JP7364691B2 - (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(((4aR,10aR)-7-ヒドロキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸の新たな固体形態 - Google Patents
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(((4aR,10aR)-7-ヒドロキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸の新たな固体形態 Download PDFInfo
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Description
a)化合物(Id)の双性イオンの形態;
b)式(Id)の化合物のアルカリ金属塩;及び
c)式(Id)の化合物のハロゲン塩
から選択される、式(Id)の化合物の固体形態に関する。
プロドラッグ
本発明に関連して、「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」という用語は、哺乳動物、好ましくはヒトなどの生体対象に投与した後、体内で薬理学的活性部位に転化される化合物を意味する。転化は、好ましくは、マウス、ラット、イヌ、ミニブタ、ウサギ、サル及び/又はヒトなどの哺乳動物内で起こる。本発明に関連して、「化合物(4aR,10aR)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロ-ベンゾ[g]キノリン-6,7-ジオールのプロドラッグ」、又は「式(I)の化合物のプロドラッグ」、又は「化合物(I)のプロドラッグ」は、投与後、体内で化合物(4aR,10aR)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロ-ベンゾ[g]キノリン-6,7-ジオールに転化される化合物であると理解される。前記投与は、当技術分野で公知の医薬組成物の従来の投与経路により、好ましくは経口投与であり得る。
本明細書で使用される通り、「PKプロファイル」は「薬物動態プロファイル」の略語である。本明細書に記載の薬物動態プロファイル及び薬物動態パラメーターは、式(Id)の化合物の経口投与後にノンコンパートメントモデリングを使用して式(I)の化合物で得られる血漿濃度-時間データに基づいている。略記されるPKパラメーターは、Cmax(最高濃度);tmax(Cmax到達時間);t1/2(半減期);AUC 0-24(投与の時間から投与の24時間後の曲線下面積)であり、「24時間曝露」は投与の24時間後に測定された血漿濃度である。
本発明に関連して、化合物又は式(Id)の化合物の固体形態の「治療有効量」という用語は、前記化合物の投与を含む治療的介入において症状、例えば所定の疾患及びその合併症の臨床症状を軽減するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか又は遅らせるのに十分な量を意味する。これを達成するのに適した量は、「治療有効量」と定義される。それぞれの目的に有効な量は、例えば、疾患又は損傷の重症度並びに対象の体重及び全身状態に応じて異なる。適切な投薬量の決定は、熟練した医師の一般の技術の範囲内にすべてある通常の実験を用いて、値のマトリックスを構築し、そのマトリックスにおける様々なポイントを試験することによって達成されることが理解されるであろう。
本発明に関連して、「治療」又は「処置」は、疾患の臨床症状を緩和するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか又はその進行を遅らせる目的のための患者の管理及びケアを示すことが意図される。治療されるべき患者は、好ましくは、哺乳動物、特にヒトである。
本発明のプロセスによって調整された式(Id)の固体形態は、パーキンソン病及び/又はドーパミンアゴニストでの治療が治療上有益である他の症状など、神経変性疾患及び精神神経疾患及び障害の治療に対して意図される。
単独の活性化合物として又は他の活性化合物と併せて、式(Id)の化合物の固体形態を含む医薬組成物は、経口、経直腸、経鼻、経頬粘膜、舌下、経肺、経皮及び非経口的(例えば、皮下、筋肉内及び静脈内)経路などのいずれかの適切な経路による投与のために特に製剤化され得る。本発明に関連して、経口経路が好ましい投与経路である。
以下において、「賦形剤」又は「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、限定されないが、担体、充填剤、希釈剤、付着防止剤、結合剤、コーティング、着色剤、崩壊剤、風味、流動促進剤(glidant)、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味料、溶媒、賦形剤(vehicle)及び補助剤などの薬学的賦形剤を意味する。
一実施形態において、本発明の化合物(Id)の固体形態は、1日あたり約0.0001~約5mg/kg体重の量で投与される。特に、1日量は、1日あたり0.001~約1mg/kg体重の範囲であり得る。正確な投薬量は、処置すべき対象の頻度及び投与形式、性別、年齢、体重及び全身状態、処置すべき状態の性質及び重症度、処置されるべき付随する疾患、処置の所望の効果並びに当業者に公知の他の因子に応じて異なる。
本明細書で使用される用語「非吸湿性」は、約0パーセントから80パーセントの相対湿度の間の原薬の質量の増加が0.2パーセント未満であることを示す。
本明細書で使用される用語「ハロゲン塩」は、化合物(Id)のハロゲン化物塩を示す。ハロゲン化物塩は、例えばHBr又はHCl塩などのハロゲン化水素塩である。
用語「XRPDピークを特徴とする固体形態」などは、列記されるピークより定義されるX線粉末回折パターンを参照して特定可能な固体形態を指すように使用される。とりわけ、各固体形態に関して表2(a)群に列記されるピークは、本発明の固体形態を特定するのに有用である。
本発明は、以下の式(Id)を有する化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(((4aR,10aR)-7-ヒドロキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸及びその塩の新たな固体形態に関する。
下記において、本発明の実施形態が開示される。第1の実施形態はE1と示され、第2の実施形態はE2と示され、以下同様である:
以下の項目は本発明をさらに定義するのに役立つ。
実施例1:化合物(Id)の製造
式(Id)の化合物は、有機化学分野で公知の合成方法又は当業者によく知られた修正形態と共に、以下に記載の方法によって製造される。本明細書で使用される出発原料は、市販されているか、又は当技術分野で公知の慣例的な方法、例えば“Compendium of Organic Synthetic Methods,Vol.I-XII”(Wiley-Interscience出版)などの標準参考図書に記載の方法によって製造することができる。好ましい方法としては、限定されないが、以下の方法が挙げられる。
以下に同定される方法を用いてLC-MS分析データを得た。
LC条件:カラムは、水+0.05%トリフルオロ酢酸(A)及びアセトニトリル/水(95:5)+0.05%トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配1.2ml/分を用いて、60℃で動作する、Acquity UPLC BEH C18 1.7μm;2.1×50mmであった。
勾配(線形):
0.00分 10%B
1.00分 100%B
1.01分 10%B
1.15分 10%B
合計実施時間:1.15分
LC条件:カラムは、水+0.05%トリフルオロ酢酸(A)及びアセトニトリル/水(95:5)+0.05%トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配1.2ml/分を用いて、60℃で動作する、Acquity UPLC HSS T3 1.8μm;2.1×50mmであった。
勾配(線形):
0.00分 2%B
1.00分 100%B
1.15分 2%B
合計実施時間:1.15分
LC条件:カラムは、水+0.05%トリフルオロ酢酸(A)及びアセトニトリル/水(95:5)+0.05%トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配0.6ml/分を用いて、60℃で動作する、Acquity UPLC BEH C18 1.7μm;2.1×150mmであった。
勾配(線形):
0.00分 10%B
3.00分 100%B
3.60分 10%B
合計実施時間:3.6分
質量/UV検出の組み合わせを用いたWaters AutoPurificationシステム。
カラム:Sunfire 30×100mm、粒子5um。水+0.05%トリフルオロ酢酸(A)及びアセトニトリル/水(3:5)+0.05%トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配90ml/分を用いて40℃で動作する。
勾配(線形):
0.00分 98%A
5.00分 50%A
5.50分 98%A
6.00分 98%A
中間体:
(4aR,10aR)-1-プロピル-7-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-オール及び(4aR,10aR)-1-プロピル-6-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-オール。
(4aR,10aR)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6,7-ジオール塩酸塩(2.21g、7.43mmol)をジクロロメタン(80ml)に室温で窒素雰囲気下において懸濁し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.44g、6.0ml、34.4mmol)を添加し、続いてトリイソプロピルシリルクロリド(2.73g、3.0ml、14.16mmol)を添加し、混合物を室温で92時間攪拌した。MeOH10mLを添加し、粗混合物を蒸発させ、ジクロロメタン/ヘプタンで2回同時蒸発させて、ジクロロメタンに再溶解し、濾過助剤上で直接蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:n-ヘプタン/酢酸エチル/トリエチルアミン、100:0:0~35:60:5)によって精製し、オイルとして、(4aR,10aR)-1-プロピル-7-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-オール(3.14g)と、(4aR,10aR)-1-プロピル-6-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-オールとの混合物として3.14gを得た。NMR(CDCl3)からシリル化異性体の>30:1混合物であることが判明した。
前の工程からの混合物(4aR,10aR)-1-プロピル-7-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-オールと、(4aR,10aR)-1-プロピル-6-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-オール(2.94g、7.04mmol)とを窒素雰囲気下においてジクロロメタン(30ml)に溶解し、0℃に冷却した。ピリジン(6.00ml)に続いてジ-t-ブチルジカーボネート(6.30g)を添加し、反応混合物を3~4時間、室温に温め、次いで一晩室温で攪拌した。MeOH10mLを添加し、反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン/n-ヘプタンで2回同時蒸発させ、ジクロロメタンに溶解し、濾過助剤上で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(溶離剤:n-ヘプタン/酢酸エチル/トリエチルアミン、100:0:0~75:20:5)による精製により、オイルとして、t-ブチル((4aR,10aR)-1-プロピル-7-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)カーボネート[A]と、t-ブチル((4aR,10aR)-1-プロピル-6-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-イル)カーボネート[B]との混合物(3.6g)が得られた。乾燥後にNMR(CDCl3)から位置異性体の混合物が示された。
t-ブチル((4aR,10aR)-1-プロピル-7-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)カーボネート(3.600g、6.95mmol)(前の工程からの[A]:[B]の混合物)を0℃で窒素雰囲気下においてTHF(150ml)に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(2.97g、3.00ml、18.42mmol)を添加し、混合物を0℃で攪拌した。0℃で3時間後、ピリジン(10.0ml、124mmol)及び無水酢酸(4.33g、4.00ml、42.4mmol)を0℃で反応混合物に直接添加し、反応混合物を室温に温めた。16時間後、MeOH20mLを添加し、反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン/n-ヘプタンに再溶解し、濾過助剤上で蒸発させ、続いて乾燥カラム真空クロマトグラフィーで精製して、(4aR,10aR)-6-((t-ブトキシカルボニル)オキシ)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-イルアセテート及び(4aR,10aR)-7-((t-ブトキシカルボニル)オキシ)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イルアセテートをオイル/泡として得た。
LCMS(方法550)rt=0.56分,[M+H]+=404m/z.
(4aR,10aR)-6-((t-ブトキシカルボニル)オキシ)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-イルアセテート(2.489g、6.17mmol)(想定される、(4aR,10aR)-6-((t-ブトキシカルボニル)オキシ)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-イルアセテートと、(4aR,10aR)-7-((t-ブトキシカルボニル)オキシ)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イルアセテートとの混合物)を室温で窒素雰囲気下においてジクロロメタン(60ml)に溶解し、(2S,3R,4S,5S,6S)-6-(メトキシカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,3,4,5-テトライルテトラアセテート(7.529g、20.01mmol)を添加し、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(6.72g、6.0ml、47.3mmol)を添加し、混合物を室温で5日間攪拌した。混合物をジクロロメタン及びMeOHで希釈し、濾過助剤上で蒸発させた。乾燥カラム真空クロマトグラフィーによって精製し、(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7-アセトキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)オキシ)-6-(メトキシカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートと、(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-6-アセトキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-イル)オキシ)-6-(メトキシカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(4.37g)との混合物を泡/固形物として得た。
LC-MS(方法555)rt=1.94分,[M+H]+=620m/z.
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(((4aR,10aR)-7-ヒドロキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸、及び
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(((4aR,10aR)-6-ヒドロキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸、及び
(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7-アセトキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)オキシ)-6-(メトキシカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートと、(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-6-アセトキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-イル)オキシ)-6-(メトキシカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(3.82g、6.17mmol)との混合物をMeOH(100ml)及び水(20ml)に溶解し、0℃に冷却し、シアン化カリウム(7.295g、112mmol)を添加し、懸濁液を17.5時間ゆっくりと室温にした。粗混合物を濾過助剤上で蒸発させて乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/MeOH/水100:0:0~0:50:50)によって粗混合物を精製し、(Id’)及び(Id)の比5~6:1を得た。混合物を分取LCMSによって分離した。
LCMS(方法551)rt=0.37分、[M+H]+=438.1 m/z。
1H NMR(600MHz,メタノール-d4)δ 7.02(d,J=8.4Hz,1H),6.65(d,J=8.4Hz,1H),4.73(d,J=7.7Hz,1H),3.89(d,J=9.7Hz,1H),3.68-3.58(m,2H),3.54(dd,J=9.3,7.7Hz,1H),3.49(t,J=9.1Hz,1H),3.47-3.36(m,2H),3.30(dt,J=11.2,5.6Hz,1H),3.21-3.11(m,3H),2.85(dd,J=15.4,11.3Hz,1H),2.35(dd,J=17.6,11.5Hz,1H),2.12-2.02(m,2H),2.02-1.84(m,3H),1.81-1.71(m,1H),1.49(qd,J=13.0,3.7Hz,1H),1.09(t,J=7.3Hz,3H).
LCMS(方法551)rt=0.39分、[M+H]+=438.1 m/z。
1H NMR(600MHz,メタノール-d4)δ 6.87(d,J=8.3Hz,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),4.62(d,J=7.9Hz,1H),3.75(dd,J=17.7,4.9Hz,1H),3.66-3.62(m,2H),3.61-3.51(m,2H),3.50-3.35(m,3H),3.31-3.22(m,1H),3.14(qd,J=12.7,4.0Hz,2H),2.83(dd,J=15.2,11.3Hz,1H),2.37(dd,J=17.7,11.7Hz,1H),2.12(d,J=13.4Hz,1H),2.08-2.00(m,1H),1.98-1.83(m,3H),1.81-1.71(m,1H),1.44(qd,J=13.2,3.9Hz,1H),1.09(t,J=7.3Hz,3H).
本実施例は、本発明の固体形態の製造方法並びにX線粉末ディフラクトグラム(XRPD)及び熱重量分析(TGA)に関する固体形態の特性化を記載する。特性化は、以下に記載される方法を使用して実施した。
X線粉末ディフラクトグラムを、CuKα1線(λ=1.5406Å)を使用してPANalytical X’Pert PRO X線回折計で測定した。試料は、反射モードで、2θ範囲2~40°又は3~40で、X’celerator検出器を使用して測定した。
ピークを、panalyticalのプログラム「HighScore Plus」を使用して、ディフラクトグラムのピークサーチにより見つけた。化合物に特徴的であると選択された10個のピークを以下の表2(a)に、各化合物で最高強度を持つ15個のピークを(b)に列記する。回折データを±0.1°で示す。同じ固体形態のバッチの特性化の間での相対強度が、好ましい配向効果により著しく変化し得ることは周知である。
熱重量分析(TGA)を、TA-instruments Discovery TGAを使用して測定した。1~10mgの試料を10°/分で、オープンパン中で、窒素気流下で加熱する。約2~6.4mgの試料サイズ。
実施例a):
250mLの一口丸底フラスコに、化合物(Id)(いくらかの水和水を含む4.0g)、水(12mL)、及びエタノール(12mL)を入れた。白色懸濁液を75℃に加熱すると、透明な溶液を得た。溶液を55℃に冷却した。50~55℃で、エタノール(56mL)を10分かけて加えた。懸濁液を50℃で一晩撹拌した。懸濁液を6時間かけて23℃に冷却し、濾過した。フィルターケーキを、エタノール(2×10mL)で2回洗浄した。白色のフィルターケーキを乾燥トレイに移し、ドラフトチャンバー内で1日恒量になるまで風乾させた。収量3.8グラムDH1。
5Lの三ツ口丸底フラスコに、化合物(Id)(いくらかの水和水を含む197g)、水(0.60L)、及びエタノール(0.60L)を入れた。白色懸濁液を還流に加熱すると、透明な溶液を得た。溶液を30分間還流状態に保ち、次いで35分かけて54℃に冷却した。54℃で、エタノール(0.10L)中の化合物(Id)の二水和物(DH1)(6.9g)のスラリーを一度に加え、それに続いて追加のエタノール(0.10L)を加えた。生じた懸濁液の温度を、52~54℃から5分で上昇させ、それに続いて、エタノール(1.60L)を、添加の間懸濁液の温度を53~55℃に維持しながら17分にわたり加えた。懸濁液を1時間53℃で撹拌し、次いで一晩23℃にゆっくりと冷却した。懸濁液を濾過し、生じたフィルターケーキをエタノール(2×0.40L)で2回洗浄した。白色のフィルターケーキを乾燥トレイに移し、ドラフトチャンバー内で2日間恒量になるまで風乾させた。収量188g DH1。
実施例a)
撹拌子を備えた500mL丸底フラスコ中で、8.8gの化合物(Id)(他のバッチの母液から蒸発させた)を、9:1のEtOH/H2O(90mL)に懸濁させ、95℃に温めた。懸濁液を、1時間20分95℃で撹拌した(320rpm)。次いで、熱浴のスイッチを切り、浴が室温に達するまで混合物を2時間撹拌した(320rpm)。沈殿物を真空濾過により回収し、フラスコ/フィルターケーキをEtOH(2×50mL)で洗浄した。生じた固体をフィルターパッド上で(真空にしながら)1時間乾燥させ、次いで結晶化皿中へかきとり、48時間風乾させた。収量:7.4g AH1。
250mL一口丸底フラスコに、化合物(Id)(3.0g)、水(9mL)、及びエタノール(9mL)を入れた。懸濁液を75℃に加熱すると、透明な溶液を得た。溶液を55℃に冷却した。50~55℃で、エタノール(162mL)を15分かけて加えた。エタノールの添加の間に沈殿が観察された。懸濁液を50℃で一晩撹拌した。懸濁液を6時間かけて23℃に冷却し、濾過した。フィルターケーキをエタノール(2×10mL)で2回洗浄した。フィルターケーキを乾燥トレイに移し、ドラフトチャンバー内で1日恒量まで風乾させた。収量2.7g AH1。
化合物(Id)の七水和物(HH)を、水からの沈殿により製造した。上記実施例bで製造した45.5mgの化合物(Id)のDH1を0.5mLの水に加え、およそ2分間振とうした。湿った結晶を溶液から取り除き、XRPDにより分析すると、HHが形成されたことを示した(表2及び図10A参照)。HHをTGAによりさらに分析した(図10b参照)。
形態Aを、室温でおよそ5%RHでの化合物(Id)の七水和物(HH)の保存により得る。
形態Bを、室温でおよそ10%RHでの化合物(Id)の七水和物(HH)の保存により得た。
形態Cを、室温でおよそ15%RHでの化合物(Id)の七水和物(HH)の保存により得た。
(MH1)は、(DH1)の105℃への加熱及びその後の周囲条件での水収着により一水和物を与えることにより形成した。それは、(DH1)を室温で0%RHに乾燥させること及びその後の周囲条件での水収着によっても得られる。
磁気撹拌子を有する25mL丸底フラスコに、化合物(Id)七水和物(0.50g)を入れた。次いで、水(0.5mL)及び水酸化カリウム水溶液(0.11g、0.075mL、0.90mmol、46%(重量比))を加えると、混合物はスラリーになった。混合物を80℃に加熱し、次いで50~60℃に冷却した。追加の水(0.2mL)を加えると、ほとんど透明な溶液が生じた。i-PrOH(1.5mL)を滴加すると、最初に透明な溶液が得られ、次いで白色固体が沈殿した。温度を80℃に上げると、透明な溶液が得られた。i-PrOH(2.5mL)を滴加し、次いで混合物を還流まで加温し、1~2mLを留去し、i-PrOH(1~2mL)を加え、蒸留/添加を1回繰り返した。混合物をゆっくりと5℃に冷却し、濾過すると、0.41gの化合物(Id)のカリウム塩を与えた。
磁気撹拌子を有する25mL丸底フラスコに、(Id)七水和物(0.5g)を入れた。次いで、水(0.500ml)及びNaOH(0.083ml、10.8モル)を加えると、混合物はスラリーになった)。混合物を50℃に加熱し、次いで追加の水(0.500ml)を加えると、透明な溶液が生じた。温度を80℃に上げ、i-PrOH(3.50ml)を滴加し、ゲル状の固体が沈殿した。混合物を30分間撹拌し、次いでゆっくりと室温に放冷し、次いで5℃にした。次いで、沈殿物を、非常に緩徐な濾過(少なくとも6時間の期間の濾過)により単離し、沈殿物を2×0.5mLのiPrOHで洗浄した。固体を、40℃の真空オーブン内で一晩乾燥させた。これにより、化合物(Id)のナトリウム塩(0.35g)が固体として生じた。
51.73mgを70μlの水に加え、混合物を60℃に加熱して溶解させ、その後に150μlのiPrOHを加えた。次いで、混合物を60℃に加熱し、250μlのiPrOHを加え、混合物を60℃に加熱した。室温で放置した後、沈殿が起こった。液体を吸引し、固体部分を90℃にすると、部分的に溶解したので、それを熱から再び取り除き、ナトリウム塩形態2が得られた。
およそ500mgの化合物(Id)七水和物を秤量し、次いで3.75mLのIPAにスラリー化し、1.05当量のHClを2.5mLのIPAに加えた。原薬/対イオン/溶媒の混合物を、周囲(ambient)と40℃の間で、4時間のサイクルで温度循環させた。およそ1日後、調合物(preparation)が、40℃で溶解し、少量のゴム状物質を周囲で含むことが観察された。実験(experiment)を、周囲温度で蒸発させた。物質は不完全な蒸発及びIPA 500μL IPAを使用する再スラリー化の後にゴム状であるように見えた。
およそ500mgの化合物(Id)七水和物を秤量し、3.75mLのIPAにスラリー化し、1.05当量のHBrを2.5mLのIPAに加えた。原薬/対イオン/溶媒の混合物を、周囲と40℃の間で、4時間のサイクルでおよそ3日間温度循環させた。
安定性試験を、化合物(Id)の七水和物(HH)、二水和物(DH1)、及びカリウム塩(K+塩)に対して実施した。物質を、段ボール箱を二次的な包装材料として、密封されたポリエチレン袋に個別に包装した。安定性の間、異なるバッチを、外観、アッセイ(無水、すなわち水を含まない化合物として計算)、不純物、及び含水量に関して試験した。さらに、XRPDを、実施例3に記載の通り選択された時点で実施した。
LC-UVを、オートサンプラー及びDAD検出器(278nmで動作)を含むAgilent 1200 HPLCからなるAgilent HPLC又は同等品で実施した。
勾配:
0.0分 0%B
2.0分 10%B
12.0分 100%B
14.0分 100%B
14.1分 0%B
19.0分 0%B
合計実施時間:19分
含水量を、欧州薬局方、チャプター2.5.32(Metrohm 874 Oven Sample Processor and Metrohm 851 KF Coulometer)に従い、カールフィッシャー電量滴定により測定した。含水量を、試料の150℃への加熱により蒸発させ、水蒸気を窒素により滴定チャンバーに移し、そこでHydranal Coulomat AG Oven(商品番号34739)滴定試薬を使用して終点まで滴定した。
安定性
LC-UVにより測定された0.1%未満の分解が、化合物(Id)の七水和物(HH)、カリウム塩(K+塩)、及び二水和物(DH1)のいずれにも見られた。外観、含水量、及び物理的形態(XRPD)の変化が七水和物(HH)に見られた。40℃/75%RHで3か月後に、七水和物は、外観がわずかに灰色に変わり、二水和物に変化した。25℃/60%RHで、物理的形態の明らかな変化に加えて、わずかな色の変化が経時的に見られた。結果を以下の表3に表す。
ストレス安定性試験を上述のとおり実施し、分解生成物の量を、上述のLC-UV法に基づいて測定した。
以下の実施例は、化合物(Id)の七水和物(HH)、二水和物(DH1)、及び化合物(Id)のカリウム塩のさらなる特性化を説明する。
動的水蒸気収着(DVS)をさらに使用して、選択された固体形態を評価した。吸湿性及び脱水挙動はDVS分析により調査できる。DVS実験は、Surface Measurement SystemsのDVS Advantage 01装置を使用して実施した。4~10mgの固体形態の試料を分析に使用した。標的固体の水吸収/脱着を、相対湿度を約0%から約90%の間で約5~10%RHの刻みで変化させながらモニターした。
化合物(Id)のHH
七水和物の試料を、乳鉢及び乳棒を使用して2分間手作業で粉砕し、その後にXRPDにより分析した。
化合物(Id)のDH1の試料を、乳鉢及び乳棒を使用して2分間手作業で粉砕し、300PSIで試料に5分間圧力をかけた。
実施例3の表2に記載のK+塩形態の試料を、乳鉢及び乳棒で粉砕するか、又はIR-pressにより5分間圧縮した。処理の後に試料をXRPDにより分析した。その後に、試料を95%RHで1週間配置し、XRPDにより再分析した。
実施例6a:ラット及びヒト肝細胞における式(Id)の化合物の転化
HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)を含むDMEM(ダルベッコ変法イーグル培地)(pH7.4)に懸濁されたヒト又はラット由来の肝細胞と共に、1μg/mLにおいて化合物(Id)をインキュベートした。インキュベーションでの細胞濃度は、1×106生細胞/mLであった。インキュベーションは、ガラス管内において37℃で実施し、総インキュベーション体積3.5mLであり、それぞれの試験アイテムに対して二重反復でインキュベーションを行った。肝細胞懸濁液3.5mLを37℃に設定された水浴中で10分間平衡化し、その後、DMSO(ジメチルスルホキシド)中の試験アイテムのストック溶液3.5μLを添加し、穏やかにチューブを反転させることにより、インキュベーションが開始された。インキュベーションにおける最終溶媒濃度は、0.1%DMSOであった。肝細胞懸濁液の均一性が確実になった後、0.25、5、15、30及び60分の所定の時点で600μLの試料をインキュベーションから採取した。0.5Mクエン酸中に氷冷アスコルビン酸(100mg/mL)60μL及び氷冷100mM糖酸1.4-ラクトン30μLを含有する、湿った氷上の1mL Nuncクライオチューブに、採取された体積を添加した。チューブを混合し、氷冷の20%ギ酸溶液35μLを添加した。チューブを十分に混合し、-80℃で保管して分析を待った。(Id)の投与からの(I)の分析のために使用される分析方法及び装置は、「化合物(Ic)及び(Id)の投与からの化合物(I)の分析のために使用される装置」のセクションにおいて実施例9及び10に記載の方法及び装置であった。
ヒト血液(ドナー3名の平均)及びラット血液(ドナー45匹の平均)中の(Id)の(I)への転化を、(Id)1μg/mLでスパイクされた37℃の新鮮血液中で示し、(I)を単離血漿中で0、5、15、30及び60分において測定した。「化合物(Ic)及び(Id)の投与からの化合物(I)の分析に使用される装置」のセクションにおいて以下の実施例9及び10に記載される分析方法及び装置である。
ドーパミンD1受容体アゴニズム
HD Biosciences(China)によって開発されたプロトコルを用いて、CisBioからのHTRF cAMPを使用してドーパミンD1受容体アゴニズムを測定した。簡潔には、アッセイは、細胞によって産生された天然cAMPと、XL-665で標識化されたcAMPとの競合イムノアッセイにおける細胞によるcAMPの産生を測定する、ホモジニアス時間分解-蛍光共鳴エネルギー移動(HTRF)アッセイである。クリプテート標識化抗cAMP抗体がトレーサーを可視化する。製造元からの説明書に従ってアッセイを実施した。
y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
式中、yは、試験化合物の所定の濃度に対する正規化されたHTRF比測定値であり、xは、試験化合物の濃度であり、Aは、無限化合物希釈での推定効力であり、Bは、最大効力である。Cは、EC50値であり、Dは、ヒル(Hill)勾配係数である。EC50推定値は、非依存的実験から得られ、対数平均が計算された。
HD Biosciences(China)によって開発されたカルシウム動員アッセイプロトコルを用いて、ドーパミンD2受容体アゴニズムを測定した。簡潔には、ヒトD2受容体を発現するHEK293/G15細胞を、密度15000細胞/ウェルにおいて透明底のマトリゲル(Matrigel)コート384ウェルプレートにプレーティングし、5%CO2の存在下において37℃で24時間増殖させた。細胞をカルシウム感受性蛍光染料Fluo8と共に、37℃において暗所で60~90分間インキュベートした。Ca2+及びMg2+を有する1×HBSSバッファー中の3倍濃縮溶液で試験化合物を調製した。化合物プレートからFLIPR(Molecular Devices)の細胞プレートに化合物を添加した後、カルシウム流入シグナルを直ちに記録した。蛍光データを正規化して、0%及び100%刺激のそれぞれの刺激なし(バッファー)及び完全刺激(ドーパミン1μM)に対する反応を得た。Xlfit4(IDBS,Guildford,Surrey,UK,モデル205)を使用して、シグモイド型用量反応(可変勾配)を用いて、非線形回帰によって試験化合物効力(EC50)を推定した。
y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
式中、yは、試験化合物の所定の濃度に対する正規化された比測定値であり、xは、試験化合物の濃度であり、Aは、無限化合物希釈での推定効力であり、Bは、最大効力である。Cは、EC50値であり、Dは、ヒル勾配係数である。EC50推定値は、非依存的実験から得られ、対数平均が計算された。
5-HT2Bアゴニスト活性アッセイ
HTRF検出法を用いて、Eurofins/Cerep(France)により、イノシトール一リン酸(IP1)産生に対する化合物の作用を測定して、ヒト5-HT2B受容体での化合物(I)、(Ia)及び(Ib)のアゴニスト活性の評価を行った。簡潔には、ヒト5-HT2B受容体がトランスフェクトCHO細胞において発現された。10mM Hepes/NaOH(pH7.4)、4.2mM KCl、146mM NaCl、1mM CaCl2、0.5mM MgCl2、5.5mMグルコース及び50mM LiClを含有するバッファー中に細胞を懸濁し、次いで密度4100細胞/ウェルにおいてマイクロプレートに分配し、バッファー(基礎コントロール)、試験化合物又は参照アゴニストの存在下において37℃で30分間インキュベートした。刺激されたコントロールの測定のために、個々のアッセイウェルは、1μM 5-HTを含有した。インキュベーション後、細胞を溶解し、蛍光受容体(フルオロフェン(fluorophen)D2標識化IP1)及び蛍光供与体(ユーロピウムクリプテートで標識化された抗IP1抗体)を添加した。室温において60分後、λ(Ex)337nm並びにλ(Em)620及び665nmにおいて、マイクロプレートリーダー(Rubystar,BMG)を使用して蛍光の移行を測定した。665nmで測定されたシグナルを620nmで測定されたシグナルで割ることにより、IP1濃度を決定した(比率)。その結果を1μM 5-HTに対するコントロールの応答のパーセントとして表した。標準参照アゴニストは、5-HTであり、それを数通りの濃度でそれぞれの実験で試験して、濃度反応曲線を作成し、その曲線から、そのEC50値は、ドーパミン機能性アッセイについて上述のように計算される。
ヒト5-HT2B受容体に対する化合物(Id)の親和性の評価をEurofins/Cerep(フランス(France))で放射性リガンド結合アッセイにおいて決定した。50mM トリスHCl(pH7.4)、5mM MgCl2、10μMパージリン及び0.1%アスコルビン酸を含有するバッファー中の試験化合物の非存在下又は存在下において、ヒト5HT2B受容体を発現するCHO細胞から調製された膜ホモジネートを0.2nM[125I](±)DOI(1-(4-ヨード-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン)と共に室温で60分間インキュベートした。非特異的な結合は、1μM(±)DOIの存在下において決定される。インキュベーション後、0.3%ポリエチレンイミン(PEI)で予浸されたガラス繊維フィルター(GF/B,Packard)を通して、試料を真空下において迅速に濾過し、96試料細胞ハーベスター(Unifilter,Packard)を使用して、氷冷50mMトリスHClで数回すすいだ。フィルターを乾燥させ、シンチレーションカクテル(Microscint 0,Packard)を使用してシンチレーション計数器(Topcount,Packard)において放射能についてカウントした。コントロール放射性リガンド特異的な結合の抑制パーセントとして結果を表す。標準参照化合物は、(±)DOIであり、それを数通りの濃度でそれぞれの実験で試験して、競合曲線が得られ、その曲線からそのIC50が計算される。
すべての実験に関して、約0.68mLの血液試料を尾又は舌下静脈から採取し、予め冷却されており、且つ水中のアスコルビン酸80μL及び100mMD-糖酸1,4ラクトン40μLからなる安定化溶液で調製されたK3EDTAチューブに血液試料を入れた。チューブを6~8回穏やかに反転させ、十分に混合し、次いで湿った氷上に置いた。遠心分離するまで、回収チューブを湿った氷上に30分までの間置いた。湿った氷から除去した後、遠心分離を直ちに開始した。遠心分離が終了した直後に試料を湿った氷上に戻した。予め冷却されたギ酸(20%)を含有する適切に標識された3つのクライオチューブのそれぞれに血漿130μLの3つの副試料を移した(チューブは、予めスパイクされており、使用前に冷蔵保存された)。チューブの蓋を直ちに取り換え、穏やかに6~8回反転させることにより、血漿溶液を完全に混合した。サンプリング後60分以内に試料を名目上-70℃において凍結保存した。遠心条件は、4℃で3000Gにおいて10分間であった。回収後、血漿を氷水上に置いた。約-70℃での最終保存。
質量分析計(LC-MS/MS)Waters Acquity-Sciex API 5000。分析カラムWaters BEH UPLC Phenyl 100×2.1mmカラム、粒径1.7μm。移動相A:20mMギ酸アンモニウム(水性)+0.5%ギ酸。移動相B:アセトニトリル。6.1分で95/5%から2/98%に移動する勾配。流量0.5mL/分。試験アイテム及び追加された分析標準のMRMモニタリング(多重反応モニタリング)。
投与及び血液サンプリング:Charles River Laboratories,Sulzfeld,GermanyによってHanウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な12時間の明及び暗サイクルを維持した。Brogaardenから入手した標準実験室食餌(Altromin1324ペレット)がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。研究(4週間の毒性研究)中、経管栄養法によってラットに(Ia)の用量を1日1回経口投与した。(Ia)300μg/kgが投与されたラットから、雄のサテライト動物3匹からの血液試料)を29日目の以下の時点:投与後0.5、1、2、4、6、8、12及び24時間で採取した。
質量分析計(LC-MS/MS)Waters Acquity -Sciex API5000。分析カラムWaters BEH UPLC Phenyl 100×2.1mmカラム、粒径1.7μm。移動相A:20mMギ酸アンモニウム(水性)+0.5%ギ酸。移動相B:アセトニトリル。6.1分で95/5%から2/98に移動する勾配。流量0.5mL/分。試験アイテム及び追加された分析標準のMRMモニタリング。
投与及び血液サンプリング:Charles River Laboratories(UK)によってHanウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な12時間の明及び暗サイクルを維持した。標準実験室食餌(Teklad 2014C Diet)がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。研究(26週間の毒性研究)中、経管栄養法によってラットに(Ib)の用量を1日1回経口投与した。(Ib)300μg/kgが投与されたラットから、雄のサテライト動物3匹からの血液試料を182日目の以下の時点:投与後0.5、1、2、4、8及び24時間で採取した。
質量分析計(LC-MS/MS)Waters Acquity-Waters Xevo TQ-S。分析カラムAcquity BEH C18 100×2.1mm、1.7μm。移動相A:20mMギ酸アンモニウム+0.2%ギ酸。移動相B:アセトニトリル+0.2%ギ酸。11.0分で95/5%から5/95%に移動する勾配。流量0.3mL/分。試験アイテム及び追加された分析標準のMRMモニタリング。
化合物(Id)の投与及び血液サンプリング:Charles River Laboratories,Wiga GmbH,GermanによってHanウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な12時間の明及び暗サイクルを維持した。Brogaardenから入手した標準実験室食餌(Altromin1324ペレット)がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。化合物(Id)を単回経口経管栄養法投与で雄のHanウィスターラットに経管栄養法によって経口投与した。化合物(Id)633μg/kgが投与されたラットから、雄の動物3匹からの血液試料を1日目の以下の時点:投与後1、2、4、6、8及び24時間で採取した。
化合物(Ic)の投与及び血液サンプリング:Envigo,UKによってHanウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な12時間の明及び暗サイクルを維持した。標準実験室食餌Teklad 2014Cがラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。(Ic)を単回経口経管栄養法で雄のHanウィスターラットに(Ic)494μg/kgを投与した。雄の動物3匹からの血液試料を1日目の以下の時点:投与後1、2、4、6、8及び24時間で採取した。
質量分析計(UPCLC-MS/MS)Waters Acquity I-Class-Waters Xevo TQ-S。分析カラムAcquity HSS T3 C18 50×2.1mm、1.8μm。移動相A:10mMギ酸NH4 0.2%ギ酸:アセトニトリル(95:5)。移動相B:10mMギ酸NH4 0.2%ギ酸:アセトニトリル(5:95)。2.40分で、95/5%から5/95%に移動する勾配。流量0.3mL/分。試験アイテム及び追加された分析標準のMRM検出。
試験用の動物は実施例10に記載の通りであった。さらに、ラットに、単回投与のアポモルヒネを皮下投与した。3000μg/kg(アポモルヒネ)を投与したラットから、雄の動物3匹からの血液試料を1日目の以下の時点:投与後SC投与の0.25、0.5、1、1と1/2、2、3、5、及び7時間で採取した。
動物
体重が200~250グラム(到着時165~190グラム)である、合計で206匹の雄のCDラット(Charles River、Germany)を試験に使用した。動物を、標準温度(22±1℃)において、且つ光制御環境(午前7時から午後8時まで点灯)において、食餌及び水に自由にアクセスさせて収容した。以下に記載される実験を、Charles River Discovery Research Services Finland Ltdの標準操作手順に従い、動物試験に関するthe national Animal Experiment Board of Finland(Elaeinkoelautakunta、ELLA)authorityに従って実施した。
試験装置は、正方形のプレキシガラスアリーナ(寸法40×40×40cm)であり、その中でラットの移動経路が活動モニター(Med.Associates Inc.)により記録される。試験期間が開始される前にラットをその試験ケージに60分間慣らす。慣らしが完了したら、動物を化合物又はビヒクルのいずれかで処置し、オープンフィールド装置内に戻した。測定される主要な試験パラメーターは歩行距離である(5分区切りで記録)。最初の処置を受けた後の全体の測定時間は、360分であった。試験における総経過観察期間は、慣らしの60分を含む420分であった。
化合物(Id)の経口投与をラット歩行活動アッセイにおいて評価し、次いでこの機能的読み取り値は、化合物(I)の血漿濃度と相関した。アポモルヒネ及びプラミペキソールも、このアッセイにおいて対照薬(すなわちパーキンソン病分野における公知の標準治療(SOC))として同時に試験して、血漿濃度をアポモルヒネに関して分析した。
US4543256
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本発明は以下の態様を含み得る。
[1]
式(Id)
の化合物の固体形態であって、
a)前記化合物(Id)の双性イオンの形態;
b)前記式(Id)の化合物のアルカリ金属塩;及び
c)前記式(Id)の化合物のハロゲン塩
から選択される固体形態。
[2]
前記固体形態が結晶性形態である、請求項1に記載の固体形態。
[3]
前記固体形態が、前記化合物(Id)の双性イオンの二水和物、前記化合物(Id)の双性イオンの七水和物、及び前記化合物(Id)のカリウム塩からなる群から選択される、請求項1及び2のいずれか一項に記載の固体形態。
[4]
前記固体形態が、前記化合物(Id)の双性イオンの前記二水和物又は前記化合物(Id)の前記カリウム塩である、請求項1~3のいずれか一項に記載の固体形態。
[5]
前記固体形態が、表2、(a)群において二水和物に関して列記される1個又は複数のXRPDピークを含む、CuKα1線(λ=1.5406Å)を使用して得られるX線粉末回折パターンを特徴とする前記二水和物である、請求項1~4のいずれか一項に記載の固体形態。
[6]
前記固体形態が、以下の2θ角±0.2°2θ:10.4、11.6、12.3及び13.1及び13.6°のピークを含む、CuKα1線(λ=1.5406Å)を使用して得られるX線粉末回折パターンを特徴とする前記二水和物である、請求項1~5のいずれか一項に記載の固体形態。
[7]
前記X線粉末回折パターンが、以下の2θ角±0.2°2θ:14.3、15.6、16.0、16.8及び18.5°のピークからなる群から選択される1個又は複数のピークをさらに含む、請求項6のいずれか一項に記載の固体形態。
[8]
前記固体形態が、CuKα1線(λ=1.5406Å)を使用して得られる、本質的に図8aに描写されるX線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、請求項2~7のいずれか一項に記載の固体形態。
[9]
前記固体形態が、熱重量分析を使用して測定されるなど、約30℃から約150℃に加熱される場合(加熱速度10℃/分)、初期重量に対して約7.6%(重量比)の重量減少を示す、請求項1~8のいずれか一項に記載の固体形態。
[10]
前記固体形態が、表2、(a)群においてカリウム塩に関して列記される1個又は複数のXRPDピークを含む、CuKα1線(λ=1.5406Å)を使用して得られるX線粉末回折パターンを特徴とする前記カリウム塩である、請求項1~2のいずれか一項に記載の固体形態。
[11]
前記カリウム塩が、以下の2θ角±0.2°2θ:3.0、9.0、12.6、13.6、及び15.0°のピークを含む、CuKα1線(λ=1.5406Å)を使用して得られるXRPDを特徴とする結晶形態を有する、請求項10に記載の固体形態。
[12]
前記X線粉末回折パターンが、以下の2θ角±0.2°2θ:17.1、18.0、18.4、18.8及び19.4°のピークからなる群から選択される1個又は複数のピークをさらに含む、請求項11に記載の固体形態。
[13]
熱重量分析を使用して測定されるなど、約20℃から約150℃に加熱される場合(加熱速度10℃/分)、初期重量に対して約1%未満(重量比)の重量減少を示す、請求項1~3及び11~12のいずれか一項に記載の固体形態。
[14]
医薬として使用するための、請求項1~13のいずれか一項に記載の式(Id)の化合物の固体形態。
[15]
治療有効量の、請求項1~13のいずれか一項に記載の式(Id)の化合物の固体形態及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
[16]
パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害;又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療に使用するための、請求項1~13のいずれか一項に記載の式(Id)の化合物の固体形態。
[17]
パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害;又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療の方法であって、治療有効量の、請求項1~13のいずれか一項に記載の式(Id)の化合物の固体形態の、それを必要とする患者への投与を含む方法。
[18]
パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害の治療;又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療のための医薬の製造における、請求項1~13のいずれか一項に記載の式(Id)の化合物の固体形態の使用。
Claims (25)
- 前記固体形態が結晶性形態である、請求項1に記載の固体形態。
- 前記固体形態が、前記化合物(Id)の双性イオンの二水和物、前記化合物(Id)の双性イオンの七水和物、及び前記化合物(Id)のカリウム塩からなる群から選択される、請求項1及び2のいずれか一項に記載の固体形態。
- 前記固体形態が、前記化合物(Id)の双性イオンの二水和物又は前記化合物(Id)のカリウム塩である、請求項1~3のいずれか一項に記載の固体形態。
- 前記固体形態が、以下の2θ角±0.2°2θ:10.4、11.6、12.3、13.1及び13.6°のピークを含む、CuKα1線(λ=1.5406Å)を使用して得られるX線粉末回折パターンを特徴とする前記化合物(Id)の双性イオンの二水和物である、請求項1~5のいずれか一項に記載の固体形態。
- 前記X線粉末回折パターンが、以下の2θ角±0.2°2θ:14.3、15.6、16.0、16.8及び18.5°のピークからなる群から選択される1個又は複数のピークをさらに含む、請求項6に記載の固体形態。
- 前記固体形態が、以下の2θ角±0.2°2θ:10.4、11.6、12.3、13.1、13.6、14.3、15.6、16.0、16.8及び18.5°のピークを含む、CuKα1線(λ=1.5406Å)を使用して得られるX線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、請求項1~7のいずれか一項に記載の固体形態。
- 前記固体形態が、以下の2θ角±0.2°2θ:12.3、13.1、13.6、16.0、16.8、18.5、18.9、19.4、20.5、21.4、23.5、24.7、25.4、26.9及び28.7°のピークを含む、CuKα1線(λ=1.5406Å)を使用して得られるX線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、請求項1~8のいずれか一項に記載の固体形態。
- 前記固体形態が、CuKα1線(λ=1.5406Å)を使用して得られる、図8a
に描写されるX線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、請求項1~9のいずれか一項に記載の固体形態。 - 前記固体形態が、熱重量分析を使用して測定されるなど、30℃から150℃に加熱される場合(加熱速度10℃/分)、初期重量に対して7.6%(w/w)の重量減少を示す、請求項1~10のいずれか一項に記載の固体形態。
- 前記固体形態が、以下の2θ角±0.2°2θ:3.0、9.0、12.6、13.6、及び15.0°のピークを含む、CuKα1線(λ=1.5406Å)を使用して得られるX線粉末回折パターンを特徴とする前記化合物(Id)のカリウム塩である、請求項1~4及び12のいずれか一項に記載の固体形態。
- 前記X線粉末回折パターンが、以下の2θ角±0.2°2θ:17.1、18.0、18.4、18.8及び19.4°のピークからなる群から選択される1個又は複数のピークをさらに含む、請求項13に記載の固体形態。
- 前記固体形態が、以下の2θ角±0.2°2θ:3.0、9.0、12.6、13.6、15.0、17.1、18.0、18.4、18.8及び19.4°のピークを含む、CuKα1線(λ=1.5406Å)を使用して得られるX線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、請求項1~4及び12~14のいずれか一項に記載の固体形態。
- 前記固体形態が、以下の2θ角±0.2°2θ:3.0、9.0、12.6、13.6、15.0、18.0、19.4、21.8、24.7、27.1、29.8、33.3、35.6、38.6、及び39.6°のピークを含む、CuKα1線(λ=1.5406Å)を使用して得られるX線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、請求項1~4及び12~15のいずれか一項に記載の固体形態。
- 前記固体形態が、熱重量分析を使用して測定されるなど、20℃から150℃に加熱される場合(加熱速度10℃/分)、初期重量に対して1%未満(w/w)の重量減少を示す、請求項1~4及び12~16のいずれか一項に記載の固体形態。
- 前記固体形態が、以下の2θ角±0.2°2θ:7.0、8.6、10.2、11.1及び11.9°のピークを含む、CuKα1線(λ=1.5406Å)を使用して得られるX線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、請求項1~2のいずれか一項に記載の固体形態。
- 前記X線粉末回折パターンが、以下の2θ角±0.2°2θ:13.4、14.0、14.5、17.0及び17.4°のピークからなる群から選択される1個又は複数のピークをさらに含む、請求項18に記載の固体形態。
- 前記固体形態が、以下の2θ角±0.2°2θ:7.0、8.6、10.2、11.1、11.9、13.4、14.0、14.5、17.0及び17.4°のピークを含む、CuKα1線(λ=1.5406Å)を使用して得られるX線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、請求項1~2及び18~19のいずれか一項に記載の固体形態。
- 前記固体形態が、以下の2θ角±0.2°2θ:7.0、8.6、10.2、11.1、11.9、14.0、17.0、22.2、25.9、27.3、28.3、30.8、34.0、34.8及び35.2°のピークを含む、CuKα1線(λ=1.5406Å)を使用して得られるX線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、請求項1~2及び18~20のいずれか一項に記載の固体形態。
- 前記固体形態が、CuKα1線(λ=1.5406Å)を使用して得られる、図10a
に描写されるX線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、請求項1~2及び18~21のいずれか一項に記載の固体形態。 - 前記固体形態が、熱重量分析を使用して測定されるなど、20℃から150℃に加熱される場合(加熱速度10℃/分)、初期重量に対して21%(w/w)の重量減少を示す、請求項1~2及び18~22のいずれか一項に記載の固体形態。
- 治療有効量の、請求項1~23のいずれか一項に記載の式(Id)の化合物の固体形態及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害;又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療に使用するための、請求項1~23のいずれか一項に記載の式(Id)の化合物の固体形態を含む医薬組成物。
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