MXPA04008666A - Derivados de quinolina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a novedosos derivados de benzo[g]quinolina, a su preparacion, a su uso como productos farmaceuticos, y a composiciones farmaceuticas que los contienen.

Description

DERIVADOS DE QUINOLINA La presente invención se refiere a novedosos derivados de benzo[g]quinolina, a su preparación, a su uso como productos farmacéuticos, y a composiciones farmacéuticas que los contienen. La presente invención pertenece a un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en un compuesto de la fórmula la: en donde A y Q son cada uno H o forman juntos un enlace adicional, y en donde el centro asimétrico en la posición 3 puede ser racémico, o puede estar en una forma ópticamente activa, y en donde R es de la fórmula Ib ó le: y en donde R1 es alquilo, en forma de base libre o de sal de adición de ácido. En un aspecto preferido, A y Q son cada uno H. En un aspecto preferido adicional, A y Q forman juntos un enlace adicional. El substituyente CH2-R en la posición 3 de la fórmula la de preferencia está en la configuración 3R, en el entendido de que A y Q son cada uno H. R1 se selecciona de preferencia a partir de alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. De conformidad con lo anterior, como se utiliza en la presente, alquilo es en especial alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo butilo normal, butilo secundario, butilo terciario, propilo normal, isopropilo, o especialmente metilo o también etilo. En un aspecto más preferido, R1 es alquilo de 1 átomo de carbono, por ejemplo metilo. De una manera más particular, la presente invención pertenece a un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en un compuesto de la fórmula I y un compuesto de la fórmula II: en donde el substituyente de CH2-imidazol en la fórmula I presenta la configuración 3R, en forma de base libre o de sal de adición de ácido. Un aspecto todavía más preferido de la presente invención es un compuesto de la fórmula I como se define anteriormente. También se prefiere altamente un compuesto de la fórmula II como se define anteriormente. Las sales de adición de ácido se pueden producir a partir de las bases libres de una manera conocida, y viceversa. Las sales de adición de ácido adecuadas para utilizarse de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, el clorhidrato. Los compuestos de las fórmulas la, I y II, y sus sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables, referidos posteriormente en la presente como los compuestos de la invención, exhiben valiosas propiedades farmacológicas en pruebas animales, y por consiguiente, son útiles como productos farmacéuticos.

Técnica Anterior Los compuestos de la presente invención exhiben propiedades farmacológicas favorables vis-a-vis la técnica anterior más cercana, por ejemplo la Patente Europea Número EP 912'553.

Descripción Detallada de la Presente Invención En particular, los compuestos de acuerdo con la invención producen una reducción en la presión infraocular (IOP) en conejos, en concentraciones de 10 a 100 µ?. Los conejos machos de aproximadamente 2.5 kilogramos, se fijan en jaulas, dejándoles libres las cabezas. Las soluciones con el compuesto que se vaya a probar se aplican al ojo derecho, y las soluciones de placebo al ojo izquierdo (dos gotas en cada uno, es decir, aproximadamente 40 microlitros). Primero se anestesian los ojos con una solución que contiene Novesina (0.4 por ciento) y Fluoresceína (0.05 por ciento), y se determina la presión ocular a diferentes intervalos después de la administración (10, 20, 30, 60, 90, 120, 180, y 240 minutos), en donde se utiliza un tonómetro de aplanación de acuerdo con Goldberg. En una manera sorprendente, los compuestos de acuerdo con la invención exhiben una fuerte eficacia reductora de la presión intraocular, una excelente tolerabilidad, y una larga duración de acción, y por consiguiente, son útiles en particular en el tratamiento de glaucoma y miopía. En un aspecto preferido, se refiere al tratamiento de glaucoma. Para la indicación anteriormente mencionada, la dosificación apropiada, por supuesto, variará dependiendo, por ejemplo, del compuesto empleado, del huésped, del modo de administración, y de la severidad de la condición que se esté tratando. Sin embargo, en general se indica que se obtienen resultados satisfactorios en animales con una dosificación diaria de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 miligramos/kilogramo de peso del cuerpo del animal. En los mamíferos superiores, por ejemplo en los seres humanos, una dosificación diaria indicada está en el rango de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 miligramos, de preferencia de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 miligramos del compuesto, convenientemente administrados en dosis divididas hasta cuatro veces al día, o en una forma de liberación sostenida. Los compuestos de la invención se pueden administrar en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable. Estas sales se pueden preparar de una manera convencional, y exhiben el mismo orden de actividad que los compuestos libres. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para utilizarse como un producto farmacéutico, por ejemplo en el tratamiento de glaucoma y miopía. Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención en asociación con cuando menos un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones se pueden formular de una manera convencional. Las formas de dosificación unitaria contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.25 a aproximadamente 50 miligramos de un compuesto de acuerdo con la invención. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar mediante cualquier vía convencional, por ejemplo parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, o enteralmente, de preferencia oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas. De una manera más preferible, se aplican tópicamente al ojo en soluciones oftalmológicas de aproximadamente el 0.002 al 0.02 por ciento. El vehículo oftálmico es tal que el compuesto se mantiene en contacto con la superficie ocular durante un período de tiempo suficiente para permitir que el compuesto penetre en las regiones córnea e interna del ojo. El vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable puede ser, por ejemplo, un ungüento, aceite vegetal, o un material encapsulante. De conformidad con lo anterior, la presente invención también proporciona un compuesto de la invención para utilizarse como un producto farmacéutico en el tratamiento de glaucoma y miopía . Más aún, la presente invención proporciona él uso de un compuesto de la invención, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de glaucoma y miopía. En un aspecto todavía adicional, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de glaucoma y miopía en un sujeto que necesite dicho tratamiento, el cual comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención.

Ejemplo 1 : í3R,4aR,1 OaRl-1 -metil-3B-hidroximetil-6-metox¡-1.2,3,4.4aa. 5,10,1 OaB-octahidrobenzorqlquinolina A una solución de 5.78 gramos (20 mM) de [3R,4aR,10aR]-1-metil-3p-metoxicarbonil-6-metoxi- 1 ,2,3,4,4aa,5, 10, 1 Oa -octahidrobenzo[g]q uinolina en 100 mililitros de tolueno, se le agrega una solución de 12 mililitros de SDBA (dihidro-bis-(2-metoxietox¡)aluminato de sodio) (al 70 por ciento en tolueno, 42 mM) en gotas bajo argón a temperatura ambiente dentro de 1 hora. Luego se agregan en gotas 10 mililitros de NaOH (30 por ciento) a la mezcla de reacción helada. Los cristales precipitados se filtran, se lavan con agua y tolueno, y se secan. El compuesto del título resultante tiene un punto de fusión de 148°C; [a]20D = 120° (c = 0.425 en etanol).

Ejemplo 2: 13R,4aR, 10aRl-1 -metil-3B-mesiloximetil-6-metoxi- 1 ,2,3,4,4aa, 5.10,10a3-octahidrobenzorglQuinolina Se agregan 12 mililitros (153 mM) de sulfocloruro de metano en gotas a una solución de 20 gramos (76.5 mM) del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 en 150 mililitros de piridina a temperatura ambiente. La temperatura se mantiene debajo de 45°C mediante enfriamiento con hielo. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la solución se ajusta a un pH de 7 a 8 con una solución saturada de KHC03 a 0°C, y se extrae con acetato de etilo. Después de secar sobre Na2S04, filtrar, y concentrar por evaporación, se obtiene el compuesto del título como cristales beiges, y se utilizan directamente para el siguiente paso.

Ejemplo 3: Una solución de 2 gramos (5.9 milimoles) del mesilato, obtenido en el Ejemplo 2, y 1 gramo (8.8 mM) de 1 -metil-2-mercapto-imidazol en 30 mililitros de dimetilformamida, se mezcla con 2 mililitros de NaOH 10 N, y se agita a 60°C durante 3 horas. La suspensión resultante se concentra por evaporación al vacío, y luego se extrae con acetato de etilo/isopropanol (9:1). Después de secar sobre Na2S04, de filtrar, y de remover el solvente al vacío, se obtiene el metiléter del compuesto de la fórmula I, que luego se utiliza directamente para el siguiente paso.

Ejemplo 4 => compuesto de la fórmula I: A una solución de 1.76 gramos (5 milimoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 1, en 10 mililitros de cloruro de metileno, se le agregan lentamente en gotas 25 mililitros de tribromuro de boro (1 molar en cloruro de metileno) a una temperatura de -50°C. La suspensión se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, se neutraliza con amoniaco acuoso, y se extrae con acetato de etilo/isopropanol (9:1). El extracto se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y el solvente se remueve al vacío. Se agrega una cantidad excesiva de ácido clorhídrico en metanol, hasta que se alcance un pH = 1. Luego se remueve gradualmente el solvente hasta que se presente la cristalización. El clorhidrato se recristaliza a partir de metanol/etanol (1:1), p.f. 272-274°C. aD20 = -38° (c = 0.375 en etanol/agua). C19H25 3OS (2 HCI), Peso Molecular = 416.4.

Ejemplo 5: A una solución de 4 gramos (15.4 mM) de 1 ,2,4aS-trans-5,10,10a-hexahidro-6-metoxi-1-metil-3-hidroximetil-benzo[g]quinolina (ver el Registro Número 201869-32-1, Chem. Abstr.) en 40 mililitros de tolueno, se le agregan lentamente por goteo 1.3 mililitros (17.9 mM) de cloruro de tionilo a una temperatura de 0°C. La suspensión se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. El cloruro resultante se cristaliza de una manera espontánea. Después de la filtración y el lavado con tolueno, se utiliza directamente el producto en el siguiente paso.

Ejemplo 6: A una solución de 4 gramos (17.6 mM) del cloruro obtenido en el Ejemplo 5, en 100 mililitros de diclorometano, se le agregan lentamente 50.5 mililitros de tribromuro de boro 1 molar en diclorometano a -70°C. La suspensión se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, se neutraliza con NaHC03, y se extrae con acetato de etilo/isopropanol (9:1). Después de secar con Na2S04, de filtrar, y de concentrar por evaporación, se utiliza directamente el derivado de 6-hidroxi-benzo[g]qu¡nolina correspondiente en el siguiente paso.

Ejemplo 7 => (Compuesto de la Fórmula II) Una solución de 930 miligramos (3.5 mM) del derivado de 6-hidroxi-benzo[g]quinolina del Ejemplo 6, y 705 miligramos (4.12 mM) de tiazolo[4,5-b]piridin-2-tiol en 30 mililitros de dimetilformamida, se mezcla con NaOH 10N, y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión resultante se concentra por evaporación al vacío, y luego se extrae con acetato de etilo/isopropanol (9:1). Después de secar sobre Na2S04, de filtrar, y de remover el solvente al vacío, el residuo resultante se pasa por cromatografía sobre sílice utilizan d iclorometano/acetato de etilo/metanol en una proporción de 40:55:5. El material purificado se convierte entonces al clorhidrato mediante la adición de HCI en etanol y la subsecuente evaporación. La recristalización a partir de metanol/etanol proporcionó el compuesto de la fórmula II como el clorhidrato, con un punto de fusión de 240°C (descomposición), DD20 = 101° (c=0.405 en etanol/agua). C2iH21N3OS2 (HCI), Peso Molecular = 432.01.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES en donde A y Q son cada uno H o forman juntos un enlace adicional, y en donde el centro asimétrico en la posición 3 puede ser racémico, o puede estar en una forma ópticamente activa, y en donde R es de la fórmula Ib ó le: y en donde R1 es alquilo, en forma de base libre o de sal de adición de ácido. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde este compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en un compuesto de acuerdo con la fórmula I y un compuesto de acuerdo con la fórmula II: en donde el substituyente e CH2-S-imidazol en la fórmula I presenta la configuración 3R, como se indica en la fórmula I anterior, en forma de base libre o de sal de adición de ácido. 3. Un compuesto de la fórmula I en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para utilizarse en el tratamiento de glaucoma y miopía. 4. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de glaucoma y miopía. 5. Un método para el tratamiento de glaucoma y miopía en un sujeto que necesite dicho tratamiento, el cual comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.