DE69125714T2 - Zusammensetzung für die behandlung des humanen prostata adenokarzinom - Google Patents
Zusammensetzung für die behandlung des humanen prostata adenokarzinomInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Behandlung von menschlichem Adenokarzinom der Prostata durch die Verwendung einer Steroid-5-α-Reduktase inhibierenden Verbindung, die keine antagonistische Wirkung am Androgenrezeptor entfaltet. Vorteilhafterweise umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-androst- 3,5-dien-3-carbonsäure bei der symptomatischen Linderung von menschlichem Adenokarzinom der Prostata.
- Die als Androgene bekannte Klasse der Steroidhormone ist verantwortlich für die physischen Eigenschaften, die Männer von Frauen unterscheiden. Von den zahlreichen Organen, die Androgene produzieren, erzeugen die Hoden diese Hormone in den größten Mengen. Zentren im Gehirn üben die primäre Kontrolle über die Menge der Androgenproduktion aus. Mehrere physische Erscheinungsformen und Krankheitszustände ergeben sich, wenn eine unwirksame Produktionskontrolle zu einer übermäßigen Androgenhormonproduktion führt. Zum Beispiel sind Akne vulgaris, Seborrhoe, Hirsutismus bei Frauen und gutartige Prostatahypertrophie mit erhöhten Androgenmengen korreliert. Zusätzlich wurde das Auftreten der Kahlheit vom männlichen Typ mit hohen Androgenmengen assoziiert.
- Testosteron ist das wichtigste von den Hoden sezemierte Androgen und es ist das primäre androgene Steroid im Plasma von Männern. Es ist nun bekannt, daß 5-α-reduzierte Androgene wirksame Hormone in einigen Geweben sind, wie der Prostata und der Talgdrüse. Zirkulierendes Testosteron dient folglich als Prohormon für Dihydrotestosteron (DHT), dessen 5-α-reduziertem Analog in diesen Geweben, aber nicht in anderen, wie Muskeln und Hoden. Die Steroid-5-α-Reduktase ist ein NADPH-abhängiges Enzym, das Testosteron in DHT umwandelt. Die Wichtigkeit dieses Enzym bei der männlichen Entwicklung wurde durch die Entdeckung eines genetischen Steroid-5-α-Reduktase-Mangels bei männlichen Pseudohermaphroditen nachdrücklich unterstrichen (Imperato-Mcginely J. et al. J. Steroid Biochem. 11(1979), 637-648).
- Das Erkennen der Wichtigkeit von erhöhten DHT-Mengen bei verschiedenen Erkrankungszuständen gab den Anstoß für viele Bemühungen, Inhibitoren dieses Enzyms zu synthetisieren.
- Der erste im Jahr 1973 von Hisa und Voight (J. Invest. Dermat. 62 224-227) beschriebene Inhibitor war 4-Androsten-3-on-17β-carbonsäure. (4R)-5,10-Seco-19-norpregna- 4,5-dien-3,10,20-trian war der nächste beschriebene Inhibitor und er fand auch Anwendung als Affinitätsmarker für die 5-α-Reduktase (Robaire B. et al., J. Steroid Biochem. 8 (1977), 307-310). Über (5α, 20-R)-4-Diazo-21-hydroxy-20-methylpregnan-3-on wurde als wirksamer, zeitabhängiger Inhibitor der Steroid-5-α-Reduktase berichtet (Blohm T.R. et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 95 (1980), 273-280: US-Patent 4,317,817, 2. März 1982). 17β- N,N-Diethylcarbomoyl-4-methyl-4-aza-5-α-androstan-3-on ist für eine Gruppe von 4-aza- Steroidinhibitoren der Steroid-5-α-Reduktase exemplarisch, die beschrieben wurde im US- Patent 4,377,584, das am 22. März 1983 erteilt wurde, und bei Liang T. et al., J. Steroid Biochem. 19 (1983), 385-390. Für 17α-Acetoxy-6-methylenpregn-4-en-3,20-dion wurde ebenfalls gezeigt, daß es ein zeitabhängiger Inaktivator der Steroid-5-α-Reduktase ist (Petrow V. et al., Steroids 38(1981), 121-140).
- Andere Steroid-5-α-Reduktase-Inhibitoren wurden ebenfalls beschrieben. Das am 2. Juni 1986 erteilte US-Patent 4,361,578 beschreibt eine Klasse von Homosteroid-Enzyminhibitoren. Das US-Patent 4,191,759 offenbart Amide von 17β-Carboxy-4-androsten-3-on, die als 5-α-Reduktase-Inhibitoren wirksam sind. Die Japanischen Patente J60146855-A und J60116657-A offenbaren verschiedene Anilinderivate, die mehrere Wirkungen besitzen, umfassend eine 5-α-Reduktase inhibierende Wirkung. Das Japanische Patent J60142941-A offenbart phenylsubstituierte Ketone mit einer 5-α-Reduktase inhibierenden Wirkung und das Europäische Patent EP173516-A offenbart verschiedene phenylsubstituierte Amide mit einer ähnlichen Wirkung. Shiseido erwähnt Terpenderivate, die wirksame Inhibitoren der Steroid- 5-α-Reduktase sind (Japanisches Patent J59053417-A).
- Es wurde die These aufgestellt, jedoch nie bewiesen, daß sich aus der Inhibierung der Steroid-5-α-Reduktase eine therapeutische Wirkung auf das Adenokarzinom der Prostata bei Säugern ergibt (Novel Approaches to Cancer Chemotherapy, Verleger: Academic Press, Inc. (1984), Kapitel 8, Petrow V. und Padilla G., 5-α-Reductase: A Target Enzyme for Prostatic Cancer), jedoch wurden auch gegenteilige Hinweise veröffentlicht (Liang T. et al., Endocrinology 117, Nr. 2 (1985), 571-579).
- Es wurde nun festgestellt, daß Steroid-5-α-Reduktase-Inhibitoren eine therapeutische Wirkung auf das menschliche Adenokarzinom der Prostata haben.
- Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung, daß Steroid-5-α-Reduktase inhibierende Verbindungen, die keine antagonistische Wirkung am Androgenrezeptor entfalten, eine therapeutische Wirkung auf das menschliche Adenokarzinom der Prostata haben.
- In der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind Kombinationen von Steroid- 5-α-Reduktase-Inhibitoren und Arzneimitteln. umfassend einen pharmazeutischen Träger und eine Verbindung oder eine Kombination von Verbindungen, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nützlich ist.
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung, die die Steroid-5-α-Reduktase-Wirksamkeit hemmt, ohne eine antagonistische Wirkung am Androgenrezeptor zu entfalten, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von menschlichem Adenokarzinom der Prostata.
- Ebenfalls eingeschlossen sind Derivate dieser Verbindungen, die entweder die Bildung der Elternverbindungen in vivo bewirken oder selbst nützlich sind, wie pharmazeutisch verträgliche Additionssalze. Salze dieser Verbindungen mit einer basischen Gruppe werden mit organischen oder anorganischen Säuren in Gegenwart einer basischen Verbindung durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt. Zum Beispiel wird die Verbindung umgesetzt mit einer anorganischen oder organischen Säure in einem wäßrigen, mischbaren Lösungsmittel, wie Ethanol, wobei die Isolierung des Salzes durch Entfernen des Lösungsmittels erfolgt, oder in einem wäßrigen, nicht mischbaren Lösungsmittel, wenn die Säure darin löslich ist, wie Ethylether oder Chloroform, wobei sich das gewünschte Salz direkt abtrennt oder durch Entfernen des Lösungsmittels isoliert wird. Exemplarisch für die in dieser Erfindung eingeschlossenen Säureadditionssalze sind Maleat-, Fumarat-, Lactat-, Oxalat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, Tartrat-, Citrat-, Hydrochlorid- Hydrobromid-, Sulfat-, Phosphat- und Nitratsalze. Pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer sauren Gruppe werden mit bekannten Verfahren aus organischen und anorganischen Basen hergestellt, umfassen nicht-toxische Alkalimetall- und Erdalkalimetallbasen, zum Beispiel Calcium-, Natrium- und Kaliumhydroxid; Ammoniumhydroxid; und nicht-toxische organische Basen, wie Triethylamin, Butylamin, Piperazin und (Trihydroxymethyl)methylamin. Prodrug-Derivate umfassen 0-Ester, insbesondere einen Tri-0-Niederalkanoylester mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen in jedem Alkanoylrest; 0-Methylether oder -Sulfatester. Getrennte R- und S-Stereoisomere sind ebenfalls nützlich.
- Verbindungen, die als Steroid-5-α-Reduktase-Inhibitoren in Betracht gezogen werden, umfassen:
- 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-5-α-androst-1-en-4-aza-3-on, (20R)-Hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-5-α-pregnan-3-on, 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5-α-8(14)-androsten-4-methyl-4-aza-3-on 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-5-α-8(14)-androsten-4-methyl-4-aza-3-on, 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-nitro-5-α-androst-3-en, 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-3-nitro-5-α-androst-3-en, 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-nitro-5-α-androst-2-en, 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-carbonsäure oder ein Salz davon, 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-carbonsäure oder ein Salz davon, 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-östra-1,3,5(10)-trien-3-carbonsäure oder ein Salz davon, 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-östra-1,3,5(10)-trien-3-carbonsäure oder ein Salz davon, 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-östra-1,3,5(10)-trien-3-sulfonsäure oder ein Salz davon, 20-α-(Hydroxymethyl)-nor-5-α-pregn-1-en-2-carbonsäure oder ein Salz davon, 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-östra-1,3,5(10)-trien-3-sulfonsäure oder ein Salz davon, 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-östra-1,3,5(10)-trien-3-phosphonsäure oder ein Salz davon, 17β-(N-t-13utylcarboxamid)-östra-1,3,5(10)-trien-3-phosphonsäure oder ein Salz davon, 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-östra-1,3,5(10)-trien-3-phosphinsäure oder ein Salz davon, 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-östra-1,3,5(10)-trien-3-phosphinsäure oder ein Salz davon, 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphinsäure oder ein Salz davon, 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphinsäure oder ein Salz davon, 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3 -phosphonsäure oder ein Salz davon, 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphonsäure oder ein Salz davon, (E)-17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-4-en-3-yliden-essigsäure oder ein Salz davon, 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-essigsäure oder ein Salz davon, (Z)-17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-4-en-3-yliden-essigsäure oder ein Salz davon, 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5-α-androst-2-en-3-essigsäure oder ein Salz davon, (Z)-17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5-α-androst-3-yliden-essigsäure oder ein Salz davon, 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5-α-androst-3-en-3-essigsäure oder ein Salz davon, und 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-5-α-androst-2-en-3-essigsäure oder ein Salz davon.
- Der Fachmann kann mit bekannten Verfahren einfach nachweisen. ob eine Verbindung ein Steroid-5-α-Reduktase-Inhibitor ist. Alle derartigen Verbindungen sind innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung eingeschlossen.
- Da Steroid-5-α-Reduktase-Inhibitoren die Größe von menschlichen Prostatatumoren verringern haben sie einen therapeutischen Nutzen bei der Behandlung von menschlichem Adenokarzinom der Prostata.
- 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3 -carbonsäure (Verbindung A) wurde auf seine in vivo-Wirksamkeit bei der Behandlung von menschlichem Prostatakrebs getestet.
- Für die Durchführung von Experimenten unter Zugrundelegung des Prostatakrebs- Modells beim Menschen wurden insgesamt 80 Nacktmäuse verwendet. Jedes dieser Tiere wurde an der Flanke mit menschlichen PC-82-Prostatakrebszellen geimpft und man ließ sie unbehandelt bis die Tumoren eine Größe von etwa 0,5 cm³ aufwiesen (etwa 50 Tage nach der Impfung). Nach diesem Zeitraum wurden 60 der 80 Tiere kastriert. Eine 1 cm lange, mit Testosteron gefüllte Silicongummi-Kapsel wurde in die Flanke von 20 der kastrierten Tiere subkutan implantiert und eine 2 cm lange, mit Dihydrotestosteron gefüllte Silicongummi- Kapsel wurde in die Flanke von 20 der kastrierten Tiere subkutan implantiert. Die 80 Tiere wurden wie folgt in 8 Gruppen eingeteilt:
- Gruppe 1: intakte Ratten die zweimal pro Tag mit dem Träger allein gefüttert wurden (intakte Kontrollen).
- Gruppe 2: kastrierte Ratten die zweimal pro Tag mit dem Träger gefüttert wurden und denen keine Testosteron- oder Dihydrotestosteron-Kapsel implantiert wurde (kastrierte Kontrollen).
- Gruppe 3: intakte Ratten die mit Verbindung (A) in einer Konzentration von 50 mg/kg (BID) gefüttert wurden.
- Gruppe 4: kastrierte Ratten, die mit Verbindung (A) in einer Konzentration von 50 mg/kg (BID) gefüttert wurden und denen keine Testosteron- oder Dihydrotestosteron-Kapsel implantiert wurde.
- Gruppe 5: kastrierte Ratten, die zweimal pro Tag mit dem Träger gefüttert wurden und denen eine Testosteron-Kapsel implantiert wurde.
- Gruppe 6: kastrierte Ratten, die mit Verbindung (A) in einer Konzentration von 50 mg/kg (BID) gefüttert wurden und denen eine Testosteron-Kapsel implantiert wurde.
- Gruppe 7: kastrierte Ratten, die zweimal pro Tag mit dem Träger gefüttert wurden und denen eine Dihydrotestosteron-Kapsel implantiert wurde.
- Gruppe 8: kastrierte Ratten, die mit Verbindung (A) in einer Konzentration von 50 mg/kg (BID) gefüttert wurden und denen eine Dihydrotestosteron-Kapsel implantiert wurde.
- Den Tieren wurde die 5-α-Reduktase inhibierende Verbindung zweimal pro Tag (BID) während 5 aufeinanderfolgenden Wochen verabreicht. Die Testverbindung wurde gelöst in Propylenglykol und verdünnt in Wasser. Das Tumorvolumen wurde mit einer Kaliberlehre zweimal pro Woche bestimmt. Am Ende des Behandlungszeitraums wurde den Tieren Blut entnommen und sie wurden getötet; die ventral gelegene Prostata wurde entnommen und gewogen; und die Androgenmengen im Serum wurden mit bekannten Verfahren bestimmt (Ewing et al., Endocrinology 113 (1983), 2004-2009).
- Die mit Verbindung (A) behandelten Nacktmäuse ließen zusätzlich zu anderen therapeutischen Wirkungen, die üblicherweise mit Inhibitoren der 5-α-Reduktase verbunden sind, eine signifikante Abnahme in bezug auf die Größe des implantierten menschlichen PC-82-Prostatakrebses erkennen. Folglich hat die Verabreichung einer Steroid-5-α-Reduktase inhibierenden Verbindung eine therapeutische Wirkung auf das menschliche Adenokarzinom der Prostata.
- Die beanspruchten Verbindungen und Kombinationen werden eingearbeitet in geeignete Dosierungsformen, wie Kapseln, Tabletten oder Injektionspräparate. Es werden feste oder flüssige pharmazeutische Träger verwendet. Feste Träger umfassen Stärke, Lactose Calciumsulfatdihydrat, Terra alba, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar, Pectin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Flüssige Träger umfassen Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, physiologische Kochsalzlösung und Wasser. Entsprechend kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein beliebiges Material für eine anhaltende Wirkstoffreisetzung, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, allein oder zusammen mit einem Wachs enthalten. Die Menge des festen Trägers variiert sehr, beträgt jedoch vorzugsweise etwa 25 mg bis etwa 1 g pro Dosierungseinheit. Bei der Verwendung eines flüssigen Trägers liegt das Präparat in Form eines Sirups, Elixiers, einer Emulsion, Weichgelatinekapsel, sterilen Injektionsflüssigkeit, wie eine Ampulle, oder einer wäßrigen oder nichtwäßrigen flüssigen Suspension vor.
- Die pharmazeutischen Präparate werden gemäß herkömmlicher Verfahren eines Pharmakochemikers hergestellt, umfassend das Mischen, Granulieren und Verpressen, falls erforderlich, für Tablettenformen, oder das Mischen, Einfüllen und Lösen der Bestandteile, falls geeignet, um die bevorzugten oralen oder parenteralen Produkte herzustellen.
- Die Dosen der vorliegenden Verbindungen und Kombinationen in einer pharmazeutischen Dosierungseinheit, wie vorstehend beschrieben, umfassen eine wirksame nichttoxische Menge, ausgewählt aus dem Bereich von 0,1 bis 1000 mg/kg eines jeden Wirkstoffs, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg. Die gewählte Dosis wird an einen menschlichen Patienten, der eine Behandlung aufgrund eines Adenokarzinoms der Prostata benötigt, ein- bis sechsmal täglich oral, durch Injektion oder kontinuierlich durch Infusion verabreicht. Orale Dosierungseinheiten für die Verabreichung an einen Menschen enthalten vorzugsweise 1 bis 500 mg Wirkstoff. Die orale Verabreichung, bei der niedrigere Dosierungen verwendet werden, wird bevorzugt. Die parenterale Verabreichung mit höheren Dosierungen kann jedoch ebenfalls angewendet werden, wenn sie für den Patienten sicher und geeignet ist.
- Das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung von menschlichem Adenokarzinom der Prostata umfaßt die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Steroid-5-α-Reduktase inhibierenden Verbindung an ein Individuum, das es benötigt.
- Nachstehend sind die Testergebnisse der erfindungsgemäßen Verbindungen aufgeführt.
- Wirkung von 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-carbonsäure (Verbindung A) auf die Hemmung des Wachstum von menschlichem PC-82-Adenokarzinom der Prostata. Tabelle I
- * statistisch signifikant;
- Die Werte in Klammern entsprechen den relativen Prozentsätzen in vergleich zu den Anfangswerten für einen jede Gruppe beim Zeitpunkt 0.
- Die Daten in der vorstehenden Tabelle veranschaulichen die therapeutische Wirkung von Steroid-5-α-Reduktase-Inhibitoren auf das menschliche Adenokarzinom der Prostata.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der beanspruchten, Steroid-5-α-Reduktase-Inhibitoren enthaltenden Arzneimittel.
- Eine orale Dosierungsform zur Verabreichung der beanspruchten Verbindungen wird hergestellt durch Sieben, Mischen und Einfüllen der Bestandteile in Hartgelatinekapseln in den in der nachstehenden Tabelle II angegebenen Anteilen. Tabelle II
- Saccharose, Calciumsulfatdihydrat und die in der nachstehenden Tabelle III aufgeführte beanspruchte Verbindung werden in den angegebenen Anteilen mit einer 10%igen Gelatinelösung gemischt und granuliert. Die feuchten Granula werden gesiebt, getrocknet, mit Stärke, Talkum und Stearinsäure gemischt, gesiebt und zu einer Tablette verpreßt. Tabelle III
- 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-carbonsäure (1,0 g) wird gelöst in 20 g Sojabohnenöl und emulgiert durch Mischen mit 1,2 g Eiphospholipid und einer ausreichenden Menge Wasser, um das Endvolumen auf 100 ml zu bringen. Die hergestellte Interlipid-Formulierung ist für die intravenöse Verabreichung geeignet.
Claims (9)
1. Verwendung einer Verbindung, die die Steroid-5-α-Reduktase-
Wirksamkeit hemmt, ohne eine antagonistische Wirkung am
Androgenrezeptor zu entfalten, zur Herstellung eines
Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von menschlichem
Adenokarzinom der Prostata.
2. Verwendung nach Anspruch 1, die die Verabreichung einer
Dosiseinheit umfaßt, die 0,1 mg bis 1000 mg der Steroid-5-α-
Reduktase inhibierenden Verbindung enthält.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung 17ß-(N-
t-Butylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-carbonsäure oder ein Salz
davon ist.
4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung ist:
17ß-(N-t-Butylcarboxamid)-5-α-androst-1-en-4-aza-3-on,
(20R)-Hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-5-α-pregnan-3-on,
17ß-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5-a-8 (14)-androsten-4-methyl-4-
aza-3-on,
17ß-(N-t-Butylcarboxamid)-5-α-8(14)-androsten-4-methyl-4-aza-3-
on,
17ß-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-nitro-5-α-androst-3-en,
17ß-(N-t-Butylcarboxamid)-3-nitro-5-α-androst-3-en,
17ß-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-nitro-5-α-androst-2-en,
17ß-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-carbonsäure oder
ein Salz davon,
17ß-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-carbonsäure
oder ein Salz davon,
17ß-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-östra-1,3,5(10)-trien-3-
carbonsäure oder ein Salz davon,
17ß-(N-t-Butylcarboxamid)-östra-1,3,5(10)-trien-3-carbonsäure
oder ein Salz davon,
17ß-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-östra-1,3,5(10)-trien-3-
sulfonsäure oder ein Salz davon,
20-α-(Hydroxyjnethyl)-5-α-pregn-1-en-2-carbonsäure
oder ein
Salz davon,
17ß-(N-t-Butylcarboxamid)-östra-1,3,5(10)-trien-3-sulfonsäure
oder ein Salz davon,
17ß-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-östra-1,3,5(10)-trien-3-
phosphonsäure oder ein Salz davon,
17β-(N-t-Butylcarboxamid)-östra-1,3,5(10)-trien-3-phosphonsäure
oder ein Salz davon,
17ß-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-östra-1,3,5(10)-trien-3-
phosphinsäure oder ein Salz davon,
17ß-(N-t-Butylcarboxamid)-östra-1,3,5(10)-trien-3-phosphinsäure
oder ein Salz davon,
17ß-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphinsäure oder
ein Salz davon,
17ß-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-
phosphinsäure oder ein Salz davon,
17ß-(N-t-Butylcarboxmid)-androst-3,5-dien-3-phosphonsäure oder
ein Salz davon,
17ß-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-
phosphonsäure oder ein Salz davon,
(E)-17ß-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-4-en-3-ylidenessigsäure oder ein Salz davon,
17ß-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-essigsäure
oder ein Salz davon,
(Z)-17ß-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-4-en-3-ylidenessigsäure oder ein Salz davon,
17ß-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-2-en-3-essigsäure
oder ein Salz davon,
(Z)-17ß-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-3-ylidenessigsäure oder ein Salz davon,
17ß-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5a-androst-3-en-3-essigsäure
oder ein Salz davon, oder
17ß-(N-t-Butylcarboxamid)-5a-androst-2-en-3-essigsäure oder ein
Salz davon.
5. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung 17-ß-
(N-t-Butylcarboxamid)-5-α-androst-1-en-4-aza-3-on ist.
6. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung 17ß-(N-
t-Butylcarboxamid)-östra-1,3,5(10)-trien-3-carbonsäure oder ein
Salz davon ist.
7. Verwendung einer Kombination von Steroid-5-α-Reduktase
inhibierenden Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments
zur Verwendung bei der Behandlung von menschlichem
Adenokarzinom der Prostata.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das
Medikament für parenterale Verabreichung angepaßt ist.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das
Medikament für orale Verabreichung angepaßt ist.
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