DE60311233T2

DE60311233T2 - Chinolinderivate

Info

Publication number: DE60311233T2
Application number: DE60311233T
Authority: DE
Inventors: Peter Gull; Esteban Pombo Villar
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2002-03-07
Filing date: 2003-03-06
Publication date: 2007-11-15
Anticipated expiration: 2023-03-07
Also published as: SI1480970T1; CA2706618A1; EP1480970A1; DE60311233D1; US7399768B2; IL163769A0; CO5611196A2; ECSP045271A; KR20040089615A; AU2003219023B2; PL215012B1; CN1639148A; AU2003219023A1; US20080255176A1; JP2005519117A; NZ534732A; DK1480970T3; RU2345991C2; CN1939915A; EP1480970B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Benzo[g]chinolinderivate, deren Herstellung, ihre Verwendung als Pharmazeutika und solche Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Verbindung der Formel I
worin der CH₂-S-Imidazolsubstituent in der Formel 1 die Konfiguration 3R aufweist, in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes.
Aus der freien Base können in bekannter Weise Säureadditionssalze hergestellt werden und umgekehrt. Zu geeigneten Säureadditionssalzen zur Anwendung bei der vorliegenden Erfindung gehört beispielsweise das Hydrochlorid.
Die Verbindung der Formel I und ihre physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze, welche im Folgenden als erfindungsgemäße Verbindungen bezeichnet werden, haben in Tierversuchen wertvolle pharmakologische Eigenschaften gezeigt und sind daher als Pharmazeutika brauchbar.
Stand der Technik
Die erfindungsgemäße Verbindung verfügt gegenüber dem nächstliegenden Stand der Technik, beispielsweise EP 0 912 553 A , über günstige pharmakologische Eigenschaften.
Detaillierte Beschreibung der vorliegenden Erfindung Insbesondere sorgen die erfindungsgemäßen Verbindungen für eine Erniedrigung des Intraokulardrucks (IOP) von Hasen bei Konzentrationen von 10 bis 100 μm. Männliche Hasen mit einem Gewicht von etwa 2,5 kg werden so in Käfigen fixiert, dass ihre Köpfe frei bleiben. Die Lösungen mit der zu prüfenden Verbindung werden auf das rechte Auge angewandt, und die Placebo-Lösung auf das linke Auge (jeweils 2 Tropfen, nämlich etwa 40 μl). Die Augen werden zuerst mit einer Lösung anästhesiert, die Novesin (0,4 %) und Fluorescein (0,05 %) enthält, und der Okulardruck wird zu verschiedenen Zeitabständen nach einer Verabreichung (10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 und 240 min) gemessen, wozu ein Applanationstonometer nach Goldberg verwendet wird.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine den IOP stark erniedrigende Wirkung, eine ausgezeichnete Toleranz und eine lange Wirkungsdauer, so dass sie vor allem zur Be handlung von Glaukom und Myopie geeignet sind. Ein bevorzugter Aspekt der Erfindung bezieht sich auf die Behandlung von Glaukom.
Für die oben erwähnte Indikation schwankt die jeweils geeignete Dosierung natürlich in Abhängigkeit von beispielsweise der verwendeten Verbindung, dem Patienten, der Art der Verabreichung und der Schwere des zu behandelnden Zustands. Allgemein lassen sich aber zufrieden stellende Ergebnisse bei Tieren erzielen bei einer Tagesdosis von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg des Körpergewichts des Tieres. Bei größeren Säugern, beispielsweise bei Menschen, liegt eine indizierte Tagesdosis im Bereich von etwa 5 bis etwa 200 mg, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 100 mg, der Verbindung, die zweckmäßigerweise in unterteilten Dosen bis zu viermal täglich oder in einer Sustained Release Form verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes angewandt werden. Solche Salze lassen sich in herkömmlicher Weise herstellen und verfügen größenordnungsmäßig über die gleiche Wirksamkeit wie die freien Verbindungen.
Demnach bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine erfindungsgemäße Verbindung zur Verwendung als ein Pharmazeutikum, beispielsweise zur Behandlung von Glaukom und Myopie.
Ferner gehört zur vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine erfindungsgemäße Verbindung in Assoziation mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger. Solche Zusammensetzungen können herkömmlicherweise formuliert werden. Einheitsdosierungsformen enthalten beispielsweise etwa 0,25 bis etwa 50 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach irgendeinem herkömmlichen Weg verabreicht werden, beispielsweise parenteral, wie in Form injizierbarer Lösungen oder Suspensionen, oder enteral, vorzugsweise oral, wie in Form von Tabletten oder Kapseln.
Bevorzugter werden diese Verbindungen topisch auf das Auge in Form von etwa 0,002 bis 0,02 %igen ophthalmologischen Lösungen angewandt.
Der ophthalmische Träger ist so beschaffen, dass die Verbindung in Kontakt mit der Okularoberfläche während einer Zeitdauer verabreicht werden kann, die ausreicht, um der Verbindung eine Penetration der Cornea und interner Regionen des Auges erlaubt.
Der pharmazeutisch annehmbare ophthalmische Träger kann beispielsweise eine Salbe, ein Pflanzenöl oder ein Einkapselungsmaterial sein.
Entsprechend der obigen Ausführungen gehört zur vorliegenden Erfindung auch eine erfindungsgemäße Verbindung zur Verwendung als ein Pharmazeutikum für die Behandlung von Glaukom und Myopie. Weiter umfasst die vorliegende Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Glaukom und Myopie.
In einem noch weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Behandlung von Glaukom und Myopie bei einem behandlungsbedürftigen Subjekt, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an ein solches Subjekt.
Beispiel 1
[3R,4aR,10aR]-1-Methyl-3β-hydroxymethyl-6-methoxy-1,2,3,4,4aα,5,10,10aβ-octahydrobenzo[g]chinolin
Eine Lösung von 5,78 g (20 mM) [3R,4aR,10aR]-1-Methyl-3β-methoxycarbonyl-6-methoxy-1,2,3,4, 4aα,5,10,10aβ-octahydrobenzo[g]chinolin in 100 ml Toluol versetzt man tropfenweise unter Argon bei Raumtemperatur innerhalb von 1 h mit einer Lösung von 12 ml SDBA (Natriumdihydro-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminat) (70 % in Toluol, 42 mM). Hierauf werden 10 ml NaOH (30 %) in Tropfen zum eisgekühlten Reaktionsgemisch gegeben. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Toluol gewaschen und getrocknet. Die dabei erhaltene Titelverbindung hat einen Schmelzpunkt von 148 °C und einen [α]²⁰ _D Wert von –120 ° (c = 0,425 in Ethanol).
Beispiel 2
[3R,4aR,10aR]-1-Methyl-3β-mesyloxymethyl-6-methoxy-1,2,3,4,4aα,5,10, 10aβ-octahydrobenzo[g]chinolin
Man gibt 12 ml (153 mM) Methansulfochlorid in Tropfen zu einer Lösung von 20 g (76,5 mM) der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in 150 ml Pyridin bei Raumtemperatur. Die Temperatur wird durch Kühlung mit Eis unter 45 °C gehalten. Nach einer Rührung während 2 h bei Raumtemperatur wird die Lösung mit einer gesättigten KHCO₃ Lösung von 0 °C auf pH 7 bis 8 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknung über Na₂SO₄, Filtration und Einengung durch Verdampfung erhält man die Titelverbindung als beige Kristalle, die direkt bei der nächsten Stufe verwendet werden.
Beispiel 3
Eine Lösung von 2 g (5,9 mmol) des gemäß Beispiel 2 erhaltenen Mesylats und 1 g (8,8 mM) 1-Methyl-2-mercaptoimidazol in 30 ml Dimethylformamid wird mit 2 ml 10N NaOH vermischt und 3 h bei 60 °C gerührt. Die erhaltene Suspension wird durch Verdampfung unter Vakuum eingeengt, worauf sich eine Extraktion mit Ethylacetat/Isopropanol (9:1) anschließt. Nach Trocknung über Na₂SO₄, Filtration und Entfernung des Lösemittels unter Vakuum erhält man den Methylether der Verbindung der Formel 1, welcher direkt bei der nächsten Stufe verwendet wird.
Beispiel 4 => Verbindung der Formel I:
Eine Lösung von 1,76 g (5 mmol) der gemäß Beispiel 3 erhaltenen Verbindung in 10 ml Methylenchlorid wird langsam in Tropfen bei einer Temperatur von –50 °C mit 25 ml Bortribromid (1 molar in Methylenchlorid) versetzt. Die erhaltene Suspension wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, mit wässrigem Ammoniak neutralisiert und mit Ethylacetat/Isopropanol (9:1) extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Sodann wird solange eine überschüssige Menge an Chlorwasserstoffsäure in Methanol zugegeben, bis ein pH Wert von 1 erreicht ist. Hierauf wird das Lösemittel graduell bis zum Auftreten einer Kristallisation entfernt. Das erhaltene Hydrochlorid wird aus Methanol/Ethanol (1:1) umkristallisiert, wodurch sich die gewünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 272 bis 274 °C und einem α²⁰ _D Wert von –38° (c = 0,375 in Ethanol/Wasser) ergibt. Sie weist eine Bruttoformel von C₁₉H₂₅N₃OS (2 HCl) auf und hat ein Molekulargewicht von 416,4.

Claims

Verbindung der Formel I
worin der CH₂-S-Imidazolsubstituent in der Formel I die Konfiguration 3R aufweist, in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 und wenigstens ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel oder einen Träger.
Verbindung nach Anspruch 1 in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes zur Verwendung als ein Pharmazeutikum.
Verbindung nach Anspruch 1 in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes zur Verwendung als ein Pharmazeutikum für die Behandlung von Glaukom und Myopie.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Glaukom und Myopie.