DE69115745T2 - Verwendung von Steroidderivaten zur Behandlung der Endometriose - Google Patents
Verwendung von Steroidderivaten zur Behandlung der EndometrioseInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Medikaments für Endometriose.
- Endometriose zeigt sich als Folge atopischer Proliferation des Endometriuins. Innere Endometriose schließt Adenomyose des Uterus und Endosalpingose ein, und äußere Endometriose schließt Endometriose der Beckenhöhle und ectopischer Endometriose ein. Endometriose zeigt sich in einem hohen Vorkommen bei Frauen in einem Alter von 20 bis 45 Jahren und ihr Vorkommen zeigte einen steten Anstieg in den letzten Jahren. Es wird gesagt, daß das Symptoin der Endometriose bei 15 bis 20 % der Frauen in einem Alter von 20 bis 35 Jahren auftritt. Endometriose wird im allgemeinen von Dysmenorrhöe begleitet und hat eine enge Beziehung zur Acyese. Endoinetriose wird im allgemeinen durch pseudomemopausale Behandlung mit Danazol [Bonzol (Warenname) hergestellt von Tokyo Tanabe Seiyaku] behandelt. Es wurde auch versucht. Buserelin [Suprecur (Warenname) hergestellt von Hoechst Japan] zu verabreichen, welches ein LH-RH-Derivat ist. Dennoch muß gesagt werden, das Danazol Nebenwirkungen wie Dyshepatie, Vermännlichung und dergleichen verursacht und Buserelin Nebenwirkungen wie Hyposexualität, Hitzewallung und dergleichen verursacht.
- Wenn medizinische Behandlungen keine Wirkung zeigen, wird eine chirurgischen Behandlung wie Hysterektomie, Läsionsentfernung oder dergleichen angewendet, aber es ist im Hinblick auf den Effekt beim Patienten, den Nachwirkungen usw. kein wünschenswereter Ansatz.
- Deshalb war die Entwicklung von Arzneimitteln mit einer neuen Wirkung erwünscht.
- In der Zwischenzeit haben die genannten Erfinder mehrere Jahre einen Aromataseinhibitor (ein Steroidgeneseenzym) untersucht.
- Es ist bekannt, daß 14α-Hydroxy-4-androsten-3,6,17-trion und deren Esterderivate einen starke Aromataseinhibotoraktivität besitzen. Diese Verbindungen sind in der japanischen Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungsnummern 192794/1988, 131193/1989 usw. offenbart. Die genannten Erfinder haben die pharmakologischen Aktivitäten dieser Verbindungen untersucht und gefunden, daß die Aromataseinhibitorwirkung, die diese Verbindungen zeigen, bei der Behandlung von Endometriose wirksam ist.
- Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Endometriose bereitzustellen, diese Verbindung zeigt eine starke Aromataseinhibitoraktivität.
- Die oben genannte Aufgabe der vorliegenden Erfindung kann durch Bereitstellen der Verwendung der Verbindung 14α-Hydroxy-4- androsten-3,6,17-trion oder einem Esterderivat davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Endometriose gelöst werden.
- Die aktiven Bestandteile, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, werden durch die folgenden Strukturformel dargestellt Ester derivat
- wobei R durch eine -OCOR&sub1;-Gruppe (R&sub1; ist eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe).
- Die Alkylgruppe schließt zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Isobutyl, tert. Butyl und Isopropyl ein. Die Arylgruppe schließt zum Beispiel Phenyl und Tolyl ein. Die Aralkylgruppe schließt zum Beispiel Benzyl und Phenylethyl ein. Die Estergruppe davon (-OCOR&sub1;) schließt zum Beispiel die folgenden ein.
- Das Esterderivate ist vorzugsweise ein Propionat (6-OAp) oder ein Benzoat (6-OAb).
- Die obigen Verbindungen können durch die Verfahren, die in den japanischen Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungsnummern 192794/1988 und 131193/1989 beschrieben sind, hergestellt werden. Das heißt, 14α-Hydroxy-4-androsten-3,6,17-trion wird aus 6-β,14α-Dihydroxy-4-androsten-3,17-trion nach einer herkömmlichen Oxidationsreaktion (zum Beispiel der Jones Oxidationsreaktion) synthetisiert und reagiert dann mit Propionanhydrid oder Benzoylchlorid, um ein Propionat oder ein Benzoat zu erhalten.
- Diese Verbindungen werden in pharmazeutischen Präparationen gemacht und dann in Formen wie orales Mittel, Zäpfchen und Injektion verabreicht. Bei der Präparation eines oralen Mittels werden Trägersubstanzen wie Mannitol, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Cellulose, Glukose und Saccharose verwendet und ein Absorptionsbeschleuniger kann, wenn nötig, zugegeben werden. Das orale Mittel kann in Kombination mit einem herkömmlichen Arzneimittel gegen Endometriose verwendet werden.
- Bei der Behandlung der Endometriose wird die Verbindung täglich über 1 bis 6 Monate in einer Menge von 10 mg bis 1 g pro Tag verabreicht.
- Die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Endometriose gemäß der vorliegenden Erfindung inhibiert insbesondere Aromatase (ein Steroidgeneseenzym), um Estradiol (Ez) zu reduzieren, wobei sie eine therapeutischen Wirkung für Endometriose aufweist. Dieser Wirkungsmechanismus unterscheidet sich von denen von Danazol und Buserelin, und die aktive Verbindung gegen Endometriose liefert eine sehr gute Anwendbarkeit.
- 6-OAp hat eine sehr geringe Toxizität, und Tierversuche zeigten, daß seine LD&sub5;&sub0; mehr als 2000 mg/kg beträgt. Die Esterderivate von 6-OAp haben ebenfalls eine geringe Toxizität. Deshalb liefern diese Verbindungen ein sehr sicheres Arzneimittel.
- Die vorliegende Erfindung ist im weiteren detaillierter durch Beispiele und Testbeispiele beschrieben. Beispiel 1 (Tabletten) 14α-Hydroxy-4-androsten-3,6,17-trion (6-OA) Hydroxypropylcellulose (HPC) Lactose Magnesiumstearat Gesamt
- Die obigen Komponenten werden gemischt, um Tabletten herzustellen, so daß jede Tablette sie in den obigen Mengen enthält. Beispiel 2 (Tabletten) Hydroxypropylmethylcellulose (TC-5) Lactose Magnesiumstearat Gesamt
- Die obigen Komponenten werden gemischt, um Tabletten herzustellen, so daß jede Tablette sie in den obigen Mengen enthält. In diesem Fall wurde ein wässrige TC-5-Lösung als Bindemittel verwendet und Granulate wurden gemäß einem Naßverfahren präpariert und in Tabletten geformt. Beispiel 3 (Tabletten) 14α-Hydroxy-androsta-4,6-dien-3,17-diion-6-propionat (6-OAp) Lactose Magnesiumstearat Gesamt (*Äquivalent zu 200 mg 6-OA.)
- Die obigen Komponenten werden gemischt, um Tabletten herzustellen, so daß jede Tablette sie in den obigen Mengen enthält. Beispiel 4 (Tabletten) Lactose Magnesiumstearat Gesamt
- Die obigen Komponenten werden gemischt, um Tabletten herzustellen, so daß jede Tablette sie in den obigen Mengen enthält. In diesem Fall wurde eine wässrige TC-5-Lösung als Bindemittel verwendet, und Granulate wurden gemäß einem Naßverfahren präpariert und in Tabletten geformt. Beispiel 5 (Kapseln) Lactose Magnesiumstearat Gesamt
- Die obigen Komponenten wurden gemischt und in harte Kapseln, die durch das japanischen Arzneimittelbuch spezifziert sind, gefüllt, um Kapseln zu erhalten, von denen jede die obigen Komponenten in den oben genannten Mengen enthält. Beispiel 6 (Kapseln) Lactose Magnesiumstearat Gesamt
- Die obigen Komponenten wurden gemischt und in harte Kapseln, die durch das japanischen Arzneimittelbuch spezifziert sind, gefüllt, um Kapseln zu erhalten, von denen jede die obigen Komponenten in den oben genannten Mengen enthält. In diesem Fall wurde eine wässrige TC-5-Lösung als Bindemittel verwendet, und Granulate wurden gemäß einem Naßverfahren präpariert und in Kapseln gefüllt. Beispiel 7 (Kapseln) Lactose Magnesiumstearat Gesamt
- Die obigen Komponenten wurden gemischt und in harte Kapseln, die durch das japanischen Arzneimittelbuch spezifziert sind, gefüllt, um Kapseln zu erhalten, von denen jede die obigen Komponenten in den oben genannten Mengen enthält. Beispiel 8 (Kapseln) Lactose Magnesiumstearat Gesamt
- Die obigen Komponenten wurden gemischt und in harte Kapseln, die durch das japanischen Arzneimittelbuch spezifziert sind, gefüllt, um Kapseln zu erhalten, von denen jede die obigen Komponenten in den oben genannten Mengen enthält. In diesem Fall wurde eine wässrige TC-5-Lösung als Bindemittel verwendet, und Granulate wurden gemäß einem Naßverfahren präpariert und in Kapseln gefüllt.
- In diesem Testbeispiel wurden die Wirkungen der Verabreichung von 6-OA und deren Esterverbindungen auf Estradiol (E&sub2;)- Reduktion untersucht.
- Es wurden 20 SD stämmige weibliche Ratten mit einem Alter von 8 Wochen als Versuchstiere verwendet. Sie wurden in vier Gruppen aufgeteilt, jede bestand aus 5 Ratten. Allen Ratten wurde subkutan Serumgonatropin von schwangeren Stuten (PMSG) in einer Menge von 100 IU/Körper einmal jeden zweiten Tag injiziert (6 Mal insgesamt). Am Vormittag des nächsten Tages der letzen (6.) Verabreichung von PSMG wurden 0,5 ml eines Lösungsmittels, 50 mg/kg 6-OA, 50 mg 6-aAp und 50 mg/kg 6-OAb jeweils der Gruppe I (Kontrollgruppe), Gruppe II, Gruppe III und Gruppe IV subkutan verabreicht.
- 3 Stunden nach der Verabreichung wurden die Ratten unter Etherbetäubung einer Abdomenöffnung unterzogen und dann von der Hauptvene ausgeblutet. Das von jeder Ratte aufgefangene Blut wurde einer Serumtrennung unterzogen, und das E&sub2; in dem Serum wurde durch Radioimmunassay bestimmt.
- Zufällig wurde eine physiologische Salzlösung, die 0,3 % Hydroxylpropylcellulose (HPC) enthielt, als Lösungsmittel verwendet. 6-OA, 6-OAp und 6-OAb wurden in dem Lösungsmittel in einer solchen Konzentration suspensiert, daß die Verabreichungsmenge in der erhaltenen Suspension 0,5 ml war.
- Der Typ, das Alter, die Zahl und Eingruppierung der Versuchstiere waren die gleichen wie in Test (1).
- Allen Ratten wurde in der gleichen Weise wie in Test (1) subkutan PMSG in einer Menge von 100 IU/Körper einmal jeden zweiten Tag verabreicht (6 Mal insgesamt). Am Vormittag des nächsten Tages nach der letzten (6.) Verabreichung von PMSG wurden 0,5 ml eines Lösungsmittels, 50 mg/kg 6-OA, 50 mg 6-OAp und 50 mg/kg 6-OAb jeweils der Gruppe I (Kontrollgruppe), Gruppe II, Gruppe III und Gruppe IV subkutan verabreicht.
- 6 Stunden nach der Verabreichung wurden die Ratten ausgeblutet. Das von jeder Ratte aufgefangene Blut wurde einer Serumtrennung unterzogen, und die E&sub2; in dem Serum wurde durch Radioimmunassay bestimmt.
- Das verwendete Lösungsmittel war das gleiche wie in Test (1). 6-OA, 6-OAp und 6-OAb wurden jeweils in dem Lösungsmittel in einer solchen Konzentration suspendiert, daß die Verabreichungsmenge in der erhaltenen Suspension pro Ratte 0,5 ml betrug.
- Die E&sub2;-Konzentrationen im Serum von Test (1) und Test (2) sind in Tabelle 1 und Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 1 Test (1) subkutane Verabreichung Durchschnitt (Einheit:ng/ml) Tabelle 2 Test (2) orale Verabreichung Durchschnitt (Einheit: ng/ml)
- Die 6-OA-Gruppe, die 6-OAp-Gruppe und die 6-OAb-Gruppe, die mit der Kontrollgruppe verglichen wurden, zeigten sowohl im Fall der subkutanen Verabreichung als auch im Fall der oralen Verabreichung eine starke E&sub2;-reduzierende Wirkung. Die 6-OAp- Gruppe zeigte eine stärkere E&sub2;-reduzierende Wirkung als die 6- OAp-Gruppe und die 6-OAb-Gruppe.
- In diesem Testbeispiel wurde die Wirkung der Verabreichung von 6-OAp an Modellratten mit Endometriose untersucht.
- SD-stämmige weibliche Ratten mit einem Alter von 7 Wochen, die 170 bis 210 g gewogen, wurden als Versuchstiere verwendet. Bei diesen Ratten wurde ein endometriales Segment (etwa 5 mm x 5 mm) aus dem linken Uterushorn entfernt und unter der linken Renalkapsel autoplantiert und die Bildung von Zysten in dem transplantierten Endometrium wurden untersucht. Die Ratten, die Zysten mit einem Ausmaß von 0,5 bis 2,0 mm in der Höhe in dem transplantierten Endometrium entwickelt hatten, wurden für diesen Test verwendet.
- Die Ratten wurden in drei Gruppen aufgeteilt. Der Gruppe I (Kontrollgruppe) wurde dreimal täglich oral eine physiologische Salzlösung, die 0,3 % Hydroxypropylcellulose (HPC) enthielt, in einer Menge von 0,5 ml/Tag verabreicht. Der Gruppe II wurde täglich 6-OAp in einer Menge von 100 mg/kg/Tag oral verabreicht. In diesem Fall war das 6-OAp in einer physiologischen Salzlösung, die 0,3 % HPC enthielt, in solch einer Konzentration suspensiert, daß die Verabreichungsmenge der erhaltenen Suspension pro Ratte 0,5 ml betrug. Gruppe III (positive Kontrolle) wurde einer Eierstockentfernung unterzogen.
- Jede Ratte wurde einer Abdomenöffnung 3 Wochen nach Beginn der Verabreichung oder nach der Eierstockentfernung unterzogen, um das Vorhandensein von Zysten zu untersuchen.
- Chi-Quadrat-Tests wurden für die statistische Analyse der erhaltenen Testergebnisse verwendet.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 6-OAp Verabreichung Zysten vorhanden Zysten fehlend Gesamt Verschwinden Kontrollgruppe 6.OAp.Gruppe* Gruppe mit entfernten Eierstöcken** Ratten
- * Hier ist ein signifikanter Unterschied (Signifikanz-Niveau: 5 % bezogen auf die Kontrollgruppe).
- ** Hier ist ein signigikanter Unterschied (Signifikanz-Niveau: 1 % bezogen auf die Kontrollgruppe).
- 6-OAp war für experimentelle Endometriose von Ratten wirksam, wenn es täglich über 3 Wochen in einer Menge von 100 mg/kg/Tag oral verabreicht wurde.
- Die vorliegende Erfindung kann die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Endometriose bereitstellen, diese Verbindung als aktiver Bestandteil des Medikaments ist 14α-Hydroxy4-androsten-3,6,17- trion oder ein Esterderivat davon. Dieses Arzneimittel hat einen Wirkungsmechanismus, der von den herkömmlichen Arzneimitteln für Endometriose verschieden ist und kann wirksam Endometriose behandeln, ohne schwerwiegende Nebenwirkungen aufzuweisen.
- Folglich kann Endometriose wirksam ohne irgendeine chirurgische Behandlung behandelt werden.
Claims (3)
1. Verwendung der Verbindung 14Q-Hydroxy4-androsten-3,6,17-
trion, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I)
oder einem Esterderivat davon, dargestellt durch die allgemeine
Formel (II),
wobei R eine -OCOR&sub1;-Gruppe darstellt, R&sub1; ist eine C&sub1;-C&sub6;-
Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe, zur
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Endometriose.
2. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Verbindung, die
durch die allgemeine Formel (I) dargestellt ist, 14α-Hydroxy-4-
androsten-3,6,17-trion ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Verbindung, die
durch die allgemeine Formel (I) dargestellt ist, 14α-Hydroxy-4-
androsten-3,17-dion-6-propionat ist.
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