KR20040089615A - 퀴놀린 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 신규한 벤조 [g] 퀴놀린 유도체, 그의 제제, 약제로서의 그의 용도 및 그를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

퀴놀린 유도체{Quinoline Derivatives}

본 발명의 화합물은 가장 최근의 선행 기술, 예로서 EP 912'553과 비교하여 바람직한 약물학적 특성을 나타낸다.

본 발명은 신규한 벤조 [g] 퀴놀린 유도체, 그의 제제, 약제로서의 그의 용도 및 그를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식(Ia)의 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물을 포함한다:

상기 식에서,

A 및 Q는 각각 H이거나 함께 추가의 결합을 형성하고;

3번 위치의 비대칭 중심은 라세믹이거나 광학 활성 형태일 수 있고;

R은 하기 화학식(Ib) 또는 (Ic)이고:

여기에서, R¹은 알킬이다.

바람직한 일면으로 A 및 Q는 각각 H이다. 추가의 바람직한 일면으로 A 및 Q는 함께 추가의 결합을 형성한다.

화학식(Ia)의 3번 위치의 치환체 CH₂-R은 3R 배열이다(단, A 및 Q는 각각 H이다).

R¹은 바람직하게 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬로부터 선택된다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 바, 알킬은 특히 C₁-C₄-알킬, 예로서 n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-프로필, 이소프로필, 또는 특히 메틸 또는 에틸이다.

더욱 바람직한 일면으로 R¹은 C₁-알킬 예로서 메틸이다.

더욱 특히 본 발명은 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식(I)의 화합물 및 화학식(II)의 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물을 포함한다:

상기 식에서,

화학식(I)에서 CH₂-S-이미다졸 치환체는 3R 배위로 존재한다.

본 발명의 더욱 더 바람직한 일면은 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물이다. 또한 고도로 바람직한 것은 상기 정의된 바와 같은 화학식(II)의 화합물이다.

산 부가염은 공지된 방법에 따라 유리 염기로부터 제조될 수 있고, 그 반대일 수 있다.

본 발명에 따라 사용하기 적절한 산 부가염은 예를 들면, 하이드로클로라이드를 포함한다.

화학식 (Ia), (I) 및 (II) 및 그의 생리학적으로 허용가능한 산 부가염은 본 발명의 화합물로서 언급되고, 동물 시험에서 유용한 약물학적 특성을 나타내며, 따라서 약제로서 유용하다.

특히, 본 발명의 화합물은 10 내지 100μM에서 토끼의 안압(IOP)를 감소시킨다. 약 2.5 kg의 수컷 토끼의 머리는 자유롭게 움직일 수 있도록 남겨둔 채 고정시킨다. 시험하고자 하는 화합물을 포함하는 용액을 오른쪽 눈에 사용하고 왼쪽눈에는 위양 용액을 사용한다(각각 2 방울, 즉 약 40㎕). 우선, 노베신(Novesine)(0.4 %) 및 플루오레스세인(Fluorescein)(0.05 %)을 포함하는 용액으로 눈을 마취시키고 투여 후 여러 시간 간격(10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 및 240분)을 두고 안압(ocular pressure)을 측정한다(여기에서, Goldberg에 따르 안압계를 사용한다).

놀랍게도, 본 발명의 화합물은 강력한 IOP-저하 효능, 뛰어난 내성, 및 장기간의 작용 지속시간을 나타내며, 따라서 녹내장 및 근시 치료에 유용하다. 바람직한 일면으로 녹내장 치료를 언급한다.

물론 상기 언급한 징후를 위한 적절한 투여량은 예를 들면, 사용하는 화합물, 수용자, 투여 방식 및 치료하고자 하는 증상의 경중도에 따라 달라질 것이다. 그러나 일반적으로 동물 체중 1kg당 0.1 내지 약 10 mg의 1일 투여량으로 동물에서 만족스러울만한 결과를 수득할 수 있다고 언급되고 있다. 큰 동물, 예로서 인간의 경우, 지시되는 1일 투여량은 약 5 내지 약 200 mg, 바람직하게 약 10 내지 약 100 mg 범위로, 화합물은 용이하게 1일 4회이하의 분할된 투여량 투여되거나 지속성 방출 형태로 투여된다.

본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태로 투여될 수 있다. 그러한 염은 통상의 방법으로 제조될 수 있고 유리 화합물과 동일한 상태의 활성을 나타낸다.

따라서, 본 발명은 예를 들면, 녹내장 및 근시 치료의 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물은 제공한다.

본 발명은 추가로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다. 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물을 예를 들면 약 0.25 내지 약 50 mg을 포함한다.

본 발명의 화합물은 통상의 경로, 예를 들면, 비경구적으로, 예로서 주사제 또는 현탁제 형태로, 또는 소화관으로, 바람직하게 경구적으로,예로서 정제 또는캡슐제 형태로 투여될 수 있다.

더욱 바람직하게, 약 0.002 내지 0.02 %의 안과용 액제를 눈에 국소 투여한다.

안과용 비히클은 화합물이 안구 표면과 충분한 시간동안 접촉하도록 유지시켜 화합물의 눈의 각막 및 내부 부위에 침투할 수 있도록 한다.

약제학적으로 허용가능한 안과용 비히클은 예로서 연고, 식물유, 또는 피막 물질일 수 있다.

상기와 같이 본 발명은 또한 녹내장 및 근시 치료용 약제로서 유용한 본 발명의 화합물을 제공한다.

추가의 일면으로 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 녹내장 및 근시 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 녹내장 및 근시 치료를 요하는 대상에서 녹내장 및 근시를 치료하는 방법을 제공한다.

실시예 1:

[3R, 4aR, 10aR]-1-메틸-3β-하이드록시메틸-6-메톡시-1, 2, 3, 4, 4aα, 5, 10,10aβ-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린

100 ml 톨루엔중 5.78g (20 mM) [3R, 4aR, 10aR]-1-메틸-3β-메톡시카보닐-6-메톡시-1,2,3,4,4aα, 5, 10, 10aβ-옥타하이드로벤조 [g] 퀴놀린 용액에 12 ml SDBA (소듐 디하이드로-비스-(2-메톡시에톡시)알루미네이트)(톨루엔 중 70 %, 42 mM) 용액을 1시간내 실온에서 아르곤하에 적가하였다. 이어서 10 mi NaOH (30 %)을빙냉 반응 혼합물에 적가하였다. 침전된 결정을 여과하고 물 및 톨루엔으로 세척하고 건조시켰다. 생성된 표제 화합물의 m. p.는 148°이고; [a]²⁰ _D= -120°이다(에탄올중 c = 0.425).

실시예 2

[3R, 4aR. 10aR]-1-메틸-3β-메실옥시메틸-6-메톡시-1. 2, 3, 4, 4aα, 5, 10, 10aβ-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린

12 ml (153 mM) 메탄설포클로라이드를 150 ml 피리딘중 20 g (76.5 mM)의 실시예 1하에 수득한 화합물 용액을 실온에서 적가하였다. 온도를 빙냉시켜 45°이하로 유지시켰다. 2시간동안 실온에서 교반한 후, 0°에서 KHCO₃포화 용액을 사용하여 용액의 pH를 7-8로 조절하고 에틸아세테이트로 추출하였다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 여과하고 증발시켜 농축시켜 결정형으로서 표제 화합물을 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다.

실시예 3

30 ml 디메틸포름아미드중 1g (8.8 mM) 1- 메틸-2-머캅토-이미다졸, 및 실시예 2에서 수득한 2 g (5.9 mmol)의 메실레이트를 2 ml 10 N NaOH와 혼합하고 60℃에서 3시간동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 진공하에 증발시켜 농축시킨 후에틸아세테이트/이소프로판올 (9: 1)로 추출하였다. Na₂S0₄상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 용매를 제거한 후, 화학식(I)의 화합물의 메틸 에테르를 수득하고,다음 단계에 직접 사용하였다.

실시예 4 = > 화학식(I)의 화합물

10 ml 메틸렌클로랄이드중 1.76 g (5 mmol)의 실시예 1에서 수득한 화합물 용액에 25 mi 보론 트리브로마이드 (메틸렌 클로라이드중 1 몰)를 -50℃의 온도에서 서서히 적가하였다. 현탁액을 3시간동안 실온에서 교반하고, 수성 암모니아로 중화시키고 에틸아세테이트/ 이소프로판올 (9: 1)로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 진공하에서 용매를 제거하였다. pH=1에 도달할 때까지 메탄올중 과량의 염산을 가하였다. 이어서 결정화될 때까지 용매를 서서히 제거하엿다. 하이드로클로라이드를 메탄올/에탄올(1: 1)로부터 재결정화시켰다, m. p. 272-274℃. a_D ²⁰=-38°(에탄올/물중 c=0. 375). C₁₉H₂₅N₃OS(2 HCl), MW = 416.4.

실시예 5:

40 ml 톨루엔중 4 g (15.4 mM)의 1,2,4as-트랜스-5,10,10a-헥사하이드로-6-메톡시-1-메틸-3-하이드록시메틸-벤조[g]퀴놀린(참조 등록번호 제 201869-32-1 호, Chem. Abstr. ) 용액에 1.3 ml (17.9 mM) 티오닐클로라이드를 0℃의 온도에서 서서히 적가하였다. 현탁액을 12시간동안 실온에서 교반하였다. 생성된 클로라이드는 자연적으로 결정화되었다. 여과하고 톨루엔으로 세척한 후, 산물을 다음 단계에 직접 사용하였다.

실시예 6:

100 ml 디클로로메탄중 실시예 5에서 수득한 클로라이드(4 g (17.6 mM)) 용액에 디클로로메탄중 50.5 ml의 1몰 보론 트리브로마이드를 -70℃에서 서서히 가하였다. 현탁액을 3시간동안 실온에서 교반하고, NaHC0₃로 중화시키고 에틸아세테이트/이소프로판올 (9: 1)로 추출하였다. Na₂SO₄상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 농축시킨 후, 상응하는 6-하이드록시-벤조[g]퀴놀린 유도체를 다음 단계에 직접 사용하였다.

실시예 7 = > (화학식(II)의 화합물)

30 ㎖ 디메틸포름아미드중 705 mg (4.2 mM) 티아졸로[4,5-b]피리딘-2-티올 및 실시예 6의 930 mg (3.5 mM)의 6-하이드록시-벤조 [g] 퀴놀린 유도체 용액을 10N NaOH와 혼합하고 1시간동안 실온에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 진공하에서 증발시켜 농축시킨 후 에틸아세테이트/ 이소프로판올 (9: 1)로 추출하였다. Na₂S0₄상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 용매를 제거한 후 생성된 잔류물을 디클로로메탄/ 에틸아세테이트/메탄올을 40: 55: 5의 비로 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 에탄올중 HCl을 가한 후 증발시켜 정제된 물질을 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 메탄올/에탄올로부터 재결정화시켜 하이드로클로라이드로서 화학식(II)의 화합물을 수득하였다. m. p.: 240℃(분해), a_D ²⁰=-101°(에탄올/물중 c=0. 405). C₂₁H₂₁N₃OS₂(HCl), MW = 432.01.

Claims (5)

1. 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식(Ia)의 화합물:

   상기 식에서,

   A 및 Q는 각각 H이거나 함께 추가의 결합을 형성하고;

   3번 위치의 비대칭 중심은 라세믹이거나 광학 활성 형태일 수 있고;

   R은 하기 화학식(Ib) 또는 (Ic)이고:

   여기에서, R¹은 알킬이다.
2. 제 1항에 있어서, 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화학식(I)의 화합물 및 화학식(II)의 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물:

   상기 식에서,

   화학식(I)에서 표시된 바와 같이 CH₂-S-이미다졸 치환체는 3R 배위로 존재한다.
3. 제 1항에 있어서, 녹내장 및 근시 치료에 사용하기 위한 유리 염기 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 형태의 화합물.
4. 녹내장 및 근시 치료용 약제를 생산하기 위한 유리 염기 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 형태의 제 1항의 화합물의 용도.
5. 치료학적 유효량의 유리 염기 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 형태의 제 1항의 화합물을 녹내장 및 근시 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 녹내장 및 근시 치료를 필요로 하는 대상에서 녹내장 및 근시를 치료하는 방법.