CH654205A5 - Praeparat zur behandlung von glaucoma oder zur herabsetzung von intraocularem druck. - Google Patents

Praeparat zur behandlung von glaucoma oder zur herabsetzung von intraocularem druck. Download PDF

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CH654205A5
CH654205A5 CH1102/83A CH110283A CH654205A5 CH 654205 A5 CH654205 A5 CH 654205A5 CH 1102/83 A CH1102/83 A CH 1102/83A CH 110283 A CH110283 A CH 110283A CH 654205 A5 CH654205 A5 CH 654205A5
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Präparat zur Behandlung von Glaucoma, bzw. zur Herabsetzung des intraoculareiT Druckes durch örtliche Anwendung von beta-adrenergischen blockierenden Mitteln auf das Auge.
Glaucoma ist ein Zustand des Auges, welcher durch erhöhten intraocularen Druck gekennzeichnet ist. Unbehandelt kann dieser Zustand eventuell zu irreversiblen retinalen Schäden und Erblindung führen. Die konventionelle Therapie für Glaucoma besteht in der örtlichen Anwendung von Pilocarpin und/oder Epinephrin, welche mehrmals täglich in die Augen verabreicht werden.
Verschiedene beta-blockierende Mittel können auch verwendet werden, um den intraocularen Druck zu senken. Diese Verwendung ist zum Beispiel in Übersichten von W. P. Boger in Drugs, 18,25 bis 32 (1979) und von T. J. Zimmermann & W. P. Boger in Surv. Ophthalamol., 23(c), 347 ( 1979) beschrieben. Die Verwendung von beta-Blockern für die Behandlung von Glaucoma ist auch in der Patentliteratur beschrieben. Zum Beispiel offenbart das US-Patent No. 4 195 085 von Stone ein Verfahren zur Behandlung von Glaucoma durch die oculare Verabreichung einer betablockierenden Verbindung, Timololmaleat. Das US-Patent No. 4 127 674 offenbart die Behandlung von Glaucoma mit Labetalol, einem bekannten Antagonisten sowohl alpha- wie beta-adrenergischen Rezeptoren. Diese Methoden besitzen jedoch auch beträchtliche Nachteile, indem die Adsorption der beta-blockierenden Verbindung in die systemische Zirkulation unerwünschte Nebenwirkungen erzeugen kann. Solche Nebenwirkungen resultieren aus längerer beta-blok-kierenden Wirkung auf das Herz, Brochiolen und Blutgefässe. Beispielsweise können, gemäss Physicians' Desk Référencé, Charles E. Baker, Jr., 35. Ausgabe, 1981, Seite 1233, gegenteilige Reaktionen zu der örtlichen Verwendung von Timololmaleat können Bronchospasmen, Herzversagen sowie cardiale Leitungsstörungen umfassen. Es besteht daher ein Bedarf für ein Verfahren zur Behandlung von Glaucoma oder Herabsetzung intraocularen Druckes unter Verwendung von beta-blockierenden Mitteln, welche verhältnismässig frei von unerwünschten systemischen Nebenwirkungen sind.
Gewisse beta-blockierende Mittel, welche enzymatisch labile Estergruppen enthalten, sind dafür bekannt, dass sie kurzwirkende beta-blockierende Wirkungen in der systemischen Zirkulation zeigen. Solche kurzwirkende beta-blockie-rende Verbindungen (SABBs) wurden für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzstörungen als Mittel zur Herabsetzung der Herzarbeit oder zur Verbesserung der Rhytmizität während einer kurzen Dauer vorgeschlagen. Solche kurzwirkenden beta-blockierenden Verbindungen verhindern die oft entgegengesetzten Wirkungen von konventionellen beta-s blockierenden Mitteln, deren Wirkungen typischerweise lang andauern und daher schwer genau zu kontrollieren sind.
Ferner sind aus den U.S. Patenten No. 3 663 607, No. 4 080 471 und No. 4 191 765 beta-blockierende Verbindungen bekannt, die sich zur Behandlung von Herzerkrankun-lo gen eignen. Ihre Anwendung zur Behandlung von Glucoma wurde nicht vorgeschlagen oder nahegelegt.
Vareille et al. (N, Investigative Ophthalmology and Visual Science, Vol. 16, No. 11, November 1977, Seiten 987 bis 996) untersuchen die Wirkung eines beta-blockierenden Mit-ls tels, nämlich Timolol, für die Behandlung von Glaucoma und stellten eine rasche Abwanderung in die wässerige Flüssigkeit der Augenkammern und in das Blutplasma fest.
Bonomi et al. (N, Glaucoma, 1980, Seiten 99 bis 107) verglichen die Wirkung von 12 beta-blockierenden Verbin-20 düngen in der Behandlung von Glaucoma.
Keine dieser Vorveröffentlichungen schlugen die Verwendung eines beta-blockierenden Mittels mit langer Wirkungszeit im Auge und kurzer Wirkungszeit im Blutstrom vor.
25 Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Präparat zur örtlichen Behandlung von Glaucoma oder zur Herabsetzung des intraocularen Druckes wie in Patentanspruch 1 definiert.
Die verwendeten kurzwirkenden beta-blockierenden Ver-30 bindungen setzen den intraocularen Druck in den Augen wirksam herab, wenn sie örtlich angewandt werden. Infolge der kurzen Wirkungsdauer in der systemischen Zirkulation werden Nebenwirkungen, erzeugt durch ihre Migration aus dem Auge heraus, anschliessend herabgesetzt. Es wurde fer-35 ner festgestellt, dass gewisse Verbindungen eine erhöhte Wirkungsauer in der ocularen Flüssigkeit aufweisen, verglichen mit der Dauer ihrer systemischen Wirkungen. Demzufolge ermöglichen die vorliegenden Präparate die Behandlung von Glaucoma oder die Herabsetzung des intraocularen Druckes 40 mit einer beta-blockierenden Verbindung, welche verhältnismässig lange Wirkungsdauer aufweist, während sie in ocula-rer Flüssigkeit ist, aber welche einem verhältnismässig raschen Zerfall zu inaktiven Metaboliten nach dem Übergang in die systemische Zirkulation unterliegt. 45 Verbindungen, welche in den erfindungsgemässen Präparaten enthalten sind, werden durch die Formel:
O
ii
R— O— C- A
OH
.Ar—
x
0_CH2 —CH—CH2—.NH —R1
dargestellt, in welcher R Alkyl mit gerader oder verzweigter Kohlenstoffkette mit I bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloal-kyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Al-kylcarbonylmethyl, in welchem der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, Arylcarbonylmethyl, in welchem der Arylteil 6 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl, in welchen der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält und der Arylteil substituierte oder unsubstitiiierte monocyclische oder polycyclische aromatische Ringsysteme mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt. bedeutet: A eine direkte Bindung zwischen der Estergruppe und Ar. Alkylen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Alkenylen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet; x eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, wobei, falls x grösser als 1 ist, mehrere Gruppen q
II
60 R-O-C-A
gleich oder verschieden sein können; Ar substituierte oder unsubstituierte aromatische, einschliesslich monocyclischer und polycyclischer Ringsysteme bedeutet, welche zusätzlich 65 zu den aus der Formel ersichtlichen Substituenten noch mit Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit l bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogen,
5
654 205
Acetamido, Amino, Nitro, Alkylamino mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Hydroxyalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und Cyano substituiert sein können; Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Propyl, Hexyl, Isopropyl und dergleichen; Hydroxyalkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Hydroxyäthyl, Hydroxy-t-butyl, Hydro-xyisopropyl und dergleichen; Alkenyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Allyl; Alkynyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Dimethylpropargyl und dergleichen; oder Aralkyl, in welchem der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome und der Arylteil 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, wie Benzyl, Phenäthyl, Naphthyläthyl, 3,4-Dimethoxyphenäthyl und dergleichen, darstellt. Solche Verbindungen können als ihre pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze verwendet werden, zum Beispiel als Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Gluconat, Tartrat, usw.
In bevorzugten Verbindungen ist A eine direkte Bindung, Alkylen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Äthylen, Butylen und dergleichen, oder Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Äthenyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl und dergleichen, und x ist 1 oder 2, und in besonders bevorzugten Verbindungen ist Ar Phenyl, x 1 oder 2 und A eine direkte Bindung, Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkenylen mit 2 Kohlenstoffatomen. Es wurde gefunden, dass mit Verbindungen, in welchen Ar Phenyl und para-substi-tuiert ist, die beta-blockierende Wirkungskraft und die Kürze der Wirkungsdauer im Blut verbessert sind, wenn A Alkylen mit 1 oder mehr Kohlenstoffatomen ist, das heisst, die Estergruppe isoliert ist vom aromatischen Ring durch mindestens eine Methyleneinheit. Andererseits ist in Verbindungen, in welchen Ar Phenyl ist, mindestens eine der esterhalti-gen Gruppen q
. II
R-O-C-,
mit Vorteil in der ortho-Stellung inbezug auf die Seitenkette. Es ist überraschend und gegenwärtig nicht erklärlich, dass zwei Konfigurationen der erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen, nämlich die para-Sustitution mit einem Ëstercarbonyl getrennt von dem aromatischen Ring und die ortho-Substitution mit dem Ëstercarbonyl direkt gebunden an den aromatischen Ring, verbesserte beta-blockierende Wirkungskraft und verhältnismässig kurze Wirkungsdauer im Blut ergeben.
Der Estersubstituent, R, ist in bevorzugten Verbindungen Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Butyl, n-Pentyl und dergleichen; Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Äthenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-3-bute-nyl und dergleichen, Alkynyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Propargyl, Methylpropargyl und dergleichen, oder Cyc-loalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, 2-Methylcyclopropyl und dergleichen; R, ist bevorzugt Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, t-Butyl, Pentyl und dergleichen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Hydroxyäthyl, Hydroxy-t-butyl, Hydroxyisopropyl und dergleichen; Alkynyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Propargyl, Dimethylpropargyl und dergleichen; oder Aralkyl, in welchem der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält und der Arylteil 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, wie Benzyl, Phenäthyl, Di-methoxyphenäthyl, Naphthyläthyl. Phenylbutyl und dergleichen.
Bevorzugte Substituenten am aromatischen Ring umfassen Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogen, Acetamido, Amino, Nitro, Alkylamino mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy. Hydroxyalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Cyano. Besonders bevorzugte aromatische Substituenten sind Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Cyano und Alkoxy.
Die hier beschriebenen Verbindungen wie die Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der gleichzeitig hängigen U.S. s Patentanmeldung Serial No. 211 345 beschrieben, welche hierdurch vollumfänglich als Referenz einverleibt wird. Ausserdem sind gewisse der Verbindungen, welche in den erfin-dungsgemässen Präparaten verwendet werden können, den Fachleuten bekannt. Beispielsweise sind Verbindungen der io obigen Formel, in welcher A Äthenyl ist, in dem U. S. Patent No. 4 191 765 und in der japanischen nicht-geprüften Patentanmeldung (Kokai) No. 74.00247 (siehe auch Chemical Abstracts, 80,95 546W (1974)) beschrieben.
Verbindungen der obigen Formel, in welcher R] 1,1 -Di- ! i5 methyl-2-hydroxyäthyl ist, sind im britischen Patent No. 1 364 280 beschrieben, und Verbindungen, in welchen Rt Dimethylpropargyl ist, sind im britischen Patent No. 1 450 287 beschrieben.
Die aktiven Verbindungen werden mit Vorteil örtlich in 20 das Auge in Form einer Lösung, einer Salbe oder eines festen Präparates verabreicht, wie im US-Patent No. 4 195 085 beschrieben, um eine regulierte oder verzögerte Freigabe des Arzneimittels zu ermöglichen. Präparate können die aktive Verbindung, vorzugsweise in der Form eines löslichen Säu-25 readditionssalzes, in Mengen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 5 Gewichtsprozent enthalten. Einheitsdosierungen der aktiven Verbindung können im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 5,0 mg, vorzugsweise von etwa 0,05 bis etwa 2,0 mg lie-30 gen. Die Dosierung, welche einem Patienten verabreicht wird, hängt vom Bedürfnis des Patienten und den jeweils verwendeten Verbindungen ab.
Träger, welche in den erfindungsgemässen Präparaten verwendet werden, sind vorzugsweise nicht-toxische phar-35 mazeutische organische oder anorganische Zusammensetzungen, wie Wasser, Gemische von Wasser und Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie niederen Alkoholen; Mineralöle; Petroleumgele; Äthylcellulose; Polyvinylpyrrolidon und andere konventionelle Träger. Ausserdem können die 40 pharmazeutischen Präparate auch zusätzliche Komponenten enthalten, wie Emulgatoren, Konservierungsmittel, Netzmittel und sterilisierende Mittel. Diese umfassen Polyäthylen-glykole 200, 300,400 und 600, Carbowachse 1000, 1500, 4000, 6000 und 10 000, bakteriozide Komponenten, wie qua-45 ternäre Ammoniumverbindungen, Phenylmercurisalze, die bekannt sind für ihre katalysierenden Eigenschaften und welche nicht schädlich im Gebrauch sind, «Thimerosal», Methyl- und Propylparaben, Benzylalkohol, Phenyläthanol, puffernde Bestandteile, Natriumchlorid, Natriumborat, Naso triumacetat, Gluconatpuffer und andere konventionelle Bestandteile, wie Sorbitanmonolaurat, Triäthanolamin, Oleat, Polyoxyäthylensorbitanmonopalmitylat, Dioctylnatriumsul-fosuccinat, Monothioglycerin, Thiosorbit, Äthylendiaminte-traessigsäure und dergleichen. Ausserdem können geeignete 55 ophthalmische Vehikel verwendet werden als Trägermedien für die vorliegenden Zwecke, einschliesslich konventioneller Phosphatpuffervehikelsysteme, isotonischer Borsäureverhi-keln, isotonischer Natriumchloridvehikeln, isotonischer Natriumboratvehikeln und dergleichen.
60 Präparate für Augentropfen umfassen bevorzugt die aktive Verbindung als lösliches Säureadditionssalz in einer richtig gepufferten, sterilen, wässerigen isotonischen Lösung.
Die in den erfindungsgemässen Präparaten verwendeten Verbindungen sind estergruppenhaltige beta-Blocker, welche 65 eine selektive, lokalisierte, beta-blockierende Wirkung im Auge nach örtlicher Verabreichung aufweisen. Es wird angenommen. dass solche Verbindungen rasch durch Plasma und 'oder Leberesterasen zu inaktiven Nebenprodukten me-
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tabolisiert werden nach dem Übertritt in die systemische Zirkulation. Es wurde festgestellt, dass diese selben Verbindungen verhältnis'mässig stabil sind in ocularen Flüssigkeiten, das heisst Tränenflüssigkeiten und wässerigem Humor. Demzufolge sind solche Verbindungen nützlich für die Behandlung von Glaucoma oder zur Herabsetzung intraocularen Druckes, da sie stabil bleiben, wenn sie örtlich im Auge angewendet werden, aber rasch metabolisieren, wenn sie anschliessend in die systemische Zirkulation absorbiert werden.
Einige der Verbindungen zerfallen in wässerigem Humor rascher als andere. Solche Verbindungen können mit Vorteil verwendet werden, wenn nur eine temporäre Herabsetzung des intraocularen Druckes erwünscht ist, zum Beispiel für diagnostische Prozeduren. Längerwirkende Verbindungen werden im allgemeinen verwendet zur Bewirkung länger dauernder Herabsetzungen des intraocularen Druckes, wie sie zum Beispiel erwünscht ist, wenn chronisches Glaucoma behandelt wird. Die erfindungsgemässe Präparate ermöglichen somit eine sehr nützliche therapeutische Alternative für die Behandlung von Glaucoma oder für die Herabsetzung des intraocularen Druckes.
Die im folgenden beschriebenen in vitro Untersuchungen zeigen, dass die in den erfindungsgemässen Präparaten verwendeten Verbindungen verschiedene Stärken der enzymati-schen Hydrolyse erleiden, je nach ihrer Lage im Körper (sie-5 he Tabelle I). Beispielsweise wird die Verbindung von Beispiel I vollständig innerhalb 60 Minuten im Leberhomoge-nat hydrolysiert, während nur 0,3% nach 1 Stunde in wässerigem Humor hydrolysiert werden und nur 1,3% nach 2 Stunden hydrolysiert sind. Die Verbindung von Beispiel V io ist weniger stabil in wässerigem Humor, indem 3,6% nach 1 Stunde, 13,4% nach 2 Stunden hydrolysieren.
Die vorliegende Erfindung wird weiter illustriert durch die vorliegenden Beispiele, welche nicht als beschränkend gelten sollen.
Beispiele I bis V Das Ausmass der enzymatischen Hydrolyse der folgenden Verbindungen wurden in Hundeblut, Leberhomogenat 20 und wässerigem Humor untersucht:
0
ch5o-c-ch2ch2.
oh o-ch2ch-ch2nh-ch2-ch2
och,
Verbindung von Beispiel I oh y-0-ch2-ch-ch2-nh-ch;
,ch,
'ch,
0
ch2ch2c-0-ch3
Verbindung von Beispiel II
OH
ch3o-c-ch2ch2.
o-ch2-ch-ch2-nh-ch.
/CH, / °
. HCl oh
Verbindung von Beispiel III 'CH,
:h.
oh
CH,
0-ch2-ch-ch2-nh-ch'
sch-
ch3o-c~^/ q
60
65
0-ch2-ch-ch2-nh-c-ch3
ch,
ch30-c
Verbindung von Beispiel IV
Verbindung von Beispiel V
7
654 205
Alle untersuchten Verbindungen wurden in Übereinstimmung mit den Beispielen der US-Patentanmeldung Serial No. 211 345 hergestellt. Acetonitril war «HPLC»-Qualität. Destilliertes Wasser wurde verwendet, um die Verbindungen aufzulösen und 0,01 N HCl wurde verwendet, um die Verbindungen zu lösen, welche ein saures pH zur Auflösung benötigen.
Frischer wässeriger Humor wurde aus Augen von Hunden unter Verwendung einer 23 Gauge-Nadel gesammelt, während frisches Hundeblut in heparinisierte «Vacutai-ner» " -Gläschen gesammelt wurde. Frische Leber wurde homogenisiert in 0,9% NaCl, unter Verwendung eines Potter-Elvehjem-Teflon-Pistills und Glashomogenisator, um ein 25%iges (Gewicht/Volumen) Homogenat zu erzeugen.
Ein 0,5 ml Anteil von wässerigem Humor von Hunden, Hundeblut oder Leberhomogenat wurde mit 12,5 jag (0,5 ml) beta-Blocker in einem metabolischen Schüttelinkubator nach Dubnoff bei 37 °C während 60 und 120 Minuten inkubiert. Denaturierte Gewebekontrollen wurden hergestellt durch Zusatz von 2,0 ml Acetonitril zu 0,5 ml wässerigem Humor, Blut oder Leberhomogenat, um die Esteraseaktivitäten vor dem Zusatz der beta-Blocker zu zerstören. Diese Kontrollen wurden sodann bei 37 °C während 120 Minuten inkubiert. Nach 60 und 120 Minuten wurden die Inkubationen durch Zusatz von 2 ml Acetonitril beendet und sofort vermischt, unter Verwendung eines «Vortex»®-Mixers, um die Esteraseaktivität zu unterbrechen.
Alle Proben wurden itiit 4000 Touren pro Minute während 10 Minuten zentrifugiert, um denaturierte Proteine zu sedimentieren. Die erhaltenen überstehenden Flüssigkeiten wurden in «WISP»®- Fläschchen übertragen und durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie analysiert. Die Hydrolyse von beta-Blockern in wässerigem Humor, Blut und Leberhomogenat wurde durch das Verschwinden der Verbindungen bestimmt. Das Ausmass an enzymatischer Hydrolyse in jedem Gewebe wurde bestimmt durch Vergleichen der Menge an jeder Verbindung (absolute Spitzenfläche) die zu jedem Zeitpunkt wiedergewonnen wurde, mit der Menge an ihrer Verbindung (absolute Spitzenfläche) in denaturierter Gewebekontrolle und wässerigen Kontrollproben.
Alle untersuchten Verbindungen wurden zu Beginn für die chemische Hydrolyse in 0,1 N Kaliumphosphatpuffer, pH 7,40 untersucht und alle erwiesen sich als stabil während mindestens 3 Stunden (Daten nicht angegeben).
Tabelle 1 fasst die Resultate dieser Versuche zusammen. Das Ausmass an Hydrolyse ist ausgedrückt in der Menge
20
von jeder Verbindung, welche nach der Inkubationszeit zurückgewonnen wurde, im Verhältnis zur Menge an jeder Verbindung, welche in der denaturierten Gewebekontrolle zurückgewonnen wurde. Die meisten der SABBs wurden 5 leicht sehr rasch hydrolysiert (55,5 bis 98,8% in 120 Minuten), wenn sie mit Hundeblut und Leberhomogenat inkubiert wurden. Im Gegensatz dazu waren alle untersuchten Verbindungen resistent gegen enzymatische Hydrolyse durch Esterasen in wässerigem Humor vom Hund, wobei Ausmas-io se an Hydrolyse von 0,3 bis 3,6% in 60 Minuten und 1,3 bis 13,4% in 120 Minuten auftraten.
Beispiel VI
Die den intraocularen Druck herabsetzende Wirkung der 15 Verbindungen der vorliegenden Präparate wurde in Kaninchen mit normotensiven Augen nachgewiesen.
Sterile, isotonische Kochsalzlösungen von jeder der in den Prozeduren der Beispiele I, II, III, IV und V verwendeten Verbindungen wurden zubereitet durch Auflösen von 10, 30 und 100 mg -Proben von jeder der aktiven Verbindungen in 1 ml Kochsalzlösung, um I %ige, 3%ige und 10%ige Lösungen mit pH von etwa 6,0 bis 7,0 zu erhalten. Freie Amine erfordern ein Äquivalent HCl, um die Lösung zu bewirken.
25 Die den intraocularen Druck herabsetzende Wirkung von jeder Verbindung wird bestimmt durch Behandlung der Augen von gesunden Kaninchen mit den obigen Lösungen. Drei Kaninchen wurden verwendet, um die Wirkung von jeder Arzneimittelkonzentration festzustellen. Eine Standard-30 Dosis von 50 ml von jeder Arzneimittellösung wird auf ein Auge von jedem der drei Kaninchen aufgebracht. Der intraoculare Druck von beiden Augen wird mit einem Druck-Tonographen oder einem Mackay-Marg-Tonometer vor der Arzneimittelverabreichung gemessen und 15,30,45, 60, 120, 35 180, 240, 300, 360,420 und 480 Minuten nach der Dosierung. Kontroll-Kaninchen wurden auf übliche Weise mit steriler isotonischer Kochsalzlösung behandelt. Die Herabsetzung des interaocularen Druckes in den untersuchten Augen wird verglichen mit unbehandelten Augen, mit kochsalz-40 behandelten Augen und mit den Drucken vor der Arzneimittelabgabe. Alle Testverbindungen zeigen intraoculare druckherabsetzende Aktivität.
Beispiel VII
45 Der Versuch von Beispiel VI wird in allen wesentlichen., Einzelheiten wiederholt, mit Ausnahme, dass die folgenden Verbindungen untersucht werden:
oh och2chch2nhch2ch2
ch=chc00ch.
och,
och,
oh
60
\_och2chch2nhch(ch3)2
ch=chcooch.
oh
:h.
0choCHCHonh-c-ch„0h ch.
cooch.
Beispiel Vili
Der Versuch von Beispiel VI wird in allen wesentlichen Einzelheiten wiederholt, mit Ausnahme, dass Kaninchen, welche Corticosteroid- induzierte oculare Hypertension aufweisen, wie von Bonomi, L., et al., Glaucoma, Eds. R. Pittscrick, A.D.S. Caldwell, Academic Press, New York, Seiten 98 bis 107 (1980), beschrieben, anstelle der normoten-siven Kaninchen verwendet werden. Jede der Testverbindungen zeigt den intraocularen Druck herabsetzende Aktivität in diesem Modell.
Druck herabsetzende Wirksamkeit auf.
Tabelle 1
Enzymatische Hydrolyse von SABB durch Hundeblut, Leberhomogenat und wässerigem Humor
% hydrolysiert'
Verbindung Blut Leber wässeriger Humor von Beispiel 60 Minuten 120 Minuten 60 Minuten 120 Minuten 60 Minuten 120 Minuten
I 76,6 94,9 100 100 0,3 1,3
II 32,0 55,5 100 100 1,5 7,3
III 69,0 89,4 100 100 2,4 7,5
IV 65,7 88,5 11,9 40,0 3,6 8,2
V 85,6 98,8 100 100 3,6 13,4
' Daten an jedem Zeitpunkt sind im Verhältnis zur denaturierten Gewebekontrolle ausgedrückt.
654 205
)h ch
Î
hch0nf.
L
och2chch7nf. c-c=ch cooch3
Jede dieser Testverbindungen wies den intraocularen io
65

Claims (4)

  1. 654 205
    PATENTANSPRÜCHE 1. Ophthalmologisches Präparat für die örtliche Behandlung von Glaucoma oder zur Herabsetzung von intraocula-
    0
    II
    R—0—C —A-.
    rem Druck, dadurch gekennzeichnet, dass es eine den intra-ocularen Druck herabsetzende wirksame Menge einer Verbindung der Formel I:
    Ar—O—CH,
    X
    OH
    ■ CH.
    -CH2—N —R1
    I
    [I]
    enthält, in welcher
    R gegebenenfalls halogensubstituiertes (C!-C10)-Alkyl, (C3-C5)-Cycloalkyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C2-C5)-Alkynyl, (C ,-C5)-Alkylcarbonylmethyl oder (C6-C8)-Ärylcarbonyl-methyl, (C6-C10)-Aryl oder Aralkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil ist;
    A eine direkte Bindung, (C,-C10)-Alkylen oder (C2-CI0)-Alkenylen ist;
    x eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, wobei falls x grösser als 1 ist, mehrere Gruppen
    O
    II
    R-O-C-A
    gleich oder verschieden sein können;
    Ar ein aromatischer Rest, der zusätzlich zu den aus der Formel ersichtlichen Substituenten noch mit (Q-Cio)-Alkyl, (C2-C,0)-Alkenyl, (C2-C10)-Alkynyl, (Cj-C.o)-Alkoxy, Halogen, Acetamido, Amino, Nitro, (C]-CI0)-Alkylamino, Hydroxy, (C1-CI0)-Hydroxyalkyl oder Cyano substituiert sein kann;
    R, (C:-C10)-Alkyl, (C2-C10)-Hydroxyalkyl, (C3-C10)-Alkenyl, (C3-C10)-Alkynyl oder Aralkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil ist,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, sowie einen opthalmologisch annehmbaren Träger.
  2. 2 j 1
    H
    O
    II
    A—C —O —R
    aufweist, in welcher A Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkenylen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R 45 Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkynyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; Y Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoff-' so atomen, Halogen, Acetamido, Amino, Nitro, Alkylamino mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Hydroxyalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cyano bedeutet; und Ri Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen 55 oder Aralkyl, in welchem der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält und der Arylteil 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
    7. Präparat nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Formel:
    R—O
    O , OH
    » /FA i
    — C A / ( ) y.O- CH,— CH— CH~—N
    \±7 l
    —R„
    Y
    2. Präparat nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A eine direkte Bindung, eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkenylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, und x 1 oder 2 ist.
  3. 3
    654 205
    aufweist, in welcher A Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkynyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet; Y Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogen, Acetamido, Amino, Nitro, Alkylamino mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Hydroxyalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cyano ist: und R, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl, in welchem der Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstorfatome enthält und der Arylteil 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, ist.
    8. Präparat nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die wirksame Verbindung die Formel:
    <oV°-
    OH
    CH2CH— CH2—NH — R1
    CH0CH0C—O —R
    ii
    0
    aufweist, in welcher R Methyl, Äthyl oder Propargyl ist und Ra Isopropyl, t-Butyl, Hydroxy-t-butyl, Dimethylpropargyl oder 3,4-Dimethoxyphenäthyl ist.
    9. Präparat nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R Äthyl ist und R, Isopropyl oder t-Butyl ist.
    10. Präparat nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-25 zeichnet, dass die aktive Verbindung die Formel:
    O
    II
    R— 0 —« C— CH2—CH
    OH
    R
    r
    O— CH2CH_ CH2—NH
    aufweist, in welcher R Methyl, Äthyl oder Propargyl ist und Rj Isopropyl, t-Butyl, Hydroxy-t-butyl, Dimethylpropargyl oder 3,4-Dimethoxyphenäthyl ist.
    11. Präparat nach Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl ist und R! Isopropyl oder t-Butyl ist.
    12. Präparat nach Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R Äthyl und R! Isopropyl oder t-Butyl ist.
    13. Präparat nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R 2-Methylcyclopropyl oder Propargyl ist, R, Isopropyl oder t-Butyl ist, Y Wasserstoff ist und A Äthylen ist.
    14. Präparat nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Formel:
    OH
    aufweist, in welcher R Methyl, Äthyl oder Propargyl ist, R] Isopropyl, t-Butyl, Hydroxy-t-butyl, Dimethylpropargyl oder 3,4-Dimethoxyphenäthyl ist.
    15. Präparat nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Formel:
    0_CH2_CH_CH2_NH_R1
    0
    i!
    R_ O —C —CH — CH.
    45
    aufweist, in welcher R Methyl, Äthyl oder Propargyl ist, R, Isopropyl, t-Butyl, Hydroxy-t-butyl, Dimethylpropargyl oder 3,4-Dimethoxyphenäthyl ist.
    16. Präparat nach einem der Patentansprüche 1 bis 14, so dadurch gekennzeichnet, dass der ophthalmologisch annehmbare Träger eine sterile, gepufferte, wässerige, isotoni-sche Lösung ist.
    17. Präparat nach Patentanspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass es ferner ein Konservierungsmittel, ausge-
    55 wählt aus der Gruppe bestehend aus quaternären Ammoniumverbindungen, Phenylmercurisalzen, Thimerosal, Methylparaben, Propylparaben, Benzylalkohol und Phenyl-äthanol enthält.
    18. Präparat nach Patentanspruch 17, dadurch gekenn-60 zeichnet, dass es ausserdem Äthylcellulose, Polyvinylpyrroli-
    don oder Polyäthylenglykol enthält.
    19. Präparat nach Patentanspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I in einer Konzen-tration von 0,01 bis 10 Gewichtsprozent enthalten ist.
    65 20. Präparat nach Patentanspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die'Verbindung der Formel I in einer Konzentration von 0,5 bis 5 Gewichtsprozent vorhanden ist.
    654 205
    3. Präparat nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ar Phenyl ist; x 1 oder 2 ist; A eine direkte Bindung, eine Alkylengruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkenylen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und mindestens eine der; Gruppen
    O
    II
    R-O-C-A in ortho-Stellung inbezug auf die Gruppe oh
    I
    -o-ch2-ch-ch2-nh-r ,
    steht.
    4. Präparat nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-
    15 zeichnet, dass Ar Phenyl ist, x 1 oder 2 ist, A Alkenylen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und mindestens eine der Gruppen 0
    II
    R-O-C-A
    20
    in para-Stellung inbezug auf die Gruppe
    OH
    'I
    0-CH2-CH-CH2-NH-Rj
    25 steht.
    5. Präparat nach Patentanspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass R Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
    6. Präparat nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-30 zeichnet, dass die Verbindung die Formel:
    OH
    O—CH0—CH CH0 — N
  4. 4
CH1102/83A 1981-06-23 1982-06-23 Praeparat zur behandlung von glaucoma oder zur herabsetzung von intraocularem druck. CH654205A5 (de)

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