DE69710258T2

DE69710258T2 - Mittel zur Beschleunigung des Tränenflusses enthaltend einen Serotonin-Liganden, insbesondere Aminoalkoxybibenzyle

Info

Publication number: DE69710258T2
Application number: DE69710258T
Authority: DE
Inventors: Tomiya Mano; Shunji Sogo
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1996-06-17
Filing date: 1997-06-14
Publication date: 2002-08-22
Anticipated expiration: 2017-06-15
Also published as: EP0813878B1; EP0813878A1; US5925677A; DE69710258D1

Description

Hintergrund der Erfindung

Technisches Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel zur Beschleunigung des Tränenflusses, enthaltend eine Aminoalkoxybibenzylverbindung als Wirkstoff:

Stand der Technik

Eine große Anzahl von Menschen wird von Krankheiten geplagt die durch einen Mangel an Tränenflüssigkeit verursacht werden, darunter solche die als Augentrockenheit, Xerophtalmie, Keratitis Sicca oder dergleichen diagnostiziert werden. Als eine der Hauptursachen dieser Krankheiten wird die Autoimmunkrankheit, genannt Sjögren's Syndrom betrachtet und, ausgehend von diesem Standpunkt, wurden Möglichkeiten der Behandlung untersucht (New Ophtalmology, 11 (8), Seiten 1187- 1195, 1994). Bezüglich der durch das Sjögren's Syndrom verursachten Xerophtalmie wurde berichtet, dass Anetholtrithion den Tränenfluß fördert (Diagnosis and New Drug, 26(11), Seiten 105-127, 1989). Es wurde auch berichtet, dass das Einträufeln von Vitamin A wirksam gegen Augentrockenheit ist (New Ophthalmology, 10(10), Seiten 1685-1686, 1993).
Obwohl verschiedene Anstrengungen unternommen wurden, um Medikamente gegen Krankheiten zu entwickeln, die durch den Mangel an Tränenflüssigkeit verursacht wurden, z. B. Augentrockenheit, wurde ein zufriedenstellendes Medikament bisher nicht gefunden.

Zusammenfassung der Erfindung

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein neues Medikament zur Beschleunigung der Sekretion von Tränenflüssigkeit bereitzustellen. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben als erste gezeigt, dass eine Aminoalkoxybibenzylverbindung, dargestellt durch die Formei 1 Tränenfluß beschleunigende Aktivität besitzt und haben auf Grundlage dieser Erkenntnisse die vorliegende Erfindung vollendet.
Verschiedenartige Untersuchungen wurden bisher bezüglich Serotoninrezeptoren durchgeführt und es wurden Liganden von Serotoninrezeptoren entdeckt, die unterschiedliche Arten von physiologischen Funktionen aufweisen (Pharmacological Reviews, 44(3), Seite 401). Es wurde bisher jedoch nicht berichtet, dass Aminoalkoxybibenzylverbindungen als Serotoninantagonisten Tränenfluß beschleunigende Wirkung aufweisen.
Die vorliegende Erfindung stellt daher ein Mittel zur Beschleunigung des Tränenflusses, enthaltend eine Aminoalkoxybibenzylverbindung als aktiven Wirkstoff, bereit.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung einer Krankheit bereitgestellt, die durch den Mangel an Tränenflüssigkeit verursacht wird, welches eine Aminoalkoxybibenzylverbindung als Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Zusatz umfaßt.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verwendung einer Aminoalkoxybibenzylverbindung zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt, zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung einer Krankheit, die durch einen Mangel an Tränenflüssigkeit verursacht wird, welches eine Aminoalkoxybibenzylverbindung als Wirkstoff umfaßt.

EINGEHENDE ERLÄUTERUNG DER ERFINDUNG

Bevorzugte Ausführungsform der Erfindung.

Serotoninrezeptoren werden in unterschiedliche Typen eingeteilt und es sind zahlreiche Liganden für jeden dieser Typen bekannt. Beispiele solcher Liganden schließen Agonisten, solche wie 1-(2,5-Dimethoxy-4-Bromphenyl)-2-Aminopropan (DOB), 1-(2,5-Dimethoxy-4-Jodophenyl)-2-Aminopropan (DOI) und N-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin (YFMPP) und Antagonisten, solche wie Chlorpromazin, Ritanserin, Ketanserin, Cinanserin, Butaclamol und Metergoline ein (Pharmacological Reviews, 44(3), 401).
Beansprucht wird die Verwendung von Aminoalkoxybibenzylverbindungen, pharmazeutisch verträgliche Salze davon, oder Solvate davon, dargestellt durch die folgende Formel (I), als Serotoninantagonisten:
wobei R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub5; Alkoxygruppe, oder eine C&sub2;-C&sub6; Dialkylaminogruppe repräsentiert; R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, oder eine C&sub1;-C&sub5; Alkoxygruppe repräsentiert; R³ repräsentiert ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, -O-(CH&sub2;)n-COOH, wobei das Symbol "n" eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt, oder -O-CO-(CH&sub2;)l-COOH, wobei das Symbol "l" eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt; R&sup4; eine -N(R&sup5;)(R&sup6;)-Gruppe darstellt, wobei R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub8; Alkylgruppe repräsentiert, oder R&sup4;
darstellt,
wobei A eine C&sub3;-C&sub5; Alkylgruppe darstellt, die mit einer Carboxylgruppe substituiert sein kann; und das Symbol "m" eine ganze Zahl von 0 bis 5 darstellt, zur Herstellung eines Medikamentes für die vorbeugende und/oder therapeutische Behandlung einer Krankheit, die durch einen Mangel an Tränenflüssigkeit verursacht wird. Der hierbei benutzte Begriff "Salz" besitzt die weiteste Bedeutung, so dass er auch ein Ester einschließt.
Es ist bekannt, dass die Verbindungen der Formel (I) als Serotoninantagonisten sehr wirksam sind zur Verbesserung von verschiedenen Arten von mikrozirkulatorischen Störungen verursacht durch Trombogenese und Gefäßverengung bei Krankheiten, solche wie Hirnblutkreislaufstörungen, ischämische Herzerkrankung, periphere Kreislaufstörungen und dergleichen (die ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung (KOKAI) Nr. (Hei) 2-304022/1990, JP-A-2304022). Es ist auch bekannt, dass sie wirksam sind zur Behandlung von Glaukom und verringertem Augendruck (die ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung (KOKAI) Nr. (Hei) 8-20531/1996, (JP-A-8020531). Es ist jedoch völlig unerwartet, dass die zuvor erwähnten Verbindungen eine den Tränenfluß beschleunigende Wirkung aufweisen.
Die Verbindungen der Formel (I) werden nun eingehender erläutert. In der Formel repräsentiert R¹ ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom, wie ein Chloratom oder ein Fluoratom; eine C&sub1;-C&sub5;-Alkoxygruppe, wie eine Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Butoxygruppe; oder eine C&sub2;-C&sub6; Dialkylamiogruppe, wie eine Dimethylaminogruppe, Diethylaminogruppe und Methylethylaminogruppe. R² repräsentiert ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom, wie ein Chloratom oder ein Fluoratom; und eine C&sub1;-C&sub5; Alkoxygruppe, wie Methoxygruppe, Ethoxygruppe oder Butoxygruppe. R³ repräsentiert ein Wasserstoffatom; eine Hydroxylgruppe; -O-(CH&sub2;)n-COOH (das Symbol "n" repräsentiert eine ganze Zahl von 1 bis 5), wie -O-(CH&sub2;)&sub2;-COOH oder - O-(CH&sub2;)&sub3;-COOH; oder -O-CO-(CH&sub2;)l-COOH (das Symbol "l" repräsentiert eine ganze Zahl von 1 bis 3), wie -O-CO-(CH&sub2;)&sub2;-COOH oder -O-CO-(CH&sub2;)&sub3;-COOH. R&sup4; repräsentiert eine nicht substituierte Aminogruppe oder eine Aminogruppe mit einer oder zwei C&sub1;-C&sub8; Alkylgruppen, wie Methylaminogruppe, Ethylaminogruppe, Butylaminogruppe, Hexylaminogruppe, Heptylaminogruppe, Dimethylaminogruppe, Diethylaminogruppe, oder Methylethylaminogruppe; oder R&sup4; repräsentiert eine 4 bis 6-gliedrige Polymethylenaminogruppe dessen Ring mit einer Carboxylgruppe substituiert sein kann, wie Trimethylenaminogruppe, Pentamethylenaminogruppe oder 3-Carboxypentamehylenaminogruppe.
Unter den Verbindungen gemäß Formel (I) sind solche, die vorzugsweise für die Erfindung verwendet werden, in Tabelle 1 gezeigt.
In einer bevorzugten Verwendung ist die Aminoalkoxybibenzylverbindung eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (II), ein Salz davon und ein Solvat davon.
In einer weiteren bevorzugten Verwendung ist die Aminoalkoxybibenzylverbindung eine Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (III), ein Salz davon und ein Solvat davon.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Krankheit, die durch einen Mangel an Tränenflüssigkeit verursacht wird, ausgewählt aus der Gruppe Augentrockenheit, Xerophtalmie und Keratitis Sicca. Im Besonderen wird die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Augentropfen verwendet. Tabelle I
Bezüglich dieser Verbindungen ist die Aminoalkoxygruppe, repräsentiert durch -O-CH&sub2;-C(R³)H-(CH&sub2;)m-R&sup4;, vorzugsweise an die Position 2 der Phenylgruppe gebunden. R¹ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub5; Alkoxygruppe, oder eine C&sub2;-C&sub6; Dialkylaminogruppe. R² ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom; R&sup4; ist vorzugsweise eine Aminogruppe, die mindestens eine C&sub1;-C&sub8; Alkylgruppe oder eine 4- bis 6-gliedrige Polymethylenaminogruppe, die eine Trimethylengruppe oder eine Pentamethylengruppe aufweist, wobei m vorzugsweise eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist. Besonders bevorzugte Verbindungen schließen die Verbindung Nr. 15 ein, wobei R¹ eine Methoxygruppe ist; R² ein Wasserstoffatom ist; R³ eine Hydroxylgruppe ist und R&sup4; eine Dimethylaminogruppe ist (diese Verbindung wird in der folgenden Beschreibung als "M-1" bezeichnet) und Succinsäureester davon, d. h. Verbindung Nr. 14.
Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß der obigen Formel (I) können auch für die vorliegende Erfindung verwendet werden. Beispiele für Säuren, die für die Bildung dieser Salze verwendet werden schließen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Succinsäure, Adipinsäure, Propionsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und dergleichen ein. Solvate der Verbindungen gemäß der obigen Formei (I) oder Salze davon, beispielsweise Hydrate, können ebenso für die vorliegende Erfindung verwendet werden. Darunter schließt ein Beispiel einer besonders bevorzugten Substanz (±)-1[O-[2-(m-Methoxyphenyl)ethyl]phenoxy]-3-(Dimethylamino)-2- Propylhydrogen Succinat Hydrochlorid ein, die dargestellt wird durch die folgende Formel (II) (diese Verbindung wird in der folgenden Beschreibung "Sarpogrelathydrochorid" bezeichnet).
Die Aminoalkoxybibenzylverbindungen der Formel (I), die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind wie zuvor erwähnt wurde, bekannte Verbindungen und können gemäß dem in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung (KOKAI) Nr. (Sho) 58-32847/1983 (JP-A-58032847) beschriebenen Verfahren oder nach etwas abgeänderten Verfahren leicht hergestellt werden.
Das Mittel zur Beschleunigung des Tränenflusses der vorliegenden Erfindung fördert die Sekretion von Tränenflüssigkeit ohne Augenreizung und daher ist das Mittel geeignet für vorbeugende und/oder therapeutische Behandlungen von verschiedenen Krankheiten oder Symptomen, wie Augentrockenheit, Keratitis Sicca oder Xerophtalmie, die eine Beschleunigung des Tränenflusses und den Schutz der Hornhaut des Auges erfordern.
Das Mittel zur Beschleunigung des Tränenflusses der vorliegenden Erfindung kann als oral einnehmbares Präparat, in Form von Injektionslösungen, Augentropfen oder als Salbe verabreicht werden. Im Falle der oral einnehmbaren Präparate können die Präparate in jeder der herkömmlichen Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, flüssige Präparationen oder Elixiere hergestellt werden. Im Falle von Kapseln können beispielsweise gewöhnliche Gelatinekapseln verwendet werden. Tabletten und Pulver können unterschiedliche Arten von pharmazeutischen Zusätzen enthalten, die für pharmazeutische Präparate allgemein verwendet werden. Diese Kapseln, Tabletten und Pulver können gewöhnlich zu 5 bis 95 Gewichtsprozent, vorzugsweise zu 25 bis 90 Gewichtsprozent Wirkstoff enthalten.
Bezüglich der flüssigen Präparate können unterschiedliche Arten natürlicher oder synthetischer Flüssigkeiten, wie Wasser, Mineralöl, Sojabohnenöl, Erdnußöl, Sesamöl, Propylenglykol oder Polyethylenglykol verwendet werden. Im Falle der flüssigen Präparate zur oralen Verabreichung können die Wirkstoffe in den zuvorerwähnten Flüssigkeiten zu 0,5 bis 20 Gewichtsprozent gelöst oder dispergiert werden. Es können auch allgemein verwendete Zusätze, wie Duftstoffe, Saccharide oder grenzflächenaktive Substanzen hinzugefügt werden.
Injektionslösungen können so hergestellt werden, dass sie zu 0,5 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise zu 1 bis 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffes in physiologischer Kochsalzlösung enthalten.
Im Falle von Augentropfen kann der Wirkstoff von 0,001 bis 1 Gewichtsprozent in Wasser gelöst werden und danach können zu der Lösung wahlweise verschiedene Arten von herkömmlichen Zusätzen, wie Puffer, isotonische Mittel, antiseptische Mittel oder Verdickungsmittel hinzugefügt werden.
Beispiele für die Puffer schließen Phosphatpuffer, Boratpuffer, Citratpuffer, Tartratpufffer, Acetatpuffer und Aminosäuren ein.
Als isotonische Mittel können beispielsweise Saccharide, wie Sorbitol, Glukose oder Manitol; mehrwertige Alkohole, wie Glyzerin oder Propylenglycol; oder Salze, wie Natriumchlorid verwendet werden.
Als antiseptische Mittel können beispielsweise quarternäre Amoniumsalze, wie Benzalkoniumchlorid oder Benzethoniumchlorid; p-Hydroxybenzoesäureester, wie Methyl-p-Hydroxybenzoat oder Ethyl-p-Hydroxybenzoat; Benzylalkohol; Phenethylalkohol; Sorbinsäure oder Salze davon; Thiomersal; oder Chlorbutanol verwendet werden.
Als Verdickungsmittel können beispielsweise Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Methylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Salze davon verwendet werden.
Salben können durch gleichmäßiges Mischen von 0,1 bis 1 Gewichtsprozent des Wirkstoffes mit einer geeigneten Grundsubstanz wie Vaseline, wahlweise gefolgt von Beimischen von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren oder anderen geeigneten Zusätzen, hergestellt werden.
Die Dosis des Mittels zur Beschleunigung des Tränenflusses, gemäß der vorliegenden Erfindung, kann abhängig vom Alter und des Körpergewichtes der Patienten, abhängig von den Symptomen und der Schwere der Krankheit und dergleichen, variieren. Die Dosis sollte letztendlich von dem behandelnden. Arzt entschieden werden. Im Allgemeinen kann die Dosis als Wirkstoffmenge von 0,5 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, gewöhnlich von 1 bis 30 mg/pro kg Körpergewicht pro Tag betragen, und eine solche Dosis kann für einen oder für mehrere Tage verabreicht werden. Im Besonderen kann im Fall von oral einzunehmenden Präparaten eine Einheit der Dosierungsform so hergestellt werden, dass sie 50 mg oder 100 mg des Wirkstoffes enthält und gewöhnlich 1 bis 3 mal pro Tag verabreicht wird. Im Fall der Injektionslösung können gewöhnlich 10 bis 30 mg des Wirkstoffes 1 bis 4 mal pro Tag verabreicht werden. Augentropfen können 1 bis 4 mal pro Tag verabreicht werden.

Beispiele

Die vorliegende Erfindung wird eingehender durch Bezug auf die unten ausgeführten Beispiele erläutert. Der Schutzbereich der vorliegenden Erfindung ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Die beschleunigende Wirkung von Sarpogrelathydrochlorid, M-1, und Ketanserin auf die Sekretion der Tränenflüssigkeit wurden unter Verwendung von männlichen Japanischen weißen Kaninchen mit einem Körpergewicht von ungefähr 2 bis 2,5 kg untersucht. Für die Experimente wurden Sarporgrelathydrochlorid und M-1 in physiologischer Kochsalzlösung zu 0,1 Gewichtsprozent (pH 6,5 bis 7,0 bzw. pH 5,5 bis 5,8) aufgelöst. Ketanserin wurde in physiologischer Kochsalzlösung zu 0,4 Gewichtsprozent (pH 4,7) aufgelöst. Als Sarpogrelathydrochlorid und M-1 wurden jene Substanzen verwendet, die gemäß den Verfahren, die in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung (KOKAI) (Nr. Sho) 58-32847/1983 (JP-A-58032847) beschrieben werden, hergestellt. Als Ketanserin wurde ein kommerziell erhältliches Produkt verwendet, das von Funakoshi bezogen wurde.

Beispiel 1

In die Augen von 5 der Kaninchen wurde 0,4% Oxybuprocainhydrochlorid (Santen Pharmaceutical Co. Ltd.) zweimal in einem Intervall von 3 Minuten in einer Menge von 30 ul für jede Verabreichung eingeträufelt. Nach 3 Minuten wurde die Feuchtigkeit in den Bindehautsäcken mit Saugpapier absorbiert und danach wurde Sarpogrelat-Hydrochlorid-Lösung in eines der Augen eines jeden Tieres eingeträufelt und physiologische Kochsalzlösung in das andere Auge mit einem jeweiligen Volumen von 50 ul. 3 Minuten nach der Einträufelung wurde die Feuchtigkeit in den Bindehautsäcken wieder mit Saugpapier absorbiert und nach 10 Minuten wurde die Tränenflüssigkeit durch Einfügen eines Filterpapierstreifens (3 · 30 mm) zwischen das untere Augenlied und den Conjunctiva-Bulbi eingeführt und gewogen. Die Menge an Tränenflüssigkeit in den Augen, in die Sarpogrelat-Hydrochlorid- Lösung eingeträufelt wurde betrug 6,0 ± 0,4 mg, während die Menge in den Augen, in die physiologische Kochsalzlösung eingeträufelt wurde 2,1 ± 0,6 mg betrug, was signifikant geringer ist. Irgend ein verdächtiges Verhalten, das die Existenz einer Augenreizung aufgrund der Verabreichung der Arzneimittel anzeigt, wie beispielsweise Schließen des Auges oder Blinzeln, wurde nach dem Einträufeln nicht beobachtet.

Beispiel 2

Die Versuche wurden exakt gemäß Beispiel 1 ausgeführt, außer dass den Versuchen 10 Kaninchen unterworfen wurden und Filterpapierstreifen mit einer Größe von 5 · 30 mm verwendet wurden. Die Menge an Tränenflüssigkeit in den Augen, die mit Sarpogrelat-Hydrochlorid-Lösung beträufelt wurden betrug 7,4 ± 0,8 mg, während die Menge der Tränenflüssigkeit in den Augen, die mit physiologischer Kochsalzlösung beträufelt wurden 5,1 ± 0,6 mg betrug, was signifikant geringer ist. Irgend ein verdächtiges Verhalten, dass die Anwesenheit einer Augenreizung aufgrund der verabreichten Arzneimittel anzeigt, wie Schließen des Auges und Blinzeln, wurden nach dem Einträufeln nicht beobachtet.

Beispiel 3

In die Augen von 10 der Kaninchen wurde 0,4%ige Oxybuprocainhydrochloridlösung (Santen Pharmaceutical Co. Ltd.) zweimal in einem Intervall von 3 Minuten in einer Menge von 30 ul für jede der Verabreichungen eingeträufelt. Nach 3 Minuten wurde die Feuchtigkeit in den Bindehautsäcken mit Saugpapier absorbiert und danach wurde M-1-Lösung oder physiologische Kochsalzlösung in eines der Augen eines Tieres in einem Volumen von 50 ul eingeträufelt. Nach 10 und 20 Minuten wurde Tränenflüssigkeit durch Einführen eines Filterpapierstreifens (5 · 30 mm) zwischen das untere Augenlied und den Conjunctiva-Bulbi gesammelt und gewogen. Als Ergebnis betrug die Menge an Tränenflüssigkeit 10 Minuten nach dem Einträufeln 6,7 ± 0,9 mg für die Gruppe, in deren Augen M-1-Lösung eingeträufelt wurde, gegenüber 4,4 ± 0,5 mg für die Gruppe, in deren Augen physiologische Kochsalzlösung eingeträufelt wurde. Die Menge an Tränenflüssigkeit nach 20 Minuten betrug 7,3 ± 0,7 mg für die Gruppe, in deren Augen die M-1- Lösung einträufelt wurde, gegenüber 5,1 ± 0,4 mg für die Gruppe, in deren Augen physiologische Kochsalzlösung eingeträufelt wurde. Die Ergebnisse, die von der Kontrollgruppe erhalten wurden, waren signifikant geringer als jene, die von der Gruppe erhalten wurden, in deren Augen M-1-Lösung eingeträufelt wurde. Irgend ein verdächtiges Verhaften, das die Anwesenheit einer Augenreizung aufgrund der verabreichten Arzneimittel anzeigt, wie etwa Schließen des Auges und Blinzeln, wurden nach dem Einträufeln nicht beobachtet.

Beispiel 4

Unter Verwendung von 5 Kaninchen wurden 50 ul einer Ketanserinlösung in eines der Augen der Kaninchen eingeträufelt. Als Ergebnis wurde ein bemerkenswerter Tränenfluß beobachtet. Irgend ein verdächtiges Verhalten, das die Anwesenheit einer Augenreizung aufgrund der verabreichten Arzneimittel anzeigt, wie etwa Schliefen des Augen und Blinzeln wurde nach dem Einträufeln nicht beobachtet.

Claims

1. Verwendung einer Aminoalkoxybibenzyl-Verbindung, ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, oder Solvate davon, die dargestellt wird durch die folgende Formel (I):

wobei R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub5; Alkoxygruppe, oder eine C&sub2;-C&sub6; Dialkylaminogruppe repräsentiert; R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, oder eine C&sub1;-C&sub5; Alkoxygruppe repräsentiert; R³ repräsentiert ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, -O-(CH&sub2;)n-COOH, wobei das Symbol "n" eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt, oder -O-CO- (CH&sub2;)l-COOH, wobei das Symbol "l" eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt; R&sup4; eine -N(R&sup5;)(R&sup6;)-Gruppe darstellt, wobei R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub8; Alkylgruppe repräsentiert, oder R&sup4;

darstellt,

wobei A eine C&sub3;-C&sub5; Alkylgruppe darstellt, die mit einer Carboxylgruppe substituiert sein kann; und das Symbol "m" eine ganze Zahl von 0 bis 5 darstellt, zur Herstellung eines Medikamentes für die vorbeugende und/oder therapeutische Behandlung einer Krankheit, die durch einen Mangel an Tränenflüssigkeit verursacht wird.

2. Die Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Aminoalkoxybibenzylverbindung eine Substanz ist ausgewählt aus einer Verbindung, die durch die folgende Formel (II) dargestellt wird, ein Salz davon, und ein Solvat davon:

3. Die Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Aminoalkoxybibenzylverbindung eine Substanz ist ausgewählt aus einer Verbindung, die durch die folgende Formel (III) dargestellt wird, ein Salz davon, und ein Solvat davon:

4. Die Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Krankheit, die durch den Mangel an Tränenflüssigkeit verursacht wird, Augentrockenheit, Xerophtalmie oder Keratitis Sicca ist.

5. Die Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Augentropfen bereitgestellt wird.