DE68913462T2 - Vorläufermedikamente von 3,4-Hydroxy-benzoyl-oxypropanolaminen. - Google Patents

Vorläufermedikamente von 3,4-Hydroxy-benzoyl-oxypropanolaminen.

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DE68913462T2 DE68913462T DE68913462T DE68913462T2 DE 68913462 T2 DE68913462 T2 DE 68913462T2 DE 68913462 T DE68913462 T DE 68913462T DE 68913462 T DE68913462 T DE 68913462T DE 68913462 T2 DE68913462 T2 DE 68913462T2
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Description

  • Glaukom ist ein Zustand des Auges, der gekennzeichnet ist durch erhöhten Augeninnendruck. Unbehandelt kann dieser Zustand schließlich zu irreversibler Netzhautschädigung und Blindheit führen. Zur herkömmlichen Glaukomtherapie gehört die topische verabreichung von Pilocarpin und/oder Epinephrin und in neuerer Zeit β-Blockern wie etwa Timolol, die mehrmals täglich am Auge verabreicht werden.
  • verschiedene β-Blocker können auch verwendet werden, um den Augeninnendruck zu senken. Eine solche Verwendung ist beispielsweise beschrieben in den Übersichten von W.P Boger in Drugs 18, 25-32 (1979), und von T.J. Zimmerman und W.P. Boger in Survey Ophthalmol. 23(b), 347 (1979). Die Verwendung von β-Blockern zur Behandlung von Glaukom ist auch in der Patentliteratur beschrieben. Zum Beispiel offenbart das US-Patent 4 195 085 von Stone ein verfahren zur Behandlung von Glaukom durch okulare verabreichung einer β-blockierenden Verbindung, Timololmaleat. Diese Verfahren besitzen jedoch auch erhebliche Nachteile insofern, als die Aufnahme der β-blockierenden Verbindung in den systemischen Kreislauf unerwünschte lebensbedrohende Nebenwirkungen hervorrufen kann. Diese Nebenwirkungen sind das Ergebnis längerer β-blockierender Wirkung am Herzen, an den Bronchiolen und den Blutgefäßen. Demzufolge besteht Bedarf an Verbindungen und einem verfahren zur Behandlung von Glaukom oder zur Senkung des Augeninnendrucks, das relativ frei von unerwünschten systemischen Nebenwirkungen ist.
  • Von gewissen β-Blockern, die enzymatisch labile Estergruppen enthalten, ist bekannt, daß sie im systemischen Kreislauf kurz wirkende β-blockierende Effekte zeigen. Derartige kurz wirkende β-blockierende verbindungen (SAABs) wurden vorgeschlagen zur Behandlung oder Prophylaxe von Herzstörungen als Mittel zur Verminderung der Herzarbeit oder zur kurzzeitigen verbesserung der Rhythmizität. Derartige kurz wirkende β-blockierende Verbindungen vermeiden die bisweilen kontraproduktiven Wirkungen von herkömmlichen β-Blockern, deren Wirkungen langandauernd und daher schwer genau zum kontrollieren sind. β-Blocker mit solchen Eigenschaften sind beschrieben in den US-Patenten 4 402 974, 6. September 1983; 4 454 154, 12. Juni 1984; und 4 455 317, 19. Juni 1984.
  • WO 83/01770 offenbart eine Verbindung der Formel
  • worin Ar eine substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe oder heterocyclische Gruppe ist, W Alkylen mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoff-Atomen ist, und B -NR&sub2;COR&sub1;, -NR&sub2;CONR&sub1;R&sub3;, -NR&sub2;SO&sub2;R&sub1;, -NR&sub2;SO&sub2;NR&sub1;R&sub3; oder -NR&sub2;COOR&sub1; ist, worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Alkyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder Aralkyl sein können, außer daß R&sub1; nicht Wasserstoff ist, wenn B -NR&sub2;SO&sub2;R&sub1; oder -NR&sub2;COOR&sub1; ist, oder R&sub1; und R&sub3; zusammen mit N einen 5- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben und deren Verwendung zur Behandlung und prophylaxe von Herzstörungen sowie zur Behandlung von Glaukom oder zum Absenken des Augeninnendrucks.
    • KURZBESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Gemäß vorliegender Erfindung werden hierin Verbindungen der Formel
  • offenbart, worin R lineares oder verzweigtes Niederalkyl ist, R&sub1; Wasserstoff, lineares oder verzweigtes Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Amino, Niederalkoxy oder Acylamino ist, und R&sub2; lineares oder verzweigtes Niederalkyl, Amino, Cyclohexyl, Morpholino, Piperidino, Tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Dioxolanyl, 2,2-Dimethyldioxolanyl, Dioxanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrooxazolyl und Dihydrooxazolyl ist, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze derselben. Die Verbindungen sind vorteilhaft zur Behandlung von Glaukom.
    • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Estergruppen-haltige Arzneimittelvorstufen (Prodrugs) von β-Blockern, die nach topischer verabreichung selektive, lokale, β-blockierende Wirkung am Auge haben. Es wird angenommen, daß diese Verbindungen sehr lipophile Prodrugs sind, die nach Eintritt in den systemischen Kreislauf rasch metabolisiert werden und daher zur Wirkung an den Rezeptoren in Herz und Lunge nicht verfügbar sind. Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen in Augenflüssigkeiten relativ stabil sind, d.h., in Tränenflüssigkeit und wäßrigem Humor und Augengewebe wie etwa dem Iris/Ziliar-Komplex. Demzufolge sind diese Verbindungen vorteilhaft für die Behandlung von Glaukom oder zur Senkung des Augeninnendrucks, da sie bei topischer verabreichung am Auge stabil bleiben, aber rasch metabolisieren, wenn sie anschließend vom systemischen Kreislauf aufgenommen werden. Somit bietet das Verfahren der vorliegenden Erfindung eine sehr vorteilhafte therapeutische Alternative zur Behandlung von Glaukom oder zur Senkung des Augeninnendrucks.
  • Die vorstehend genannten okularselektiven β-blockierenden Verbindungen verringern bei topischer Verabreichung wirksam den Augeninnendruck in den Augen von Säugern. Wegen ihrer kurzen Wirkungsdauer im systemischen Kreislauf sind sie zur verursachung schwerer Nebenwirkungen nicht verfügbar. Demzufolge liegt die vorliegende Erfindung in der Behandlung von Glaukom oder der Senkung des Augeninnendrucks mit einer β-blockierenden Verbindung, die relativ langandauernde Wirkung zeigt, wenn sie sich in der Augenflüssigkeit befindet, aber nach Zugang zum systemischen Kreislauf einem relativ schnellen Abbau unterworfen ist.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden dargestellt durch die Formel
  • worin R lineares oder verzweigtes Niederalkyl ist, R&sub1; Wasserstoff, lineäres oder verzweigtes Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Amino, Niederalkoxy oder Acylamino ist, und R&sub2; lineares oder verzweigtes Niederalkyl, Amino, Cyclohexyl, Morpholino, Piperidino, Tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Dioxolanyl, 2,2-Dimethyldioxolanyl, Dioxanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrooxazolyl und Dihydrooxazolyl ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben.
  • Zu den typischen bevorzugten Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, diejenigen, in denen R t-Butyl ist, R&sub2; Wasserstoff oder lineares oder verzweigtes Niederalkyl ist, und R&sub2; lineares oder verzweigtes Niederalkyl, Cyclohexyl, Morpholino, Tetahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl ist.
  • Der Begriff "Niederalkyl" wie hierin verwendet bezieht sich auf gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-Reste, enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoff-Atome, darunter - ohne darauf beschränkt zu sein - Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, s-Butyl, 2-Methylhexyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2-Methylpentyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Niedercycloalkyl" wie hierin verwendet bezieht sich auf cyclische gesättigte aliphatische Reste, enthaltend 3 bis 6 Kohlenstoff-Atome im Ring, wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • Der Begriff "pharmazeutisch annehmbare Salze" umfaßt nichttoxische Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen, die im allgemeinen hergestellt werden durch Umsetzen der freien Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure. Zu den typischen Salzen gehören Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Bisulfat, Acetat, Oxalat, Valerat, Oleat, Palmitat, Stearat, Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Citrat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat und dergleichen Salze. Dazu gehören auch Metallsalze wie etwa das Natrium- oder das Kalium-Salz der Säure.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorteilhafterweise topisch am Auge verabreicht in Form einer Lösung, Salbe oder einer festen Einlage, wie z.B. beschrieben in US-Patent 4 195 085. Zubereitungen können die wirksame Verbindung vorzugsweise in Form eines löslichen Säureadditionssalzes in Mengen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 Gew.-% enthalten, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 5 Gew.-%. Einheitsdosierungen der wirksamen Verbindung können im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 5,0 mg liegen, vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 2,0 mg. Die an einen Patienten verabreichte Dosierung richtet sich nach den Bedürfnissen des Patienten und den speziell eingesetzten Verbindungen.
  • Die in den Präparaten der vorliegenden Erfindung verwendeten Träger sind vorzugsweise nichttoxische ophthalmologisch annehmbare pharmazeutische organische oder anorganische Zusammensetzungen wie etwa Wasser; Mischungen von Wasser und mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie etwa niedere Alkohole; Mineralöle; Petrolatum, Ethylcellulose; Polyvinylpyrrolidon und andere herkömmliche Träger. Daneben können die pharmazeutischen Präparate auch zusätzliche Komponenten enthalten, etwa Emulgätoren, Konservierungs-, Benetzungs- und Sterilisierungsmittel. Zu diesen gehören Polyethylenglycole 200, 300, 400 und 600, Carbowaxe 1000, 1500, 4000, 6000 und 10 000, bakterizide Komponenten wie etwa quartäre Ammonium- Verbindungen, Phenylquecksilber-Salze, deren kaltsterilisierende Eigenschaften bekannt sind und die unschädlich beim Gebrauch sind, Thimerosal, Methyl- und Propylparaben, Benzylalkohol, Phenylethanol, puffernde Bestandteile wie etwa Natriumchlorid, Natriumborat, Natriumacetate, Gluconat-Puffer und andere herkömmliche Bestandteile wie etwa Sorbitanmonolaurat, Triethanolamin, Oleat, Polyoxyethylensorbitanmonopalmitat, Natrium-dioctylsulfosuccinat, Monothioglycerin, Thiosorbin, Ethylendiamintetraessigsäure und dergleichen. Zusätzlich können geeignete ophthalmische Trägersubstanzen als Trägermedien für diesen Zweck verwendet werden, darunter herkömmliche Phosphatpuffer-Trägersysteme, isotonische Borsäure-Träger, isotonische Natriumchlorid-Träger, isotonische Natriumborat-Träger und dergleichen.
  • Zur erfindungsgemäßen Behandlungsmethode gehört vorteilhafterweise die topische verabreichung von Augentropfen, die die wirksame Verbindung enthalten. Zubereitungen für Augentropfen umfassen vorzugsweise die wirksame Verbindung als lösliches Säureadditionssalz in sachgerecht gepufferter, steriler, wäßriger isotonischer Lösung.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Estergruppen-haltige β-Blocker, die bei topischer Verabreichung selektive, lokale, β-blockierende Wirkung am Auge haben. Es wird angenommen, daß diese Verbindungen nach Eintritt in den systemischen Kreislauf rasch durch Plasma und/oder Leber- Esterasen zu unwirksamen Nebenprodukten metabolisiert werden. Es wurde gefunden, daß ebendiese Verbindungen in Augenflüssigkeiten relativ stabil sind, d.h., in Tränenflüssigkeit und wäßrigem Humor. Demzufolge sind diese Verbindungen vorteilhaft für die Behandlung von Glaukom oder zur Senkung des Augeninnendrucks, da sie bei topischer Verabreichung am Auge stabil bleiben, aber rasch metabolisieren, wenn sie anschließend vom systemischen Kreislauf aufgenommen werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und deren Äquivalente, die im wesentlichen ähnliche pharmakologische Eigenschaften besitzen, können gemäß folgenden Reationsschemata hergestellt werden, die spezielle Ausführungsbeispiele der Erfindung darstellen. Synthese von Verbindung 8a-d Schema 1 Synthese von Verbindung 8a-d Schema 2 Oxalylchlorid/CH&sub2;Cl&sub2; Toluol/25% Z/Pyridin OXALAT d= 3-Tetrahydrofuranyl oder THF
  • Verbindung 8d ist eine Arzneimittelvorstufe von Verbindung 9d. Da die Verbindung 8d erheblich lipophil ist, ist zu erwarten, daß sie viel schneller und wirksamer in die Hornhaut eindringt.
  • Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung veranschaulichen, sollten aber nicht als deren Umfang einschränkend angesehen werden.
    • Beispiel 1
  • Eine allgemeine Verfahrensweise für die Synthese der Verbindung 6 äus 5 läßt sich wie folgt darstellen. Dioxan/EtOH Pyridin
    • 5 zu 5a
  • Eine Lösung von 5 (50 g; 0,14 mol) in einer Mischung aus Dioxan und Ethanol (200 ml, 1:1) wurde mit 10% Pd/C (0,5 g) versetzt und in einer Parr-Apparatur 24 h lang hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch eine Lage Celite filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Das resultierende Öl wurde aus Cyclohexan kristallisiert, um 24 g (100%) der Catechinsäure 5a zu ergeben; Schmp. 250 bis 252ºC oder 250 bis 52ºC.
    • 5a zu 5b
  • Eine Mischung, enthaltend 5a (22 g; 0,13 mol), Pyridin (36 g; 0,45 mol), Trimethylacetylchlorid (55 g; 0,45 mol) und Ethylenchlorid (100 ml) wurde 2 h am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Dieser Rückstand wurde mit Wasser (100 ml) und Ether (100 ml) versetzt. Nach 5minütigem Rühren wurde die organische Schicht abgetrennt, mit 1N HCl (50 ml), danach mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, um ein reines, hellgelbes Öl zu ergeben, das unmittelbar im nächsten Versuch verwendet wurde.
    • 5b zu 6
  • Der im obigen Experiment erhaltene Rückstand wurde mit Methylenchlorid (100 ml) und Oxalylchlorid (100 g) versetzt und 3 h lang bei 22ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Toluol gelöst und im Vakuum eingedampft, um ein gelbes Öl zu ergeben. Spuren von Toluol wurden im Hochvakuum entfernt, um 50 g (50% bezogen auf g 5a) des Säurechlorids 6 als Öl zu ergeben. Dies wurde so wie es war für den nächsten Versuch verwendet.
    • Beispiel 2
  • Eine allgemeine Verfahrensweise für die Synthese der Verbindungen 8a bis 8d läßt sich wie folgt darstellen. Pyridin
  • Eine Lösung des Aminodiols (0,02 mol), Pyridin (2 ml) in 30 ml Methylenchlorid wurde mit einer Lösung des Säurechlorids 6 (0,02 mol) in Methylenchlorid (20 ml) versetzt und 15 min lang bei 22ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und der resultierende gelbliche Rückstand wurde mit Ethylacetat (50 ml), Wasser (50 ml) und Kaliumcarbonat (2 g) versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen gelben Rückstand. Dieser wurde in Toluol (50 ml) gelöst, und es wurde im Vakuum eingedampft. Der letztere Vorgang wurde zweimal wiederholt, um Pyridin-Spuren zu entfernen. Das resultierende Öl wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst und mit einer Lösung von Oxalsäure in Ethylacetat angesäuert. Im Falle, daß kein kristalliner Feststoff auftrat, wurde diese Lösung dann mit Ether bis zur Trübung versetzt und bei 22ºC stehengelassen, bis der kristalline Feststoff auftrat. Das Produkt wurde filtriert, mit Ether gewaschen und luftgetrocknet. Die Ausbeuten schwankten von 16 bis 40%.
  • Die Verbindungen 12 bis 14 lassen sich herstellen gemäß dem folgenden Reaktionsschema und wie beschrieben in den Beispielen 3 und 4. Beispiel 3
  • Die Säure 12 wurde synthetisiert nach der in JACS 80, 3905 (1958), beschriebenen Vorschrift.
  • Eine Lösung der Säure 12 (29 g; 250 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde auf -5ºC gekühlt und unter Stickstoff über 30 min lang mit Oxalylchlorid (39 g; 300 mmol) versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Reaktion wurde 1,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 3 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der Rückstand zusammen mit Toluol eingedampft und dann bei 77-84ºC destilliert, um 25 g (74%) 13 zu ergeben. Beispiel 4
  • Eine eisgekühlte Lösung des Diamins 14 (7,9 g; 89 mmol) in Toluol (50 ml) wurde mit dem Säurechlorid 13 (6,1 g; 89 mmol) versetzt, und die Mischung wurde 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum jeweils zusammen mit Toluol und Acetonitril eingedampft, um 7,82 g eines Öls zü ergeben. Das Öl wurde wieder in Toluol (50 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und anschließend mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Hochvakuum zur Trockene eingedampft, um 7,32 g eines Öls zu ergeben, das so für das nächste Experiment verwendet wurde. Beispiel 4a
  • Die Lösung des Aminoamids 15 (98,3 g; 0,55 mol) und Glycid (32,6 g; 0,44 mol, frisch destilliert) in Ethanol (600 ml) wurde 1,5 h lang am Rückfluß erhitzt und dann weitere 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakumm zur Trockene eingedampft, und der Rükstand wurde im Vakuum jeweils zusammen mit Toluol (3mal) und Acetonitril (1mal) eingedampft, um 114,5 g (0,44 mol, 80%) 7 zu ergeben, das so für den nächsten Schritt verwendet wurde.
    • Beispiel 5 Verbindung 8d Okulare Bioverfügbarkeit bei Kaninchen (Tabelle 1)
  • Die okulare Bioverfügbarkeit von Timolol und Verbindung 8d (Dipivaloylester-Arzneimittelvorstufe von Verbindung 9d) wurde bei New Zealand White Rabbits bewertet. 50 ul einer Lösung von 0,25% Timolol oder 0,5% Verbindng 8d (beide im gleichen Träger) wurden auf die Hornhaut beider Augen von 48 Kaninchen verabreicht (24 Kaninchen/Verbindung). Bei 5, 15, 30, 60, 120, 180, 240 und 360 Minuten nach der Dosierung wurden 3 Kaninchen (6 Augen/Verbindung) getötet. Der wäßrige Humor (AH) wurde rasch von den Augen entfernt, gewogen und aufgearbeitet, um die Gewebespiegel von Timolol oder Verbindung 8d und Verbindung 9d zu bestimmen.
  • Die Ergebnisse zeigen, daß Verbindung 8d und Timolol rasch im Auge aufgenommen wurden. Die Fläche unter der AH-Konzentrations/Zeit-Kurve (AUC0-240') für Verbindung 8d betrugen im Mittel 27 377 und 9 022 ng/100 ul/min für Timolol. Auf der Grundlage der Ergebnisse zur okularen Bioverfügbarkeit ist die AUC von verbindung 8d in AH nach 0,25% 3mal größer als die AUC von Timolol in AH nach 0,25% Timolol.
  • Daraus ist zu schließen, daß Verbindung 8d die Verbindung 9d wirksam an die inneren Strukturen des Auges heranführt, und daß Verbindung 9d in Kaninchenaugengewebe stabil ist. Tabelle 1 Schmp. ºC Wäßr. Humor AUC Timolol
    • Beispiel 6 Wirkung von Verbindung 8a oder 8c auf die systemische β-Blockierung nach topischer Verabreichung
  • Mischlingshunde wurden anästhesiert, und Kontrollaufzeichnungen wurden bei -45 und -30 Minuten vorgenommen. Im Anschluß an die Aufzeichnung bei -30 Minuten wurde eine Infusion mit Isoproterenol (0,5 ug/kg/min) begonnen und im Lauf des Experiments aufrechterhalten. Zwei Aufzeichnugen der Reaktionen auf die Isoproterenol-Vorbehandlung wurden bei 15 Minuten und bei null Minuten vorgenommen.
  • Bei null Minuten wurden 50 ul einer Probe der Testverbindung topisch verabreicht. Diese Dosis wurde bei 50, 60 und 90 Minuten wiederholt, und das Tier wurde im Anschluß an die erste Verabreichung 180 Minuten lang auf Herzrate überwacht. Die Herzrate wurde direkt aus der Streifenschreiberauf zeichnung erhalten.
  • Verbindung 8a oder 8c hatte entweder nach einzelner (Tabelle 2) oder wiederholter topischer Verabreichung (50 ul, 0,125% Lösung) keine Wirkung auf die Isoproterenol-Reaktionen bei der Herzrate. Verbindung 8a oder 8c (50 ul bei 0,125% Lösung) zeigte keine systemische β-Blockierung auf die Isoproterenol-induzierte Zunahne der Herzrate. Im Gegensatz dazu zeigte Timolol (50 ul, 0,125% Lösung) nach einmaliger topischer Verabreichung eine signifikante hemmende Wirkung auf die Isoproterenol-Reaktion bei der Herzrate (213-155 bpm). Tabelle 2 Auswirkung von topisch verabreichten Verbindungen 8a und 8c oder Timolol auf Isoproterenolol-induzierte Änderungen der Herzrate bei anästhesierten Hunden Behandlungsgruppe Parameter Basislinie nur ISO Zeit (min) Nachbehandlung Dosis Verbindung Timolol Träger HR = Herzrate bpm = Schläge pro Minute
    • ZUSAMMENFASSUNG
  • Bei einer Konzentration von 0,125% ergab Timolol eine Senkung der Herzrate von 39 bpm, wogegen bei der gleichen Konzentration die Verbindungen 8a und 8c lediglich eine Senkung von 2 bpm bzw. 7 bpm ergaben. Man beachte, daß auch der Träger eine Senkung der Herzrate von 2 bpm innerhalb von 60 min ergab.

Claims (16)

1. Verbindung der Formel
worin R lineares oder verzweigtes Niederalkyl ist, R&sub1; Wasserstoff, lineares oder verzweigtes Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Amino, Niederalkoxy oder Acylamino ist, und R&sub2; lineares oder verzweigtes Niederalkyl, Amino, Niedercycloalkyl, Morpholino, Piperidino, Tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Dioxolanyl, 2,2-Dimethyldioxolanyl, Dioxanyl, Pyrrolindinyl, Tetrahydrooxazolyl und Dihydrooxazolyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; Wasserstoff, lineares oder verzweigtes Niederalkyl oder Niederalkoxy ist, und R&sub2; lineares oder verzweigtes Niederalkyl, Amino, Morpholino, Piperidino oder Tetrahydrofuranyl ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sub1; lineares oder verzweigtes Niederalkyl ist, und R&sub2; lineares der verzweigtes Niederalkyl, Amino oder Tetrahydrofuranyl ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R&sub2; Methyl, Propyl, Amino oder Tetrahydrofuranyl ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R t-Butyl ist, R&sub1; Methyl ist, und R&sub2;-Methyl ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R t-Butyl ist, R&sub1; Methyl ist, und R&sub2; Isopropyl ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R t-Butyl ist, R&sub1; Methyl ist, und R&sub2; Amino ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R t-Butyl ist, R&sub1; Methyl ist, und R&sub2; Tetrahydrofuranyl ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die vorteilhaft ist zur Behandlung von Glaukom oder zur Absenkung des Augeninnendrucks, unfassend eine zur intraoularen Absenkung wirksame Menge einer Verbindung der Formel
worin R lineares oder verzweigtes Niederalkyl ist, R&sub1; Wasserstoff, lineares oder verzweigtes Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Amino, Niederalkoxy oder Acylamino ist, und R&sub2; lineares oder verzweigtes Nieteralkyl, Amino, Niedercycloalkyl, Morpholino, Piperidino, Tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Dioxolanyl, 2,2-Dimethyldioxolanyl, Dioxanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrooxazolyl und Dihydrooxazolyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin R&sub1; Wasserstoff, lineares oder verzweigtes Niederalkyl oder Niederalkoxy ist, und R&sub2; lineares oder verzweigtes Niederalkyl, Amino, Morpholino, Piperidino oder Tetrahydrofuranyl ist.
11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin R&sub1; lineares oder verzweigtes Niederalkyl ist, und R&sub2; lineares oder verzweigtes Niederalkyl, Amino oder Tetrahydrofuranyl ist.
12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin R&sub2; Methyl, Propyl, Amino oder Tetrahydrofuranyl ist.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin R t-Butyl ist, R&sub1; Methyl ist, und R&sub2; Methyl ist.
14. Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin R t-Butyl ist, R&sub1; Methyl ist, und R&sub2; Isopropyl ist.
15. Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin R t-Butyl ist, R&sub1; Methyl ist, und R&sub2; Amino ist.
16. Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin R t-Butyl ist, R&sub1; Methyl ist, und R&sub2; Tetrahydrofuranyl ist.
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