JP7320507B2 - パーキンソン病の治療に使用するための新規なカテコールアミンプロドラッグ - Google Patents
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Description
化合物(I)は、混合D1及びD2活性を有するドーパミン受容体アゴニストである。化合物(I)の3つのプロドラッグ誘導体が当技術分野で公知である。
(式中、R1は、Hであり、且つR2は、以下の置換基(i)及び(ii)の1つから選択されるか、又は
R1は、以下の置換基(i)及び(ii)の1つから選択され、且つR2は、Hであるか、又は
R1及びR2は、両方とも以下の置換基(i)によって表されるか、又は
R1及びR2は、両方とも以下の置換基(ii)によって表されるか、又は
R1は、置換基(i)であり、且つR2は、置換基(ii)であるか、又は
R1は、置換基(ii)であり、且つR2は、置換基(i)であり、
ここで、*は、結合点を示し、
置換基(i)上の結合点での炭素原子は、S立体配置である)
の化合物又はその薬剤として許容される塩に関する。
本発明の化合物
本発明により包含される化合物の参照は、本発明の化合物の遊離物質(両性イオン)、本発明の化合物の薬剤として許容される塩、酸付加塩又は塩基付加塩など、並びに本発明の化合物及びその薬剤として許容される塩の多形及び無形質形態を含む。さらに、本発明の化合物及びその薬剤として許容される塩は、非溶媒和状態及び水、エタノール等の薬剤として許容される溶媒との溶媒和状態で潜在的に存在し得る。溶媒和状態及び非溶媒和状態の両方が本発明によって包含される。
本発明に関連して、薬剤として許容される塩は、非毒性、すなわち生理学的に許容される塩を表すことが意図される。
本発明に関連して、本発明の化合物が固体形態である場合、これは、前記化合物が水性液体、有機液体及びその混合物などのいずれかの液体に溶解されていないことを示す。本発明は、本発明の化合物の遊離物質(両性イオン)の固体形態及び本発明の化合物の薬剤として許容される塩の固体形態を包含する。「固体形態」という用語は、本発明の化合物及びその塩の非晶質形態並びに本発明の化合物及びその塩の結晶質形態の両方を包含する。
本発明に関連して、「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」という用語は、哺乳動物、好ましくはヒトなどの生体対象に投与した後、体内で薬理学的活性部位に転化される化合物を意味する。転化は、好ましくは、マウス、ラット、イヌ、ミニブタ、ウサギ、サル及び/又はヒトなどの哺乳動物内で起こる。本発明に関連して、「化合物(4aR,10aR)-1-n-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロ-ベンゾ[g]キノリン-6,7-ジオールのプロドラッグ」、又は「式(I)の化合物のプロドラッグ」、又は「化合物(I)のプロドラッグ」は、投与後、体内で化合物(4aR,10aR)-1-n-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロ-ベンゾ[g]キノリン-6,7-ジオールに転化される化合物であると理解される。前記投与は、当技術分野で公知の医薬組成物の従来の投与経路により、好ましくは経口投与であり得る。
本発明に関連して、「化学的製造によって誘導された」とは、前記化合物が、限定されないが、本明細書の実験セクションに記載のプロセスの1つなど、化学プロセスによって製造されていることを意味する。
本明細書で使用される「PKプロファイル」は、「薬物動態学的プロファイル」の略語である。本明細書に記載の薬物動態学的プロファイル及び薬物動態学的パラメーターは、ノンコンパートメントモデリングを用いて、本発明の化合物を経口投与した後、式(I)の化合物について得られた血漿中濃度-時間データに基づく。省略されたPKパラメーターは、Cmax(最高濃度);tmax(Cmax到達時間);t1/2(半減期);AUC0-∞(投与時点から無限時間までの曲線下面積)である。
本発明に関連して、化合物の「治療有効量」という用語は、前記化合物の投与を含む治療的介入において所定の疾患及びその合併症の臨床症状を軽減するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか又は遅らせるのに十分な量を意味する。これを達成するのに適した量は、「治療有効量」と定義される。それぞれの目的に有効な量は、例えば、疾患又は損傷の重症度並びに対象の体重及び全身状態に応じて異なる。適切な投薬量の決定は、熟練した医師の一般の技術の範囲内にすべてある通常の実験を用いて、値のマトリックスを構築し、そのマトリックスにおける様々なポイントを試験することによって達成されることが理解されるであろう。
本発明に関連して、「治療」又は「処置」は、疾患の臨床症状を緩和するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか又はその進行を遅らせる目的のための患者の管理及びケアを示すことが意図される。治療されるべき患者は、好ましくは、哺乳動物、特にヒトである。
本発明の化合物は、パーキンソン病及び/又はドーパミンアゴニストでの治療が治療上有益である他の症状など、神経変性疾患及び障害の治療に対して意図される。
本発明の一実施形態において、式(Id)の化合物は、単独の活性化合物としてスタンドアローン治療で使用される。本発明の他の実施形態において、式(Id)の化合物は、パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療に有用な他の薬剤と併用して使用され得る。式(Id)の化合物と、神経変性疾患又は障害の治療に有用である他の化合物とを治療有効量で併用投与することを含む、本発明の方法に関連して本明細書で使用される「併用使用」、「~と併用して」及び「~の組み合わせ」等の用語は、前記他の化合物と共にいずれかの順序で式(Id)の化合物を同時に又は逐次投与することを意味することが意図される。
本発明に関連して、式(Id)の化合物と併せて使用される化合物は、例えば、L-DOPA、ドロキシドパ、セレジリン又はラサギリンなどのMAO-B阻害剤、エンタカポン又はトルカポンなどのCOMT阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン2aアンタゴニスト、アマンタジン又はメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル又はガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びクエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール又はブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬から選択され得る。
単独の活性化合物として又は他の活性化合物と併せて、式(Id)の化合物を含む医薬組成物は、経口、経直腸、経鼻、経頬粘膜、舌下、経肺、経皮及び非経口的(例えば、皮下、筋肉内及び静脈内)経路などのいずれかの適切な経路による投与のために特に製剤化され得る。本発明に関連して、経口経路が好ましい投与経路である。
以下において、「賦形剤」又は「薬剤として許容される賦形剤」という用語は、限定されないが、担体、充填剤、希釈剤、付着防止剤、結合剤、コーティング、着色剤、崩壊剤、風味、流動促進剤(glidant)、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味料、溶媒、賦形剤(vehicle)及び補助剤などの医薬品賦形剤を意味する。
一実施形態において、本発明の化合物は、1日あたり約0.0001~約5mg/kg体重の量で投与される。特に、1日量は、1日あたり0.001~約1mg/kg体重の範囲であり得る。正確な投薬量は、処置すべき対象の頻度及び投与形式、性別、年齢、体重及び全身状態、処置すべき状態の性質及び重症度、処置されるべき付随する疾患、処置の所望の効果並びに当業者に公知の他の因子に応じて異なる。
以下において、本発明の実施形態が開示される。第1実施形態は、E1で示され、第2実施形態は、E2で示される。
(式中、R1は、Hであり、且つR2は、以下の置換基(i)及び(ii)の1つから選択されるか、又は
R1は、以下の置換基(i)及び(ii)の1つから選択され、且つR2は、Hであるか、又は
R1及びR2は、両方とも以下の置換基(i)によって表されるか、又は
R1及びR2は、両方とも以下の置換基(ii)によって表されるか、又は
R1は、置換基(i)であり、且つR2は、置換基(ii)であるか、又は
R1は、置換基(ii)であり、且つR2は、置換基(i)であり、
*は、結合点を示し、
置換基(i)上の結合点での炭素原子は、S立体配置である)
による化合物又はその薬剤として許容される塩。
R1は、置換基(i)及び(ii)の1つから選択され、且つR2は、Hであるか、又は
R1及びR2は、両方とも以下の置換基(i)によって表されるか、又は
R1及びR2は、両方とも以下の置換基(ii)によって表される、実施形態1による化合物又はその薬剤として許容される塩。
R1及びR2は、両方とも以下の置換基(i)によって表される、実施形態1による化合物又はその薬剤として許容される塩。
R1は、置換基(ii)であり、且つR2は、Hであるか、又は
R1及びR2は、いずれも置換基(ii)によって表される、実施形態1による化合物又はその薬剤として許容される塩。
(Id-ib):(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(((4aR,10aR)-6-ヒドロキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸、
(Id-iia):(4aR,10aR)-7-ヒドロキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル硫酸水素塩、
(Id-iib):(4aR,10aR)-6-ヒドロキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-イル)硫酸水素塩、
(Id-iab):(2S,2’S,3S,3’S,4S,4’S,5R,5’R,6S,6’S)-6,6’-(((4aR,10aR)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6,7-ジイル)ビス(オキシ))ビス(3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸)、
(Id-iiab):(4aR,10aR)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6,7-ジイルビス(硫酸水素塩)
からなる群から選択される、実施例1による化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬剤として許容される塩。
本発明の化合物の製造
式(Id)の化合物は、有機化学分野で公知の合成方法又は当業者によく知られた修正形態と共に、以下に記載の方法によって製造される。本明細書で使用される出発原料は、市販されているか、又は当技術分野で公知の慣例的な方法、例えば“Compendium of Organic Synthetic Methods,Vol.I-XII”(Wiley-Interscience出版)などの標準参考図書に記載の方法によって製造することができる。好ましい方法としては、限定されないが、以下の方法が挙げられる。
以下に同定される方法を用いてLC-MS分析データを得た。
LC条件:カラムは、水+0.05%トリフルオロ酢酸(A)及びアセトニトリル/水(95:5)+0.05%トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配1.2ml/分を用いて、60℃で動作する、Acquity UPLC BEH C18 1.7μm;2.1×50mmであった。
勾配:
0.00分 10%B
1.00分 100%B
1.01分 10%B
1.15分 10%B
合計実施時間:1.15分
LC条件:カラムは、水+0.05%トリフルオロ酢酸(A)及びアセトニトリル/水(95:5)+0.05%トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配1.2ml/分を用いて、60℃で動作する、Acquity UPLC HSS T3 1.8μm;2.1×50mmであった。
勾配:
0.00分 2%B
1.00分 100%B
1.15分 2%B
合計実施時間:1.15分
LC条件:カラムは、水+0.05%トリフルオロ酢酸(A)及びアセトニトリル/水(95:5)+0.05%トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配0.6ml/分を用いて、60℃で動作する、Acquity UPLC BEH C18 1.7μm;2.1×150mmであった。
勾配:
0.00分 10%B
3.00分 100%B
3.60分 10%B
合計実施時間:3.6分
LC条件:カラムは、水+0.1%ギ酸(A)及びアセトニトリル+0.1%ギ酸(B)からなる勾配0.5ml/分を用いて、25℃で動作するPhenomenex Kinetex EVO C18 2.6?m;2.1×100mmであった。
勾配:
0.00分 2%B
1.00分 2%B
10.00分 90%B
13.00分 90%B
13.10分 2%B
18.00分 2%B
合計実施時間:18分
LC条件:カラムは、水+0.1%ギ酸(A)及びアセトニトリル(B)からなる勾配0.5ml/分を用いて、25℃で動作するPhenomenex Kinetex EVO C18 2.6?m;2.1×100mmであった。
勾配:
0.00分 2%B
1.00分 2%B
10.00分 90%B
13.00分 90%B
13.10分 2%B
18.00分 2%B
合計実施時間:18分
質量/UV検出の組み合わせを用いたWaters AutoPurificationシステム。
カラム:Sunfire 30×100mm、粒子5um。水+0.05%トリフルオロ酢酸(A)及びアセトニトリル/水(3:5)+0.05%トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配90ml/分を用いて40℃で動作する。
勾配:
0.00分 98%A
5.00分 50%A
5.50分 98%A
6.00分 98%A
例えば、国際公開第2009/026934号パンフレットに開示されるように製造することができる化合物(I)を本発明の化合物の合成に中間体として使用した。簡単に言えば、本発明の化合物(Id-ia)及び(Id-ib)は、ジクロロメタン中のDIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン)の存在下においてトリイソプロピルシリルクロリドと(I)を反応させ、モノシリル化中間体(4aR,10aR)-1-プロピル-7-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-オール及び(4aR,10aR)-1-プロピル-6-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-オールの混合物を得て、それを続いてt-ブチルオキシカルボニル保護性基での保護、Boc保護にかけて、中間体t-ブチル((4aR,10aR)-1-プロピル-7-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)カーボネート[A]及びt-ブチル((4aR,10aR)-1-プロピル-6-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-イル)カーボネート[Bを得ることにより、(I)から製造することができ、続いて、TEA-3HF(トリエチルアミントリヒドロフルオリド)を使用してシリル基の除去及びアセチル無水物を用いて再保護を行い、(4aR,10aR)-6-((t-ブトキシカルボニル)オキシ)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-イルアセテートと、(4aR,10aR)-7-((t-ブトキシカルボニル)オキシ)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イルアセテートの混合物が得られる。次いで、ルイス酸触媒として、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(BF3-OEt2)の存在下において、四酢酸共役供与体((2S,3R,4S,5S,6S)-6-(メトキシカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,3,4,5-テトライルテトラアセテート)を用いてグルクロニド共役を行い、目的の共役付加物(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7-アセトキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)オキシ)-6-(メトキシカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートと、(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-6-アセトキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-イル)オキシ)-6-(メトキシカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートとの混合物を得た。次いで、湿潤メタノール中のKCNを用いて、粗混合物を加水分解にかけて、(Id-ia)及び(Id-ib)が得られ、それをカラムクロマトグラフィーによって分離することができる。簡単に言えば、本発明の化合物(Id-iia)及び(Id-iib)は、((I)をピリジン中のピリジン三酸化硫黄と反応させ、モノスルフェート(Id-iia)及び(Id-iib)の混合物を提供することにより、(I)から製造することができ、それをカラムクロマトグラフィーによって分離することができる。
(Id-iia):(4aR,10aR)-7-ヒドロキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル硫酸水素塩、及び
(Id-iib):(4aR,10aR)-6-ヒドロキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-イル硫酸水素塩。
(4aR,10aR)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6,7-ジオール塩酸塩(1.51g)を室温で窒素雰囲気下においてピリジン(25ml)中に懸濁し、ピリジン三酸化硫黄錯体(2.31g)を添加し、懸濁液を室温で攪拌した。15及び23時間後、さらなるピリジン三酸化硫黄錯体(2×(2.1g、13.1mmol))を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。合計2日間攪拌した後、粗混合物をMeOH/ジクロロメタンで希釈し、濾過助剤で直接蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/トリエチルアミン/MeOH、95:5:0~70:5:25)によって精製し、比約3:1の2種類のスルフェートが得られた。混合物をMeOH10mLに懸濁し、水50mLをゆっくりと添加し、得られた懸濁液を室温で攪拌した。7時間後、懸濁液を濾過し、沈殿物を水2×10mLで洗浄し、40℃において真空オーブン内で一晩乾燥させ、固形物として1.26gの粗収量を得た。分取LC-MSを用いて、スルフェートの混合物を分離し、(Id-iib)と(Id-iia)とのいずれも、50mL MeOH中で還流し、室温で32時間攪拌することにより、粉砕による精製にかけた。懸濁液を濾過し、沈殿物をMeOH 2×5mLで洗浄し、40℃において真空オーブン内で一晩乾燥させ、次いでアセトニトリル50mLに懸濁し、室温で19時間攪拌し、沈殿物をアセトニトリル2×10mLで洗浄し、40℃において真空オーブン内で乾燥させて、固形物として(Id-iib)(4aR,10aR)-6-ヒドロキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-イル硫酸水素塩(0.52g、1.5mmol、収率30%)及び固形物として(Id-iia)(4aR,10aR)-7-ヒドロキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル硫酸水素塩(0.15g、0.45mmol、収率9%)を得た。
LCMS(方法555)1.29分.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 9.06(s,1H),8.89(s,1H),6.89(d,J=8.2Hz,1H),6.58(d,J=8.3Hz,1H),3.52(d,J=12.1Hz,1H),3.35-3.32(m,1H),3.31-3.22(m,2H),3.10-3.01(m,2H),2.97(dd,J=17.4,5.1Hz,1H),2.74(dd,J=15.6,11.1Hz,1H),2.18(dd,J=17.4,11.6Hz,1H),1.97-1.69(m,5H),1.68-1.56(m,1H),1.35(qd,J=13.0,3.8Hz,1H),0.96(t,J=7.3Hz,3H).
LCMS(方法555)1.37分.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 9.07(s,1H),8.84(s,1H),6.82(d,J=8.3Hz,1H),6.70(d,J=8.3Hz,1H),3.51(d,J=12.0Hz,1H),3.34-3.30(m,1H),3.26(bs,2H),3.17-2.94(m,3H),2.75-2.67(m,1H),2.35(dd,J=17.6,11.9Hz,1H),1.90(t,J=13.8Hz,2H),1.85-1.69(m,3H),1.67-1.57(m,1H),1.40-1.31(m,1H),0.95(t,J=7.3Hz,3H).
(4aR,10aR)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6,7-ジオール塩酸塩(0.500g、1.68mmol)及びピリジン三酸化硫黄錯体(5.34g、33.6mmol)をアセトニトリル(10ml)に懸濁し、トリエチルアミン(7.02ml、50.4mmol)を室温で添加した。懸濁液を80℃に加熱し、窒素雰囲気下において16.5時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、濾過助剤(10g)上で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/トリエチルアミン/MeOH、75:5:20~45:5:50)によって精製し、オイル(1.51g)を得た。オイルをMeOH(10mL+DMSO3滴)で希釈し、t-ブチルメチルエーテル(MTBE)(2×10mL)をシリンジで添加した。油状固体が即座に沈殿した。懸濁液を濃縮し、得られた残留物をMeOH(20mL)及びトリエチルアミン(5mL)に吸収させて、濾過した。2分間にわたってMTBE(40mL)を濾液に添加し、固形物が徐々に沈殿した。沈殿物を濾過し、真空オーブン内で35℃において15分間乾燥させて、1H NMR分析により(4aR,10aR)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6,7-ジイルビス(硫酸水素塩)を固形物として、且つトリエチルアミンとの1:1.3錯体として得た(0.531g、0.957mmol、収率57%)。
LCMS(方法555)rt=1.00分.
酸性条件でジスルフェートが不安定であるため、LCMSにより純度の良好な検出は得られない。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 8.93(s,1H),8.80(s,1H),7.40(d,J=8.5Hz,1H),6.77(d,J=8.6Hz,1H),3.48(d,J=11.7Hz,1H),3.37-3.19(m,5H),3.10(q,J=7.3Hz,7.8H,トリエチルアミン),3.02(s,1H),2.76-2.67(m,1H),2.46(dd,J=17.7,12.2Hz,1H),1.85(d,J=11.3Hz,2H),1.81-1.56(m,4H),1.37-1.26(m,1H),1.17(t,J=7.3Hz,11.7H,トリエチルアミン),0.95(t,J=7.3Hz,3H).
HRMS(ESI):C16H21NO8S22-[M-2H+]のm/z計算値209.5360,測定値209.5360.
中間体:(4aR,10aR)-1-プロピル-7-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-オール及び(4aR,10aR)-1-プロピル-6-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-オール。
(4aR,10aR)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6,7-ジオール塩酸塩(2.21g、7.43mmol)をジクロロメタン(80ml)に室温で窒素雰囲気下において懸濁し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.44g、6.0ml、34.4mmol)を添加し、続いてトリイソプロピルシリルクロリド(2.73g、3.0ml、14.16mmol)を添加し、混合物を室温で92時間攪拌した。MeOH10mLを添加し、粗混合物を蒸発させ、ジクロロメタン/ヘプタンで2回同時蒸発させて、ジクロロメタンに再溶解し、濾過助剤上で直接蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:n-ヘプタン/酢酸エチル/トリエチルアミン、100:0:0~35:60:5)によって精製し、オイルとして、(4aR,10aR)-1-プロピル-7-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-オール(3.14g)と、(4aR,10aR)-1-プロピル-6-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-オールとの混合物として3.14gを得た。NMR(CDCl3)からシリル化異性体の>30:1混合物であることが判明した。
前の工程からの混合物(4aR,10aR)-1-プロピル-7-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-オールと、(4aR,10aR)-1-プロピル-6-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-オール(2.94g、7.04mmol)とを窒素雰囲気下においてジクロロメタン(30ml)に溶解し、0℃に冷却した。ピリジン(6.00ml)に続いてジ-t-ブチルジカーボネート(6.30g)を添加し、反応混合物を3~4時間、室温に温め、次いで一晩室温で攪拌した。MeOH10mLを添加し、反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン/n-ヘプタンで2回同時蒸発させ、ジクロロメタンに溶解し、濾過助剤上で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(溶離剤:n-ヘプタン/酢酸エチル/トリエチルアミン、100:0:0~75:20:5)による精製により、オイルとして、t-ブチル((4aR,10aR)-1-プロピル-7-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)カーボネート[A]と、t-ブチル((4aR,10aR)-1-プロピル-6-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-イル)カーボネート[B]との混合物(3.6g)が得られた。乾燥後にNMR(CDCl3)から位置異性体の混合物が示された。
t-ブチル((4aR,10aR)-1-プロピル-7-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)カーボネート(3.600g、6.95mmol)(前の工程からの[A]:[B]の混合物)を0℃で窒素雰囲気下においてTHF(150ml)に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(2.97g、3.00ml、18.42mmol)を添加し、混合物を0℃で攪拌した。0℃で3時間後、ピリジン(10.0ml、124mmol)及び無水酢酸(4.33g、4.00ml、42.4mmol)を0℃で反応混合物に直接添加し、反応混合物を室温に温めた。16時間後、MeOH20mLを添加し、反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン/ヘプタンに再溶解し、濾過助剤上で蒸発させ、続いて乾燥カラム真空クロマトグラフィーで精製して、(4aR,10aR)-6-((t-ブトキシカルボニル)オキシ)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-イルアセテート及び(4aR,10aR)-7-((t-ブトキシカルボニル)オキシ)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イルアセテートをオイル/泡として得た。
LCMS(方法550)rt=0.56分,[M+H]+=404e/z.
(4aR,10aR)-6-((t-ブトキシカルボニル)オキシ)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-イルアセテート(2.489g、6.17mmol)(想定される、(4aR,10aR)-6-((t-ブトキシカルボニル)オキシ)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-イルアセテートと、(4aR,10aR)-7-((t-ブトキシカルボニル)オキシ)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イルアセテートとの混合物)を室温で窒素雰囲気下においてジクロロメタン(60ml)に溶解し、(2S,3R,4S,5S,6S)-6-(メトキシカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,3,4,5-テトライルテトラアセテート(7.529g、20.01mmol)を添加し、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(6.72g、6.0ml、47.3mmol)を添加し、混合物を室温で5日間攪拌した。混合物をジクロロメタン及びMeOHで希釈し、濾過助剤上で蒸発させた。乾燥カラム真空クロマトグラフィーによって精製し、(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7-アセトキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)オキシ)-6-(メトキシカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートと、(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-6-アセトキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-イル)オキシ)-6-(メトキシカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(4.37g)との混合物を泡/固形物として得た。
LC-MS(方法555)rt=1.94分,[M+H]+=620e/z.
(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(メトキシカルボニル)-6-(2,2,2-トリクロロ-1-イミノエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(1.286g、2.69mmol)及び(4aR,10aR)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6,7-ジオール塩酸塩(0.4g、1.343mmol)をジクロロメタン(5.28g、4.00ml、62.2mmol)に溶解し、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(0.381g、0.340ml、2.69mmol)を窒素雰囲気下において添加し、8mLバイアル中で窒素下において混合物を3日間攪拌した。さらなる(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(メトキシカルボニル)-6-(2,2,2-トリクロロ-1-イミノエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(1.286g、2.69mmol)、及び
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(0.381g、0.340ml、2.69mmol)を添加し、混合物を4時間攪拌し、次いで混合物を飽和水溶液NaHCO3(30mL)中に注ぎ、次いでジクロロメタン(2×20mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空内で乾燥状態まで蒸発させた。粗製フォームをヘプタン/酢酸エチル(1:1)に懸濁し、一晩攪拌した。続いてエーテル中のHCl(0.672ml、1.343mmol、2モル)を添加し、混合物を1時間攪拌し、真空内で乾燥状態まで蒸発させ、MTBE(40mL)を添加し、混合物を加熱して還流し、室温に冷却し、次いで混合物を濾過し、固形物を真空オーブン内で40℃において1日間乾燥させ、メチル(2S,3S,4S,5R,6S)-6-[[(4aR,10aR)-1-プロピル-6-[(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-トリアセトキシ-6-メトキシカルボニル-テトラヒドロピラン-2-イル]オキシ-3,4,4a,5,10,10a-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[g]キノリン-7-イル]オキシ]-3,4,5-トリアセトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボキシレート塩酸塩(1.0854g、1.167mmol、収率87%)を得た。
LC-MS方法550rt=0.63分,[M+H]+=895.7e/z.
(Id-ia):(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(((4aR,10aR)-7-ヒドロキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸。
(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7-アセトキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)オキシ)-6-(メトキシカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートと、(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-6-アセトキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-イル)オキシ)-6-(メトキシカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(3.82g、6.17mmol)との混合物をMeOH(100ml)及び水(20ml)に溶解し、0℃に冷却し、シアン化カリウム(7.295g、112mmol)を添加し、懸濁液を17.5時間ゆっくりと室温にした。粗混合物を濾過助剤上で蒸発させて乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/MeOH/水100:0:0~0:50:50)によって粗混合物を精製し、(Id-ib)及び(Id-ia)の比5~6:1を得た。混合物を分取LCMSによって分離した。(Id-ib)を含有する収集ピーク1画分をプールし、蒸発させ、同様の手法で製造された(Id-ib)-TFA186mgの他のバッチと合わせ、MeOHを用いて蒸発させ、乾燥させて固形物を得た。(Id-ib)をEtOH10mLに再懸濁し、MTBE100mLを添加し、得られた懸濁液を室温で8時間攪拌し、懸濁液を濾過し、沈殿物を2×10mL MTBEで洗浄し、真空オーブン内で一晩乾燥させて、(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(((4aR,10aR)-6-ヒドロキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸に対応する固形物として(Id-ib)1.601gを得た。(Id-ia)を含有する収集ピーク2画分をプールし、蒸発させ、MeOHが入った小さいフラスコに移し、蒸発させ、MeOH約12mLに再溶解し、分取LCMSによって再精製し、蒸発させてフォーム/固形物を得た。適切な画分をプールし、蒸発させ、小さいフラスコにMeOHと共に移し、蒸発させ、同様の手法で製造された40.7mg(Id-ia)の他のバッチと合わせた。合わせたバッチをEtOH2.5mLに溶解し、MTBE25mLを添加し、懸濁液を室温で攪拌した。8時間後、懸濁液を濾過し、沈殿物を2×2.5mL MTBEで洗浄し、真空オーブン内で一晩乾燥させて、固形物として(Id-ia)362.2mgを得た。(Id-ia)をEtOH約10mLに懸濁し、MTBE50mLを添加し、懸濁液を室温で攪拌し、19時間後に濾過し、沈殿物を2×10mL MTBEで洗浄し、真空オーブン内において40℃で乾燥させて、固形物として(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(((4aR,10aR)-7-ヒドロキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(Id-ia)0.279gを得た。
LCMS(方法551)rt=0.37分.
1H NMR(600MHz,メタノール-d4)δ 7.02(d,J=8.4Hz,1H),6.65(d,J=8.4Hz,1H),4.73(d,J=7.7Hz,1H),3.89(d,J=9.7Hz,1H),3.68-3.58(m,2H),3.54(dd,J=9.3,7.7Hz,1H),3.49(t,J=9.1Hz,1H),3.47-3.36(m,2H),3.30(dt,J=11.2,5.6Hz,1H),3.21-3.11(m,3H),2.85(dd,J=15.4,11.3Hz,1H),2.35(dd,J=17.6,11.5Hz,1H),2.12-2.02(m,2H),2.02-1.84(m,3H),1.81-1.71(m,1H),1.49(qd,J=13.0,3.7Hz,1H),1.09(t,J=7.3Hz,3H).
LCMS(方法551)rt=0.39分.
1H NMR(600MHz,メタノール-d4)δ 6.87(d,J=8.3Hz,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),4.62(d,J=7.9Hz,1H),3.75(dd,J=17.7,4.9Hz,1H),3.66-3.62(m,2H),3.61-3.51(m,2H),3.50-3.35(m,3H),3.31-3.22(m,1H),3.14(qd,J=12.7,4.0Hz,2H),2.83(dd,J=15.2,11.3Hz,1H),2.37(dd,J=17.7,11.7Hz,1H),2.12(d,J=13.4Hz,1H),2.08-2.00(m,1H),1.98-1.83(m,3H),1.81-1.71(m,1H),1.44(qd,J=13.2,3.9Hz,1H),1.09(t,J=7.3Hz,3H).
合成A
(1S,4aR,10aR)-1-プロピル-6,7-ビス(((2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-トリアセトキシ-6-(メトキシカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン(0.25g、0.269mmol)を水(1.209g、1.209ml、67.1mmol)に溶解し、MeOH(3.83g、4.84ml、120mmol)及びKOH(0.393g、0.270ml、3.22mmol、46%)を添加し、密閉バイアル内で室温において一晩攪拌した。一晩で沈殿物が形成し、それを濾過によって単離した。固形物をMeOH(1.5mL)で洗浄し、(2S,2’S,3S,3’S,4S,4’S,5R,5’R,6S,6’S)-6,6’-(((4aR,10aR)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6,7-ジイル)ビス(オキシ))ビス(3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸)2カリウム(0.096g、0.139mmol、収率51.6%)を得た。
LC-MS方法551rt 0.31分,[M+H]+=614.2e/z.
(1S,4aR,10aR)-1-プロピル-6,7-ビス(((2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-トリアセトキシ-6-(メトキシカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン(0.2585g、0.278mmol)を水(1.250g、1.25ml、69.4mmol)に溶解し、MeOH(3.96g、5ml、124mmol)及びKCN(0.344g、5.28mmol)を添加し、密閉バイアルで室温において一晩攪拌した。一晩で沈殿物が形成し、それを濾過によって単離した。固形物をMeOH(1.5mL)で洗浄し、(2S,2’S,3S,3’S,4S,4’S,5R,5’R,6S,6’S)-6,6’-(((4aR,10aR)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6,7-ジyl)ビス(オキシ))ビス(3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸)2カリウム(0.0963g、0.139mmol、収率50.1%)を得た。
LC-MS 方法551 rt=0.34分,[M+H]+=614.6e/z.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 7.09(d,J=8.5Hz,1H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),4.91-4.79(m,1H),4.78-4.66(m,1H),3.93(bs,22H(OH/水)),3.42(d,J=9.8Hz,1H),3.37-3.21(m,7H),3.19(s,1H),3.11(dd,J=16.2,4.9Hz,1H),2.90(d,J=11.0Hz,1H),2.67(ddd,J=12.9,10.7,5.6Hz,1H),2.49(dd,J=15.9,10.9Hz,1H),2.39-2.27(m,1H),2.15(dt,J=17.5,11.5Hz,2H),2.05(td,J=10.4,4.9Hz,1H),1.86(d,J=11.7Hz,1H),1.67-1.38(m,5H),1.03(qd,J=12.3,5.1Hz,1H),0.85(t,J=7.3Hz,3H).
以下の2種類の化合物も本発明の範囲によって包含される:
(Id-iaiib):(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(((4aR,10aR)-1-プロピル-7-スルホ-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸、及び
(Id-iiaib):(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(((4aR,10aR)-1-プロピル-6-スルホ-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸。
(R)-11-ヒドロキシ-6-メチル-5,6,6a,7-テトラヒドロ-4H-ジベンゾ[de,g]キノリン-10-イル硫酸水素塩
アポモルヒネ塩酸塩半水化物1.0g(3.19mmol、1.0当量)をアルゴン雰囲気下において室温でピリジン3.3mLに懸濁した。三酸化硫黄-ピリジン錯体1.7g(10.68mmol、3.34当量)をこの懸濁液に添加し、温度40℃において17時間攪拌し、分取HPLCによって精製した。主要な異性体(R)-11-ヒドロキシ-6-メチル-5,6,6a,7-テトラヒドロ-4H-ジベンゾ[de,g]キノリン-10-イル硫酸水素塩を単離し(78mg)、UV純度98.8%であった。
LC-MS 方法111 rt=5.18分,[M+H]+=348.1e/z.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.91(br,1H),9.30(s,1H),8.27(d,J=5.0Hz,1H),7.39(m,1H),7.20(d,J=5.0Hz,1H),7.10(d,J=5.0Hz,1H),6.84(d,J=5.0Hz,1H),4.42(bs,1H),3.77(bs,1H),3.45(d,J=10.0Hz,2H),3.25-3.21(m,1h),3.20-3.10(m,4h),2.71(t,J=10.0Hz,1H).
(R)-11-ヒドロキシ-6-メチル-5,6,6a,7-テトラヒドロ-4H-ジベンゾ[de,g]キノリン-10-イル硫酸水素塩と同じ方法を用いたが、マイナー成分(minor component)を得るためにわずかな変更のみ行った。反応時間を3時間に減らし、三酸化硫黄-ピリジンを3回に分けて添加した(850mgから開始し、且つ500mgから2回開始して、3回のバッチを実施した)。反応混合物をプールし、分取HPLCで精製し、マイナーな異性体(R)-10-ヒドロキシ-6-メチル-5,6,6a,7-テトラヒドロ-4H-ジベンゾ[de,g]キノリン-11-イル硫酸水素塩50mgを得た。
LC-MS 方法222 rt=4.99分,[M+H]+=348.1e/z.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.00(br,1H),9.30(s,1H),8.26(bs,1H),7.23(bs,1H),7.11(bs,1H),7.01(d,J=10.0Hz,1H),6.78(d,J=10.0Hz,1H),3.50-2.20(m,7h).
アポモルヒネ(遊離塩基)480mg(1.796mmol)及び1,2,3,4-テトラ-o-アセチル-β-D-グルコピランウロネート4.72g(12.54mmol、7.0当量)をアルゴン雰囲気下において室温でジクロロメタン40mLに溶解した。10分で溶解された出発原料により、青色の溶液が得られた。この溶液に三フッ化ホウ素エチルエーテラート3.0mL(3.45g、13.5当量)をアルゴン雰囲気下において添加し、それを室温で2時間攪拌した。重炭酸ナトリウム飽和溶液80mLに反応を注ぎ、10分間攪拌し、次いで分離した。水相をCH2Cl2(3×40mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液(1×40mL)及びブライン(1×40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて固形物4.5gを得た(理論収量約1.0g)。CH2Cl2:MeOH=96:4を用いて、フラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製した。精製後、(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((R)-11-ヒドロキシ-6-メチル-5,6,6a,7-テトラヒドロ-4H-ジベンゾ[de,g]キノリン-10-イル)オキシ)-6-(メトキシカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート190mgを得た。
(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((R)-11-ヒドロキシ-6-メチル-5,6,6a,7-テトラヒドロ-4H-ジベンゾ[de,g]キノリン-10-イル)オキシ)-6-(メトキシカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート250mg(0.432mmol)をMeOH6.1mL及び水1.2mLの混合物に溶解し、0℃に冷却した。その温度でKCN526mg(8.07mmol、18.7当量)を添加した。反応混合物を攪拌し、室温に温め、さらに2時間攪拌した。反応を濾過し、水-アセトニトリル-0.1%TFA溶離剤中で直接、分取HPLCで精製した。回収された画分からアセトニトリルを室温において真空中で蒸発させ、水性残留物を凍結乾燥させて、粉末として(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(((R)-11-ヒドロキシ-6-メチル-5,6,6a,7-テトラヒドロ-4H-ジベンゾ[de,g]キノリン-10-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸のTFA塩133mgを得た。その構造は、LCMS及びNMRによって検証された。
LC-MS 方法111 rt=4.30分,[M+H]+=444.2e/z.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.84(br,1H),10.00(bs,1H),8.87(s,1H),8.29(d,J=10.0Hz,1H),7.40(m,1H),7.21(d,J=5.0Hz,1H),7.02(d,J=10.0Hz,1H),6.83(d,J=5.0Hz,1H),5.77(s,1H),5.45-5.20(m,2H),4.84(d,J=5.0Hz,1H),4.34(bs,1H),3.92(d,J=10.0Hz,1H),3.76(bs,1h),3.55-3.00(m,11H,OH/水),2.75-3.30(m,4H).
実施例1a:ラット及びヒト肝細胞における本発明の化合物の転化
HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)を含むDMEM(ダルベッコ変法イーグル培地)(pH7.4)に懸濁されたヒト又はラット由来の肝細胞と共に、1μg/mLにおいて化合物(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)、(Id-iib)、(Id-iab)及び(Id-iiab)をそれぞれインキュベートした。インキュベーションでの細胞濃度は、1×106生細胞/mLであった。インキュベーションは、ガラス管内において37℃で実施し、総インキュベーション体積3.5mLであり、それぞれの試験アイテムに対して二重反復でインキュベーションを行った。肝細胞懸濁液3.5mLを37℃に設定された水浴中で10分間平衡化し、その後、DMSO(ジメチルスルホキシド)中の試験アイテムのストック溶液3.5μLを添加し、穏やかにチューブを反転させることにより、インキュベーションが開始された。インキュベーションにおける最終溶媒濃度は、0.1%DMSOであった。肝細胞懸濁液の均一性が確実になった後、0.25、5、15、30及び60分の所定の時点で600μLの試料をインキュベーションから採取した。0.5Mクエン酸中に氷冷アスコルビン酸(100mg/mL)60μL及び氷冷100mM糖酸1.4-ラクトン30μLを含有する、湿った氷上の1mL Nuncクライオチューブに、採取された体積を添加した。チューブを混合し、氷冷の20%ギ酸溶液35μLを添加した。チューブを十分に混合し、-80℃で保管して分析を待った。(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)及び(Id-iib)の投与からの(I)の分析のために使用される分析方法及び装置は、「化合物(Ic)、(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)、(Id-iib)、(Id-iab)及び(Id-iiab)の投与からの化合物(I)の分析のために使用される装置」のセクションにおいて実施例4及び5に記載の方法及び装置であった。
ヒト血液(ドナー3名の平均)及びラット血液(ドナー45匹の平均)中の(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)及び(Id-iib)の(I)への転化を、それぞれ(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)及び(Id-iib)1μg/mLでスパイクされた37℃の新鮮血液中で示し、(I)を単離血漿中で0、5、15、30及び60分において測定した。「化合物(Ic)、(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)、(Id-iib)、(Id-iab)及び(Id-iiab)の投与からの化合物(I)の分析に使用される装置」のセクションにおいて以下の実施例4及び5に記載される分析方法及び装置である。
ドーパミンD1受容体アゴニズム
HD Biosciences(China)によって開発されたプロトコルを用いて、CisBioからのHTRF cAMPを使用してドーパミンD1受容体アゴニズムを測定した。簡潔には、アッセイは、細胞によって産生された天然cAMPと、XL-665で標識化されたcAMPとの競合イムノアッセイにおける細胞によるcAMPの産生を測定する、ホモジニアス時間分解-蛍光共鳴エネルギー移動(HTRF)アッセイである。クリプテート標識化抗cAMP抗体がトレーサーを可視化する。製造元からの説明書に従ってアッセイを実施した。
y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
式中、yは、試験化合物の所定の濃度に対する正規化されたHTRF比測定値であり、xは、試験化合物の濃度であり、Aは、無限化合物希釈での推定効力であり、Bは、最大効力である。Cは、EC50値であり、Dは、ヒル(Hill)勾配係数である。EC50推定値は、非依存的実験から得られ、対数平均が計算された。
HD Biosciences(China)によって開発されたカルシウム動員アッセイプロトコルを用いて、ドーパミンD2受容体アゴニズムを測定した。簡潔には、ヒトD2受容体を発現するHEK293/G15細胞を、密度15000細胞/ウェルにおいて透明底のマトリゲル(Matrigel)コート384ウェルプレートにプレーティングし、5%CO2の存在下において37℃で24時間増殖させた。細胞をカルシウム感受性蛍光染料Fluo8と共に、37℃において暗所で60~90分間インキュベートした。Ca2+及びMg2+を有する1×HBSSバッファー中の3倍濃縮溶液で試験化合物を調製した。化合物プレートからFLIPR(Molecular Devices)の細胞プレートに化合物を添加した後、カルシウム流入シグナルを直ちに記録した。蛍光データを正規化して、0%及び100%刺激のそれぞれの刺激なし(バッファー)及び完全刺激(ドーパミン1μM)に対する反応を得た。Xlfit4(IDBS,Guildford,Surrey,UK,モデル205)を使用して、シグモイド型用量反応(可変勾配)を用いて、非線形回帰によって試験化合物効力(EC50)を推定した。
y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
式中、yは、試験化合物の所定の濃度に対する正規化された比測定値であり、xは、試験化合物の濃度であり、Aは、無限化合物希釈での推定効力であり、Bは、最大効力である。Cは、EC50値であり、Dは、ヒル勾配係数である。EC50推定値は、非依存的実験から得られ、対数平均が計算された。
5-HT2Bアゴニスト活性アッセイ
HTRF検出法を用いて、Eurofins/Cerep(France)により、イノシトール一リン酸(IP1)産生に対する化合物の作用を測定して、ヒト5-HT2B受容体での化合物(I)、(Ia)及び(Ib)のアゴニスト活性の評価を行った。簡潔には、ヒト5-HT2B受容体がトランスフェクトCHO細胞において発現された。10mM Hepes/NaOH(pH7.4)、4.2mM KCl、146mM NaCl、1mM CaCl2、0.5mM MgCl2、5.5mMグルコース及び50mM LiClを含有するバッファー中に細胞を懸濁し、次いで密度4100細胞/ウェルにおいてマイクロプレートに分配し、バッファー(基礎コントロール)、試験化合物又は参照アゴニストの存在下において37℃で30分間インキュベートした。刺激されたコントロールの測定のために、個々のアッセイウェルは、1μM 5-HTを含有した。インキュベーション後、細胞を溶解し、蛍光受容体(フルオロフェン(fluorophen)D2標識化IP1)及び蛍光供与体(ユーロピウムクリプテートで標識化された抗IP1抗体)を添加した。室温において60分後、λ(Ex)337nm並びにλ(Em)620及び665nmにおいて、マイクロプレートリーダー(Rubystar,BMG)を使用して蛍光の移行を測定した。665nmで測定されたシグナルを620nmで測定されたシグナルで割ることにより、IP1濃度を決定した(比率)。その結果を1μM 5-HTに対するコントロールの応答のパーセントとして表した。標準参照アゴニストは、5-HTであり、それを数通りの濃度でそれぞれの実験で試験して、濃度反応曲線を作成し、その曲線から、そのEC50値は、ドーパミン機能性アッセイについて上述のように計算される。
ヒト5-HT2B受容体に対する化合物(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)、(Id-iib)及び(Id-iab)の親和性の評価をEurofins/Cerep(フランス(France))で放射性リガンド結合アッセイにおいて決定した。50mM トリスHCl(pH7.4)、5mM MgCl2、10μMパージリン及び0.1%アスコルビン酸を含有するバッファー中の試験化合物の非存在下又は存在下において、ヒト5HT2B受容体を発現するCHO細胞から調製された膜ホモジネートを0.2nM[125I](±)DOI(1-(4-ヨード-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン)と共に室温で60分間インキュベートした。非特異的な結合は、1μM(±)DOIの存在下において決定される。インキュベーション後、0.3%ポリエチレンイミン(PEI)で予浸されたガラス繊維フィルター(GF/B,Packard)を通して、試料を真空下において迅速に濾過し、96試料細胞ハーベスター(Unifilter,Packard)を使用して、氷冷50mMトリスHClで数回すすいだ。フィルターを乾燥させ、シンチレーションカクテル(Microscint 0,Packard)を使用してシンチレーション計数器(Topcount,Packard)において放射能についてカウントした。コントロール放射性リガンド特異的な結合の抑制パーセントとして結果を表す。標準参照化合物は、(±)DOIであり、それを数通りの濃度でそれぞれの実験で試験して、競合曲線が得られ、その曲線からそのIC50が計算される。
すべての実験に関して、約0.68mLの血液試料を尾又は舌下静脈から採取し、予め冷却されており、且つ水中のアスコルビン酸80μL及び100mMD-糖酸1,4ラクトン40μLからなる安定化溶液で調製されたK3EDTAチューブに血液試料を入れた。チューブを6~8回穏やかに反転させ、十分に混合し、次いで湿った氷上に置いた。遠心分離するまで、回収チューブを湿った氷上に30分までの間置いた。湿った氷から除去した後、遠心分離を直ちに開始した。遠心分離が終了した直後に試料を湿った氷上に戻した。予め冷却されたギ酸(20%)を含有する適切に標識された3つのクライオチューブのそれぞれに血漿130μLの3つの副試料を移した(チューブは、予めスパイクされており、使用前に冷蔵保存された)。チューブの蓋を直ちに取り換え、穏やかに6~8回反転させることにより、血漿溶液を完全に混合した。サンプリング後60分以内に試料を名目上-70℃において凍結保存した。遠心条件は、4℃で3000Gにおいて10分間であった。回収後、血漿を氷水上に置いた。約-70℃での最終保存。
質量分析計(LC-MS/MS)Waters Acquity-Sciex API 5000。分析カラムWaters BEH UPLC Phenyl 100×2.1mmカラム、粒径1.7μm。移動相A:20mMギ酸アンモニウム(水性)+0.5%ギ酸。移動相B:アセトニトリル。6.1分で95/5%から2/98%に移動する勾配。流量0.5mL/分。試験アイテム及び追加された分析標準のMRMモニタリング(多重反応モニタリング)。
投与及び血液サンプリング:Charles River Laboratories,Sulzfeld,GermanyによってHanウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な12時間の明及び暗サイクルを維持した。Brogaardenから入手した標準実験室食餌(Altromin1324ペレット)がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。研究(4週間の毒性研究)中、経管栄養法によってラットに(Ia)の用量を1日1回経口投与した。(Ia)300μg/kgが投与されたラットから、雄のサテライト動物3匹からの血液試料)を29日目の以下の時点:投与後0.5、1、2、4、6、8、12及び24時間で採取した。
質量分析計(LC-MS/MS)Waters Acquity -Sciex API5000。分析カラムWaters BEH UPLC Phenyl 100×2.1mmカラム、粒径1.7μm。移動相A:20mMギ酸アンモニウム(水性)+0.5%ギ酸。移動相B:アセトニトリル。6.1分で95/5%から2/98に移動する勾配。流量0.5mL/分。試験アイテム及び追加された分析標準のMRMモニタリング。
投与及び血液サンプリング:Charles River Laboratories(UK)によってHanウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な12時間の明及び暗サイクルを維持した。標準実験室食餌(Teklad 2014C Diet)がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。研究(26週間の毒性研究)中、経管栄養法によってラットに(Ib)の用量を1日1回経口投与した。(Ib)300μg/kgが投与されたラットから、雄のサテライト動物3匹からの血液試料を182日目の以下の時点:投与後0.5、1、2、4、8及び24時間で採取した。
質量分析計(LC-MS/MS)Waters Acquity-Waters Xevo TQ-S。分析カラムAcquity BEH C18 100×2.1mm、1.7μm。移動相A:20mMギ酸アンモニウム+0.2%ギ酸。移動相B:アセトニトリル+0.2%ギ酸。11.0分で95/5%から5/95%に移動する勾配。流量0.3mL/分。試験アイテム及び追加された分析標準のMRMモニタリング。
化合物(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)及び(Id-iib)の投与及び血液サンプリング:Charles River Laboratories,Wiga GmbH,GermanによってHanウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な12時間の明及び暗サイクルを維持した。Brogaardenから入手した標準実験室食餌(Altromin1324ペレット)がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)及び(Id-iib)のそれぞれを単回経口経管栄養法投与で雄のHanウィスターラットに経管栄養法によって経口投与した。(Id-ia)及び(Id-ib))633μg/kg又は(Id-iia)及び(Id-iib)392μg/kgが投与されたラットから、雄の動物3匹からの血液試料を1日目の以下の時点:投与後1、2、4、6、8及び24時間で採取した。
化合物(Ic)、(Id-iab)及び(Id-iiab)の投与及び血液サンプリング:Envigo,UKによってHanウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な12時間の明及び暗サイクルを維持した。標準実験室食餌Teklad 2014Cがラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。(Ic)、(Id-iab)及び(Id-iiab)のそれぞれを単回経口経管栄養法で雄のHanウィスターラットに経管栄養法によって経口投与した。ラットに(Id-iab)793μg/kg、(Id-iiab)703μg/kg及び(Ic)494μg/kgを投与した。雄の動物3匹からの血液試料を1日目の以下の時点:投与後1、2、4、6、8及び24時間で採取した。
質量分析計(UPCLC-MS/MS)Waters Acquity I-Class-Waters Xevo TQ-S。分析カラムAcquity HSS T3 C18 50×2.1mm、1.8μm。移動相A:10mMギ酸アンモニウム0.2%ギ酸:アセトニトリル(95:5)。移動相B:10mMギ酸アンモニウム0.2%ギ酸:アセトニトリル(5:95)。2.40分で95/5%から5/95%に移動する勾配。流量0.3mL/分。試験アイテム及び追加された分析標準のMRM検出。
投与及び血液サンプリング:Charles River Laboratories,Wiga GmbH,GermanyによってHanウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な12時間の明及び暗サイクルを維持した。Brogaardenから入手した標準実験室食餌(Altromin1324ペレット)がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。雄のHanウィスターラットにアポモルヒネを単回投与で皮下投与するか若しくは経管栄養法により経口投与するか、又はアポモルヒネ抱合体を単回投与で皮下投与するか若しくは経管栄養法により経口投与した。3000μg/kg(アポモルヒネ)又は3899μg/kg(硫酸抱合体)又は4977μg/kg(グルクロニド抱合体)が投与されたラットから、雄の動物3匹からの血液試料を1日目の以下の時点:皮下投与の0.25、0.5、1、2、4及び8時間並びに経口投与した後の0.5、1、2、4、8及び24時間で採取した。
血液試料約0.5mLをシリンジによって頚静脈から採取し、実施例4のラットについて記載の安定化溶液を含む、予め冷却されたEDTAチューブに血液試料を入れた。血漿中の化合物の濃度を測定した。固相抽出又は直接タンパク質沈殿に続いて、UPLC-MS/MSによって血漿試料を分析した。応答を補正する内標準を使用して、問題の化合物の特異的な質量/電荷トランジションのモニタリングによる陽イオンモードでのエレクトロスプレーを用いたMS検出。適切なワンコンパートメント技術を用いて標準ソフトウェアを使用して、濃度-時間データを分析し、誘導PKパラメーターの推定値を得た。
質量分析計(LC-MS/MS)Waters Acquity-Waters Xevo TQ-S。分析カラムAcquity BEH C18 100×2.1mm、1.7μm。移動相A:20mMギ酸アンモニウム+0.2%ギ酸。移動相B:アセトニトリル+0.2%ギ酸。11.0分で95/5%から95/5%に移動する勾配。流量0.3mL/分。試験アイテム及び追加された分析標準のMRMモニタリング。
Ellegaard,DKによって供給された雌のEllegaard Gottingenミニブタにおける単回投与薬物動態学的研究からの投与及び血液サンプリング。自動制御の人工的な12時間の明及び暗サイクルを維持した。Brogaardenからの標準実験室食餌(Altrominペレット)がミニブタに与えられた。ミニブタは、食餌に自由にアクセスできた。化合物(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)及び(Id-iib)がそれぞれ経管栄養法によりミニブタに経口投与された。化合物(Id-ia)及び(Id-ib)をそれぞれ160μg/kg又は化合物(Id-iia)及び(Id-iib)をそれぞれ80μg/kgミニブタに投与し、メスの動物3匹からの血液試料を1日目の以下の時点:投与後1、2、4、6、8、12及び24で採取した。
動物
合計で体重200~250グラム(到着時165~190グラム)の雄のCDラット(Charles River,Germany)206匹を研究に使用した。動物を標準温度(22±1℃)において、且つ食餌及び水に自由にアクセスできる光制御環境(午前7時から午後8時まで点灯)において動物を収容した。Charles River Discovery Research Services Finland Ltd.の標準作業手順に従い、且つ動物試験に関するThe National Animal Experiment Board of Finland(Elainkoelautakunta,ELLA)authorityに従って以下に記載の実験を実施した。
試験デバイスは、正方形のプレキシグラス領域(測定値40×40×40cm)であり、その中でのラットの移動経路が活動モニター(Med.Associates Inc.)によって記録される。試験期間が開始される前にラットをその試験ケージに60分間慣らす。慣らしが完了したら、動物を化合物又は賦形剤のいずれかで処置し、オープンフィールド装置内に戻す。測定される主要な試験パラメーターは移動距離である(5分区間で記録される)。最初の処置を受けた後の全体の測定時間は、360分であった。研究における総経過観察時間は、慣らしの60分を含む420分であった。
化合物(Id-ia)の経口投与がラットの歩行活動アッセイにおいて評価され、次いで、この機能的読み取り値は、化合物(I)の血漿中濃度と相関した。アポモルヒネ及びプラミペキソールも、比較としてこのアッセイにおいて同時に試験され(すなわちパーキンソン病分野で公知の標準治療(SoC))、アポモルヒネについて血漿中濃度を分析した。図3に示すように、化合物(Id-ia)(10~300μg/kg、経口)により、歩行活動が増加し、投与後約2時間で効果が始まり(およそ180分の時点)、記録の最後(415分時点)まで続いた。対照的に、アポモルヒネ(3mg/kg、皮下)により誘発される機能亢進は、即時であるが、投与後1.5時間で効果が消えたために(150分の時点で)短時間のみ続く。プラミペキソール(0.3mg/kg、皮下)も活動の増加を誘発するが、その効果は、投与後約1時間で現れ、2.5時間後に消失する(270分の時点)。図4に見られる総移動距離から、試験された化合物(Id-ia)と2つの比較物との両方に関して活動の有意な増加が実証され、この効果は、ドーパミンアゴニストから予想される効果である。
Claims (21)
- 以下の式(Id-ia)
- 以下の式(Id-ib)
- 以下の式(Id-iab)
- 以下の式(Id-iia)
- 以下の式(Id-iib)
- 固体形態である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
- 請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物の薬剤として許容される塩。
- 請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩を含む医薬組成物。
- 治療有効量の、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩と、1種又は複数の薬剤として許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 以下の式(Id-ia)
- 以下の式(Id-ib)
- 以下の式(Id-iab)
- 以下の式(Id-iia)
- 以下の式(Id-iib)
- 経口投与のための錠剤又はカプセル剤などの経口医薬組成物である、請求項8~14のいずれかに記載の医薬組成物。
- 治療有効量の、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩を含み、
L-DOPA、セレジリン若しくはラサギリンなどのMAO-B阻害剤、エンタカポン若しくはトルカポンなどのCOMT阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン2aアンタゴニスト、アマンタジン若しくはメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル若しくはガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びクエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール若しくはブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬又は抗体標的化α-シヌクレイン、Tau若しくはA-βタンパク質からなる群から選択される化合物をさらに含む、医薬組成物。 - 治療有効量の、以下の式(Id-ia)
- 治療有効量の、以下の式(Id-ib)
- 治療有効量の、以下の式(Id-iab)
- 治療有効量の、以下の式(Id-iia)
- 治療有効量の、以下の式(Id-iib)
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