JP2022533050A - (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(((4aR,10aR)-7-ヒドロキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸の新たな固体形態 - Google Patents
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(((4aR,10aR)-7-ヒドロキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸の新たな固体形態 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022533050A JP2022533050A JP2021566597A JP2021566597A JP2022533050A JP 2022533050 A JP2022533050 A JP 2022533050A JP 2021566597 A JP2021566597 A JP 2021566597A JP 2021566597 A JP2021566597 A JP 2021566597A JP 2022533050 A JP2022533050 A JP 2022533050A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- solid form
- item
- items
- peaks
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 358
- -1 quinoline-6-yl Chemical group 0.000 title claims description 60
- MQAYFGXOFCEZRW-UHFFFAOYSA-N oxane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCO1 MQAYFGXOFCEZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 101
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 440
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 69
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 53
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 36
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 82
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 71
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 54
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 claims description 53
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 52
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 45
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 35
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 33
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 25
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 19
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 17
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 14
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 14
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 14
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 14
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 13
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 13
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 10
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002483 medication Methods 0.000 claims 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 31
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 31
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 abstract description 7
- UAFMEIHFRQARQG-VFUBLZDWSA-N (2S,3S,4S,5R,6S)-6-[[(4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-2H-benzo[g]quinolin-6-yl]oxy]-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)OC1=C(C=CC2=C1C[C@H]1CCCN([C@@H]1C2)CCC)O)C(=O)O UAFMEIHFRQARQG-VFUBLZDWSA-N 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 25
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 25
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 16
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 16
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 16
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 15
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 15
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 11
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 10
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 10
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 10
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 9
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 9
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 8
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 8
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 8
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 8
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 8
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 8
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 8
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 8
- QXWYKJLNLSIPIN-SFYZADRCSA-N droxidopa Chemical compound OC(=O)[C@H](N)[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QXWYKJLNLSIPIN-SFYZADRCSA-N 0.000 description 8
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 8
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 8
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 8
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 8
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 8
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 229960003300 pimavanserin Drugs 0.000 description 8
- RKEWSXXUOLRFBX-UHFFFAOYSA-N pimavanserin Chemical compound C1=CC(OCC(C)C)=CC=C1CNC(=O)N(C1CCN(C)CC1)CC1=CC=C(F)C=C1 RKEWSXXUOLRFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 8
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 6
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 6
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 229930182480 glucuronide Chemical class 0.000 description 6
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 6
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 5
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000012552 review Methods 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 101000761319 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 2B Proteins 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N [(2r,3s,5r,6r)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC1[C@H](O)[C@@H](O)C(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229960001210 brexpiprazole Drugs 0.000 description 4
- ZKIAIYBUSXZPLP-UHFFFAOYSA-N brexpiprazole Chemical compound C1=C2NC(=O)C=CC2=CC=C1OCCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1C=CS2 ZKIAIYBUSXZPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 4
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 4
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 4
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- SJOYCKUIAIBDNQ-FYYLOGMGSA-N (4aR,10aR)-1-propyl-7-tri(propan-2-yl)silyloxy-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-2H-benzo[g]quinolin-6-ol Chemical compound C(CC)N1CCC[C@@H]2CC=3C(C[C@@H]12)=CC=C(C=3O)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C SJOYCKUIAIBDNQ-FYYLOGMGSA-N 0.000 description 3
- HZPDHOOVQQYBJP-TZMCWYRMSA-N (4ar,10ar)-1-propyl-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-2h-benzo[g]quinoline-6,7-diol Chemical compound C1=CC(O)=C(O)C2=C1C[C@H]1N(CCC)CCC[C@@H]1C2 HZPDHOOVQQYBJP-TZMCWYRMSA-N 0.000 description 3
- 102000006969 5-HT2B Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 108091007265 Dopamine D2-Like Receptors Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000823051 Homo sapiens Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 3
- 210000001905 globus pallidus Anatomy 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 102000053799 human HTR2B Human genes 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 3
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 description 3
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 238000001575 tandem quadrupole mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HQFXSRVOUKOKQI-UHFFFAOYSA-N 2-[4,5-bis(carboxymethyl)oxan-3-yl]acetic acid Chemical compound O1CC(C(C(C1)CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O HQFXSRVOUKOKQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFVILHFXMRQYSG-UHFFFAOYSA-N 2-quinolin-6-ylacetic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 CFVILHFXMRQYSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116892 5 Hydroxytryptamine 2B receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 108010072584 5-HT2B Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 2
- 101710138092 5-hydroxytryptamine receptor 2B Proteins 0.000 description 2
- 102100024956 5-hydroxytryptamine receptor 2B Human genes 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATYZYLSDFZJVPL-VQIMIIECSA-N CCCN1CCC[C@H]2[C@H]1CC3=C(C2)C(=C(C=C3)CC(=O)O)OC(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CCCN1CCC[C@H]2[C@H]1CC3=C(C2)C(=C(C=C3)CC(=O)O)OC(=O)OC(C)(C)C ATYZYLSDFZJVPL-VQIMIIECSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 108090000511 Dopamine D1 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000004076 Dopamine D1 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091007267 Dopamine D1-Like Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102100027988 GTP-binding protein Rhes Human genes 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 101000578396 Homo sapiens GTP-binding protein Rhes Proteins 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 206010033266 Ovarian Hyperstimulation Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N o-dihydroxy-benzene Natural products OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCRPPAPDRUBKRJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-7-ol Chemical compound C1=CC=NC2=CC(O)=CC=C21 XCRPPAPDRUBKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 239000003244 serotonin 2B agonist Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N (2s)-2-azanyl-3-[3,4-bis(oxidanyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N 0.000 description 1
- DVYQJXOYQZNTKD-QMDUSEKHSA-N (4aR,10aR)-1-propyl-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-2H-benzo[g]quinoline-6,7-diol hydrochloride Chemical compound Cl.CCCN1CCC[C@@H]2Cc3c(C[C@@H]12)ccc(O)c3O DVYQJXOYQZNTKD-QMDUSEKHSA-N 0.000 description 1
- JWDFWAVAEOFUHS-FYYLOGMGSA-N (4aR,10aR)-1-propyl-6-tri(propan-2-yl)silyloxy-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-2H-benzo[g]quinolin-7-ol Chemical compound C(CC)N1CCC[C@@H]2CC3=C(C[C@@H]12)C=CC(=C3O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)O JWDFWAVAEOFUHS-FYYLOGMGSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGMZUEKZENQUJY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodo-2,5-dimethoxyphenyl)-1-methylethylamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=C(OC)C=C1I BGMZUEKZENQUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVLZNLYMFWKERR-UHFFFAOYSA-N 2-[4,5,6-tris(carboxymethyl)oxan-3-yl]acetic acid Chemical compound C1C(C(C(C(O1)CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O WVLZNLYMFWKERR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- GEAYJNMLEZCCHF-UHFFFAOYSA-N 2-quinolin-7-ylacetic acid Chemical compound C1=CC=NC2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 GEAYJNMLEZCCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGWOEOXQHIMZEQ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[[4-(2-phenylquinolin-3-yl)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound OC1=NC2=CC=CC=C2N1C(CC1)CCN1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC2=CC=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 CGWOEOXQHIMZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- TUYSNCJOHRDSAL-AOYPEHQESA-N C(OC(C)(C)C)(OC1=C(C=CC2=C1C[C@H]1CCCN([C@@H]1C2)CCC)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)=O Chemical compound C(OC(C)(C)C)(OC1=C(C=CC2=C1C[C@H]1CCCN([C@@H]1C2)CCC)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)=O TUYSNCJOHRDSAL-AOYPEHQESA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102100040999 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 241001573498 Compacta Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical group NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036832 Prolactinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010071390 Resting tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010811 Ultra-Performance Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry Methods 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- RKQGJZNQGBSIAU-AOYPEHQESA-N [(4aR,10aR)-1-propyl-6-tri(propan-2-yl)silyloxy-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-2H-benzo[g]quinolin-7-yl] tert-butyl carbonate Chemical compound C(OC(C)(C)C)(OC=1C=CC2=C(C[C@H]3CCCN([C@@H]3C2)CCC)C=1O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)=O RKQGJZNQGBSIAU-AOYPEHQESA-N 0.000 description 1
- 208000024453 abnormal involuntary movement Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 102000003802 alpha-Synuclein Human genes 0.000 description 1
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- TUCIXUDAQRPDCG-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-diol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O.OC1=CC=CC=C1O TUCIXUDAQRPDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- FGAMTPBUXAMBFW-IBUHSXDQSA-N budesonide-β-d-glucuronide Chemical compound O=C([C@]12[C@@]3(C)C[C@@H](O)[C@]4(F)[C@@]5(C)C=CC(=O)C=C5CC[C@H]4[C@@H]3C[C@H]1OC(O2)CCC)CO[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FGAMTPBUXAMBFW-IBUHSXDQSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002967 competitive immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GWQVMPWSEVRGPY-UHFFFAOYSA-N europium cryptate Chemical compound [Eu+3].N=1C2=CC=CC=1CN(CC=1N=C(C=CC=1)C=1N=C(C3)C=CC=1)CC(N=1)=CC(C(=O)NCCN)=CC=1C(N=1)=CC(C(=O)NCCN)=CC=1CN3CC1=CC=CC2=N1 GWQVMPWSEVRGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- PUPFATUGTIQBQA-UZQPLGKSSA-N fluorophen Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@H]2[C@@H]1C)CN2CCC1=CC=C(F)C=C1 PUPFATUGTIQBQA-UZQPLGKSSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001222 gaba-ergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000009113 gold standard therapy Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- ZYCMDWDFIQDPLP-UHFFFAOYSA-N hbr bromine Chemical compound Br.Br ZYCMDWDFIQDPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N hydron;triethylazanium;trifluoride Chemical compound F.F.F.CCN(CC)CC IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 108010024941 iodothyronine deiodinase type II Proteins 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- IQVRBWUUXZMOPW-PKNBQFBNSA-N istradefylline Chemical compound CN1C=2C(=O)N(CC)C(=O)N(CC)C=2N=C1\C=C\C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 IQVRBWUUXZMOPW-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- 229950009028 istradefylline Drugs 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 208000023515 periodic limb movement disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000007101 progressive neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000030153 prolactin-producing pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- IFMZKCMCMMMEKQ-UHFFFAOYSA-N quinoline-6,7-diol Chemical compound C1=CN=C2C=C(O)C(O)=CC2=C1 IFMZKCMCMMMEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 239000012603 secondary packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000542 thalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Description
a)化合物(Id)の双性イオンの形態;
b)式(Id)の化合物のアルカリ金属塩;及び
c)式(Id)の化合物のハロゲン塩
から選択される、式(Id)の化合物の固体形態に関する。
プロドラッグ
本発明に関連して、「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」という用語は、哺乳動物、好ましくはヒトなどの生体対象に投与した後、体内で薬理学的活性部位に転化される化合物を意味する。転化は、好ましくは、マウス、ラット、イヌ、ミニブタ、ウサギ、サル及び/又はヒトなどの哺乳動物内で起こる。本発明に関連して、「化合物(4aR,10aR)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロ-ベンゾ[g]キノリン-6,7-ジオールのプロドラッグ」、又は「式(I)の化合物のプロドラッグ」、又は「化合物(I)のプロドラッグ」は、投与後、体内で化合物(4aR,10aR)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロ-ベンゾ[g]キノリン-6,7-ジオールに転化される化合物であると理解される。前記投与は、当技術分野で公知の医薬組成物の従来の投与経路により、好ましくは経口投与であり得る。
本明細書で使用される通り、「PKプロファイル」は「薬物動態プロファイル」の略語である。本明細書に記載の薬物動態プロファイル及び薬物動態パラメーターは、式(Id)の化合物の経口投与後にノンコンパートメントモデリングを使用して式(I)の化合物で得られる血漿濃度-時間データに基づいている。略記されるPKパラメーターは、Cmax(最高濃度);tmax(Cmax到達時間);t1/2(半減期);AUC 0-24(投与の時間から投与の24時間後の曲線下面積)であり、「24時間曝露」は投与の24時間後に測定された血漿濃度である。
本発明に関連して、化合物又は式(Id)の化合物の固体形態の「治療有効量」という用語は、前記化合物の投与を含む治療的介入において症状、例えば所定の疾患及びその合併症の臨床症状を軽減するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか又は遅らせるのに十分な量を意味する。これを達成するのに適した量は、「治療有効量」と定義される。それぞれの目的に有効な量は、例えば、疾患又は損傷の重症度並びに対象の体重及び全身状態に応じて異なる。適切な投薬量の決定は、熟練した医師の一般の技術の範囲内にすべてある通常の実験を用いて、値のマトリックスを構築し、そのマトリックスにおける様々なポイントを試験することによって達成されることが理解されるであろう。
本発明に関連して、「治療」又は「処置」は、疾患の臨床症状を緩和するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか又はその進行を遅らせる目的のための患者の管理及びケアを示すことが意図される。治療されるべき患者は、好ましくは、哺乳動物、特にヒトである。
本発明のプロセスによって調整された式(Id)の固体形態は、パーキンソン病及び/又はドーパミンアゴニストでの治療が治療上有益である他の症状など、神経変性疾患及び精神神経疾患及び障害の治療に対して意図される。
単独の活性化合物として又は他の活性化合物と併せて、式(Id)の化合物の固体形態を含む医薬組成物は、経口、経直腸、経鼻、経頬粘膜、舌下、経肺、経皮及び非経口的(例えば、皮下、筋肉内及び静脈内)経路などのいずれかの適切な経路による投与のために特に製剤化され得る。本発明に関連して、経口経路が好ましい投与経路である。
以下において、「賦形剤」又は「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、限定されないが、担体、充填剤、希釈剤、付着防止剤、結合剤、コーティング、着色剤、崩壊剤、風味、流動促進剤(glidant)、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味料、溶媒、賦形剤(vehicle)及び補助剤などの薬学的賦形剤を意味する。
一実施形態において、本発明の化合物(Id)の固体形態は、1日あたり約0.0001~約5mg/kg体重の量で投与される。特に、1日量は、1日あたり0.001~約1mg/kg体重の範囲であり得る。正確な投薬量は、処置すべき対象の頻度及び投与形式、性別、年齢、体重及び全身状態、処置すべき状態の性質及び重症度、処置されるべき付随する疾患、処置の所望の効果並びに当業者に公知の他の因子に応じて異なる。
本明細書で使用される用語「非吸湿性」は、約0パーセントから80パーセントの相対湿度の間の原薬の質量の増加が0.2パーセント未満であることを示す。
本明細書で使用される用語「ハロゲン塩」は、化合物(Id)のハロゲン化物塩を示す。ハロゲン化物塩は、例えばHBr又はHCl塩などのハロゲン化水素塩である。
用語「XRPDピークを特徴とする固体形態」などは、列記されるピークより定義されるX線粉末回折パターンを参照して特定可能な固体形態を指すように使用される。とりわけ、各固体形態に関して表2(a)群に列記されるピークは、本発明の固体形態を特定するのに有用である。
本発明は、以下の式(Id)を有する化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(((4aR,10aR)-7-ヒドロキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸及びその塩の新たな固体形態に関する。
下記において、本発明の実施形態が開示される。第1の実施形態はE1と示され、第2の実施形態はE2と示され、以下同様である:
以下の項目は本発明をさらに定義するのに役立つ。
実施例1:化合物(Id)の製造
式(Id)の化合物は、有機化学分野で公知の合成方法又は当業者によく知られた修正形態と共に、以下に記載の方法によって製造される。本明細書で使用される出発原料は、市販されているか、又は当技術分野で公知の慣例的な方法、例えば“Compendium of Organic Synthetic Methods,Vol.I-XII”(Wiley-Interscience出版)などの標準参考図書に記載の方法によって製造することができる。好ましい方法としては、限定されないが、以下の方法が挙げられる。
以下に同定される方法を用いてLC-MS分析データを得た。
LC条件:カラムは、水+0.05%トリフルオロ酢酸(A)及びアセトニトリル/水(95:5)+0.05%トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配1.2ml/分を用いて、60℃で動作する、Acquity UPLC BEH C18 1.7μm;2.1×50mmであった。
勾配(線形):
0.00分 10%B
1.00分 100%B
1.01分 10%B
1.15分 10%B
合計実施時間:1.15分
LC条件:カラムは、水+0.05%トリフルオロ酢酸(A)及びアセトニトリル/水(95:5)+0.05%トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配1.2ml/分を用いて、60℃で動作する、Acquity UPLC HSS T3 1.8μm;2.1×50mmであった。
勾配(線形):
0.00分 2%B
1.00分 100%B
1.15分 2%B
合計実施時間:1.15分
LC条件:カラムは、水+0.05%トリフルオロ酢酸(A)及びアセトニトリル/水(95:5)+0.05%トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配0.6ml/分を用いて、60℃で動作する、Acquity UPLC BEH C18 1.7μm;2.1×150mmであった。
勾配(線形):
0.00分 10%B
3.00分 100%B
3.60分 10%B
合計実施時間:3.6分
質量/UV検出の組み合わせを用いたWaters AutoPurificationシステム。
カラム:Sunfire 30×100mm、粒子5um。水+0.05%トリフルオロ酢酸(A)及びアセトニトリル/水(3:5)+0.05%トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配90ml/分を用いて40℃で動作する。
勾配(線形):
0.00分 98%A
5.00分 50%A
5.50分 98%A
6.00分 98%A
中間体:
(4aR,10aR)-1-プロピル-7-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-オール及び(4aR,10aR)-1-プロピル-6-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-オール。
(4aR,10aR)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6,7-ジオール塩酸塩(2.21g、7.43mmol)をジクロロメタン(80ml)に室温で窒素雰囲気下において懸濁し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.44g、6.0ml、34.4mmol)を添加し、続いてトリイソプロピルシリルクロリド(2.73g、3.0ml、14.16mmol)を添加し、混合物を室温で92時間攪拌した。MeOH10mLを添加し、粗混合物を蒸発させ、ジクロロメタン/ヘプタンで2回同時蒸発させて、ジクロロメタンに再溶解し、濾過助剤上で直接蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:n-ヘプタン/酢酸エチル/トリエチルアミン、100:0:0~35:60:5)によって精製し、オイルとして、(4aR,10aR)-1-プロピル-7-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-オール(3.14g)と、(4aR,10aR)-1-プロピル-6-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-オールとの混合物として3.14gを得た。NMR(CDCl3)からシリル化異性体の>30:1混合物であることが判明した。
前の工程からの混合物(4aR,10aR)-1-プロピル-7-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-オールと、(4aR,10aR)-1-プロピル-6-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-オール(2.94g、7.04mmol)とを窒素雰囲気下においてジクロロメタン(30ml)に溶解し、0℃に冷却した。ピリジン(6.00ml)に続いてジ-t-ブチルジカーボネート(6.30g)を添加し、反応混合物を3~4時間、室温に温め、次いで一晩室温で攪拌した。MeOH10mLを添加し、反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン/n-ヘプタンで2回同時蒸発させ、ジクロロメタンに溶解し、濾過助剤上で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(溶離剤:n-ヘプタン/酢酸エチル/トリエチルアミン、100:0:0~75:20:5)による精製により、オイルとして、t-ブチル((4aR,10aR)-1-プロピル-7-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)カーボネート[A]と、t-ブチル((4aR,10aR)-1-プロピル-6-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-イル)カーボネート[B]との混合物(3.6g)が得られた。乾燥後にNMR(CDCl3)から位置異性体の混合物が示された。
t-ブチル((4aR,10aR)-1-プロピル-7-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)カーボネート(3.600g、6.95mmol)(前の工程からの[A]:[B]の混合物)を0℃で窒素雰囲気下においてTHF(150ml)に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(2.97g、3.00ml、18.42mmol)を添加し、混合物を0℃で攪拌した。0℃で3時間後、ピリジン(10.0ml、124mmol)及び無水酢酸(4.33g、4.00ml、42.4mmol)を0℃で反応混合物に直接添加し、反応混合物を室温に温めた。16時間後、MeOH20mLを添加し、反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン/n-ヘプタンに再溶解し、濾過助剤上で蒸発させ、続いて乾燥カラム真空クロマトグラフィーで精製して、(4aR,10aR)-6-((t-ブトキシカルボニル)オキシ)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-イルアセテート及び(4aR,10aR)-7-((t-ブトキシカルボニル)オキシ)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イルアセテートをオイル/泡として得た。
LCMS(方法550)rt=0.56分,[M+H]+=404m/z.
(4aR,10aR)-6-((t-ブトキシカルボニル)オキシ)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-イルアセテート(2.489g、6.17mmol)(想定される、(4aR,10aR)-6-((t-ブトキシカルボニル)オキシ)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-イルアセテートと、(4aR,10aR)-7-((t-ブトキシカルボニル)オキシ)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イルアセテートとの混合物)を室温で窒素雰囲気下においてジクロロメタン(60ml)に溶解し、(2S,3R,4S,5S,6S)-6-(メトキシカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,3,4,5-テトライルテトラアセテート(7.529g、20.01mmol)を添加し、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(6.72g、6.0ml、47.3mmol)を添加し、混合物を室温で5日間攪拌した。混合物をジクロロメタン及びMeOHで希釈し、濾過助剤上で蒸発させた。乾燥カラム真空クロマトグラフィーによって精製し、(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7-アセトキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)オキシ)-6-(メトキシカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートと、(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-6-アセトキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-イル)オキシ)-6-(メトキシカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(4.37g)との混合物を泡/固形物として得た。
LC-MS(方法555)rt=1.94分,[M+H]+=620m/z.
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(((4aR,10aR)-7-ヒドロキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸、及び
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(((4aR,10aR)-6-ヒドロキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸、及び
(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7-アセトキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)オキシ)-6-(メトキシカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートと、(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-6-アセトキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-7-イル)オキシ)-6-(メトキシカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(3.82g、6.17mmol)との混合物をMeOH(100ml)及び水(20ml)に溶解し、0℃に冷却し、シアン化カリウム(7.295g、112mmol)を添加し、懸濁液を17.5時間ゆっくりと室温にした。粗混合物を濾過助剤上で蒸発させて乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/MeOH/水100:0:0~0:50:50)によって粗混合物を精製し、(Id’)及び(Id)の比5~6:1を得た。混合物を分取LCMSによって分離した。
LCMS(方法551)rt=0.37分、[M+H]+=438.1 m/z。
1H NMR(600MHz,メタノール-d4)δ 7.02(d,J=8.4Hz,1H),6.65(d,J=8.4Hz,1H),4.73(d,J=7.7Hz,1H),3.89(d,J=9.7Hz,1H),3.68-3.58(m,2H),3.54(dd,J=9.3,7.7Hz,1H),3.49(t,J=9.1Hz,1H),3.47-3.36(m,2H),3.30(dt,J=11.2,5.6Hz,1H),3.21-3.11(m,3H),2.85(dd,J=15.4,11.3Hz,1H),2.35(dd,J=17.6,11.5Hz,1H),2.12-2.02(m,2H),2.02-1.84(m,3H),1.81-1.71(m,1H),1.49(qd,J=13.0,3.7Hz,1H),1.09(t,J=7.3Hz,3H).
LCMS(方法551)rt=0.39分、[M+H]+=438.1 m/z。
1H NMR(600MHz,メタノール-d4)δ 6.87(d,J=8.3Hz,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),4.62(d,J=7.9Hz,1H),3.75(dd,J=17.7,4.9Hz,1H),3.66-3.62(m,2H),3.61-3.51(m,2H),3.50-3.35(m,3H),3.31-3.22(m,1H),3.14(qd,J=12.7,4.0Hz,2H),2.83(dd,J=15.2,11.3Hz,1H),2.37(dd,J=17.7,11.7Hz,1H),2.12(d,J=13.4Hz,1H),2.08-2.00(m,1H),1.98-1.83(m,3H),1.81-1.71(m,1H),1.44(qd,J=13.2,3.9Hz,1H),1.09(t,J=7.3Hz,3H).
本実施例は、本発明の固体形態の製造方法並びにX線粉末ディフラクトグラム(XRPD)及び熱重量分析(TGA)に関する固体形態の特性化を記載する。特性化は、以下に記載される方法を使用して実施した。
X線粉末ディフラクトグラムを、CuKα1線(λ=1.5406Å)を使用してPANalytical X’Pert PRO X線回折計で測定した。試料は、反射モードで、2θ範囲2~40°又は3~40で、X’celerator検出器を使用して測定した。
ピークを、panalyticalのプログラム「HighScore Plus」を使用して、ディフラクトグラムのピークサーチにより見つけた。化合物に特徴的であると選択された10個のピークを以下の表2(a)に、各化合物で最高強度を持つ15個のピークを(b)に列記する。回折データを±0.1°で示す。同じ固体形態のバッチの特性化の間での相対強度が、好ましい配向効果により著しく変化し得ることは周知である。
熱重量分析(TGA)を、TA-instruments Discovery TGAを使用して測定した。1~10mgの試料を10°/分で、オープンパン中で、窒素気流下で加熱する。約2~6.4mgの試料サイズ。
実施例a):
250mLの一口丸底フラスコに、化合物(Id)(いくらかの水和水を含む4.0g)、水(12mL)、及びエタノール(12mL)を入れた。白色懸濁液を75℃に加熱すると、透明な溶液を得た。溶液を55℃に冷却した。50~55℃で、エタノール(56mL)を10分かけて加えた。懸濁液を50℃で一晩撹拌した。懸濁液を6時間かけて23℃に冷却し、濾過した。フィルターケーキを、エタノール(2×10mL)で2回洗浄した。白色のフィルターケーキを乾燥トレイに移し、ドラフトチャンバー内で1日恒量になるまで風乾させた。収量3.8グラムDH1。
5Lの三ツ口丸底フラスコに、化合物(Id)(いくらかの水和水を含む197g)、水(0.60L)、及びエタノール(0.60L)を入れた。白色懸濁液を還流に加熱すると、透明な溶液を得た。溶液を30分間還流状態に保ち、次いで35分かけて54℃に冷却した。54℃で、エタノール(0.10L)中の化合物(Id)の二水和物(DH1)(6.9g)のスラリーを一度に加え、それに続いて追加のエタノール(0.10L)を加えた。生じた懸濁液の温度を、52~54℃から5分で上昇させ、それに続いて、エタノール(1.60L)を、添加の間懸濁液の温度を53~55℃に維持しながら17分にわたり加えた。懸濁液を1時間53℃で撹拌し、次いで一晩23℃にゆっくりと冷却した。懸濁液を濾過し、生じたフィルターケーキをエタノール(2×0.40L)で2回洗浄した。白色のフィルターケーキを乾燥トレイに移し、ドラフトチャンバー内で2日間恒量になるまで風乾させた。収量188g DH1。
実施例a)
撹拌子を備えた500mL丸底フラスコ中で、8.8gの化合物(Id)(他のバッチの母液から蒸発させた)を、9:1のEtOH/H2O(90mL)に懸濁させ、95℃に温めた。懸濁液を、1時間20分95℃で撹拌した(320rpm)。次いで、熱浴のスイッチを切り、浴が室温に達するまで混合物を2時間撹拌した(320rpm)。沈殿物を真空濾過により回収し、フラスコ/フィルターケーキをEtOH(2×50mL)で洗浄した。生じた固体をフィルターパッド上で(真空にしながら)1時間乾燥させ、次いで結晶化皿中へかきとり、48時間風乾させた。収量:7.4g AH1。
250mL一口丸底フラスコに、化合物(Id)(3.0g)、水(9mL)、及びエタノール(9mL)を入れた。懸濁液を75℃に加熱すると、透明な溶液を得た。溶液を55℃に冷却した。50~55℃で、エタノール(162mL)を15分かけて加えた。エタノールの添加の間に沈殿が観察された。懸濁液を50℃で一晩撹拌した。懸濁液を6時間かけて23℃に冷却し、濾過した。フィルターケーキをエタノール(2×10mL)で2回洗浄した。フィルターケーキを乾燥トレイに移し、ドラフトチャンバー内で1日恒量まで風乾させた。収量2.7g AH1。
化合物(Id)の七水和物(HH)を、水からの沈殿により製造した。上記実施例bで製造した45.5mgの化合物(Id)のDH1を0.5mLの水に加え、およそ2分間振とうした。湿った結晶を溶液から取り除き、XRPDにより分析すると、HHが形成されたことを示した(表2及び図10A参照)。HHをTGAによりさらに分析した(図10b参照)。
形態Aを、室温でおよそ5%RHでの化合物(Id)の七水和物(HH)の保存により得る。
形態Bを、室温でおよそ10%RHでの化合物(Id)の七水和物(HH)の保存により得た。
形態Cを、室温でおよそ15%RHでの化合物(Id)の七水和物(HH)の保存により得た。
(MH1)は、(DH1)の105℃への加熱及びその後の周囲条件での水収着により一水和物を与えることにより形成した。それは、(DH1)を室温で0%RHに乾燥させること及びその後の周囲条件での水収着によっても得られる。
磁気撹拌子を有する25mL丸底フラスコに、化合物(Id)七水和物(0.50g)を入れた。次いで、水(0.5mL)及び水酸化カリウム水溶液(0.11g、0.075mL、0.90mmol、46%(重量比))を加えると、混合物はスラリーになった。混合物を80℃に加熱し、次いで50~60℃に冷却した。追加の水(0.2mL)を加えると、ほとんど透明な溶液が生じた。i-PrOH(1.5mL)を滴加すると、最初に透明な溶液が得られ、次いで白色固体が沈殿した。温度を80℃に上げると、透明な溶液が得られた。i-PrOH(2.5mL)を滴加し、次いで混合物を還流まで加温し、1~2mLを留去し、i-PrOH(1~2mL)を加え、蒸留/添加を1回繰り返した。混合物をゆっくりと5℃に冷却し、濾過すると、0.41gの化合物(Id)のカリウム塩を与えた。
磁気撹拌子を有する25mL丸底フラスコに、(Id)七水和物(0.5g)を入れた。次いで、水(0.500ml)及びNaOH(0.083ml、10.8モル)を加えると、混合物はスラリーになった)。混合物を50℃に加熱し、次いで追加の水(0.500ml)を加えると、透明な溶液が生じた。温度を80℃に上げ、i-PrOH(3.50ml)を滴加し、ゲル状の固体が沈殿した。混合物を30分間撹拌し、次いでゆっくりと室温に放冷し、次いで5℃にした。次いで、沈殿物を、非常に緩徐な濾過(少なくとも6時間の期間の濾過)により単離し、沈殿物を2×0.5mLのiPrOHで洗浄した。固体を、40℃の真空オーブン内で一晩乾燥させた。これにより、化合物(Id)のナトリウム塩(0.35g)が固体として生じた。
51.73mgを70μlの水に加え、混合物を60℃に加熱して溶解させ、その後に150μlのiPrOHを加えた。次いで、混合物を60℃に加熱し、250μlのiPrOHを加え、混合物を60℃に加熱した。室温で放置した後、沈殿が起こった。液体を吸引し、固体部分を90℃にすると、部分的に溶解したので、それを熱から再び取り除き、ナトリウム塩形態2が得られた。
およそ500mgの化合物(Id)七水和物を秤量し、次いで3.75mLのIPAにスラリー化し、1.05当量のHClを2.5mLのIPAに加えた。原薬/対イオン/溶媒の混合物を、周囲(ambient)と40℃の間で、4時間のサイクルで温度循環させた。およそ1日後、調合物(preparation)が、40℃で溶解し、少量のゴム状物質を周囲で含むことが観察された。実験(experiment)を、周囲温度で蒸発させた。物質は不完全な蒸発及びIPA 500μL IPAを使用する再スラリー化の後にゴム状であるように見えた。
およそ500mgの化合物(Id)七水和物を秤量し、3.75mLのIPAにスラリー化し、1.05当量のHBrを2.5mLのIPAに加えた。原薬/対イオン/溶媒の混合物を、周囲と40℃の間で、4時間のサイクルでおよそ3日間温度循環させた。
安定性試験を、化合物(Id)の七水和物(HH)、二水和物(DH1)、及びカリウム塩(K+塩)に対して実施した。物質を、段ボール箱を二次的な包装材料として、密封されたポリエチレン袋に個別に包装した。安定性の間、異なるバッチを、外観、アッセイ(無水、すなわち水を含まない化合物として計算)、不純物、及び含水量に関して試験した。さらに、XRPDを、実施例3に記載の通り選択された時点で実施した。
LC-UVを、オートサンプラー及びDAD検出器(278nmで動作)を含むAgilent 1200 HPLCからなるAgilent HPLC又は同等品で実施した。
勾配:
0.0分 0%B
2.0分 10%B
12.0分 100%B
14.0分 100%B
14.1分 0%B
19.0分 0%B
合計実施時間:19分
含水量を、欧州薬局方、チャプター2.5.32(Metrohm 874 Oven Sample Processor and Metrohm 851 KF Coulometer)に従い、カールフィッシャー電量滴定により測定した。含水量を、試料の150℃への加熱により蒸発させ、水蒸気を窒素により滴定チャンバーに移し、そこでHydranal Coulomat AG Oven(商品番号34739)滴定試薬を使用して終点まで滴定した。
安定性
LC-UVにより測定された0.1%未満の分解が、化合物(Id)の七水和物(HH)、カリウム塩(K+塩)、及び二水和物(DH1)のいずれにも見られた。外観、含水量、及び物理的形態(XRPD)の変化が七水和物(HH)に見られた。40℃/75%RHで3か月後に、七水和物は、外観がわずかに灰色に変わり、二水和物に変化した。25℃/60%RHで、物理的形態の明らかな変化に加えて、わずかな色の変化が経時的に見られた。結果を以下の表3に表す。
ストレス安定性試験を上述のとおり実施し、分解生成物の量を、上述のLC-UV法に基づいて測定した。
以下の実施例は、化合物(Id)の七水和物(HH)、二水和物(DH1)、及び化合物(Id)のカリウム塩のさらなる特性化を説明する。
動的水蒸気収着(DVS)をさらに使用して、選択された固体形態を評価した。吸湿性及び脱水挙動はDVS分析により調査できる。DVS実験は、Surface Measurement SystemsのDVS Advantage 01装置を使用して実施した。4~10mgの固体形態の試料を分析に使用した。標的固体の水吸収/脱着を、相対湿度を約0%から約90%の間で約5~10%RHの刻みで変化させながらモニターした。
化合物(Id)のHH
七水和物の試料を、乳鉢及び乳棒を使用して2分間手作業で粉砕し、その後にXRPDにより分析した。
化合物(Id)のDH1の試料を、乳鉢及び乳棒を使用して2分間手作業で粉砕し、300PSIで試料に5分間圧力をかけた。
実施例3の表2に記載のK+塩形態の試料を、乳鉢及び乳棒で粉砕するか、又はIR-pressにより5分間圧縮した。処理の後に試料をXRPDにより分析した。その後に、試料を95%RHで1週間配置し、XRPDにより再分析した。
実施例6a:ラット及びヒト肝細胞における式(Id)の化合物の転化
HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)を含むDMEM(ダルベッコ変法イーグル培地)(pH7.4)に懸濁されたヒト又はラット由来の肝細胞と共に、1μg/mLにおいて化合物(Id)をインキュベートした。インキュベーションでの細胞濃度は、1×106生細胞/mLであった。インキュベーションは、ガラス管内において37℃で実施し、総インキュベーション体積3.5mLであり、それぞれの試験アイテムに対して二重反復でインキュベーションを行った。肝細胞懸濁液3.5mLを37℃に設定された水浴中で10分間平衡化し、その後、DMSO(ジメチルスルホキシド)中の試験アイテムのストック溶液3.5μLを添加し、穏やかにチューブを反転させることにより、インキュベーションが開始された。インキュベーションにおける最終溶媒濃度は、0.1%DMSOであった。肝細胞懸濁液の均一性が確実になった後、0.25、5、15、30及び60分の所定の時点で600μLの試料をインキュベーションから採取した。0.5Mクエン酸中に氷冷アスコルビン酸(100mg/mL)60μL及び氷冷100mM糖酸1.4-ラクトン30μLを含有する、湿った氷上の1mL Nuncクライオチューブに、採取された体積を添加した。チューブを混合し、氷冷の20%ギ酸溶液35μLを添加した。チューブを十分に混合し、-80℃で保管して分析を待った。(Id)の投与からの(I)の分析のために使用される分析方法及び装置は、「化合物(Ic)及び(Id)の投与からの化合物(I)の分析のために使用される装置」のセクションにおいて実施例9及び10に記載の方法及び装置であった。
ヒト血液(ドナー3名の平均)及びラット血液(ドナー45匹の平均)中の(Id)の(I)への転化を、(Id)1μg/mLでスパイクされた37℃の新鮮血液中で示し、(I)を単離血漿中で0、5、15、30及び60分において測定した。「化合物(Ic)及び(Id)の投与からの化合物(I)の分析に使用される装置」のセクションにおいて以下の実施例9及び10に記載される分析方法及び装置である。
ドーパミンD1受容体アゴニズム
HD Biosciences(China)によって開発されたプロトコルを用いて、CisBioからのHTRF cAMPを使用してドーパミンD1受容体アゴニズムを測定した。簡潔には、アッセイは、細胞によって産生された天然cAMPと、XL-665で標識化されたcAMPとの競合イムノアッセイにおける細胞によるcAMPの産生を測定する、ホモジニアス時間分解-蛍光共鳴エネルギー移動(HTRF)アッセイである。クリプテート標識化抗cAMP抗体がトレーサーを可視化する。製造元からの説明書に従ってアッセイを実施した。
y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
式中、yは、試験化合物の所定の濃度に対する正規化されたHTRF比測定値であり、xは、試験化合物の濃度であり、Aは、無限化合物希釈での推定効力であり、Bは、最大効力である。Cは、EC50値であり、Dは、ヒル(Hill)勾配係数である。EC50推定値は、非依存的実験から得られ、対数平均が計算された。
HD Biosciences(China)によって開発されたカルシウム動員アッセイプロトコルを用いて、ドーパミンD2受容体アゴニズムを測定した。簡潔には、ヒトD2受容体を発現するHEK293/G15細胞を、密度15000細胞/ウェルにおいて透明底のマトリゲル(Matrigel)コート384ウェルプレートにプレーティングし、5%CO2の存在下において37℃で24時間増殖させた。細胞をカルシウム感受性蛍光染料Fluo8と共に、37℃において暗所で60~90分間インキュベートした。Ca2+及びMg2+を有する1×HBSSバッファー中の3倍濃縮溶液で試験化合物を調製した。化合物プレートからFLIPR(Molecular Devices)の細胞プレートに化合物を添加した後、カルシウム流入シグナルを直ちに記録した。蛍光データを正規化して、0%及び100%刺激のそれぞれの刺激なし(バッファー)及び完全刺激(ドーパミン1μM)に対する反応を得た。Xlfit4(IDBS,Guildford,Surrey,UK,モデル205)を使用して、シグモイド型用量反応(可変勾配)を用いて、非線形回帰によって試験化合物効力(EC50)を推定した。
y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
式中、yは、試験化合物の所定の濃度に対する正規化された比測定値であり、xは、試験化合物の濃度であり、Aは、無限化合物希釈での推定効力であり、Bは、最大効力である。Cは、EC50値であり、Dは、ヒル勾配係数である。EC50推定値は、非依存的実験から得られ、対数平均が計算された。
5-HT2Bアゴニスト活性アッセイ
HTRF検出法を用いて、Eurofins/Cerep(France)により、イノシトール一リン酸(IP1)産生に対する化合物の作用を測定して、ヒト5-HT2B受容体での化合物(I)、(Ia)及び(Ib)のアゴニスト活性の評価を行った。簡潔には、ヒト5-HT2B受容体がトランスフェクトCHO細胞において発現された。10mM Hepes/NaOH(pH7.4)、4.2mM KCl、146mM NaCl、1mM CaCl2、0.5mM MgCl2、5.5mMグルコース及び50mM LiClを含有するバッファー中に細胞を懸濁し、次いで密度4100細胞/ウェルにおいてマイクロプレートに分配し、バッファー(基礎コントロール)、試験化合物又は参照アゴニストの存在下において37℃で30分間インキュベートした。刺激されたコントロールの測定のために、個々のアッセイウェルは、1μM 5-HTを含有した。インキュベーション後、細胞を溶解し、蛍光受容体(フルオロフェン(fluorophen)D2標識化IP1)及び蛍光供与体(ユーロピウムクリプテートで標識化された抗IP1抗体)を添加した。室温において60分後、λ(Ex)337nm並びにλ(Em)620及び665nmにおいて、マイクロプレートリーダー(Rubystar,BMG)を使用して蛍光の移行を測定した。665nmで測定されたシグナルを620nmで測定されたシグナルで割ることにより、IP1濃度を決定した(比率)。その結果を1μM 5-HTに対するコントロールの応答のパーセントとして表した。標準参照アゴニストは、5-HTであり、それを数通りの濃度でそれぞれの実験で試験して、濃度反応曲線を作成し、その曲線から、そのEC50値は、ドーパミン機能性アッセイについて上述のように計算される。
ヒト5-HT2B受容体に対する化合物(Id)の親和性の評価をEurofins/Cerep(フランス(France))で放射性リガンド結合アッセイにおいて決定した。50mM トリスHCl(pH7.4)、5mM MgCl2、10μMパージリン及び0.1%アスコルビン酸を含有するバッファー中の試験化合物の非存在下又は存在下において、ヒト5HT2B受容体を発現するCHO細胞から調製された膜ホモジネートを0.2nM[125I](±)DOI(1-(4-ヨード-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン)と共に室温で60分間インキュベートした。非特異的な結合は、1μM(±)DOIの存在下において決定される。インキュベーション後、0.3%ポリエチレンイミン(PEI)で予浸されたガラス繊維フィルター(GF/B,Packard)を通して、試料を真空下において迅速に濾過し、96試料細胞ハーベスター(Unifilter,Packard)を使用して、氷冷50mMトリスHClで数回すすいだ。フィルターを乾燥させ、シンチレーションカクテル(Microscint 0,Packard)を使用してシンチレーション計数器(Topcount,Packard)において放射能についてカウントした。コントロール放射性リガンド特異的な結合の抑制パーセントとして結果を表す。標準参照化合物は、(±)DOIであり、それを数通りの濃度でそれぞれの実験で試験して、競合曲線が得られ、その曲線からそのIC50が計算される。
すべての実験に関して、約0.68mLの血液試料を尾又は舌下静脈から採取し、予め冷却されており、且つ水中のアスコルビン酸80μL及び100mMD-糖酸1,4ラクトン40μLからなる安定化溶液で調製されたK3EDTAチューブに血液試料を入れた。チューブを6~8回穏やかに反転させ、十分に混合し、次いで湿った氷上に置いた。遠心分離するまで、回収チューブを湿った氷上に30分までの間置いた。湿った氷から除去した後、遠心分離を直ちに開始した。遠心分離が終了した直後に試料を湿った氷上に戻した。予め冷却されたギ酸(20%)を含有する適切に標識された3つのクライオチューブのそれぞれに血漿130μLの3つの副試料を移した(チューブは、予めスパイクされており、使用前に冷蔵保存された)。チューブの蓋を直ちに取り換え、穏やかに6~8回反転させることにより、血漿溶液を完全に混合した。サンプリング後60分以内に試料を名目上-70℃において凍結保存した。遠心条件は、4℃で3000Gにおいて10分間であった。回収後、血漿を氷水上に置いた。約-70℃での最終保存。
質量分析計(LC-MS/MS)Waters Acquity-Sciex API 5000。分析カラムWaters BEH UPLC Phenyl 100×2.1mmカラム、粒径1.7μm。移動相A:20mMギ酸アンモニウム(水性)+0.5%ギ酸。移動相B:アセトニトリル。6.1分で95/5%から2/98%に移動する勾配。流量0.5mL/分。試験アイテム及び追加された分析標準のMRMモニタリング(多重反応モニタリング)。
投与及び血液サンプリング:Charles River Laboratories,Sulzfeld,GermanyによってHanウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な12時間の明及び暗サイクルを維持した。Brogaardenから入手した標準実験室食餌(Altromin1324ペレット)がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。研究(4週間の毒性研究)中、経管栄養法によってラットに(Ia)の用量を1日1回経口投与した。(Ia)300μg/kgが投与されたラットから、雄のサテライト動物3匹からの血液試料)を29日目の以下の時点:投与後0.5、1、2、4、6、8、12及び24時間で採取した。
質量分析計(LC-MS/MS)Waters Acquity -Sciex API5000。分析カラムWaters BEH UPLC Phenyl 100×2.1mmカラム、粒径1.7μm。移動相A:20mMギ酸アンモニウム(水性)+0.5%ギ酸。移動相B:アセトニトリル。6.1分で95/5%から2/98に移動する勾配。流量0.5mL/分。試験アイテム及び追加された分析標準のMRMモニタリング。
投与及び血液サンプリング:Charles River Laboratories(UK)によってHanウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な12時間の明及び暗サイクルを維持した。標準実験室食餌(Teklad 2014C Diet)がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。研究(26週間の毒性研究)中、経管栄養法によってラットに(Ib)の用量を1日1回経口投与した。(Ib)300μg/kgが投与されたラットから、雄のサテライト動物3匹からの血液試料を182日目の以下の時点:投与後0.5、1、2、4、8及び24時間で採取した。
質量分析計(LC-MS/MS)Waters Acquity-Waters Xevo TQ-S。分析カラムAcquity BEH C18 100×2.1mm、1.7μm。移動相A:20mMギ酸アンモニウム+0.2%ギ酸。移動相B:アセトニトリル+0.2%ギ酸。11.0分で95/5%から5/95%に移動する勾配。流量0.3mL/分。試験アイテム及び追加された分析標準のMRMモニタリング。
化合物(Id)の投与及び血液サンプリング:Charles River Laboratories,Wiga GmbH,GermanによってHanウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な12時間の明及び暗サイクルを維持した。Brogaardenから入手した標準実験室食餌(Altromin1324ペレット)がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。化合物(Id)を単回経口経管栄養法投与で雄のHanウィスターラットに経管栄養法によって経口投与した。化合物(Id)633μg/kgが投与されたラットから、雄の動物3匹からの血液試料を1日目の以下の時点:投与後1、2、4、6、8及び24時間で採取した。
化合物(Ic)の投与及び血液サンプリング:Envigo,UKによってHanウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な12時間の明及び暗サイクルを維持した。標準実験室食餌Teklad 2014Cがラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。(Ic)を単回経口経管栄養法で雄のHanウィスターラットに(Ic)494μg/kgを投与した。雄の動物3匹からの血液試料を1日目の以下の時点:投与後1、2、4、6、8及び24時間で採取した。
質量分析計(UPCLC-MS/MS)Waters Acquity I-Class-Waters Xevo TQ-S。分析カラムAcquity HSS T3 C18 50×2.1mm、1.8μm。移動相A:10mMギ酸NH4 0.2%ギ酸:アセトニトリル(95:5)。移動相B:10mMギ酸NH4 0.2%ギ酸:アセトニトリル(5:95)。2.40分で、95/5%から5/95%に移動する勾配。流量0.3mL/分。試験アイテム及び追加された分析標準のMRM検出。
試験用の動物は実施例10に記載の通りであった。さらに、ラットに、単回投与のアポモルヒネを皮下投与した。3000μg/kg(アポモルヒネ)を投与したラットから、雄の動物3匹からの血液試料を1日目の以下の時点:投与後SC投与の0.25、0.5、1、1と1/2、2、3、5、及び7時間で採取した。
動物
体重が200~250グラム(到着時165~190グラム)である、合計で206匹の雄のCDラット(Charles River、Germany)を試験に使用した。動物を、標準温度(22±1℃)において、且つ光制御環境(午前7時から午後8時まで点灯)において、食餌及び水に自由にアクセスさせて収容した。以下に記載される実験を、Charles River Discovery Research Services Finland Ltdの標準操作手順に従い、動物試験に関するthe national Animal Experiment Board of Finland(Elaeinkoelautakunta、ELLA)authorityに従って実施した。
試験装置は、正方形のプレキシガラスアリーナ(寸法40×40×40cm)であり、その中でラットの移動経路が活動モニター(Med.Associates Inc.)により記録される。試験期間が開始される前にラットをその試験ケージに60分間慣らす。慣らしが完了したら、動物を化合物又はビヒクルのいずれかで処置し、オープンフィールド装置内に戻した。測定される主要な試験パラメーターは歩行距離である(5分区切りで記録)。最初の処置を受けた後の全体の測定時間は、360分であった。試験における総経過観察期間は、慣らしの60分を含む420分であった。
化合物(Id)の経口投与をラット歩行活動アッセイにおいて評価し、次いでこの機能的読み取り値は、化合物(I)の血漿濃度と相関した。アポモルヒネ及びプラミペキソールも、このアッセイにおいて対照薬(すなわちパーキンソン病分野における公知の標準治療(SOC))として同時に試験して、血漿濃度をアポモルヒネに関して分析した。
US4543256
WO2001/078713
WO 02/100377
WO2009/026934
WO2009/026935
WO2010/097092
WO2019101917
Alexander et Crutcher,(1990)Trends in Neuroscience 13:266-71;
Bibbiani et al.,Chase Experimental Neurology(2005),192:73-78;
Campbell et al.,Neuropharmacology(1982);21(10):953-961;
Cannon et al.,J.Heterocyclic Chem.(1980);17:1633-1636;
Cavero and Guillon,J.Pharmacol.Toxicol.Methods(2014),69:150-161;
Delong,(1990)Trends in Neuroscience 13:281-5;
Gerfen et al,Science(1990)250:1429-32;
Giardina and Williams;CNS Drug Reviews(2001),Vol.7(3):305-316;
Goswami et al.,J.Nutritional Biochem.(2003)14:703-709;
Grosset et al.,Acta Neurol Scand.(2013),128:166-171;
Hauser et al., Movement Disorders(2016),Vol.32(9):1367-1372;
Liu et al.,J.Med.Chem.(2006),49:1494-1498;
Liu et al.,Bioorganic Med.Chem.(2008), 16:3438-3444;
Nolen et al.,J.Pharm Sci.(1995),84(6): 677-681;
Poewe et al.,Nature Review,(2017)vol 3 article 17013:1-21;
Remington,“The Science and Practice of Pharmacy”,22th revised edition(2013),Edited by Allen,Loyd V.,Jr.
Rothman et al.,Circulation(2000),102: 2836-2841;
Sprenger and Poewe,CNS Drugs(2013), 27:259-272;
Sozio et al.,Exp.Opin.Drug Disc.(2012);7(5):385-406;
Stain-Texier et al.,Drug Metab.and Disposition(1998)26 5):383-387;
Wiley-Interscience(publisher):Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol.I-XII
Claims (18)
- 前記固体形態が結晶性形態である、請求項1に記載の固体形態。
- 前記固体形態が、前記化合物(Id)の双性イオンの二水和物、前記化合物(Id)の双性イオンの七水和物、及び前記化合物(Id)のカリウム塩からなる群から選択される、請求項1及び2のいずれか一項に記載の固体形態。
- 前記固体形態が、前記化合物(Id)の双性イオンの前記二水和物又は前記化合物(Id)の前記カリウム塩である、請求項1~3のいずれか一項に記載の固体形態。
- 前記固体形態が、表2、(a)群において二水和物に関して列記される1個又は複数のXRPDピークを含む、CuKα1線(λ=1.5406Å)を使用して得られるX線粉末回折パターンを特徴とする前記二水和物である、請求項1~4のいずれか一項に記載の固体形態。
- 前記固体形態が、以下の2θ角±0.2°2θ:10.4、11.6、12.3及び13.1及び13.6°のピークを含む、CuKα1線(λ=1.5406Å)を使用して得られるX線粉末回折パターンを特徴とする前記二水和物である、請求項1~5のいずれか一項に記載の固体形態。
- 前記X線粉末回折パターンが、以下の2θ角±0.2°2θ:14.3、15.6、16.0、16.8及び18.5°のピークからなる群から選択される1個又は複数のピークをさらに含む、請求項6のいずれか一項に記載の固体形態。
- 前記固体形態が、CuKα1線(λ=1.5406Å)を使用して得られる、本質的に図8aに描写されるX線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態である、請求項2~7のいずれか一項に記載の固体形態。
- 前記固体形態が、熱重量分析を使用して測定されるなど、約30℃から約150℃に加熱される場合(加熱速度10℃/分)、初期重量に対して約7.6%(重量比)の重量減少を示す、請求項1~8のいずれか一項に記載の固体形態。
- 前記固体形態が、表2、(a)群においてカリウム塩に関して列記される1個又は複数のXRPDピークを含む、CuKα1線(λ=1.5406Å)を使用して得られるX線粉末回折パターンを特徴とする前記カリウム塩である、請求項1~2のいずれか一項に記載の固体形態。
- 前記カリウム塩が、以下の2θ角±0.2°2θ:3.0、9.0、12.6、13.6、及び15.0°のピークを含む、CuKα1線(λ=1.5406Å)を使用して得られるXRPDを特徴とする結晶形態を有する、請求項10に記載の固体形態。
- 前記X線粉末回折パターンが、以下の2θ角±0.2°2θ:17.1、18.0、18.4、18.8及び19.4°のピークからなる群から選択される1個又は複数のピークをさらに含む、請求項11に記載の固体形態。
- 熱重量分析を使用して測定されるなど、約20℃から約150℃に加熱される場合(加熱速度10℃/分)、初期重量に対して約1%未満(重量比)の重量減少を示す、請求項1~3及び11~12のいずれか一項に記載の固体形態。
- 医薬として使用するための、請求項1~13のいずれか一項に記載の式(Id)の化合物の固体形態。
- 治療有効量の、請求項1~13のいずれか一項に記載の式(Id)の化合物の固体形態及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害;又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療に使用するための、請求項1~13のいずれか一項に記載の式(Id)の化合物の固体形態。
- パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害;又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療の方法であって、治療有効量の、請求項1~13のいずれか一項に記載の式(Id)の化合物の固体形態の、それを必要とする患者への投与を含む方法。
- パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害の治療;又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療のための医薬の製造における、請求項1~13のいずれか一項に記載の式(Id)の化合物の固体形態の使用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023133845A JP2023179408A (ja) | 2019-05-20 | 2023-08-21 | (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(((4aR,10aR)-7-ヒドロキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸の新たな固体形態 |
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA201900598 | 2019-05-20 | ||
DKPA201900599 | 2019-05-20 | ||
DKPA201900598 | 2019-05-20 | ||
DKPA201900599 | 2019-05-20 | ||
DKPA201900612 | 2019-05-21 | ||
DKPA201900612 | 2019-05-21 | ||
DKPA201900636 | 2019-05-24 | ||
DKPA201900636 | 2019-05-24 | ||
PCT/EP2020/063910 WO2020234272A1 (en) | 2019-05-20 | 2020-05-19 | New solid forms of (2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4ar,10ar)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2h-pyran-2-carboxylic acid |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023133845A Division JP2023179408A (ja) | 2019-05-20 | 2023-08-21 | (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(((4aR,10aR)-7-ヒドロキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸の新たな固体形態 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022533050A true JP2022533050A (ja) | 2022-07-21 |
JPWO2020234272A5 JPWO2020234272A5 (ja) | 2023-05-23 |
JP7364691B2 JP7364691B2 (ja) | 2023-10-18 |
Family
ID=70847349
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021566597A Active JP7364691B2 (ja) | 2019-05-20 | 2020-05-19 | (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(((4aR,10aR)-7-ヒドロキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸の新たな固体形態 |
JP2023133845A Pending JP2023179408A (ja) | 2019-05-20 | 2023-08-21 | (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(((4aR,10aR)-7-ヒドロキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸の新たな固体形態 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023133845A Pending JP2023179408A (ja) | 2019-05-20 | 2023-08-21 | (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(((4aR,10aR)-7-ヒドロキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸の新たな固体形態 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11130775B2 (ja) |
EP (1) | EP3972969A1 (ja) |
JP (2) | JP7364691B2 (ja) |
KR (1) | KR20220010485A (ja) |
CN (1) | CN113784965B (ja) |
AU (1) | AU2020280970A1 (ja) |
BR (1) | BR112021000833A2 (ja) |
CA (1) | CA3139784A1 (ja) |
CL (1) | CL2021002959A1 (ja) |
IL (1) | IL287954A (ja) |
MX (1) | MX2021013687A (ja) |
SG (1) | SG11202111874YA (ja) |
WO (1) | WO2020234272A1 (ja) |
ZA (1) | ZA202108768B (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CR20200225A (es) | 2017-11-24 | 2020-07-25 | H Lundbeck As | Nuevos fármacos de catecolamina para uso en el tratamiento de la enfermedad de parkinson |
US11111263B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-07 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
US11130775B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-28 | H. Lundbeck A/S | Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
US11104697B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-08-31 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1- propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
US11168056B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-11-09 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacturing of (6aR,10aR)-7-propyl-6,6a,7,8,9,10,10a,11-octahydro-[1,3]dioxolo[4′,5′:5,6]benzo[1,2-G]quinoline and (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[G]quinoline-6,7-diol |
WO2023208869A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Integrative Research Laboratories Sweden Ab | NOVEL ESTERS OF 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10,10a-DODECAHYDROBENZO[G]QUINOLIN-6-OL COMPOUNDS AND USES THEREOF |
WO2023208867A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Integrative Research Laboratories Sweden Ab | NOVEL 1,2,3,4,4a,5,8,9,10,10a-DECAHYDROBENZO[G]QUINOLIN-6(7H)-ONE COMPOUNDS AND USES THEREOF |
WO2023208865A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Integrative Research Laboratories Sweden Ab | NOVEL 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10,10a-DODECAHYDROBENZO[G]QUINOLIN-6-OL COMPOUNDS AND USES THEREOF |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090006234A1 (en) * | 2005-12-22 | 2009-01-01 | Yan Han | Certification method for electronic payment and id authentication terminal and atm |
WO2009026934A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | H. Lundbeck A/S | Catecholamine derivatives useful for the treatment of parkinson' s disease |
WO2010097092A1 (en) * | 2009-02-27 | 2010-09-02 | H. Lundbeck A/S | Treatment of dyskinesia related disorders |
JP2021504345A (ja) * | 2017-11-24 | 2021-02-15 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | パーキンソン病の治療に使用するための新規なカテコールアミンプロドラッグ |
Family Cites Families (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3132171A (en) | 1962-06-18 | 1964-05-05 | Strong Cobb Arner Inc | 3, 4-diphosphatophenyl-alanine and process for making same |
US4543256A (en) | 1982-03-17 | 1985-09-24 | Northeastern University | (-)-10,1L Methylenedioxy-N-N-propylnoraporphine and methods employing it for inhibiting the effects of epileptic seizures and for prevention and treatment of duodenal ulcers |
LU88619I2 (fr) | 1981-10-16 | 1995-07-10 | Sandoz Ag | QUINAGOLIDE, éventuellement sous forme de sel, par exemple du chlorhydrate |
PH22782A (en) | 1983-02-01 | 1988-12-12 | Sandoz Ltd | Novel pharmaceutical active 1,2,3,4,4a,5,10,10a octahydrobenzo(g)quinoline derivatives |
JPS60172975A (ja) | 1984-02-15 | 1985-09-06 | Sumitomo Chem Co Ltd | エリスロ−3−(3,4−メチレンジオキシフエニル)セリンの製造方法 |
GB2192394A (en) | 1986-07-11 | 1988-01-13 | Glaxo Group Ltd | Amine derivatives |
IT1226727B (it) | 1988-07-29 | 1991-02-05 | Simes | Farmaci precursori della dopamina. |
EP0393781B1 (en) | 1989-04-20 | 1995-02-08 | ZAMBON GROUP S.p.A. | Dopamine pro-drug |
WO1990012574A1 (en) | 1989-04-25 | 1990-11-01 | Northeastern University | Dopamine agonist compounds |
IT1271411B (it) | 1993-09-14 | 1997-05-28 | Zambon Spa | Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidro-naftalene attivi sul sistema cardiovascolare |
US5955468A (en) | 1993-12-21 | 1999-09-21 | Sandoz Ltd. | Benzo G!quinolines for use in prevention or delay of progressive atrophy of the optic nerve |
TW357143B (en) | 1995-07-07 | 1999-05-01 | Novartis Ag | Benzo[g]quinoline derivatives |
IT1289979B1 (it) | 1997-02-26 | 1998-10-19 | Zambon Spa | 5-idrossimetil-6-idrossi-2-amminotetraline attive come agenti cardiovascolari |
GB9902938D0 (en) | 1999-02-10 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
CO5261532A1 (es) | 1999-11-15 | 2003-03-31 | Novartis Ag | Compuestos heterociclicos sililados, procedimiento para la preparacion de estos y composicion farmaceutica que los contiene |
AU2001255818A1 (en) | 2000-04-07 | 2001-10-23 | Tap Pharmaceutical Products Inc. | Apomorphine derivatives and methods for their use |
SE0001438D0 (sv) | 2000-04-18 | 2000-04-18 | Axon Chemicals Bv | New chemical compounds and their use in therapy |
AU2001288242B2 (en) | 2000-08-11 | 2005-11-17 | Purdue Research Foundation | Process for the preparation of dinapsoline |
SE0102036D0 (sv) | 2001-06-08 | 2001-06-08 | Axon Biochemicals Bv | Pharmaceutical formulation for the efficient administration of apomorphine, 6aR- (-) -N- Propyl- norapomorphine and their derivatives and pro-drugs thereof |
PE20030240A1 (es) | 2001-07-09 | 2003-04-16 | Novartis Ag | DERIVADOS DE BENZO [g] QUINOLINA |
ATE365040T1 (de) | 2001-08-10 | 2007-07-15 | Purdue Research Foundation | Chirales dinapsolin |
EG24415A (en) | 2002-03-07 | 2009-05-25 | Novartis Ag | Quinoline derivatives |
AU2003223304A1 (en) * | 2002-03-19 | 2003-10-08 | Michael Holick | Glycoside and orthoester glycoside derivatives of apomorphine, analogs, and uses thereof |
US7101912B2 (en) | 2002-12-06 | 2006-09-05 | Xenoport, Inc. | Carbidopa prodrugs and derivatives, and compositions and uses thereof |
JP2007516292A (ja) | 2003-12-23 | 2007-06-21 | ダーファーマ,インコーポレイテッド | ドーパミン受容体結合化合物の共投与 |
WO2006012640A2 (en) | 2004-07-21 | 2006-02-02 | Darpharma, Inc. | Method of administration of dopamine receptor agonists |
WO2006056604A1 (en) | 2004-11-25 | 2006-06-01 | Evolva Ag | Levodopa glycosyl derivatives, methods of preparation and use |
US8129530B2 (en) | 2007-08-31 | 2012-03-06 | H. Lundbeck A/S | Catecholamine derivatives and prodrugs thereof |
TW201035054A (en) | 2009-02-27 | 2010-10-01 | Lundbeck & Co As H | Methods of administering (4aR, 10aR)-1-n-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[g]quinoline-6,7-diol and pharmaceutical compositions thereof |
EP2557079A1 (en) | 2011-08-09 | 2013-02-13 | Nestec S.A. | Synthesis of catechin and epicatechin conjugates |
DE102011112496A1 (de) | 2011-09-07 | 2013-03-07 | Thanares GmbH | 4-Methylcatecholderivate und deren Verwendung |
CN102746351B (zh) | 2012-07-23 | 2018-03-02 | 上海弈柯莱生物医药科技有限公司 | 灯盏花乙素及其类似物的制备方法 |
GB201319768D0 (en) | 2013-11-08 | 2013-12-25 | Glycosynth Ltd | Naphthalene derived chromogenic enzyme substrates |
PT3209302T (pt) | 2014-10-21 | 2019-07-19 | Abbvie Inc | Profármacos de carbidopa e l-dopa e a sua utilização para tratar doença de parkinson |
CN105218606B (zh) | 2015-10-19 | 2017-12-01 | 昆明理工大学 | 一种制备灯盏乙素的方法 |
US20190224220A1 (en) | 2016-04-20 | 2019-07-25 | Abbvie Inc. | Carbidopa and L-Dopa Prodrugs and Methods of Use |
US9920342B2 (en) | 2016-05-17 | 2018-03-20 | Divi's Laboratories Limited | Process for the preparation of Droxidopa |
US11168056B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-11-09 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacturing of (6aR,10aR)-7-propyl-6,6a,7,8,9,10,10a,11-octahydro-[1,3]dioxolo[4′,5′:5,6]benzo[1,2-G]quinoline and (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[G]quinoline-6,7-diol |
US11111263B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-07 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
US11104697B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-08-31 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1- propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
US11130775B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-28 | H. Lundbeck A/S | Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
WO2020234274A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | H. Lundbeck A/S | New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's disease |
CN113727974A (zh) | 2019-05-21 | 2021-11-30 | H.隆德贝克有限公司 | 用于治疗帕金森病的新儿茶酚胺前药 |
EP3972600A1 (en) | 2019-05-21 | 2022-03-30 | H. Lundbeck A/S | Catecholamine carbamate prodrugs for use in the treatment of parkinson s disease |
JP2022533311A (ja) | 2019-05-21 | 2022-07-22 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | パーキンソン病の治療に使用するための新規なカテコールアミンプロドラッグ |
-
2020
- 2020-05-18 US US16/876,908 patent/US11130775B2/en active Active
- 2020-05-19 CN CN202080033299.4A patent/CN113784965B/zh active Active
- 2020-05-19 KR KR1020217036369A patent/KR20220010485A/ko active Search and Examination
- 2020-05-19 WO PCT/EP2020/063910 patent/WO2020234272A1/en active Application Filing
- 2020-05-19 AU AU2020280970A patent/AU2020280970A1/en active Pending
- 2020-05-19 EP EP20727960.5A patent/EP3972969A1/en active Pending
- 2020-05-19 BR BR112021000833-0A patent/BR112021000833A2/pt unknown
- 2020-05-19 CA CA3139784A patent/CA3139784A1/en active Pending
- 2020-05-19 MX MX2021013687A patent/MX2021013687A/es unknown
- 2020-05-19 SG SG11202111874YA patent/SG11202111874YA/en unknown
- 2020-05-19 JP JP2021566597A patent/JP7364691B2/ja active Active
-
2021
- 2021-08-03 US US17/392,970 patent/US11858954B2/en active Active
- 2021-11-08 ZA ZA2021/08768A patent/ZA202108768B/en unknown
- 2021-11-09 IL IL287954A patent/IL287954A/en unknown
- 2021-11-09 CL CL2021002959A patent/CL2021002959A1/es unknown
-
2023
- 2023-08-21 JP JP2023133845A patent/JP2023179408A/ja active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090006234A1 (en) * | 2005-12-22 | 2009-01-01 | Yan Han | Certification method for electronic payment and id authentication terminal and atm |
WO2009026934A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | H. Lundbeck A/S | Catecholamine derivatives useful for the treatment of parkinson' s disease |
JP2010536889A (ja) * | 2007-08-31 | 2010-12-02 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | パーキンソン病の治療のために有用なカテコールアミン誘導体 |
WO2010097092A1 (en) * | 2009-02-27 | 2010-09-02 | H. Lundbeck A/S | Treatment of dyskinesia related disorders |
JP2021504345A (ja) * | 2017-11-24 | 2021-02-15 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | パーキンソン病の治療に使用するための新規なカテコールアミンプロドラッグ |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
SUN, YAN ET AL.: "Oral bioavailability and brain penetration of (-)-stepholidine, a tetrahydroprotoberberine agonist a", BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 158, no. 5, JPN6022045264, 2009, pages 1302 - 1312, XP055381766, ISSN: 0005071505, DOI: 10.1111/j.1476-5381.2009.00393.x * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CL2021002959A1 (es) | 2022-08-19 |
JP2023179408A (ja) | 2023-12-19 |
US11858954B2 (en) | 2024-01-02 |
CA3139784A1 (en) | 2020-11-26 |
CN113784965B (zh) | 2024-05-03 |
EP3972969A1 (en) | 2022-03-30 |
MX2021013687A (es) | 2021-12-10 |
KR20220010485A (ko) | 2022-01-25 |
US11130775B2 (en) | 2021-09-28 |
ZA202108768B (en) | 2023-07-26 |
WO2020234272A1 (en) | 2020-11-26 |
CN113784965A (zh) | 2021-12-10 |
BR112021000833A2 (pt) | 2021-04-13 |
JP7364691B2 (ja) | 2023-10-18 |
IL287954A (en) | 2022-01-01 |
AU2020280970A1 (en) | 2021-12-09 |
SG11202111874YA (en) | 2021-12-30 |
US20220024962A1 (en) | 2022-01-27 |
US20200392176A1 (en) | 2020-12-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7364691B2 (ja) | (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(((4aR,10aR)-7-ヒドロキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸の新たな固体形態 | |
JP7320684B2 (ja) | パーキンソン病の治療に使用するための新規なカテコールアミンプロドラッグ | |
US20220213071A1 (en) | New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's disease | |
US11827665B2 (en) | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid | |
JP2022534664A (ja) | (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(((4aR,10aR)-7-ヒドロキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸の製造方法 | |
JP2022533912A (ja) | パーキンソン病の治療に使用するための新規なカテコールアミンプロドラッグ | |
JP2023552699A (ja) | パーキンソン病の治療に使用するための新規なカテコールアミンプロドラッグ |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230515 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230515 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20230515 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230530 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230821 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230926 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231005 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7364691 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |