die bereits in EP 60176 und EP 101381 beschrieben sind.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
- Ein für die vorliegende Erfindung charakteristischer Wirkstoff SR 57746 A, der dem Test zur Untersuchung der territorialen Aggressivität (T.A.) bei der Maus nach C.Y. Yen et al. (Arch. Int. Pharmacodyn., 1959, 123, 179-185), unterzogen wurde, hat sich in der oral verabreichten Dosis von 1 mg/kg als wirksam erwiesen.
- Bei diesem Test hält die Wirkung von SR 57746 A nach oraler Verabreichung von 3 mg/kg mehr als 7 h an.
- Ein für die vorliegende Erfindung charakteristischer Wirkstoff, SR 57746 A, der dem Geller-Seifter-Konflikt-Test (G- S-K) nach J. Geller et al. (Psychopharmacologia, Berlin, 1960, I, 482-492) bei der Ratte unterzogen wurde, hat sich in einer Dosis als anxiolytisch erwiesen, die zehnmal niedriger ist als die beruhigend wirkende Dosis. Genauer ist der Wirkstoff SR 57746 A bei den "bestraften Antworten", die Hinweise auf die anxiolytische Wirksamkeit geben, in einer Dosis von 3 mg/kg per os wirksam, während er bei den "nicht bestraften Antworten", die Hinweise auf die beruhigende Wirkung geben, in einer Dosis von 30 mg/kg per os wirksam ist, wobei die appetitzügelnde Wirksamkeit bei der Ratte bei oraler Verabreichung 10,4 mg/kg beträgt.
- In einem anderen Modell, das zur Vorhersage der anxiolytischen Wirksamkeit geeignet ist, dem Test der konditionierten Abneigung gegen einen Geschmack ("conditioned taste adversion") bei der Ratte, insbesondere über die durch Lithium hervorgerufene Abneigung (L.A.) nach G.N. Evin et al. (Drug Development Research , 1987, 11, 87-95) ist SR 57746 A mit einer minimalen wirksamen Dosis (m.w.D.) von 3 mg/kg per 05 wirksam.
- In einem speziellen Modell, das Vorhersagen über eine antidepressive Wirksamkeit ermöglicht, dem Test der angelernten Hilflosigkeit ("learned helplessness") nach A.D. Sherman et al. (Pharmacol. Biochem. Behav., 1982, 16, 449-454), ist die Verbindung SR 57746 A bei der Ratte in einer oralen Dosis von 0,5 mg/kg pro Tag während 5 Tagen wirksam, wobei die Wirkung identisch ist mit der Wirkung einer oral verabreichten Dosis von 32 mg Imipramin pro Kilogramm und Tag.
- Es werden Tabletten hergestellt, die 2 oder 4 mg SR 57746 A in Form der freien Base enthalten, wobei die Excipientien von Beispiel 11 aus EP 101 381 in gleichem Verhältnis verwendet werden.
- In gleicher Weise werden Tabletten hergestellt, die 2,5, 5 und 10 mg Wirkstoff enthalten.
Claims (5)
1. Verwendung von Trifluormethylphenyltetrahydropyridinen
der Formel
in der bedeuten:
- Alk geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylen,
- R Cyano, Acetyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Pyridyl, Pyridyl-1-
oxid oder Naphthyl,
sowie ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze als
Wirkstoffe für die Herstellung von Arzneirnitteln zur
Behandlung von Angstgefühlen und depressiven
Angstzuständen.
2. Verwendung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß
die Gruppe Alk in Formel I Ethylen, Propylen oder Butylen
und die Gruppe R Cyano darstellen.
3. Verwendung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß
die Gruppe Alk in Formel I Ethylen und die Gruppe R
2-Pyridyl, 4-Pyridyl, 4-Pyridyl-1-oxid, Cyclohexyl oder
2-Naphthyl darstellen.
4. Verwendung nach Anspruch 3,
dadurch gekennzeichnet, daß
die Gruppe R in Formel I 2-Naphthyl ist.
5. Verwendung nach Anspruch 4,
dadurch gekennzeichnet, daß
der Wirkstoff das Hydrochlorid von
1-[2-(2-Naphthyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-
tetrahydropyridin ist.
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