JP2022533912A - パーキンソン病の治療に使用するための新規なカテコールアミンプロドラッグ - Google Patents

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Abstract

本発明は、神経変性疾患及び障害の治療で使用するためのカテコールアミンのプロドラッグである式（Ｉｄ）の化合物を提供する。本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物並びに本発明の化合物を使用して神経変性又は精神神経疾患及び障害、特にパーキンソン病を治療する方法も提供する。

Description

本発明は、ドーパミンアゴニスト（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールのリン酸、ホスホノオキシメチル誘導体及びエーテル誘導体プロドラッグである化合物と、パーキンソン病並びに／又は限定されないが、下肢静止不能症候群、ハンチントン病及びアルツハイマー病など、及びまた限定されないが、統合失調症、注意欠陥多動障害及び薬物嗜癖などの精神神経疾患及び障害など、ドーパミンアゴニストでの治療が治療上有益な他の症状の治療でのその使用とを提供する。本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。
パーキンソン病（ＰＤ）は、年齢と共に一層蔓延する一般的な神経変性疾患であり、世界的に推定で七百万人～一千万人の人々に影響を及ぼす。パーキンソン病は、運動性及び非運動性の両方の症状を特徴とする多面的な疾患である。運動性症状としては、安静時振せん（震え）、動作緩慢／無動症（動作の緩慢さ及び欠如）、筋固縮、姿勢の安定性及び歩行機能不全が挙げられ、非運動性症状としては、精神神経障害（例えば、鬱病、精神病性症状、不安、感情鈍麻、軽度認知障害及び認知症）並びに自律神経障害及び睡眠障害（Ｐｏｅｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ，（２０１７）ｖｏｌ３ ａｒｔｉｃｌｅ １７０１３：１－２１）が挙げられる。
パーキンソン病の病態生理の重要な顕著な特徴は、線条体及び他の脳領域へのドーパミン作動性神経支配を提供する黒質緻密部における色素性ドーパミン作動性神経細胞の減少である。かかる進行性神経変性は、ドーパミン線条体レベルの低下を引き起こし、その結果、最終的に大脳基底核回路網の一連の変化が生じ、最後にパーキンソン病の４つの主要運動特徴が現れる。線条体におけるドーパミンの主要な標的は、組織分布的突起が突出した、Ｄ１又はＤ２受容体を選択的に発現する中型有棘ＧＡＢＡ作動性神経細胞（ＭＳＮ）からなる。線条体淡蒼球系「間接的経路」とも呼ばれる、外側淡蒼球に投射するＧＡＢＡ作動性ＭＳＮは、Ｄ２受容体（ＭＳＮ－２）を発現する。線条体黒質系「直接経路」とも呼ばれる、黒質網様部及び内側淡蒼球に投射するＧＡＢＡ作動性－ＭＳＮは、Ｄ１受容体（ＭＳＮ－１）を発現する。ニューロン減少のためのドーパミンの欠乏により、２つの経路の活性が不均衡となり、その結果、視床及び皮質出力活性が著しく減少し、最終的に運動機能不全が生じる（Ｇｅｒｆｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２５０：１４２９－３２；Ｄｅｌｏｎｇ，（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３：２８１－５；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ Ｃｒｕｔｃｈｅｒ，（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３：２６６－７１及び概説に関してＰｏｅｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ（２０１７）ｖｏｌ．３ ａｒｔｉｃｌｅ １７０１３：１－２１）。
パーキンソン病に罹患しており、且つ運動性症状のコントロールを目標とする患者に利用可能な最も有効な治療戦略は、主に間接的及び直接的ドーパミンアゴニストである。古典的且つ金標準の療法としては、脳において脱カルボキシル化されてドーパミンを形成するＬ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ－ＤＯＰＡ）の慢性的な経口摂取が挙げられる。他のアプローチは、Ｄ１及びＤ２受容体サブタイプの両方に作用するアポモルヒネ又はプラミペキソール、ロピニロール及びＤ２受容体サブタイプに対して優勢に向けられる他のアゴニストなどのドーパミン受容体アゴニストの投与を含む。Ｄ１及びＤ２受容体サブタイプの両方の活性化のため並びに間接的－直接的経路の全体論的な再平衡のため（すなわちＤ２アゴニストのみが間接的経路の機能不全を逆戻りさせる）、最適なＭＲ（動かすと症状が軽減すること）は、Ｌ－ＤＯＰＡ及びアポモルヒネの両方の使用で得られる。
以下に示す構造を有するＬ－ＤＯＰＡ及びアポモルヒネは、現在、臨床的使用において最も有効なＰＤ薬物である。
Figure 2022533912000002
Ｌ－ＤＯＰＡは、ドーパミンのプロドラッグであり、運動性パーキンソン病の治療における最も有効な薬物であり続けている。しかしながら、治療の数年（すなわちハネムーン期間）後、疾患の固有の進行（すなわちドーパミン作動性神経細胞の持続した減少）及びＬ－ＤＯＰＡの乏しい薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルのために合併症が起こる。その合併症としては、１）薬物の最適な「時間通りの効果」中に起こる異常な不随意運動であるジスキネジア、及び２）その期間中にＬ－ＤＯＰＡのポジティブな効果が徐々に減少し、症状が再び現れるか又は悪化する変動外の期間（Ｓｐｒｅｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｏｅｗｅ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ（２０１３），２７：２５９－２７２）が挙げられる。
直接ドーパミン受容体アゴニストは、ドーパミン自己受容体並びに中型有棘神経細胞ＭＳＮ－１及びＭＳＮ－２上に位置するシナプス後ドーパミン受容体を活性化することができる。アポモルヒネは、１，２－ジヒドロキシベンゼン（カテコール）部位を有するドーパミンアゴニストのクラスに属する。フェネチルアミンモチーフと組み合わせた場合、カテコールアミンは、アポモルヒネの場合と同様に経口バイオアベイラビリティが低いか又は全くない場合が多い。アポモルヒネは、臨床的に、非経口送達（一般に、断続的な皮下投与又はポンプによる日中の連続的な非経口的注入）ではあるが、ＰＤ治療に使用される。アポモルヒネに関して、動物研究から、経皮送達又は植込錠によって可能性のある投与形態が提供され得ることが示されている。しかしながら、植込錠からのアポモルヒネの送達がサルで研究された場合（Ｂｉｂｂｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｓｅ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００５），１９２：７３－７８）、大部分の事例において、植込手術後の局所的刺激及び他の合併症を防ぐために動物を免疫抑制薬デキサメタゾンで治療しなければならなかったことが判明した。吸入及び舌下製剤などのＰＤにおけるアポモルヒネ療法の代替の送達戦略が広範に探求されている（例えば、Ｇｒｏｓｓｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃａｎｄ．（２０１３），１２８：１６６－１７１及びＨａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（２０１６），Ｖｏｌ．３２（９）：１３６７－１３７２を参照されたい）。しかしながら、これらの試みは、ＰＤの治療に対して依然として臨床的になされていない。
カテコールアミンの非経口製剤の代替法は、経口投与ができるように遊離カテコールヒドロキシル基をマスクするプロドラッグの使用を含む。しかしながら、臨床的使用のためのプロドラッグの開発に伴う既知の問題は、ヒトにおける親化合物への転化を予測することに伴う困難さである。
十二指腸送達のための全体的に被覆されたＮ－プロピル－ノルアポルフィン（ＮＰＡ）及びアポモルヒネのモノピバロイルエステル（国際公開第０２／１００３７７号パンフレット）並びにＤ１－様アゴニストであるアドロゴリド、Ａ－８６９２９のジアセチルプロドラッグ（Ｇｉａｒｄｉｎａ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ；ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００１），Ｖｏｌ．７（３）：３０５－３１６）など、カテコールアミンの種々のエステルプロドラッグが文献で報告されている。アドロゴリドは、経口投与後に男性において広範な肝初回通過代謝を受け、その結果、低い経口バイオアベイラビリティ（約４％）を有する。ＰＤ患者において、静脈内（ＩＶ）アドロゴリドは、Ｌ－ＤＯＰＡと同等の抗パーキンソン有効性を有する（Ｇｉａｒｄｉｎａ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ；ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００１），Ｖｏｌ．７（３）：３０５－３１６）。
カテコールアミンのエステルプロドラッグに加えて、代替のプロドラッグアプローチは、対応するメチレン－ジオキシ誘導体又はジ－アセタールイル誘導として２つのカテコールヒドロキシル基のマスキングを含む。このプロドラッグの原理は、例えば、Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８２）；２１（１０）：９５３－９６１並びに米国特許第４５４３２５６号明細書、国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレット及び国際公開第２００９／０２６９３５号パンフレットに記述されている。
カテコールアミンプロドラッグの提案される他のアプローチは、例えば、国際公開第２００１／０７８７１３号パンフレット及びＬｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），１６：３４３８－３４４４で提案されるエノン誘導体の形成である。カテコールアミンプロドラッグのさらなる例については、例えば、Ｓｏｚｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．（２０１２）；７（５）：３８５－４０６を参照されたい。
以下に化合物（Ｉ）として示される化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－ｎ－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールは、国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレットに開示されている。トランス異性体は、化合物がラットにおいて低い経口バイオアベイラビリティを有することを示唆する薬理学的データを含む、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），４９：１４９４－１４９８、次いでＬｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），１６：３４３８－３４４４に以前に開示された。最初に、Ｃａｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．（１９８０）；１７：１６３３－１６３６にラセミ化合物が開示された。
Figure 2022533912000003
化合物（Ｉ）は、混合Ｄ１及びＤ２活性を有するドーパミン受容体アゴニストである。化合物（Ｉ）の３つのプロドラッグ誘導体が当技術分野で公知である。
Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），４９：１４９４－１４９８及びＬｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），１６：３４３８－３４４４は、ラットにおいて活性化合物（Ｉ）に転化されることが示された、以下に示す式（Ｉａ）のエノン誘導体を開示している。
Figure 2022533912000004
国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレット及び国際公開第２００９／０２６９３５号パンフレットは、（６ａＲ，１０ａＲ）－７－プロピル－６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１－オクタヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｇ］キノリン、以下の式（Ｉｂ）を有するメチレジオキシ（ＭＤＯ）誘導体を含む化合物（Ｉ）の２種類のプロドラッグ誘導体を開示している。
Figure 2022533912000005
ラット及びヒト肝細胞における化合物（Ｉ）への化合物（Ｉｂ）の転化は、国際公開第２０１０／０９７０９２号パンフレットにおいて実証されている。さらに、化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）並びに活性「親化合物」（Ｉ）のインビボ薬理学は、パーキンソン病に関して様々な動物モデルにおいて試験されている（国際公開第２０１０／０９７０９２号パンフレット）。化合物（Ｉ）並びに化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の両方とも有効であると判明しており、化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）がインビボで化合物（Ｉ）に転化されると示されている。３種すべての化合物が、Ｌ－ｄｏｐａ及びアポモルヒネに関して確認されたよりも長い作用持続時間を有することが報告された。
国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレット及び国際公開第２００９／０２６９３５号パンフレットで開示されている化合物（Ｉ）の他のプロドラッグは、以下に示す式（Ｉｃ）の従来のエステルプロドラッグである。
Figure 2022533912000006
この分野で長年にわたって関心の対象となっているにもかかわらず、ＰＤの治療のための効率的で、忍容性がよく且つ経口的に作用する薬の開発に関する要求は、依然として明らかに対処されていない。連続的なドーパミン作動性刺激を提供し得る、作用安定なＰＫプロファイルを与える混合Ｄ１／Ｄ２アゴニストのプロドラッグ誘導体は、かかる未対処の要求を満たし得る。
プロドラッグ原理としてのリン酸誘導体は、以前からカテコール部位などの様々な化合物に関して提案され、探求されている。欧州特許第０１６７２０４号明細書は、Ｌ－ＤＯＰＡの経口吸収が１つのヒドロキシフェノール基のリン酸化によって向上できたことを開示している。これは、麻酔下のイヌにおける腎血流の増加を示すことによって実証された。米国特許第３１３２１７１号明細書は、Ｌ－ＤＯＰＡの二リン酸誘導体化によって水溶性及び安定性の組成物が得られ、それがラットでの非経口投与でＬ－ＤＯＰＡに転化されることを開示している。米国特許第５０７３５４７号明細書は、一リン酸化Ｌ－ＤＯＰＡエステルを開示しており、これらは、経口経路（腹腔内投与に基づく）によって高いバイオアベイラビリティを提供することが示唆されており、化合物の末梢性脱炭酸の減少によって生じると示唆されている。
最近、これらの化合物の水溶解性を向上する目的のため、カルビドパ及びレボドパのリン酸及びビスリン酸誘導体が国際公開第２０１６／０６５０１９号パンフレットに開示された。レボドパ及びカルビドパの血漿中濃度プロファイルから、静脈内及び皮下投与後のカルビドパ及びレボドパのリン酸誘導体の転化が実証されている。
アミンのホスホノオキシメチル誘導は、カテコールアミンとは別個のアミン化合物のためのプロドラッグ原理として提案されている。
腸管吸収の向上のために、ベンジル又は低級アルキルでのカルビドパ誘導体のカテコールヒドロキシ基のマスキングが国際公開第２００４／０５２８４１号パンフレットで提案されているが、かかる化合物のプロドラッグの可能性は、実証されなかった。
本発明は、パーキンソン病の治療のための新規な化合物に関する。さらに具体的には、本発明は、化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－ｎ－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールの新規なプロドラッグ誘導体に関する（化合物（Ｉ））。本発明の化合物は、化合物（Ｉ）の経口送達に特に有用であると証明されている。第１の態様において、本発明は、式（Ｉｄ）
Figure 2022533912000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、以下のａ）又はｂ）：
ａ）Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル及び以下の置換基（ｉ）
Figure 2022533912000008
（式中、＊は、結合点を示す）
から選択され、且つＲ３は、存在せず、
但し、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨではあり得ないことを条件とすること；又は
ｂ）Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであり、且つＲ３は、以下の置換基（ｉｉ）
Figure 2022533912000009
（式中、＊は、結合点を示し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチルから選択される）
であること
に従う）
による化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の別の態様は、式（Ｉｄ）による化合物又はその薬学的に許容される塩と、１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、薬剤として使用される式（Ｉｄ）による化合物に関する。
本発明の別の態様は、パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療で使用するための、式（Ｉｄ）による化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の別の態様は、パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療の方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、式（Ｉｄ）による化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。
本発明の別の態様は、パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害の治療のための、又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療のための薬剤を製造するための、式（Ｉｄ）による化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
定義
結合点
本発明に関連して、置換基（ｉ）上の結合点での炭素原子は、（ｉ）のアノマー位置にあることが理解される。同様に、置換基（ｉｉ）上の結合点での炭素原子は、（ｉｉ）のアノマー位置にある。
本発明の化合物
本発明により包含される化合物の参照は、本発明の化合物の遊離物質（例えば、遊離塩基又は両性イオン）、本発明の化合物の薬学的に許容される塩、酸付加塩又は塩基付加塩など、並びに本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩の多形及び無形質形態を含む。さらに、本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、非溶媒和状態及び水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和状態で潜在的に存在し得る。溶媒和状態及び非溶媒和状態の両方が本発明によって包含される。
薬学的に許容される塩
本発明に関連して、薬学的に許容される塩は、非毒性、すなわち生理学的に許容される塩を表すことが意図される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、親分子における窒素原子上の無機酸及び／又は有機酸で形成される塩である、薬学的に許容される酸付加塩を含む。前記酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、亜硝酸、硫酸、安息香酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、フマル酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、ゲンチシン酸、サッカリン及びスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸から選択され得る。
「薬学的に許容される塩」という用語は、式（Ｉｄ）の化合物の酸性基上の無機塩基及び／又は有機塩基で形成される塩である、薬学的に許容される塩基付加塩も含む。前記塩基は、例えば、水酸化亜鉛及び水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属塩基、並びに水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩基、並びにコリン、ジエチルアミン、トリメチルアミン及びトリエチルアミンなどの有機塩基から選択され得る。
薬学的に許容される塩を形成するのに有用な酸及び塩基の他の例は、例えば、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｕｓｅ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ２００８に記載されている。
プロドラッグ
本発明に関連して、「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」という用語は、哺乳動物、好ましくはヒトなどの生体対象に投与した後、体内で薬理学的活性部位に転化される化合物を意味する。転化は、好ましくは、マウス、ラット、イヌ、ミニブタ、ウサギ、サル及び／又はヒトなどの哺乳動物内で起こる。本発明に関連して、「化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－ｎ－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールのプロドラッグ」、又は「式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ」、又は「化合物（Ｉ）のプロドラッグ」は、投与後、体内で化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－ｎ－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールに転化される化合物であると理解される。前記投与は、当技術分野で公知の医薬組成物の従来の投与経路により、好ましくは経口投与であり得る。
本発明に関連して、「親化合物」及び「親分子」という用語は、対応するプロドラッグの転化で得られる薬理学的活性部位を意味する。例えば、化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）の１つ又は本発明の化合物のいずれかの「親化合物」は、式（Ｉ）の化合物であると理解される。
置換基
本発明に関連して、所定の範囲は、「－」（ダッシュ）又は「～」で区別なく示され、例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」に等しい。
「アルキル」という用語は、炭素原子１～６個までを有する直鎖状（すなわち未分岐）又は分岐状飽和炭化水素を意味する。かかる基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－ブチル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル及びｎ－ヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、環員としてのすべての炭素原子を含有し、二重結合を含有しない飽和環システムを意味する。シクロアルキルは、単環式シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり得る。シクロアルキルの代表的な例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
薬物動態学的定義及び略語
本明細書で使用される「ＰＫプロファイル」は、「薬物動態学的プロファイル」の略語である。本明細書に記載の薬物動態学的プロファイル及び薬物動態学的パラメーターは、ノンコンパートメントモデリングを用いて、本発明の化合物を経口投与した後、式（Ｉ）の化合物について得られた血漿中濃度－時間データに基づく。省略されたＰＫパラメーターは、Ｃｍａｘ（最高濃度）；ｔｍａｘ（Ｃｍａｘ到達時間）；ｔ１／２（半減期）；ＡＵＣ０～２４（投与時点から投与後２４時間までの曲線下面積）であり、「２４時間時点での曝露」は、投与から２４時間後に測定された式（Ｉ）の化合物の血漿中濃度である。
治療有効量
本発明に関連して、本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、前記化合物の投与を含む治療的介入において所定の疾患及びその合併症の臨床症状を軽減するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか又は遅らせるのに十分な量を意味する。これを達成するのに適した量は、「治療有効量」と定義される。それぞれの目的に有効な量は、例えば、疾患又は損傷の重症度並びに対象の体重及び全身状態に応じて異なる。適切な投薬量の決定は、熟練した医師の一般の技術の範囲内にすべてある通常の実験を用いて、値のマトリックスを構築し、そのマトリックスにおける様々なポイントを試験することによって達成されることが理解されるであろう。
本発明に関連して、本発明の化合物の「治療有効量」とは、本発明の前記化合物が好ましくは経口経路によって哺乳動物、好ましくはヒトに投与された場合、所定の疾患及びその合併症の臨床症状を軽減するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか又は遅らせるのに十分な化合物（Ｉ）の量を提供することができる、本発明の前記化合物の量を意味する。
治療及び処置
本発明に関連して、「治療」又は「処置」は、疾患の臨床症状を緩和するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか又はその進行を遅らせる目的のための患者の管理及びケアを示すことが意図される。治療されるべき患者は、好ましくは、哺乳動物、特にヒトである。
治療のための症状
本発明の化合物は、パーキンソン病及び／又はドーパミンアゴニストでの治療が治療上有益である他の症状など、神経変性疾患及び障害の治療に対して意図される。
治療の適応症は、運動性及び／又は非運動性障害を特徴とし、且つその根底にある病態生理の一部が線条体仲介回路網の機能不全である様々な中枢神経系疾患を含む。かかる機能性障害は、限定されないが、パーキンソン病（ＰＤ）、下肢静止不能症候群、ハンチントン病及びアルツハイマー病などの神経変性疾患だけでなく、限定されないが、統合失調症、注意欠陥多動障害及び薬物嗜癖などの精神神経疾患でも見られる。
神経変性疾患及び障害に加えて、ドーパミン作動性代謝回転の増加が有益であり得る他の症状において、認知の様々な面を含む精神機能が改善される。それは、抑うつ症患者において正の効果も有し得、食欲抑制薬として肥満症の治療及び薬物嗜癖の治療でも使用され得る。それは、微細脳機能障害（ＭＢＤ）、ナルコレプシー、注意欠陥多動障害及び統合失調症の潜在的にネガティブな症状、ポジティブな症状及び認知症状を改善し得る。
下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）及び周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）は、ドーパミンアゴニストで臨床的に治療される別の適応症である。さらに、性交不能、勃起機能不全、ＳＳＲＩ誘発性機能障害、卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）及び特定の下垂体腫瘍（プロラクチノーマ）も、ドーパミンアゴニストで治療することにより改善される可能性がある。ドーパミンは、循環器系及び腎系の調節に関与し、したがって、腎不全及び高血圧症は、本発明の化合物の代替の適応症と見なされ得る。
本発明は、上記の疾患及び障害を治療するための、本発明の化合物の使用を包含する。
組み合わせ
本発明の一実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、単独の活性化合物としてスタンドアローン治療で使用される。本発明の他の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療に有用な他の薬剤と併用して使用され得る。式（Ｉｄ）の化合物と、神経変性疾患又は障害の治療に有用である他の化合物とを治療有効量で併用投与することを含む、本発明の方法に関連して本明細書で使用される「併用使用」、「～と併用して」及び「～の組み合わせ」等の用語は、前記他の化合物と共にいずれかの順序で式（Ｉｄ）の化合物を同時に又は逐次投与することを意味することが意図される。
２種類の化合物は、同時に又は２種類の化合物の投与間に時間を挟んで投与され得る。２種類の化合物は、同一医薬製剤若しくは組成物の一部として又は別々の医薬製剤若しくは組成物において投与され得る。２種類の化合物は、同日又は異なる日に投与され得る。それらは、同じ経路、例えば経口投与、皮下注射、経皮投与、デポー、筋肉内注射若しくは静脈内注射などにより、又は一方の化合物が例えば経口投与されるか若しくはデポーによって投与され、もう一方の化合物が例えば注入される異なる経路により投与され得る。２種類の化合物は、１日、１週若しくは１か月に１回若しくは２回などの同じ投与計画又は間隔により、又は例えば一方が１日に１回投与され、もう一方が１日、若しくは週、若しくは月に２回投与される異なる投与計画によって投与され得る。
一部の場合、治療される患者は、式（Ｉｄ）の化合物での治療が開始される際、神経変性疾患又は障害の治療で有用な１種又は複数の他の化合物での治療を既に受けていることができる。他の場合、神経変性疾患又は障害の治療に有用な１種又は複数の他の化合物での治療が開始される際、患者は、式（Ｉｄ）の化合物での治療を既に受けていることができる。他の場合、式（Ｉｄ）の化合物での治療及び神経変性疾患又は障害の治療に有用な１種又は複数の他の化合物での治療は、同時に開始される。
併用治療のための化合物
本発明に関連して、式（Ｉｄ）の化合物と併せて使用される化合物は、例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリグラックス、セレジリン又はラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン又はトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン又はメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル又はガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びクエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール又はブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬から選択され得る。
小分子に加えて、併用される化合物は、例えば、抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ又はＡ－βタンパク質など、神経変性疾患又は障害の治療における新興生物製剤アプローチも包含し得る。
投与経路
単独の活性化合物として又は他の活性化合物と併せて、式（Ｉｄ）の化合物を含む医薬組成物は、経口、経直腸、経鼻、経頬粘膜、舌下、経肺、経皮及び非経口的（例えば、皮下、筋肉内及び静脈内）経路などのいずれかの適切な経路による投与のために特に製剤化され得る。本発明に関連して、経口経路が好ましい投与経路である。
その経路は、処置される対象の全身状態及び年齢、処置される状態の性質並びに活性成分に応じて異なると理解される。
医薬製剤及び賦形剤
以下において、「賦形剤」又は「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、限定されないが、担体、充填剤、希釈剤、付着防止剤、結合剤、コーティング、着色剤、崩壊剤、風味、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味料、溶媒、賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）及び補助剤などの医薬品賦形剤を意味する。
本発明は、本明細書において実験セクションで開示される化合物の１つなど、式（Ｉｄ）の化合物を含む医薬組成物も提供する。本発明は、式（Ｉｄ）の化合物を含む医薬組成物を製造するプロセスも提供する。本発明による医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１３），Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｌｌｅｎ，Ｌｏｙｄ Ｖ．，Ｊｒ．に開示される技術など、従来の技術に従い、薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化され得る。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、好ましくは、経口投与のための医薬組成物である。経口投与のための医薬組成物としては、錠剤、カプセル剤、粉剤及び顆粒などの固形経口剤形、並びに液剤、乳剤、懸濁剤及びシロップ剤などの液体経口剤形、並びに適切な液体に溶解又は懸濁される粉末及び顆粒が挙げられる。
固形経口剤形は、個々の単位（例えば、錠剤又はハード若しくはソフトカプセル剤）として提供されることができ、それぞれが所定の量の活性成分、好ましくは１種又は複数の適切な賦形剤を含有する。適切な場合、固形剤形は、腸溶コーティングなどのコーティングを用いて製造され得るか、又は当技術分野でよく知られている方法に従って遅延性若しくは徐放性などの活性成分の放出制御を提供するように製剤化され得る。適切な場合、固形剤形は、例えば、口腔内分散性錠剤など、唾液中で崩壊する剤形であることもできる。
固形経口剤形に適した賦形剤の例としては、限定されないが、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、ラクトース、マンニトール、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ショ糖、シクロデキストリン、タルカム、ゼラチン、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。同様に、固形製剤は、モノステアリン酸グリセリン又はヒプロメロースなど、当技術分野で公知の遅延性又は徐放性製剤のための賦形剤を含み得る。固体材料が経口投与のために使用される場合、製剤は、例えば、活性成分を固形賦形剤と混合し、続いてその混合物を従来の錠剤化機器で圧縮することによって製造され得るか、又は例えば粉末状、ペレット状若しくはミニ錠剤状の製剤をハードカプセル内に入れられ得る。固形賦形剤の量は、大幅に異なるが、通常、投薬単位あたり約２５ｍｇ～約１ｇの範囲である。
液体経口剤形は、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、経口ドロップ剤又は液体充填カプセル剤として提供され得る。液体経口剤形は、水性又は非水性液中の溶液又は懸濁液のための粉末としても提供され得る。液体経口剤形に適した賦形剤の例としては、限定されないが、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ソルビトール、ポリソルベート、モノグリセリド及びジグリセリド、シクロデキストリン、ヤシ油、パーム油及び水が挙げられる。液体経口剤形は、例えば、水性又は非水性液中に活性成分を溶解若しくは懸濁することにより、又は水中油型若しくは油中水型液体エマルジョンに活性成分を組み込むことにより製造され得る。
着色剤、風味及び保存剤等のさらなる賦形剤が固形及び液体経口製剤に使用され得る。
非経口投与のための医薬組成物としては、注射又は注入のための滅菌水溶液及び非水溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、注射又は注入のための濃縮物並びに使用前に注射又は注入のために滅菌溶液又は分散液に溶解される滅菌粉末が挙げられる。非経口製剤に適した賦形剤の例としては、限定されないが、水、ヤシ油、パーム油及びシクロデキストリンの溶液が挙げられる。水性製剤は、必要に応じて適切に緩衝化し、十分な生理食塩水又はグルコースで等張性を付与されるべきである。
他のタイプの医薬組成物としては、坐剤、吸入剤、クリーム剤、ゲル剤、経皮パッチ、植込錠及び口腔内又は舌下投与のための製剤が挙げられる。
医薬製剤に使用される賦形剤は、意図する投与経路に適合し、活性成分と適合性であることが必須である。
用量
一実施形態において、本発明の化合物は、１日あたり約０．０００１～約５ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される。特に、１日量は、１日あたり０．００１～約２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。正確な投薬量は、処置すべき対象の頻度及び投与形式、性別、年齢、体重及び全身状態、処置すべき状態の性質及び重症度、処置されるべき付随する疾患、処置の所望の効果並びに当業者に公知の他の因子に応じて異なる。
成人の一般的な経口投薬量は、本発明の化合物０．１～１００ｍｇ／日の範囲であり、例えば０．０５～５０ｍｇ／日、０．１～１０ｍｇ／日又は０．１～５ｍｇ／日の範囲である。好都合には、本発明の化合物は、約０．０１～５０ｍｇ、例えば０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ又は５０ｍｇまでの量で前記化合物を含有する単位剤形で投与される。
化合物（Ｉｄ）への本発明の化合物の転化を図示する。実線の矢印：インビトロ及びインビボで実証された転化。点付きの矢印：インビトロで実証された転化。 実施例３による経口投与後に得られる、ウィスターラットにおけるＰＫプロファイルである。プロファイルは、それぞれの化合物に対して対象３匹からの平均血漿中濃度に基づく。Ｘ軸：時間（時）；Ｙ軸：以下の化合物：■：化合物（Ｉａ）；◆：化合物（Ｉｂ）；＋：化合物（９）；●：化合物（８）；Ｘ：化合物（３）及び▲：化合物（２）の投与後に得られた化合物（Ｉ）の血漿中濃度（ｐｇ／ｍＬ）。
発明の詳細な説明
本発明者らは、デュアルＤ１／Ｄ２アゴニストである（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール［化合物（Ｉ）］のプロドラッグである新規な化合物を同定した。（例えば、国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレットを参照されたい）。
本発明の化合物は、化合物（Ｉ）のリン酸及びホスホノオキシメチル誘導体及び化合物（Ｉ）のエーテル誘導体である。
ウィスターラットにおいて本発明の代表的な化合物を経口投与することにより、血漿中の化合物（Ｉ）の全身的曝露が提供されることが判明し、化合物（Ｉ）の経口活性プロドラッグとしての前記化合物の有用性が示唆された。
すべての化合物について、化合物（Ｉ）２８７μｇ／ｋｇに対応する化合物（Ｉｂ）３００μｇ／ｋｇの用量に等しくなるように分子量によって用量が補正された。
ウィスターラットへの化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の経口投与により、化合物（Ｉ）の初期及び高ピーク血漿濃度が得られることが観察された。かかる高ピーク濃度は、ヒトにおいて、例えば悪心、嘔吐及びめまいなどのドーパミン作動性副作用を伴う可能性がある。対照的に、本発明の化合物について、化合物（Ｉ）の持続性曝露を伴って吸収速度が遅くなり、急速なピーク濃度を防ぐ。さらに、得られた化合物（Ｉ）のＡＵＣは、化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の投与後に得られるＡＵＣよりも一般に低いが、ウィスターラットにおける化合物（Ｉ）の血漿曝露は、２４時間を通して維持される。しかしながら、副作用を誘発すると予想される化合物（Ｉ）のピーク濃度が低いことから、より高い用量の本発明の化合物を投与して、化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）を投与することから達成可能な濃度と比較して、化合物（Ｉ）のより高い総血漿中濃度が潜在的に達成され得る。化合物（Ｉｃ）のＰＫ特性を調査した際、本発明者らは、化合物（Ｉ）の血漿中濃度が非常に低く、経口投与のための化合物（Ｉ）のプロドラッグとして化合物（Ｉｃ）が不適当なままであることを見出し、本発明の化合物の経口バイオアベイラビリティは、非常に予測不可能であることが確認された。ウィスターラットでのＰＫ研究についてのＰＫパラメーターを表４に列挙し、ＰＫプロファイルを図２に示す。インビボで評価されたすべての化合物が化合物（Ｉ）への転化を示した。
リン酸及びホスホノオキシメチル誘導体は、本発明の好ましい実施形態である。
式（Ｉｄ）の化合物への本発明の化合物のバイオコンバージョンは、実施例１に記載のヒト血漿及び／又はヒト肝細胞におけるインキュベーションによっても評価された。親化合物（Ｉ）自体に関して、血漿アッセイにおいて短い半減期が確認され、化合物（Ｉ）は、形成されると同時に代謝され得るため、化合物（Ｉ）の出現を検出することが場合により難しいか又はごく少量でのみ検出された理由がそれによって説明されると思われる。化合物（６）関して、化合物（Ｉ）の出現は、確認されなかったが、化合物（８）が形成したことから、化合物（８）を経て化合物（６）が化合物（Ｉ）に転化されると予想することができる。
本発明の化合物に関して、インビトロ又はインビボ及びインビトロの両方で転化が評価された。以下の表１及び図１を参照されたい。
Figure 2022533912000010
したがって、結論として、本発明の化合物は、化合物（Ｉ）の経口活性プロドラッグとして有用であり、且つ既知のプロドラッグ（Ｉａ）及び（Ｉｂ）で確認されるピークＣｍａｘを回避し、化合物（Ｉｃ）よりも著しく高い化合物（Ｉ）のＡＵＣが得られるＰＫプロファイルを提供することがラットにおいて確認された。
最終的に、化合物（Ｉｂ）に伴う重要な問題は、この化合物が５－ＨＴ２Ｂ受容体のアゴニストであることである。長期間の曝露後の心臓弁膜症（ＶＨＤ）の病因と５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニストが関連していることから、かかる化合物は、慢性疾患の治療での使用に適していない（Ｒｏｔｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２０００），１０２：２８３６－２８４１及びＣａｖｅｒｏ ａｎｄ Ｇｕｉｌｌｏｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ（２０１４），６９：１５０－１６１）。したがって、本発明の化合物のさらなる利点は、５－ＨＴ２Ｂアゴニストでないことである（実施例２及び表３を参照されたい）。
本発明の化合物は、パーキンソン病及び／又はドーパミンアゴニストでの治療が治療上有益である他の症状など、神経変性疾患及び障害の治療において有用である。経口投与に適している化合物は、パーキンソン病における新規な治療パラダイムを提供する可能性を有する。
本発明の一実施形態において、化合物は、神経変性疾患又は障害のスタンドアローン治療として使用される。本発明の他の実施形態において、化合物は、Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリグラックス、セレジリン若しくはラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン若しくはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン若しくはメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル若しくはガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びクエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール若しくはブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬からなる群から選択される化合物など、ＰＤ治療のための他の薬剤と併せて又は抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ若しくはＡ－βタンパク質と併せて使用される。
本発明の実施形態
以下において、本発明の実施形態が開示される。第１実施形態は、Ｅ１で示され、第２実施形態は、Ｅ２で示される。
Ｅ１．式（Ｉｄ）
Figure 2022533912000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、以下のａ）又はｂ）：
ａ）Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル及び以下の置換基（ｉ）
Figure 2022533912000012
（式中、＊は、結合点を示す）
から選択され、且つＲ３は、存在せず、
但し、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨではあり得ないことを条件とすること；又は
ｂ）Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであり、且つＲ３は、以下の置換基（ｉｉ）
Figure 2022533912000013
（式中、＊は、結合点を示し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチルから選択される）
であり、Ｎは正に荷電していること
に従う）
による化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２．式（Ｉｅ）
Figure 2022533912000014
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル及び置換基（ｉ）
Figure 2022533912000015
（式中、＊は、結合点を示し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチルから選択される）
から選択され；
但し、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨではあり得ないことを条件とする）
の化合物である、実施形態Ｅ１による化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３．Ｒ１は、置換基（ｉ）である、実施形態Ｅ１～Ｅ２による化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ４．Ｒ１は、置換基（ｉ）であり；及び
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル及び置換基（ｉ）から選択される、実施形態Ｅ１～Ｅ３による化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ５．Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル及び置換基（ｉ）から選択され；及び
Ｒ２は、置換基（ｉ）である、実施形態Ｅ１～Ｅ４による化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ６．Ｒ１は、Ｈであり、且つＲ２は、置換基（ｉ）であり、且つＲ３は、存在しない、実施形態Ｅ１による化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ７．Ｒ１は、置換基（ｉ）であり、且つＲ２は、Ｈであり、且つＲ３は、存在しない、実施形態Ｅ１による化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ８．Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉ）によって表され、且つＲ３は、存在しない、実施形態Ｅ１による化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ９．Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであり；及び
Ｒ３は、置換基（ｉｉ）である、実施形態Ｅ１による化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１０．Ｒ１は、ベンジルである、実施形態Ｅ１及びＥ５のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１１．Ｒ１は、ベンジルであり、且つＲ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル及び置換基（ｉ）から選択される、実施形態Ｅ１による化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１２．Ｒ１は、ベンジルであり；且つＲ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル及び置換基（ｉ）から選択され；且つＲ３は、存在しない、実施形態Ｅ１による化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１３．Ｒ１は、ベンジルであり；且つＲ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル及び置換基（ｉ）から選択され；且つＲ３は、存在しない、実施形態Ｅ１による化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１４．Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル及びベンジルから選択される、実施形態Ｅ１～Ｅ１３のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１５．Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ及びベンジルから選択される、実施形態Ｅ１～Ｅ１４のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１６．Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル及びベンジルから選択され；及び
Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは、Ｈである、実施形態Ｅ１～Ｅ１５のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１７．Ｒ４及びＲ５は、両方ともＨである、実施形態Ｅ１～Ｅ１６のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１８．Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは、ベンジルである、実施形態Ｅ１～Ｅ１６のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１９．化合物（１）：（４ａＲ，１０ａＲ）－６，７－ビス（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン；
化合物（２）：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール；
化合物（３）：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール；
化合物（４）：ベンジル（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）ハイドロゲンホスフェート；
化合物（５）：ベンジル（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）ハイドロゲンホスフェート；
化合物（６）：（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイルビス（ジハイドロゲンホスフェート）；
化合物（７）：ベンジル（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）ハイドロゲンホスフェート；
化合物（８）：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イルジハイドロゲンホスフェート；及び
化合物（９）：（（１Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）－６，７－ジヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－１－イウム－１－イル）メチルハイドロゲンホスフェート
からなる群から選択される、実施形態Ｅ１による化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
Ｅ２０．化合物（２）：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール；
化合物（３）：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール；
化合物（６）：（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイルビス（ジハイドロゲンホスフェート）；
化合物（８）：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イルジハイドロゲンホスフェート；及び
化合物（９）：（（１Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）－６，７－ジヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－１－イウム－１－イル）メチルハイドロゲンホスフェート
からなる群から選択される、実施形態Ｅ１による化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
Ｅ２１．化合物（６）：（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイルビス（ジハイドロゲンホスフェート）；
化合物（８）：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イルジハイドロゲンホスフェート；及び
化合物（９）：（（１Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）－６，７－ジヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－１－イウム－１－イル）メチルハイドロゲンホスフェート
からなる群から選択される、実施形態Ｅ１による化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
Ｅ２２．化合物（６）：（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイルビス（ジハイドロゲンホスフェート）；及び
化合物（８）：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イルジハイドロゲンホスフェート
からなる群から選択される、実施形態Ｅ１による化合物又はこれらの化合物のいずれかのナトリウム塩。
Ｅ２３．化合物（２）：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール；
化合物（３）：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール
からなる群から選択される、実施形態Ｅ１による化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
Ｅ２４．以下の式
Figure 2022533912000016
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２５．以下の式
Figure 2022533912000017
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２６．以下の式
Figure 2022533912000018
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２７．以下の式
Figure 2022533912000019
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２８．以下の式
Figure 2022533912000020
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２９．以下の式
Figure 2022533912000021
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３０．治療に使用するための、実施形態Ｅ１～Ｅ２９のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３１．薬剤として使用するための、実施形態Ｅ１～Ｅ２９のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３２．前記薬剤は、経口投与のための錠剤又はカプセル剤などの経口薬剤である、実施形態Ｅ３１による薬剤として使用するための化合物又は薬学的に許容される塩。
Ｅ３３．治療有効量の、実施形態Ｅ１～Ｅ２９のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩と、１種又は複数の薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。
Ｅ３４．経口投与のためのものである、実施形態Ｅ３３による医薬組成物。
Ｅ３５．経口医薬組成物である、実施形態Ｅ３３～Ｅ３４のいずれかによる医薬組成物。
Ｅ３６．固形経口剤形である、実施形態Ｅ３３～Ｅ３５のいずれかによる医薬組成物。
Ｅ３７．経口投与のための錠剤又はカプセル剤である、実施形態Ｅ３３～Ｅ３６のいずれかによる医薬組成物。
Ｅ３８．パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療において有用である他の薬剤をさらに含む、実施形態Ｅ３３～Ｅ３７のいずれかによる医薬組成物。
Ｅ３９．Ｌ－ＤＯＰＡ、セレジリン若しくはラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン若しくはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン若しくはメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル若しくはガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びクエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール若しくはブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬又は抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ若しくはＡ－βタンパク質からなる群から選択される化合物をさらに含む、実施形態Ｅ３３～Ｅ３８のいずれかによる医薬組成物。
Ｅ４０．パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害の治療；又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくはジメチルなどの精神神経疾患若しくは障害の治療に使用するための、実施形態Ｅ１～Ｅ２９のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ４１．実施形態Ｅ４０による治療で使用するためのものであり、前記神経変性疾患又は障害は、パーキンソン病である、実施形態Ｅ１～Ｅ２９のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ４２．実施形態Ｅ４０～Ｅ４１のいずれかによる治療で使用するためのものであり、前記化合物は、パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療において有用である他の薬剤と併せて使用される、実施形態Ｅ１～Ｅ２９のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ４３．実施形態Ｅ４０～Ｅ４２のいずれかによる治療で使用するためのものであり、前記化合物は、Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリグラックス、セレジリン若しくはラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン若しくはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン若しくはメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル若しくはガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びクエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール若しくはブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬からなる群から選択される化合物と併せて又は抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ若しくはＡ－βタンパク質と併せて使用される、実施形態Ｅ１～Ｅ２９のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ４４．実施形態Ｅ４０～Ｅ４３のいずれかによる治療で使用するためのものであり、前記治療は、前記化合物の経口投与によって行われる、実施形態Ｅ１～Ｅ２９のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ４５．実施形態Ｅ４０～Ｅ４４のいずれかによる治療で使用するためのものであり、前記化合物は、経口投与のための錠剤又はカプセル剤などの医薬組成物中に含まれる、実施形態Ｅ１～Ｅ２９のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ４６．パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療の方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、実施例Ｅ１～Ｅ２９のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
Ｅ４７．前記神経変性疾患又は障害は、パーキンソン病である、実施形態Ｅ４６による方法。
Ｅ４８．実施形態Ｅ１～Ｅ２９のいずれかによる前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療において有用である他の薬剤と併せて使用される、実施形態Ｅ４６～Ｅ４７のいずれかによる方法。
Ｅ４９．実施形態Ｅ１～Ｅ２９のいずれかによる前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリグラックス、セレジリン若しくはラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン若しくはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン若しくはメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル若しくはガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びクエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール若しくはブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬からなる群から選択される化合物と併せて又は抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ若しくはＡ－βタンパク質と併せて使用される、実施形態Ｅ４６～Ｅ４８のいずれかによる使用。
Ｅ５０．前記投与は、経口経路によって行われる、実施形態Ｅ４６～Ｅ４９のいずれかによる方法。
Ｅ５１．実施形態Ｅ１～Ｅ２９のいずれかによる前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、経口投与のための錠剤又はカプセル剤などの経口医薬組成物中に含まれる、実施形態Ｅ４６～Ｅ５０のいずれかによる方法。
Ｅ５２．パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害の治療のための、又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療のための薬剤の製造における、実施形態Ｅ１～Ｅ２９のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
Ｅ５３．前記神経変性疾患又は障害は、パーキンソン病である、実施形態Ｅ５２による使用。
Ｅ５４．前記薬剤は、パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療において有用である他の薬剤と併せて使用される、実施形態Ｅ５２～Ｅ５３のいずれかによる使用。
Ｅ５５．前記薬剤は、Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリグララックス、セレジリン若しくはラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン若しくはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン若しくはメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル若しくはガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、クエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール若しくはブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬からなる群から選択される化合物と併せて又は抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ若しくはＡ－βタンパク質と併せて使用される、実施形態Ｅ５２～Ｅ５４のいずれかによる使用。
Ｅ５６．前記薬剤は、経口投与のための錠剤又はカプセル剤などの経口薬剤である、実施形態Ｅ５２～Ｅ５５のいずれかに記載の使用。
本発明に関連して、置換基（ｉｉ）上の結合点の炭素原子（実施形態Ｅ１に示す）は、（ｉｉ）のアノマー位置にあることが理解される。
本明細書に記載の刊行物、特許出願及び特許を含むすべての参考文献は、その全体として、且つ各参考文献が個々に及び具体的に参照により組み込まれるかのように示され且つその全体が記載されているのと同程度に（法律によって認められる最大限度まで）参照により本明細書に組み込まれる。
見出し及び小見出しは、本明細書において便宜的に使用され、本発明を限定するものと決して解釈されるべきではない。
１つ又は複数の要素に言及する場合に「含む」、「有する」、「包含する」又は「含有する」などの用語を用いた、本発明のいずれかの態様又は本発明の態様の本明細書における説明は、別段の指定がない限り又は文脈に明確に矛盾がない限り、その１つ又は複数の特定の要素「からなる」、「から本質的になる」又は「実質的に含む」、本発明の同様の態様又は本発明の態様に対する支持を提供することが意図される（例えば、特定の要素を含むと本明細書に記載される組成物は、別段の指定がない限り又は文脈に明確に矛盾がない限り、その要素からなる組成物も述べていると理解されるべきである）。
本明細書におけるいずれかの及びすべての実施例又は例示的な用語（「例えば（ｆｏｒ ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例として」、「など」及び「それ自体」など）の使用は、単に本発明をより明確にすることが意図され、別段の指定がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。
本明細書に記載の本発明の種々の態様、実施形態、実行及び特徴は、別々に又はいずれかの組み合わせで特許請求され得ると理解されるべきである。
本発明は、適用可能な法律によって認められる通り、本明細書に添付される特許請求の範囲に記載された主題のすべての修正形態及び均等物を包含する。
本発明の化合物
Figure 2022533912000022
Figure 2022533912000023
Figure 2022533912000024
Figure 2022533912000025
Figure 2022533912000026
実験セクション
本発明の化合物の製造
式（Ｉｄ）の化合物は、有機化学分野で公知の合成方法又は当業者によく知られた修正形態と共に、以下に記載の方法によって製造される。本明細書で使用される出発原料は、市販されているか、又は当技術分野で公知の慣例的な方法、例えば“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．Ｉ－ＸＩＩ”（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版）などの標準参考図書に記載の方法によって製造することができる。好ましい方法としては、限定されないが、以下の方法が挙げられる。
そのスキームは、本発明の化合物の合成に有用な方法を表す。それらは、本発明の範囲を決して限定することを意図するものではない。
ＬＣ－ＭＳ法
以下に同定される方法を用いてＬＣ－ＭＳ分析データを得た。
方法２５：ＭＳ：イオン源（ＡＰＰＩ）、温度４５０℃ ＯＲ／ＲＮＧ ２０／２００Ｖ ＯＲ／ＲＮＧ ５／１００Ｖ
質量：１００～１０００ａｍｕ
ＨＰＬＣ：カラム：ｄＣ－１８ ４．６×３０ｍｍ ３μｍ Ａｔｌａｎｔｉｓ（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：４０℃、勾配、イオン対を有する逆相
溶媒Ａ：１００％Ｈ２Ｏ ０．０５％ＦＡ
溶媒Ｂ：９５％ＡＣＮ ５％Ｈ２Ｏ ０．０３５％ＴＦＡ
流量：３．３ｍｌ／分、注入容積：１５μｌ
勾配：２．４分で２％Ｂから１００％Ｂ、２％Ｂ ０．４分、総実施時間：２．８分、ＵＶ：２５４ｎｍ
ＥＬＳＤ：ガラスチューブ：２１℃、蒸発チャンバ：４０℃、圧力：２．３バール
方法５５０：カラムマネジャー、二成分溶媒マネジャー、試料オーガナイザー、ＰＤＡ検出器（２５４ｎＭで操作）、ＥＬＳ検出器及び陽イオンモードで動作するＡＰＰＩ源を備えたＴＱ－ＭＳを含む、Ｗａｔｅｒｓ ＡｑｕｉｔｙからなるＷａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳでＬＣ－ＭＳを行った。
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル／水（９５：５）＋０．０５％トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配１．２ｍｌ／分を用いて、６０℃で動作する、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ；２．１×５０ｍｍであった。
勾配：
０．００分 １０％Ｂ
１．００分 １００％Ｂ
１．０１分 １０％Ｂ
１．１５分 １０％Ｂ
合計実施時間：１．１５分
方法５５１：カラムマネジャー、二成分溶媒マネジャー、試料オーガナイザー、ＰＤＡ検出器（２５４ｎＭで動作）、ＥＬＳ検出器及び陽イオンモードで動作するＡＰＰＩ源を備えたＴＱ－ＭＳを含む、Ｗａｔｅｒｓ ＡｑｕｉｔｙからなるＷａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳでＬＣ－ＭＳを行った。
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル／水（９５：５）＋０．０５％トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配１．２ｍｌ／分を用いて、６０℃で動作する、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ；２．１×５０ｍｍであった。
勾配：
０．００分 ２％Ｂ
１．００分 １００％Ｂ
１．１５分 ２％Ｂ
合計実施時間：１．１５分
方法０－３０ＨＰＬＣ－ＡＢ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＸＤＢ）：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０＆ＭＳ６１２０
ＭＳモード：正
ＭＳ範囲：１００～１０００
ＭＳフラグメンター（Ｆｒａｇｍｅｎｔｏｒ） ７０Ｖ
乾燥ガス流量 １２Ｌ／分
ネブライザー圧力 ４０ｐｓｉｇ
乾燥ガス温度 ３５０℃
キャピラリー電圧 ２５００Ｖ
０－３０ＨＰＬＣ－ＡＢ－条件：そのカラムは、水＋０．０３７％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル＋０．０１８％トリフルオロ酢酸（Ｂ）からなる二成分勾配０．６ｍＬ／分を用いて４０℃で動作するＡｇｉｌｅｎｔ ＸＤＢ－Ｃ１８ ４．６＊５０ｍｍカラム（１．８μｍ粒子）であった。
勾配：
０．０１～２．００分 ０～３０％Ｂ
２．００～４．００分 ３０％Ｂ
４．００～４．０１分 ３０～０％Ｂ
総実施時間：４．００分
方法ＡＢ０１（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆６１２０）：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆ＭＳ６１２０
ＭＳモード：正
ＭＳ範囲：１００～１０００
ＭＳフラグメンター（Ｆｒａｇｍｅｎｔｏｒ）７０Ｖ
乾燥ガス流量 １２Ｌ／分
ネブライザー圧力 ４０ｐｓｉｇ
乾燥ガス温度 ３５０℃
キャピラリー電圧 ３５００Ｖ
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．０３７％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル＋０．０１８％トリフルオロ酢酸（Ｂ）からなる二成分勾配０．８ｍｌ／分を用いて４０℃で動作し、Ｌｕｎａ－Ｃ１８（２）２．０＊５０ｍｍ、５μｍであった。
勾配：
０．００分 １％Ｂ
０．０１～０．４０分 １％Ｂ
０．４０～３．４０分 １～９０％Ｂ
３．４０～３．８５分 ９０～１００％Ｂ
３．８５～３．８６分 １００～１％Ｂ
３．８６～４．５０分 １％Ｂ
総実施時間：４．５０分
化学化合物の略語リスト
ＢｎＣｌ：塩化ベンジル
ＣＣｌ４：四塩化炭素
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＩ：ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＯＭ－Ｃｌ：クロロメチルメチルエーテル
Ｐｄ／Ｃ：炭素担持パラジウム
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣＨ２Ｎ２：トリメチルシリルジアゾメタン
ＴＭＳＩ：ヨウ化トリメチルシリル
本発明の化合物の製造 － 一般的方法
例えば、国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレットに開示のように製造することができる（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール塩酸塩［化合物（Ｉ）］が本発明の化合物を合成するための基質であった。
Figure 2022533912000027
リン酸ジベンジル及びＫ２ＣＯ３若しくはＤＩＰＥＡなどの適切な塩基と反応させ、限定されないが、続いて（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイルビス（ホスフェート）に関して記載のように全体的に脱保護することにより、（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール塩酸塩から、カテコールヒドロキシル基上に２つのリン酸部位を有するプロドラッグを製造することができる。同様の手法で、（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イルホスフェートについて記載のように、２つのモノベンジル化カテコール誘導体を相当するモノホスフェートに転化することができる。
Figure 2022533912000028
限定されないが、ＢｎＣｌ及びトリエチルアミン若しくはＫ２ＣＯ３などの塩基で化合物（Ｉ）を処理することにより、（４ａＲ，１０ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－オールと（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールとの混合物が得られ；これらの位置異性体を分離することができる。ＢｎＣｌの代わりにＭｅＩを使用して、対応するメチルエーテルの混合物が得られ、それを分離することができる。
Figure 2022533912000029
（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール及び（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールへの選択的な経路は、本明細書において提供される。
Figure 2022533912000030
リン酸ジベンジル又はリン酸ジ－ｔ－ブチル及びＫ２ＣＯ３若しくはＤＩＰＥＡなどの適切な塩基と反応させるために基質としてこれらの４種の化合物を使用して、限定されないが、水素化分解又は酸処理によって全体的に脱保護し、上記に示す（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イルホスフェート及び（４ａＲ，１０ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イルホスフェートのような混合プロドラッグが得られる。
（（１Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）－６，７－ジヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－１－イウム－１－イル）メチルハイドロゲンホスフェートについて記述されるように、リン酸がリンカーを介してＮ原子に結合されているプロドラッグを製造することができる。
Figure 2022533912000031
上述の同様の化学を用いて、Ｏ結合及びＮ結合の混合プロドラッグを製造し、（（１Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－１－イウム－１－イル）メチルハイドロゲンホスフェートのような化合物を製造することができる。
Figure 2022533912000032
代替の保護基ストラテジーを用いて、（（１Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－１－イウム－１－イル）メチルハイドロゲンホスフェートのようなＮ結合ホスフェート及びＯ－ベンジルプロドラッグを製造することができる。
Figure 2022533912000033
本発明の例示的な化合物
Figure 2022533912000034
化合物（１）：（４ａＲ，１０ａＲ）－６，７－ビス（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン
（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール塩酸塩（１０．７５ｇ）及びＫ２ＣＯ３（１７．５ｇ）をフラスコに添加し、ＤＭＦ（１０７ｍＬ）及び塩化ベンジル（８．５５ｍＬ）を添加する前に真空下において脱気し、Ｎ２でパージし、混合物を室温で１８時間、次いで１００℃で５時間及び室温で１９時間攪拌した。Ｋ２ＣＯ３（７．４８ｇ）及び塩化ベンジル（６．２９ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で５時間攪拌した。室温に冷却した後、水（５００ｍＬ）とヘプタン（２５０ｍＬ）との間に混合物を分配した。水相をヘプタン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（１４．６ｇ）を得た。
化合物（２）：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールヨウ化水素酸塩
（４ａＲ，１０ａＲ）－６，７－ビス（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン（１１．９ｇ）をフラスコに添加し、ＭｅＣＮ（１８０ｍＬ）を添加する前に蒸発させて、Ｎ２でパージした。ヨウ化トリメチルシリル（１０．０ｍＬ）を添加する前に、混合物を均一になるまで攪拌し、混合物を室温でＮ２下において２時間攪拌した。ＭｅＯＨ（５．５ｍＬ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。酢酸イソプロピル／ヘプタン（１０／１５０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却し、１時間攪拌した。固形物を回収し、酢酸イソプロピル／ヘプタン（３／４７ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて標題化合物（７．６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４２（ｂｓ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．７０，１Ｈ），３．２５－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．９４－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７０Ｈｚ，１７．０Ｈｚ １Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１３．８０，１Ｈ），２．０１－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｑｄ，Ｊ＝３．６０Ｈｚ，１３．３０Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法５５０），保持時間＝０．５５分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．５ｍ／ｚ．
Figure 2022533912000035
工程１
（Ａ１）：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－６－（メトキシメトキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールヨウ化水素酸塩（２０ｇ）の混合物にＮａＨ（４．１７ｇ、６０％分散液）を０℃でＮ２下においてゆっくりと添加した。ＭＯＭＣｌ（３．５ｍＬ）を０℃で一滴ずつ添加する前に混合物を０℃で３０分間攪拌した。それを水（４００ｍＬ）に注ぐ前に混合物を室温で１時間攪拌し、２０分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（２０ｇ）を得た。
工程２
（Ａ２）：（４ａＲ，１０ａＲ）－６－（メトキシメトキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－オール
ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－６－（メトキシメトキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン（２０ｇ）の溶液にＮ２下においてＰｄ／Ｃ（１０％、３０ｇ）を添加した。懸濁液を真空下において脱気し、Ｈ２でパージした。触媒を濾過で除去する前に混合物を室温でＨ２（５０ｐｓｉ）下において１２時間攪拌した。濾液を濃縮して、標題化合物（１５．４ｇ）を得た。
工程３
（Ａ３）：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－６－（メトキシメトキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－６－（メトキシメトキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－オール（１５ｇ）の溶液に室温において（トリメチルシリル）ジアゾメタン（エーテル中２Ｍ、２４６ｍＬ）を０．５時間にわたって一滴ずつ添加した。混合物を濃縮して、標題化合物（１５ｇ）を得た。
工程４
化合物（３）：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール
濃縮する前にＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－６－（メトキシメトキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン（１５ｇ）の溶液を室温で１時間攪拌した。残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、水層をＮａＨＣＯ３でｐＨ７～８に塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ及び５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（７ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２５），保持時間＝０．９５分，９４．０％純度，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．１ｍ／ｚ．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．０７－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７０－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．２３（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022533912000036
化合物（４）：ベンジル（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）ハイドロゲンホスフェート及び／又はベンジル（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）ハイドロゲンホスフェート［化合物（５）］
（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール塩酸塩（１ｇ）及びＤＭＡＰ（１１７ｍｇ）をフラスコに添加し、ＣＣｌ４（３ｍＬ）を添加する前にそれを真空下で脱気し、Ａｒでパージした。ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（６．６６ｍＬ）及びリン酸ジベンジル（５．０２ｇ）を添加する前に反応混合物を０℃に冷却した。水性ＫＨ２ＰＯ４（０．５Ｍ、５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、３０ｍＬ）との間に分配する前に混合物を０℃で２時間攪拌した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｈｉｍａｄｚｈｕ ＬＣ２０ＡＰ装置（水＋０．１％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 ２０％Ｂ～５０％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 ２０％Ｂの勾配８０ｍＬ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して分取ＨＰＬＣにより残留物を精製した。粗製テトラベンジル（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイル）ビス（ホスフェート）（１．６ｇ）を得た。Ｓｈｉｍａｄｚｈｕ ＬＣ２０ＡＰ装置（水＋０．１％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 ２０％Ｂ～５０％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 ２０％Ｂの勾配８０ｍＬ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して分取ＨＰＬＣにより粗製物を再び精製し、標題化合物（０．４ｇ）を得た。
化合物（６）：四トリウム（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイルビス（ホスフェート）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（０．２ｇ，５０％（ｗ／ｗ））の混合物にベンジル（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）ハイドロゲンホスフェート及び／又はベンジル（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）ハイドロゲンホスフェート（０．４ｇ）及びＮａＨＣＯ３（９１ｍｇ）をＮ２下において添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２でパージした。触媒を濾過で除去する前に混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下において室温で１２時間攪拌した。濾液を濃縮して、標題化合物（０．２２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．３２（ｍ，３Ｈ），３．１１－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），１．８１－２．０８（ｍ，５Ｈ），１．６９－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．４３（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法０－３０ＨＰＬＣ－ＡＢ），保持時間＝２．７４分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．１ｍ／ｚ．
Figure 2022533912000037
化合物（７）：ベンジル（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）ハイドロゲンホスフェート
オーブン乾燥させたマイクロ波フラスコに（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールヨウ化水素酸塩（２ｇ）及びＤＭＡＰ（１７４ｍｇ）を添加した。ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）を添加する前にフラスコを真空下で脱気し、アルゴンでパージした。ＣＣｌ４（６ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（９．９１ｍＬ）及びリン酸ジベンジル（７．４６ｇ）を添加する前に反応混合物を０℃に冷却した。水性ＫＨ２ＰＯ４（０．５Ｍ、５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ及び３０ｍＬ）との間に分配する前に混合物を０℃で２時間攪拌した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｈｉｍａｄｚｈｕ ＬＣ２０ＡＰ装置（実施１：水＋０．１％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 ２５％Ｂ～５５％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 ２５％Ｂの勾配８０ｍＬ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラム。実施２：水＋０．１％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～１０分 ３５％Ｂ～５５％Ｂ；１０．１～１２分 １００％Ｂ；１２．１～１５分 ３５％Ｂの勾配６０ｍＬ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊４０ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して分取ＨＰＬＣにより残留物を２回精製して、標題化合物（０．２ｇ）を得た。
化合物（８）：ビスナトリウム（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イルホスフェート
Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（０．１ｇ，５０％（ｗ／ｗ））の混合物にリン酸水素ベンジル（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）（０．２ｇ）及びＮａＨＣＯ３（５９ｍｇ）をＮ２下において添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２でパージした。Ｈ２（５０ｐｓｉ）下において室温で混合物を３６時間攪拌した。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＡＢ０１），保持時間＝１．８７分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．１ｍ／ｚ．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９５－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３１－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．２０－１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９９－１．０８（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022533912000038
化合物（９）（（１Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）－６，７－ジヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－１－イウム－１－イル）メチルハイドロゲンホスフェート
工程１：（４ａＲ，１０ａＲ）－６，７－ビス（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン
磁気撹拌子を備えた、オーブン乾燥させた１００ｍＬ丸底フラスコに（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール塩酸塩（０．８ｇ）を添加した。フラスコをセプタムで密閉し、排気し、アルゴンで充填した（この手順を３回繰り返した）。脱気したメタノール（８０ｍＬ）を添加し、続いて臭化ベンジル（１．６０ｍＬ）及びＮａＯＨ（１．０７ｇ）を添加した。アルゴン雰囲気下において混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで６０℃に加熱し、さらに９０分間攪拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下において濃縮し、次いで重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）水溶液及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、ＥｔＯＡｃ相を水及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、コンビフラッシュによって精製して、標題化合物（６２３ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法４５０）：保持時間＝０．７３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．３ｍ／ｚ．
工程２：ベンジル（（（１Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）－６，７－ビス（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－１－イウム－１－イル）メチル）ホスフェート
（４ａＲ，１０ａＲ）－６，７－ビス（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン（２００ｍｇ）、ジベンジルクロロメチルホスフェート（２９６ｍｇ）、ＮａＩ（２７２ｍｇ、１．８１２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４４３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下において４０℃で９０分間攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で希釈し、２つの相を分離した。ＥｔＯＡｃ相を水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ相を濃縮した。ジエチルエーテルからの残留物の倍散により、固形物が得られ、それを回収し、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（８０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法５５１）：ＲＴ＝０．８９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４２．７ｍ／ｚ．
工程３：（（１Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）－６，７－ジヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－１－イウム－１－イル）メチルハイドロゲンホスフェート
メタノール２０ｍＬ及び水２ｍＬ中のベンジル（（（１Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）－６，７－ビス（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－１－イウム－１－イル）メチル）ホスフェート（７８ｍｇ）の溶液を、室温で５バールにおいて、流量１．０ｍＬ／分を用いてＨ－Ｃｕｂｅ（１０％Ｐｄ／Ｃ）に通した。標題化合物が得られた（３２ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３０－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＮＭＲ ＲＯＥＳＹ相関により、ジアステレオ化学が証明された。
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法５５１）：保持時間＝０．３５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．４ｍ／ｚ．
本発明のインビトロ及びインビボでの特徴付け
実施例１：ヒト血漿及び肝細胞における化合物の転化
実施例１ａ：ヒト血漿における本発明の化合物の転化
凍結されたヒト血漿を解凍し、次いで３２００×ｇで５分間遠心して、壊死組織片を除去した。次いで、上清のｐＨ値を測定し、１％リン酸又は１Ｎ水酸化ナトリウムを添加してｐＨを７．４±０．１に調整した。投与溶液２μＬ（試験化合物に対して５０μＭ、ポジティブコントロール（臭化プロパンテリン）に対して１００μＭ）をブランク血漿９８μＬと混合して、最終濃度の１μＭ試験化合物及び２μＭポジティブコントロールを達成した。混合物をインキュベートし、０、０．５、１、２、４及び６時間の所定の時点で水浴中の３７℃でのインキュベーションから試料を採取した（二つ組で）。対応する各時点で１０μＬ阻害剤及び２０μＬアスコルビン酸及び２μＬギ酸（２０％）を添加し、次いで「停止溶液」（５０％ＡＣＮ／ＭｅＯＨ中の２００ｎｇ／ｍＬトルブタミド＋２００ｎｇ／ｍＬラベタロール）４００μＬを添加して、タンパク質を沈殿させた。その物質を完全に混合し、その後、４，０００ｒｐｍで２０分間遠心した。次いで、上清のアリコート（５０μＬ）を各ウェルから試料プレートに移し、１００μＬ超純水と混合した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析にかける前にプレートを８００ｒｐｍで約１０分間振とうした。
実施例１ｂ：ヒト肝細胞における本発明の化合物の転化
９６ウェルプレートにおいて１μＭ化合物濃度において、二重反復でインキュベーションを行った。５％ＣＯ２、相対湿度９５％のインキュベータ内で３７℃での最終インキュベーションに使用される肝細胞の細胞濃度は、０．５×１０６細胞数／ｍＬであった。培地のコントロール試料を細胞の非存在下において０及び６０分の時点で含めた。最終インキュベーションにおいて総有機濃度は、≦１％（ＤＭＳＯ≦０．１％）であった。コントロール、（７－エトキシクマリン及び７－ヒドロキシクマリン）を３μＭにおいて並行してインキュベートした。投与溶液２μＬ（試験化合物に対して５０μＭ、ポジティブコントロールに対して１００μＭ）を１００ｍＭ ＰＢＳ９８μＬと混合して、最終濃度の１μＭ試験化合物及び２μＭポジティブコントロールを達成した。混合物をインキュベートし、０、０．５、１、２、４及び６時間の所定の時点で水浴中の３７℃でのインキュベーションから試料を採取した（二つ組で）。各試料に１０μＬ阻害剤及び２０μＬアスコルビン酸及び２μＬギ酸（２０％）を添加し、続いて停止溶液（５０％ＡＣＮ／ＭｅＯＨ中の２００ｎｇ／ｍＬトルブタミド＋２００ｎｇ／ｍＬラベタロール）４００μＬを添加した。その物質を完全に混合し、その後、４，０００ｒｐｍで２０分間遠心した。上清のアリコート（５０μＬ）を各ウェルから試料プレートに移し、１００μＬ超純水と混合した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析にかける前にプレートを８００ｒｐｍで約１０分間振とうした。
血漿及び肝細胞のインキュベーション試料の分析に使用される装置：
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）ＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ ２０－ＡＤ Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＵＨＰＬＣ ＡＰＩ ４０００。分析カラムＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨフェニル１．７μｍ ２．１×５０ｍｍ。移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸。２．０分で９５／５％から５／９５％に移動する勾配。流量０．７ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準（ラベタロール又はトルブタミド）のＭＲＭモニタリング（多重反応モニタリング）。
実施例２：５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性及び結合アッセイ
５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性アッセイ
ＨＴＲＦ検出法を用いて、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ／Ｃｅｒｅｐ（Ｆｒａｎｃｅ）により、イノシトール一リン酸（ＩＰ１）産生に対する化合物の作用を測定して、ヒト５－ＨＴ２Ｂ受容体での化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、化合物（２）、化合物（３）、化合物（６）、化合物（８）及び化合物（９）のアゴニスト活性の評価を行った。簡潔には、ヒト５－ＨＴ２Ｂ受容体がトランスフェクトＣＨＯ細胞において発現された。１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）、４．２ｍＭ ＫＣｌ、１４６ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５．５ｍＭグルコース及び５０ｍＭ ＬｉＣｌを含有するバッファー中に細胞を懸濁し、次いで密度４１００細胞／ウェルにおいてマイクロプレートに分配し、バッファー（基礎コントロール）、試験化合物又は参照アゴニストの存在下において３７℃で３０分間インキュベートした。刺激されたコントロールの測定のために、個々のアッセイウェルは、１μＭ ５－ＨＴを含有した。インキュベーション後、細胞を溶解し、蛍光受容体（フルオロフェン（ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎ）Ｄ２標識化ＩＰ１）及び蛍光供与体（ユーロピウムクリプテートで標識化された抗ＩＰ１抗体）を添加した。室温において６０分後、λ（Ｅｘ）３３７ｎｍ並びにλ（Ｅｍ）６２０及び６６５ｎｍにおいて、マイクロプレートリーダー（Ｒｕｂｙｓｔａｒ，ＢＭＧ）を使用して蛍光の移行を測定した。６６５ｎｍで測定されたシグナルを６２０ｎｍで測定されたシグナルで割ることにより、ＩＰ１濃度を決定した（比率）。その結果を１μＭ ５－ＨＴに対するコントロールの応答のパーセントとして表した。標準参照アゴニストは、５－ＨＴであり、それを数通りの濃度でそれぞれの実験で試験して、濃度反応曲線を作成し、その曲線から、そのＥＣ５０値は、ドーパミン機能性アッセイについて上述のように計算される。
５－ＨＴ２Ｂ結合アッセイ
ヒト５－ＨＴ２Ｂ受容体に対する化合物の親和性の評価をＥｕｒｏｆｉｎｓ／Ｃｅｒｅｐ（フランス（Ｆｒａｎｃｅ））で放射性リガンド結合アッセイにおいて決定した。５０ｍＭ トリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０μＭパージリン及び０．１％アスコルビン酸を含有するバッファー中の試験化合物の非存在下又は存在下において、ヒト５ＨＴ２Ｂ受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製された膜ホモジネートを０．２ｎＭ［１２５Ｉ］（±）ＤＯＩ（１－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル）プロパン－２－アミン）と共に室温で６０分間インキュベートした。非特異的な結合は、１μＭ（±）ＤＯＩの存在下において決定される。インキュベーション後、０．３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）で予浸されたガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ，Ｐａｃｋａｒｄ）を通して、試料を真空下において迅速に濾過し、９６試料細胞ハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ，Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、氷冷５０ｍＭトリスＨＣｌで数回すすいだ。フィルターを乾燥させ、シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０，Ｐａｃｋａｒｄ）を使用してシンチレーション計数器（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ，Ｐａｃｋａｒｄ）において放射能についてカウントした。コントロール放射性リガンド特異的な結合の抑制パーセントとして結果を表す。標準参照化合物は、（±）ＤＯＩであり、それを数通りの濃度でそれぞれの実験で試験して、競合曲線が得られ、その曲線からそのＩＣ５０が計算される。
Figure 2022533912000039
実施例３：ラットにおけるＰＫ実験
すべての実験に関して、約０．６８ｍＬの血液試料を尾又は舌下静脈から採取し、予め冷却されており、且つ水中のアスコルビン酸８０μＬ及び１００ｍＭＤ－糖酸１，４ラクトン４０μＬからなる安定化溶液で調製されたＫ３ＥＤＴＡチューブに血液試料を入れた。チューブを６～８回穏やかに反転させ、十分に混合し、次いで湿った氷上に置いた。遠心分離するまで、回収チューブを湿った氷上に３０分までの間置いた。湿った氷から除去した後、遠心分離を直ちに開始した。遠心分離が終了した直後に試料を湿った氷上に戻した。予め冷却されたギ酸（２０％）を含有する適切に標識された３つのクライオチューブのそれぞれに血漿１３０μＬの３つの副試料を移した（チューブは、予めスパイクされており、使用前に冷蔵保存された）。チューブの蓋を直ちに取り換え、穏やかに６～８回反転させることにより、血漿溶液を完全に混合した。サンプリング後６０分以内に試料を名目上－７０℃において凍結保存した。遠心条件は、４℃で３０００Ｇにおいて１０分間であった。回収後、血漿を氷水上に置いた。約－７０℃での最終保存。
固相抽出又は直接タンパク質沈殿に続いて、ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって血漿試料を分析した。応答を補正する内標準を使用した、化合物（Ｉ）の特異的な質量／電荷トランジションのモニタリングによる陽イオンモードでのエレクトロスプレーを用いたＭＳ検出。適切なノンコンパートメント技術を用いて標準ソフトウェアを使用して、濃度－時間データを分析し、誘導ＰＫパラメーターの推定値を得た。
化合物（Ｉａ）を投与することからの化合物（Ｉ）の分析に使用される装置：
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ５０００。分析カラムＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ ＵＰＬＣ Ｐｈｅｎｙｌ １００×２．１ｍｍカラム、粒径１．７μｍ。移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム（水性）＋０．５％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル。６．１分で９５／５％から２／９８％に移動する勾配。流量０．５ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭモニタリング（多重反応モニタリング）。
投与及び血液サンプリング：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｕｌｚｆｅｌｄ，ＧｅｒｍａｎｙによってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。Ｂｒｏｇａａｒｄｅｎから入手した標準実験室食餌（Ａｌｔｒｏｍｉｎ１３２４ペレット）がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。研究（４週間の毒性研究）中、経管栄養法によってラットに（Ｉａ）の用量を１日１回経口投与した。（Ｉａ）３００μｇ／ｋｇが投与されたラットから、雄のサテライト動物３匹からの血液試料を２９日目の以下の時点：投与後０．５、１、２、４、６、８、１２及び２４時間で採取した。
化合物（Ｉｂ）の投与からの化合物（Ｉ）の分析に使用される装置：
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ５０００。分析カラムＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ ＵＰＬＣ Ｐｈｅｎｙｌ １００×２．１ｍｍカラム、粒径１．７μｍ。移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム（水性）＋０．５％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル。６．１分で９５／５％から２／９８に移動する勾配。流量０．５ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭモニタリング。
投与及び血液サンプリング：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＵＫ）によってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。標準実験室食餌（Ｔｅｋｌａｄ ２０１４Ｃ Ｄｉｅｔ）がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。研究（２６週間の毒性研究）中、経管栄養法によってラットに（Ｉｂ）の用量を１日１回経口投与した。（Ｉｂ）３００μｇ／ｋｇが投与されたラットから、雄のサテライト動物３匹からの血液試料を１８２日目の以下の時点：投与後０．５、１、２、４、８及び２４時間で採取した。
化合物（Ｉｃ）、化合物（２）、化合物（３）、化合物（８）及び化合物（９）の投与からの化合物（Ｉ）の分析に使用される装置：
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ－Ｓ。分析カラムＡｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２．１ｍｍ、１．７μｍ。移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．２％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．２％ギ酸。１１．０分で９５／５％から５／９５％に移動する勾配。流量０．３ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭモニタリング。
化合物（Ｉｃ）、化合物（２）、化合物（３）、化合物（８）及び化合物（９）の投与及び血液サンプリング：Ｅｎｖｉｇｏ，ＵＫによってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。標準実験室食餌Ｔｅｋｌａｄ ２０１４Ｃがラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。試験化合物を単回経口経管栄養法で雄のＨａｎウィスターラットに経管栄養法によって経口投与した。ラットに（Ｉｃ）４９４μｇ／ｋｇ、化合物（８）３９２μｇ／ｋｇ、化合物（９）４２６μｇ／ｋｇ、化合物（３）３５９μｇ／ｋｇ及び化合物（２）５５１μｇ／ｋｇを投与した。雄の動物３匹からの血液試料を１日目の以下の時点：投与後１、０．２５、０．５、２、４、８及び２４時間で採取した。
Figure 2022533912000040

Claims (17)

  1. 式（Ｉｄ）
    Figure 2022533912000041
    （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、以下のａ）又はｂ）に従う：
    ａ）Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル及び以下の置換基（ｉ）
    Figure 2022533912000042
    （式中、＊は、結合点を示す）
    から選択され、且つＲ３は、存在せず、
    但し、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨではあり得ないことを条件とすること；又は
    ｂ）Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであり、且つＲ３は、以下の置換基（ｉｉ）
    Figure 2022533912000043
    （式中、＊は、結合点を示す）；
    であり、Ｎは、正に荷電している、
    ここで、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチルから選択される）
    に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 化合物が、式（Ｉｅ）
    Figure 2022533912000044
    （式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ベンジル及び置換基（ｉ）
    Figure 2022533912000045
    （式中、＊は、結合点を示し；
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチルから選択される）
    から選択され；
    但し、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨではあり得ないことを条件とする）
    の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１は、Ｈであり、且つＲ２は、置換基（ｉ）であり、且つＲ３は、存在しない、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１は、置換基（ｉ）であり、且つＲ２は、Ｈであり、且つＲ３は、存在しない、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉ）によって表され、且つＲ３は、存在しない、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであり；及び
    Ｒ３は、置換基（ｉｉ）である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ４及びＲ５は、両方ともＨである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは、ベンジルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. 化合物が、
    （４ａＲ，１０ａＲ）－６，７－ビス（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン；
    （４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール；
    （４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール；
    ベンジル（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）ハイドロゲンホスフェート；
    ベンジル（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）ハイドロゲンホスフェート；
    （４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイルビス（ジハイドロゲンホスフェート）；
    ベンジル（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）ハイドロゲンホスフェート；
    （４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イルジハイドロゲンホスフェート；及び
    （（１Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）－６，７－ジヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－１－イウム－１－イル）メチルハイドロゲンホスフェート
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
  10. 化合物が、
    化合物（２）：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール；
    化合物（３）：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール；
    化合物（６）：（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイルビス（ジハイドロゲンホスフェート）；
    化合物（８）：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イルジハイドロゲンホスフェート；及び
    化合物（９）：（（１Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）－６，７－ジヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－１－イウム－１－イル）メチルハイドロゲンホスフェート
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
  11. 化合物（２）：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール；
    化合物（３）：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
  12. 化合物（６）：（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイルビス（ジハイドロゲンホスフェート）；
    化合物（８）：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イルジハイドロゲンホスフェート；及び
    化合物（９）：（（１Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）－６，７－ジヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－１－イウム－１－イル）メチルハイドロゲンホスフェート
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
  13. 治療有効量の、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１種又は複数の薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。
  14. 薬剤として使用するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害；又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療に使用するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害；又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
  17. パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害の治療のための；又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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MA50800A (fr) 2017-11-24 2020-09-30 H Lundbeck As Nouveaux promédicaments de catécholamine destinés à être utilisés dans le traitement de la maladie de parkinson
US11104697B2 (en) 2019-05-20 2021-08-31 H. Lundbeck A/S Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1- propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
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US11130775B2 (en) 2019-05-20 2021-09-28 H. Lundbeck A/S Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
EP4247793A1 (en) 2020-11-17 2023-09-27 H. Lundbeck A/S New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's disease
WO2023208867A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Integrative Research Laboratories Sweden Ab NOVEL 1,2,3,4,4a,5,8,9,10,10a-DECAHYDROBENZO[G]QUINOLIN-6(7H)-ONE COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2023208869A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Integrative Research Laboratories Sweden Ab NOVEL ESTERS OF 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10,10a-DODECAHYDROBENZO[G]QUINOLIN-6-OL COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2023208865A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Integrative Research Laboratories Sweden Ab NOVEL 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10,10a-DODECAHYDROBENZO[G]QUINOLIN-6-OL COMPOUNDS AND USES THEREOF

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3132171A (en) 1962-06-18 1964-05-05 Strong Cobb Arner Inc 3, 4-diphosphatophenyl-alanine and process for making same
US4543256A (en) 1982-03-17 1985-09-24 Northeastern University (-)-10,1L Methylenedioxy-N-N-propylnoraporphine and methods employing it for inhibiting the effects of epileptic seizures and for prevention and treatment of duodenal ulcers
IT1213182B (it) 1984-06-25 1989-12-14 Simes Derivati di composti a struttura catecolamminica.
DE69016688T2 (de) 1989-04-20 1995-10-05 Zambon Spa Dopamin-Medikament-Vorstufe.
SE0001438D0 (sv) 2000-04-18 2000-04-18 Axon Chemicals Bv New chemical compounds and their use in therapy
SE0102036D0 (sv) 2001-06-08 2001-06-08 Axon Biochemicals Bv Pharmaceutical formulation for the efficient administration of apomorphine, 6aR- (-) -N- Propyl- norapomorphine and their derivatives and pro-drugs thereof
AU2003293423A1 (en) 2002-12-06 2004-06-30 Xenoport, Inc. Carbidopa prodrugs and uses thereof
TWI404702B (zh) 2007-08-31 2013-08-11 Lundbeck & Co As H 兒茶酚胺衍生物和其前藥
TW201035054A (en) * 2009-02-27 2010-10-01 Lundbeck & Co As H Methods of administering (4aR, 10aR)-1-n-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[g]quinoline-6,7-diol and pharmaceutical compositions thereof
TW201036949A (en) * 2009-02-27 2010-10-16 Lundbeck & Co As H Treatment of dyskinesia related disorders
BR112017008198B1 (pt) 2014-10-21 2021-02-09 Abbvie Inc combinação farmacêutica compreendendo pró-fármacos de carbidopa e l-dopa e uso da mesma para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar doença de parkinson
MA50800A (fr) * 2017-11-24 2020-09-30 H Lundbeck As Nouveaux promédicaments de catécholamine destinés à être utilisés dans le traitement de la maladie de parkinson

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