TW200406401A - Quinoline derivatives - Google Patents

Description

200406401 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 其製備、其作為 本發明係關於新穎苯并[g]喳啉衍生物， 醫藥之用途及含有其之醫藥組合物。 本發明係關於由式祕合物組成之族群選出的化合物，

共甲A及Q各為η或 ^ —穴τ於仅直j的不 對稱中心可為消旋性，或以光學活性形式之狀態，及其中只 為式lb或Ic， (Λ N<^/N、R1 lb

Ic 及其中R1為烷基，以游離鹼或酸知成鹽形式。 在較佳觀點中，A及Q各為H。在另一較佳觀點中，人及卩 一起形成另一鍵結。 式la的位置3中之取代基CH2-R較佳為組態3R，其限制條 件為A及Q各為Η。 、 R1較佳自具有1至4個碳原子之烷基選出。於是，如用於 83773 200406401 本又中’燒基特別為Cl-C4-烷基，如正丁基、二級丁基、三 、·及丁基、正丙基、異丙基、或特別是甲基或乙基。 於更佳的觀點中，以為匕-烷基，如甲基。 更明確而言，本發明係關於由式〗化合物及式π化合物組 成之族群選出的化合物，

其中於式I中CH2-S-咪唑取代基呈現組態3R，以游離鹼或酸 加成鹽形式。 本發明再更佳觀點為如上定義之式〗化合物。如上定義之 式Π化合物也同樣較佳。 酸加成鹽可由游離鹼以已知方式產生，反之亦然。根據 本發明適用之適當酸加成鹽包括例如鹽酸鹽。 式la、1及II之化合物及其生理上可接受的酸加成鹽（於下 文中稱為本發明的化合物）於動物試驗中呈現有價值的藥 理學性質，因此有用於作為醫藥。 【先前技術】 本發明的化合物與最相近的先前技術如歐洲專利912,553 比較呈現有利的藥理學性質。 83773 200406401 【發明内容】 明確而言’根據本發明之化合物於10至100卜^之濃度於 兔子產生眼内壓（IOP，intraocular pressure)降低。將約2.5 kg 雄兔固定於籠中，留下其頭部可以自由活動。將待測化合 物之溶液施予右眼，將安慰劑溶液施予左眼（各2滴，即約 40 μΐ )。首先將眼晴以含有諾佛遜素（N〇vesine)(Q 4%)及螢 光素（Fluorescein)(0.〇5°/〇)之溶液麻醉，於施用後不同間隔 (10 ’ 20，30，60，90，120，180 及 240 分鐘）測定眼壓，其 中使用根據郭德堡（Goldberg)的壓平式眼壓計（applanati〇n tonometer) ° 意外地，根據本發明之化合物呈現強力I〇p_降低功效、 優越耐受性、及作用持久性，所以特別有用於青光眼及近 視的治療。於較佳觀點中，其係關於青光眼的治療。 對於上述適應症，當然適當劑量將視例如使用的化合 物、受體、施用的形式及治療情況的嚴重性而不同。然而， 一般而言，以約0.〗至約10 mg/kg動物體重之每日劑量於動 物上可得到滿意的結果。於較大的哺乳動物，例如人類， 指示每日劑量為約5至約2⑻叫之範圍内，較佳㈣至約 100 mg化合物，以分成每天4次或以持續釋放劑型方便地給 予0 可將本發明化合物以游離形式或以醫藥上可接受的鹽形 式施用。可將此鹽以習見方式製備並呈現如同游離化合物 之相同等級活性。 於是本發明提供本發明之仆人私田、人a丄 4艰力之化合物用於作為醫藥，如青光 83773 200406401 眼及近視的治療。 再者本發明提供一種醫藥組合物，包 g ☆有本發明之化合 物與至少一種醫藥上可接受的稀釋劑 X戰體。可將此組合 物以習見方法配製。單位劑量形式含有， 例如，約0.25至約 50 mg之根據本發明化合物。 由任何習見途徑可將根據本發明的化合物施用，例如非 經腸胃式，如以可注射的溶液或懸浮液的形式，或經腸胃 式，較佳口服式，如以藥片或膠囊形式。 更佳的是，將其以約0.002至0.02%眼科溶液局部施用至 眼睛。 眼藥賦形劑為使化合物維持與眼晴表面接觸充分時間而 使得化合物得以穿透角膜及眼睛内部區域。 醫藥上可接受的眼藥賦形劑可為如軟膏、植物油、或包 埋材料。 根據前述，本發明也提供本發明化合物用於作為治療青 光眼及近視的醫藥。 再者’本發明提供本發明化合物之用途，用於治療青光 眼及近視的藥劑之製造。 再另一方面，本發明提供治療青光眼及近視的方法於需 要此類治療的對象，其包含有施予此對象治療有效量之本 發明化合物。 【實施方式】 實例1 : [3R，4a民」0aRl_l-甲某-3β-羱甲某-6-甲氧仆._i 2.3,4,4aa，5. 83773 200406401 并丨套啉 將12 ml SDBA (二氫•雙-(2-甲氧化乙氧基）銘酸鈉）（70% 於甲苯’ 42 mM)之溶液於室溫下及氬氣中逐滴於一小時内 加至5.78 g (2〇 mM)[3R，4aR，10aR]-卜甲基_3β-甲氧化羰基 -6-甲氧化-1，2,3,4,4&〇1，5，1〇，1〇0-八氫木并[§]12奎琳於1〇〇1111 甲苯之溶液中。而後將10 ml NaOH (30%)逐滴加至冰浴中的 反應混合物。將沉澱的晶體過濾，以水及甲苯清洗並乾燥。 形成的標題化合物具有熔點148°C ; [a]2()D= -120。（c=〇.425 於乙醇）。 實例2 imj^KJOaRl-1-甲基-3β-甲碏醯氫甲某-6-甲氧化-1 7 l^a，5，10」〇aB-八麝苯并『幻咹啉 將12 ml (153 mM)甲磺醯氯於室溫下逐滴加至2〇 g (76.5 mM)實例1所得的化合物於150 mlp比啶的溶液中。藉由 冰浴冷卻將溫度保持於45。(：以下。於室溫攪拌2小時後，於 〇°C以飽和KHCO3溶液將溶液調整至pH 7_8並以乙酸乙酯萃 取。以NaJCU乾燥後，過濾並由蒸發濃縮，得到標題化合 物為米黃色晶體，直接用於下步驟中。 —實例3 將2 g (5_9 mmol)曱績酸鹽（如實例2中所得）及ig (8 8祕) 卜甲基-2_硫醇-味吐於30如二曱基甲酿胺的溶液與2 ml 1〇N Na0H混合並於6Gt攪拌3小時。由真空蒸發將形成的 懸浮液濃縮，而後以乙酸乙酿/異丙醇（9:1)萃取。以Na2s〇4 乾燥後’過漉並於真空下移除溶劑，得到式!化合物之甲基 83773 -10- 200406401 醚’而後將其直接用於下步驟中。 實例4 =>式I化合物·· 將25 ml二溴化硼（1莫耳於二氯甲烷）於_5〇C3c溫度緩慢 逐滴加至1.76 g (5 mmol)實例工所得的化合物於切⑹二氯甲 烷的溶液中。於室溫將懸浮液攪拌3小時，以氨水中和並以 乙酸乙酯/兴丙醇（9:1)萃取。將萃取液經硫酸鈉乾燥，過濾 並於真二下私除;^劑。將過量鹽酸於甲醇加入，直到達到 pH=l。而後逐漸將溶劑去除直到結晶產生。將鹽酸鹽自甲 醇/乙醇（1:1)再結晶，熔點 272-274X：。aD20 = -38。（c=〇.375 於乙醇/水）。C19H25N3〇S (2HC1)，MW=416.4。 實例5 : 將1.3 ml (17.9 mM)亞硫醯氯於(TC緩慢逐滴加至4 g (15 4 mM) 1，2,4以_反-5，10，1(^_六氫-6_甲氧化-1_甲基-3_羥甲基_ 丰并[g]峻琳（見化學摘要登錄號2〇1869_32_”於4〇 W甲笨 之办液中。於室溫將懸浮液攪拌丨2小時。形成的氯化物自 動結晶。過濾並以甲苯清洗後，直接將產物使用於下步騾 中。 實例6 : 將50·5 ml 1 Μ三-溴-化硼於-二氣甲-燒於JO-t：鍰慢逐滴加至 4 g (17·6 mM)實例5所得的氯化物於1〇〇血二氯甲烷的溶液 中。於罜溫將懸浮液攪拌3小時，以NaHC〇3中和並以乙酸 乙酯/異丙醇（9:1)萃取。經Na2S〇4乾燥，過濾並藉蒸發濃縮 後’直接將相對應的6-羥-苯并[g]喳啉衍生物用於下步驟 中。 83773 -11 - 200406401 實例7 =>式11化合物 將930 mg (3.5 mM)實例6之6-羥_苯并[g]喹啉衍生物及 705 mg (4.2 mM)遠唑[4,5-b]吡咬-2-硫醇於3〇 ml二甲基甲醣 胺的溶液與ION NaOH混合並於室溫攪拌！小時。由真空蒸 發將形成的懸浮液濃縮，而後以乙酸乙酯/異丙醇（91 )萃 取。以Na：zS〇4乾燥，過濾並於真空下移除溶劑後，將形成 的殘餘物利用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇比例40:55:5以碎膠 層析。而後將純化後的材料藉由加入HC1於乙醇及隨後蒸發 而轉變成鹽酸鹽。自甲醇/乙醇再結晶提供為鹽酸鹽之式工工 化合物’其炫點240 C (分解）。αΐ)20 = _1〇1。（c=0.405於乙醇/ 水）。C21H21N3OS2 (HC1)，MW=432.01。 83773 -12-

Claims (1)

1. 200406401 拾'申請專利範園： 1·—種式la之化合物， D

   其中A及Q各為Η或-起形成另—鍵結，且其中於位置3的 不對稱中心可為消旋性，或以光學活性形式之狀態，及 其中R為式lb或Ic，

   及其中R1為烷基，以游離鹼或酸加成鹽形式。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為由根 據式I之化合物及根據式11之化合物組成之族群選出，

   83773 ^^uhu()4〇1 ’、中於式I中CH2_S_咪唑取代基呈現組態3R，如上式域 示， 以存離驗或酸加成鹽形式。 3’ 一種根據申請專利範圍第〗項之化合物以游離鹼或醫藥 可接又的酸加成鹽形式，用於治療青光眼及近視的藥劑 製造。 4. 一種根據申請專利範圍第1項之化合物以游離鹼或醫藥 可接又的酸加成鹽形式之用途，於治療青光眼及近視的 藥劑製造。 5· 一種治療於需要此類治療的對象青光眼及近視的方法， 其包含有施予此對象治療有效量之根據申請專利範圍第 1項之化合物以游離鹼或醫藥可接受的酸加成鹽形式。 83773 200406401 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：

   捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 83773