JP2022533317A - （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸及びその中間体の製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、以下の式（Ｉｄ）【化１】TIFF2022533317000054.tif41170を有する（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸及びその薬学的に許容される塩を製造する方法に関する。式（Ｉｄ）の化合物は、パーキンソン病などの神経変性疾患及び障害の治療で使用するためのカテコールアミンのプロドラッグである。本発明は、前記方法の新たな中間体にも関する。

Description

本発明は、パーキンソン病などの神経変性疾患及び障害の治療に使用するための化合物である（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸を製造する方法に関する。本発明は、前記方法の新たな中間体及び前記中間体の製造方法にも関する。

パーキンソン病（ＰＤ）は、年齢と共に一層蔓延する一般的な神経変性疾患であり、世界的に推定で七百万人～一千万人の人々に影響を及ぼす。パーキンソン病は、運動性及び非運動性の両方の症状を特徴とする多面的な疾患である。運動性症状としては、安静時振せん（震え）、動作緩慢／無動症（動作の緩慢さ及び欠如）、筋固縮、姿勢の安定性及び歩行機能不全が挙げられ、非運動性症状としては、精神神経障害（例えば、鬱病、精神病性症状、不安、感情鈍麻、軽度認知障害及び認知症）並びに自律神経障害及び睡眠障害（Ｐｏｅｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ，（２０１７）ｖｏｌ３ ａｒｔｉｃｌｅ １７０１３：１－２１）が挙げられる。

パーキンソン病の病態生理の重要な顕著な特徴は、線条体及び他の脳領域へのドーパミン作動性神経支配を提供する黒質緻密部における色素性ドーパミン作動性神経細胞の減少である。かかる進行性神経変性は、ドーパミン線条体レベルの低下を引き起こし、その結果、最終的に大脳基底核回路網の一連の変化が生じ、最後にパーキンソン病の４つの主要運動特徴が現れる。線条体におけるドーパミンの主要な標的は、組織分布的突起が突出した、Ｄ１又はＤ２受容体を選択的に発現する中型有棘ＧＡＢＡ作動性神経細胞（ＭＳＮ）からなる。線条体淡蒼球系「間接的経路」とも呼ばれる、外側淡蒼球に投射するＧＡＢＡ作動性ＭＳＮは、Ｄ２受容体（ＭＳＮ－２）を発現する。線条体黒質系「直接経路」とも呼ばれる、黒質網様部及び内側淡蒼球に投射するＧＡＢＡ作動性－ＭＳＮは、Ｄ１受容体（ＭＳＮ－１）を発現する。ニューロン減少のためのドーパミンの欠乏により、２つの経路の活性が不均衡となり、その結果、視床及び皮質出力活性が著しく減少し、最終的に運動機能不全が生じる（Ｇｅｒｆｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２５０：１４２９－３２；Ｄｅｌｏｎｇ，（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３：２８１－５；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ Ｃｒｕｔｃｈｅｒ，（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３：２６６－７１及び概説に関してはＰｏｅｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ（２０１７）ｖｏｌ．３ ａｒｔｉｃｌｅ １７０１３：１－２１）。

パーキンソン病に罹患しており、且つ運動性症状のコントロールを目標とする患者に利用可能な最も有効な治療戦略は、主に間接的及び直接的ドーパミンアゴニストである。古典的且つ金標準の療法としては、脳において脱カルボキシル化されてドーパミンを形成するＬ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ－ＤＯＰＡ）の慢性的な経口摂取が挙げられる。他のアプローチは、Ｄ１及びＤ２受容体サブタイプの両方に作用するアポモルヒネ又はプラミペキソール、ロピニロール及びＤ２受容体サブタイプに対して優勢に向けられる他のアゴニストなどのドーパミン受容体アゴニストの投与を含む。Ｄ１及びＤ２受容体サブタイプの両方の活性化のため並びに間接的－直接的経路の全体論的な再平衡のため（すなわちＤ２アゴニストのみが間接的経路の機能不全を逆戻りさせる）、最適なＭＲ（動かすと症状が軽減すること）は、Ｌ－ＤＯＰＡ及びアポモルヒネの両方の使用で得られる。

以下に示す構造を有するＬ－ＤＯＰＡ及びアポモルヒネは、現在、臨床的使用において最も有効なＰＤ薬物である。

Ｌ－ＤＯＰＡは、ドーパミンのプロドラッグであり、運動性パーキンソン病の治療における最も有効な薬物であり続けている。しかしながら、治療の数年（すなわちハネムーン期間）後、疾患の固有の進行（すなわちドーパミン作動性神経細胞の持続した減少）及びＬ－ＤＯＰＡの乏しい薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルのために合併症が起こる。その合併症としては、１）薬物の最適な「時間通りの効果」中に起こる異常な不随意運動であるジスキネジア、及び２）その期間中にＬ－ＤＯＰＡのポジティブな効果が徐々に減少し、症状が再び現れるか又は悪化する変動外の期間（Ｓｐｒｅｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｏｅｗｅ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ（２０１３），２７：２５９－２７２）が挙げられる。

直接ドーパミン受容体アゴニストは、ドーパミン自己受容体並びに中型有棘神経細胞ＭＳＮ－１及びＭＳＮ－２上に位置するシナプス後ドーパミン受容体を活性化することができる。アポモルヒネは、１，２－ジヒドロキシベンゼン（カテコール）部位を有するドーパミンアゴニストのクラスに属する。フェネチルアミンモチーフと組み合わせた場合、カテコールアミンは、アポモルヒネの場合と同様に経口バイオアベイラビリティが低いか又は全くない場合が多い。アポモルヒネは、臨床的に、非経口送達（一般に、断続的な皮下投与又はポンプによる日中の連続的な非経口的注入）ではあるが、ＰＤ治療に使用される。アポモルヒネに関して、動物研究から、経皮送達又は植込錠によって可能性のある投与形態が提供され得ることが示されている。しかしながら、植込錠からのアポモルヒネの送達がサルで研究された場合（Ｂｉｂｂｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｓｅ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００５），１９２：７３－７８）、大部分の事例において、植込手術後の局所的刺激及び他の合併症を防ぐために動物を免疫抑制薬デキサメタゾンで治療しなければならなかったことが判明した。吸入及び舌下製剤などのＰＤにおけるアポモルヒネ療法の代替の送達戦略が広範に探求されている（例えば、Ｇｒｏｓｓｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃａｎｄ．（２０１３），１２８：１６６－１７１及びＨａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（２０１６），Ｖｏｌ．３２（９）：１３６７－１３７２を参照されたい）。しかしながら、これらの試みは、ＰＤの治療に対して依然として臨床的になされていない。

カテコールアミンの非経口製剤の代替法は、経口投与ができるように遊離カテコールヒドロキシル基をマスクするプロドラッグの使用を含む。しかしながら、臨床的使用のためのプロドラッグの開発に伴う既知の問題は、ヒトにおける親化合物への転化を予測することに伴う困難さである。

十二指腸送達のために全体的に被覆されたＮ－プロピル－ノルアポルフィン（ｎｏｒａｐｏｒｐｈｉｎｅ）（ＮＰＡ）及びアポモルヒネのモノピバロイルエステル（例えば、国際公開第０２／１００３７７号パンフレット参照）、並びにＤ１－様アゴニストのＡｄｒｏｇｏｌｉｄｅ、Ａ－８６９２９のジアセチルプロドラッグ（Ｇｉａｒｄｉｎａ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ；ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００１），Ｖｏｌ．７（３）：３０５－３１６）などのカテコールアミンの種々のエステルプロドラッグが文献で報告されている。Ａｄｒｏｇｏｌｉｄｅは、経口投与後に男性において広範な肝初回通過代謝を受け、その結果、低い経口バイオアベイラビリティ（約４％）を有する。ＰＤ患者において、静脈内（ＩＶ）Ａｄｒｏｇｏｌｉｄｅは、Ｌ－ＤＯＰＡと同等の抗パーキンソン有効性を有する（Ｇｉａｒｄｉｎａ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ；ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００１），Ｖｏｌ．７（３）：３０５－３１６）。

カテコールアミンのエステルプロドラッグに加えて、代替のプロドラッグアプローチは、対応するメチレン－ジオキシ誘導体若しくはジ－アセトアリル（ｄｉ－ａｃｅｔａｌｙｌ）誘導体として、２つのカテコールヒドロキシル基のマスキングを含む。このプロドラッグの原理は、例えば、Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８２）；２１（１０）：９５３－９６１並びに米国特許第４５４３２５６号明細書、国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレット及び国際公開第２００９／０２６９３５号パンフレットに記述されている。

カテコールアミンプロドラッグの提案される他のアプローチは、例えば、国際公開第２００１／０７８７１３号パンフレット及びＬｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），１６：３４３８－３４４４で提案されるエノン誘導体の形成である。カテコールアミンプロドラッグのさらなる例については、例えば、Ｓｏｚｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．（２０１２）；７（５）：３８５－４０６を参照されたい。

以下に化合物（Ｉ）として示される化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールは、国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレットに開示されている。トランス異性体は、化合物がラットにおいて低い経口バイオアベイラビリティを有することを示唆する薬理学的データを含む、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），４９：１４９４－１４９８、次いでＬｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），１６：３４３８－３４４４に以前に開示された。最初に、Ｃａｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．（１９８０）；１７：１６３３－１６３６にラセミ化合物が開示された。

化合物（Ｉ）は、混合Ｄ１及びＤ２活性を有するドーパミン受容体アゴニストである。化合物（Ｉ）のいくつかのプロドラッグ誘導体が当技術分野で公知である。

Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），４９：１４９４－１４９８及びＬｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），１６：３４３８－３４４４は、ラットにおいて活性化合物（Ｉ）に転化されることが示された、以下に示す式（Ｉａ）のエノン誘導体を開示している。

国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレット及び国際公開第２００９／０２６９３５号パンフレットは、以下の式（Ｉｂ）を有する化合物を含む、化合物（Ｉ）の２種類のプロドラッグ誘導体を開示している。

ラット及びヒト肝細胞における化合物（Ｉ）への化合物（Ｉｂ）の転化は、国際公開第２０１０／０９７０９２号パンフレットにおいて実証されている。さらに、化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）並びに活性「親化合物」（Ｉ）のインビボ薬理学は、パーキンソン病に関して様々な動物モデルにおいて試験されている（国際公開第２０１０／０９７０９２号パンフレット）。化合物（Ｉ）並びに化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の両方とも有効であると判明しており、化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）がインビボで化合物（Ｉ）に転化されると示されている。３種すべての化合物が、Ｌ－ｄｏｐａ及びアポモルヒネに関して確認されたよりも長い作用持続時間を有することが報告された。

国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレット及び国際公開第２００９／０２６９３５号パンフレットで開示されている化合物（Ｉ）の他のプロドラッグは、式（Ｉｃ）の従来のエステルプロドラッグである。

この分野で長年にわたって関心の対象となっているにもかかわらず、ＰＤの治療のための効率的で、忍容性がよく且つ経口的に作用する薬の開発に関する要求は、依然として明らかに対処されていない。連続的なドーパミン作動性刺激を提供し得る、作用安定なＰＫプロファイルを与える混合Ｄ１／Ｄ２アゴニストのプロドラッグ誘導体は、かかる未対処の要求を満たし得る。

結果的に、このような薬物を製造する方法、特に、大規模生成に好適であり、且つ高い収量の式（Ｉｄ）の化合物をもたらす方法も必要とされている。

本発明は、以下の式（Ｉｄ）

を有する（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸を、以下の式（Ｉ）

を有する化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールから製造するための新規方法に関する。

化合物（Ｉ）から出発する全体の方法は、以下のスキーム１に示される。

一実施形態において、本発明は、化合物（Ｉｄ）、又はその薬学的に許容される塩を化合物（Ｉ）から製造する方法であって、以下のステップ２）反応スキーム２

に従って化合物（Ａ２）を（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートと反応させて化合物（Ａ３）を得ることを含み、
前記反応を、非プロトン性溶媒中でルイス酸の存在下で行う方法に関する。

一実施形態において、本発明は、以下の式（Ａ３）

の化合物又はその塩に関する。

一実施形態において、本発明は、化合物（Ｉｄ）、又はその薬学的に許容される塩を化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
以下のステップ
３）反応スキーム３に従って化合物（Ａ３）を求核試薬と接触させることにより化合物（Ａ３）を脱保護して化合物（Ｉｄ）、又はその薬学的に許容される塩を得ること
を含む方法に関する。

本発明の具体的な実施形態において、ステップ３において用いられる求核試薬は、塩基、例えば、ＫＯＨ又はＮａＯＨである。

本発明の個々の態様は、方法ステップ１）、２）、及び３）のそれぞれに関する。

本発明の他の個々の態様は、本方法の新たな中間体に関する。したがって、本発明のさらなる態様は、それぞれ化合物（Ｉｄ）、又はその薬学的に許容される塩を製造する方法における有用な中間体である、化合物（Ａ２）及び（Ａ３）並びにそれらの塩に関する。

本発明により提供される全体の方法、並びにそれぞれの個々の方法ステップ及び中間体は、化合物（Ｉｄ）、又はその薬学的に許容される塩の大規模生成に有用である。

定義
化合物の言及
化合物（Ｉ）、化合物（Ｉｄ）、（Ａ２）及び（Ａ３）の言及は、前記化合物の遊離物質（両性イオン）、前記化合物の塩、例えば、酸付加塩又は塩基付加塩、並びに本発明の化合物及びその塩の多形及び無形質形態を含む溶液状態の化合物及び固体形態の化合物を含む。さらに、前記化合物及びそれらの塩は、非溶媒和状態及び水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和状態で潜在的に存在し得る。

薬学的に許容される塩
本発明に関連して、薬学的に許容される塩は、非毒性、すなわち生理学的に許容される塩を表すことが意図される。

「薬学的に許容される塩」という用語は、親分子における窒素原子上の無機酸及び／又は有機酸で形成される塩である、薬学的に許容される酸付加塩を含む。前記酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、亜硝酸、硫酸、安息香酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、フマル酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、ゲンチシン酸、サッカリン及びスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸から選択され得る。

薬学的に許容される塩を形成するのに有用な酸及び塩基の他の例は、例えば、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｕｓｅ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ２００８に記載されている。

本発明の化合物は、化合物（Ｉｄ））、又はその薬学的に許容される塩の製造のための中間体として使用することができる。したがって、本明細書に開示される中間体の塩形態は、その薬学的に許容される塩に限定されない。それにもかかわらず、中間体の薬学的に許容される塩は、有利には、化合物（Ｉｄ）、又はその薬学的に許容される塩の製造において使用することもできる。したがって、本発明の一実施形態において、化合物（Ｉ）、Ａ２、Ａ３、又は化合物（Ｉｄ）の塩は、薬学的に許容される塩である。

プロドラッグ
本発明に関連して、「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」という用語は、哺乳動物、好ましくはヒトなどの生体対象に投与した後、体内で薬理学的活性部位に転化される化合物を意味する。転化は、好ましくは、マウス、ラット、イヌ、ミニブタ、ウサギ、サル及び／又はヒトなどの哺乳動物内で起こる。本発明に関連して、「化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールのプロドラッグ」、又は「式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ」、又は「化合物（Ｉ）のプロドラッグ」は、投与後、体内で化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールに転化される化合物であると理解される。前記投与は、当技術分野で公知の医薬組成物の従来の投与経路により、好ましくは経口投与であり得る。

本発明に関連して、「親化合物」及び「親分子」という用語は、対応するプロドラッグの転化で得られる薬理学的活性部位を意味する。例えば、化合物（Ｉｄ）の「親化合物」は、式（Ｉ）の化合物であると理解される。

薬物動態学的定義及び略語
本明細書で使用される「ＰＫプロファイル」は、「薬物動態学的プロファイル」の略語である。本明細書に記載の薬物動態学的プロファイル及び薬物動態学的パラメーターは、ノンコンパートメントモデリングを用いて、本発明の化合物（Ｉｄ）を経口投与した後、式（Ｉ）の化合物について得られた血漿中濃度－時間データに基づく。省略されたＰＫパラメーターは、Ｃｍａｘ（最高濃度）；ｔｍａｘ（Ｃｍａｘ到達時間）；ｔ１／２（半減期）；ＡＵＣ０－２４（投与時点から投与２４時間後までの曲線下面積）であり、「２４時間曝露」は、投与２４時間後に測定された濃度である。

治療有効量
本発明に関連して、化合物の「治療有効量」という用語は、前記化合物の投与を含む治療的介入において所定の疾患及びその合併症の臨床症状を軽減するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか又は遅らせるのに十分な量を意味する。これを達成するのに適した量は、「治療有効量」と定義される。それぞれの目的に有効な量は、例えば、疾患又は損傷の重症度並びに対象の体重及び全身状態に応じて異なる。

本発明に関連して、化合物（Ｉｄ）の「治療有効量」とは、本発明の前記化合物が好ましくは経口経路によって哺乳動物、好ましくはヒトに投与された場合、所定の疾患及びその合併症の臨床症状を軽減するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか又は遅らせるのに十分な化合物（Ｉ）の量を提供することができる、本発明の前記化合物の量を意味する。

治療及び処置
本発明に関連して、「治療」又は「処置」は、疾患の臨床症状を緩和するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか又はその進行を遅らせる目的のための患者の管理及びケアを示すことが意図される。治療されるべき患者は、好ましくは、哺乳動物、特にヒトである。

治療のための症状
本発明の方法により得られる化合物は、パーキンソン病及び／又はドーパミンアゴニストでの治療が治療上有益である他の症状など、神経変性又は精神神経疾患及び障害の治療に対して意図される。

治療の適応症は、運動性及び／又は非運動性障害を特徴とし、且つその根底にある病態生理の一部が線条体仲介回路網の機能不全である様々な中枢神経系疾患を含む。かかる機能性障害は、限定されないが、パーキンソン病（ＰＤ）、下肢静止不能症候群、ハンチントン病及びアルツハイマー病などの神経変性疾患だけでなく、限定されないが、統合失調症、注意欠陥多動障害及び薬物嗜癖などの精神神経疾患でも見られる。

神経変性疾患及び障害に加えて、ドーパミン作動性代謝回転の増加が有益であり得る他の症状において、認知の様々な面を含む精神機能が改善される。それは、抑うつ症患者において正の効果も有し得、食欲抑制薬として肥満症の治療及び薬物嗜癖の治療でも使用され得る。それは、微細脳機能障害（ＭＢＤ）、ナルコレプシー、注意欠陥多動障害及び統合失調症の潜在的にネガティブな症状、ポジティブな症状及び認知症状を改善し得る。

下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）及び周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）は、ドーパミンアゴニストで臨床的に治療される別の適応症である。さらに、性交不能、勃起機能不全、ＳＳＲＩ誘発性機能障害、卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）及び特定の下垂体腫瘍（プロラクチノーマ）も、ドーパミンアゴニストで治療することにより改善される可能性がある。ドーパミンは、循環器系及び腎系の調節に関与し、したがって、腎不全及び高血圧症は、化合物（Ｉｄ）の代替の適応症と見なされ得る。

本発明は、上記の疾患及び障害を治療するための、本発明の方法により得られる化合物（Ｉｄ）の使用を包含する。

投与経路
単独の活性化合物として又は他の活性化合物と併せて、式（Ｉｄ）の化合物を含む医薬組成物は、経口、経直腸、経鼻、経頬粘膜、舌下、経肺、経皮及び非経口的（例えば、皮下、筋肉内及び静脈内）経路などのいずれかの適切な経路による投与のために特に製剤化され得る。本発明に関連して、経口経路が好ましい投与経路である。

その経路は、処置される対象の全身状態及び年齢、処置される状態の性質並びに活性成分に応じて異なると理解される。

医薬製剤及び賦形剤
以下において、「賦形剤」又は「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、限定されないが、担体、充填剤、希釈剤、付着防止剤、結合剤、コーティング、着色剤、崩壊剤、風味、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味料、溶媒、賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）及び補助剤などの医薬品賦形剤を意味する。

本発明は、例えば、本明細書の実験セクションに開示される本発明の方法により直接得られる、式（Ｉｄ）の化合物、すなわち、化合物（Ｉｄ）、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物も提供する。本発明は、本発明の方法により直接得られる、式（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、例えば、化合物（Ｉｄ）、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を製造する方法も提供する。本発明による医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１３），Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｌｌｅｎ，Ｌｏｙｄ Ｖ．，Ｊｒ．に開示される技術など、従来の技術に従い、薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化され得る。

本発明の化合物を含む医薬組成物は、好ましくは、経口投与のための医薬組成物である。経口投与のための医薬組成物としては、錠剤、カプセル剤、粉剤及び顆粒などの固形経口剤形、並びに液剤、乳剤、懸濁剤及びシロップ剤などの液体経口剤形、並びに適切な液体に溶解又は懸濁される粉末及び顆粒が挙げられる。

固形経口剤形は、個々の単位（例えば、錠剤又はハード若しくはソフトカプセル剤）として提供されることができ、それぞれが所定の量の活性成分、好ましくは１種又は複数の適切な賦形剤を含有する。適切な場合、固形剤形は、腸溶コーティングなどのコーティングを用いて製造され得るか、又は当技術分野でよく知られている方法に従って遅延性若しくは徐放性などの活性成分の放出制御を提供するように製剤化され得る。適切な場合、固形剤形は、例えば、口腔内分散性錠剤など、唾液中で崩壊する剤形であることもできる。

固形経口剤形に適した賦形剤の例としては、限定されないが、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、ラクトース、マンニトール、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ショ糖、シクロデキストリン、タルカム、ゼラチン、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。同様に、固形製剤は、モノステアリン酸グリセリン又はヒプロメロースなど、当技術分野で公知の遅延性又は徐放性製剤のための賦形剤を含み得る。固体材料が経口投与のために使用される場合、製剤は、例えば、活性成分を固形賦形剤と混合し、続いてその混合物を従来の錠剤化機器で圧縮することによって製造され得るか、又は例えば粉末状、ペレット状若しくはミニ錠剤状の製剤をハードカプセル内に入れられ得る。固形賦形剤の量は、大幅に異なるが、通常、投薬単位あたり約２５ｍｇ～約１ｇの範囲である。

液体経口剤形は、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、経口ドロップ剤又は液体充填カプセル剤として提供され得る。液体経口剤形は、水性又は非水性液中の溶液又は懸濁液のための粉末としても提供され得る。液体経口剤形に適した賦形剤の例としては、限定されないが、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ソルビトール、ポリソルベート、モノグリセリド及びジグリセリド、シクロデキストリン、ヤシ油、パーム油及び水が挙げられる。液体経口剤形は、例えば、水性又は非水性液中に活性成分を溶解若しくは懸濁することにより、又は水中油型若しくは油中水型液体エマルジョンに活性成分を組み込むことにより製造され得る。

着色剤、風味及び保存剤等のさらなる賦形剤が固形及び液体経口製剤に使用され得る。

非経口投与のための医薬組成物としては、注射又は注入のための滅菌水溶液及び非水溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、注射又は注入のための濃縮物並びに使用前に注射又は注入のために滅菌溶液又は分散液に溶解される滅菌粉末が挙げられる。非経口製剤に適した賦形剤の例としては、限定されないが、水、ヤシ油、パーム油及びシクロデキストリンの溶液が挙げられる。水性製剤は、必要に応じて適切に緩衝化し、十分な生理食塩水又はグルコースで等張性を付与されるべきである。

他のタイプの医薬組成物としては、坐剤、吸入剤、クリーム剤、ゲル剤、経皮パッチ、植込錠及び口腔内又は舌下投与のための製剤が挙げられる。

医薬製剤に使用される賦形剤は、意図する投与経路に適合し、活性成分と適合性であることが必須である。

用量
一実施形態において、本発明の方法により得られる化合物（Ｉｄ）、又はその薬学的に許容される塩は、１日あたり約０．０００１～約５ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される。特に、１日量は、１日あたり０．００１～約１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。正確な投薬量は、処置すべき対象の頻度及び投与形式、性別、年齢、体重及び全身状態、処置すべき状態の性質及び重症度、処置されるべき付随する疾患、処置の所望の効果並びに当業者に公知の他の因子に応じて異なる。

成人の一般的な経口投薬量は、本発明の化合物０．１～１００ｍｇ／日の範囲であり、例えば０．０５～５０ｍｇ／日、０．１～１０ｍｇ／日又は０．１～５ｍｇ／日の範囲である。好都合には、本発明の化合物は、約０．０１～５０ｍｇ、例えば０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ又は５０ｍｇまでの量で前記化合物を含有する単位剤形で投与される。

実施例７による経口投与後に得られる、ウィスターラットにおけるＰＫプロファイルである。プロファイルは、それぞれの化合物に対して対象３匹からの平均血漿中濃度に基づく。Ｘ軸：時間（時）；Ｙ軸：以下の化合物の投与後に得られた化合物（Ｉ）（ｐｇ／ｍＬ）の血漿中濃度：●：化合物（Ｉａ）；▲：化合物（Ｉｂ）；◆：化合物（Ｉｄ）。 図２及び３：賦形剤（Ｈ２Ｏ、経口）又は化合物（Ｉｄ－ｉａ）（１０、３０、１００又は３００μｇ／ｋｇ、経口）での治療後の、且つ標準治療（ＳｏＣ）：アポモルヒネ（ＡＰＯ、３ｍｇ／ｋｇ、皮下）、プラミペキソール（ＰＰＸ、０．３ｍｇ／ｋｇ、皮下）と比較した歩行活動時間経過（図２）及び総移動距離（図３）である。６０分の試験チャンバ内の習慣化期間後にｔ＝６０分において動物に投与し、その後、活動を３５０分間モニターした。ダン多重比較検定と共にクラスカル－ウォリス検定を用いてデータを評価し、全体のＰ値＜０．０００１が得られた。図２：Ｘ軸：時間（分）；Ｙ軸：移動距離（ｃｍ）±ＳＥＭ／５分－ｂｉｎｓ。図３：Ｙ軸：総移動距離（ｃｍ）±ＳＥＭ。ポストホック比較（賦形剤群に対する）の有意性レベルが示される：＊＜０．０５、＊＊＜０．０１、＊＊＊＜０．００１、＊＊＊＊＜０．０００１。 同上。 図４及び５：化合物（Ｉｄ）と化合物（Ｉ）との血漿中濃度間の関係及び化合物（Ｉｄ）（１００μｇ／ｋｇ、経口）によって誘発される機能亢進（図４）、並びに血漿アポモルヒネ濃度とアポモルヒネ（３ｍｇ／ｋｇ、皮下）によって誘発される機能亢進との対応する関係（図５）である。Ｘ軸時間（分）；Ｙ軸左：移動距離（ｃｍ）±ＳＥＭ／５－分－ｂｉｎｓ；Ｙ軸右（図４）：化合物（Ｉ）の血漿中濃度（ｐｇ／ｍＬ）；Ｙ軸右（図５）：アポモルヒネの血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）。□：移動距離（ｃｍ）●血漿濃度。 同上。 ラット（６ａ）及びヒト（６ｂ）肝細胞における化合物（Ｉ）への化合物（Ｉｄ）の転化である。Ｘ軸時間（分）；Ｙ軸：化合物（Ｉ）の濃度（ｐｇ／ｍＬ）。 ラット（７ａ）及びヒト（７ｂ）全血における化合物（Ｉｄ）の転化である。Ｘ軸時間（分）；Ｙ軸：化合物（Ｉ）の濃度（ｐｇ／ｍＬ）。

発明の詳細な説明
本発明は、以下の式（Ｉｄ）

を有する化合物（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸及びその塩を製造する方法に関する。

式（Ｉｄ）の化合物は、表２に記載のインビトロデータを有するデュアルＤ１／Ｄ２アゴニストである（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール［化合物（Ｉ）］のプロドラッグである。

本発明者らは、化合物（Ｉ）がラット及びヒト肝細胞において化合物（Ｉｄ）を含む硫酸塩及びグルクロニド誘導体と抱合することを観察した。抱合体は、体内での抱合及び脱抱合により、化合物（Ｉ）に転化されることが示された。

グルクロニド及び硫酸誘導体は、腸内で不安定であることが一般に知られている。誘導体は、非常に極性及び可溶性の代謝産物として形成されて、体からの化合物の除去を促進し、結果的に容易に排出される。例えば、胆管カニューレ挿入されたラットにおいて、グルクロニド及び硫酸抱合体は、多くの場合に胆汁中で見つけられ、その脱抱合体（すなわち親化合物）は、大便中で見つけられる。ときに続いて再吸収される親化合物への腸内のグルクロニド及び硫酸抱合体のバックコンバージョン（ｂａｃｋ－ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）は、腸肝再循環プロセスの一部として知られている。上述されるように、アポモルヒネなどのフェネチルカテコールアミンの経口投与は、一般に、バイオアベイラビリティが低いために成功しないことが証明されている。同様に、化合物（Ｉ）も低い経口バイオアベイラビリティを有する（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），１６：３４３８－３４４４）。これを念頭において、且つ胃腸管におけるグルクロニド及び硫酸抱合体の不安定性を考慮すると、化合物（Ｉ）のグルクロニド抱合体の経口投与を用いて、化合物の十分な血漿曝露を達成できることは、期待されないであろう。

経口送達のためのプロドラッグとしてグルクロニド誘導体を適用する原則は、レチノイン酸に関して（Ｇｏｓｗａｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．（２００３）１４：７０３－７０９）並びにモルヒネに関して（Ｓｔａｉｎ－Ｔｅｘｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．及びＤｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ（１９９８）２６（５）：３８３－３８７）考察されている。いずれの研究からも、誘導体を経口投与した後の親化合物の曝露レベルが非常に低いことが示された。他の研究では、腸管システム自体からのプロドラッグの乏しい吸収に基づく、潰瘍性大腸炎の治療のための、大腸へのブデソニドの局所送達のためのプロドラッグとしてのブデソニド－β－Ｄ－グルクロニドの使用が示唆されている（Ｎｏｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．（１９９５），８４（６）：６７７－６８１）。

それにもかかわらず、意外にも、ラット及びミニブタにおける化合物（Ｉ）の代謝産物として同定された化合物（Ｉｄ）の経口投与は血漿中の化合物（Ｉ）の全身的な曝露を提供し、化合物（Ｉ）の経口活性プロドラッグとしての前記化合物の有用性が示唆されることが観察された。

実施例７に従い、ウィスターラットへの化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の経口投与並びに化合物（Ｉｄ）の経口投与から得られる化合物（Ｉ）の血漿プロファイルを図１に示す。すべての化合物について、化合物（Ｉ）２８７μｇ／ｋｇに対応する化合物（Ｉｂ）３００μｇ／ｋｇの用量に等しくなるように分子量によって用量が補正された。本発明者らは、ウィスターラットへの化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の経口投与により、化合物（Ｉ）の初期及び高ピーク濃度が得られることを見出した。かかる高ピーク濃度は、ヒトにおいて、例えば悪心、嘔吐及びめまいなどのドーパミン作動性副作用を伴う可能性がある。対照的に、化合物（Ｉｄ）の投与によって吸収速度が遅くなり、血漿中の化合物（Ｉ）の持続性曝露を伴う急速なピーク濃度を防ぐ。さらに、得られた化合物（Ｉ）のＡＵＣは、化合物（Ｉｂ）の投与後に得られるＡＵＣよりも一般に低いが、ウィスターラットにおける化合物（Ｉ）の血漿曝露は、２４時間を通して維持される。しかしながら、副作用を誘発すると予想される化合物（Ｉ）のピーク濃度が低いことから、より高い用量の化合物（Ｉｄ）を投与して、化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）を投与することから達成可能な濃度と比較して、化合物（Ｉ）のより高い総血漿中濃度が潜在的に達成され得る。化合物（Ｉｃ）のＰＫ特性を調査した際、本発明者らは、化合物（Ｉ）の血漿中濃度が非常に低く、経口投与のための化合物（Ｉ）のプロドラッグとして化合物（Ｉｃ）が不適当なままであることを見出し、化合物（Ｉｄ）から示唆される経口バイオアベイラビリティは、非常に予測不可能であることが確認された。ウィスターラットでのＰＫ研究についてのＰＫパラメーターを表３に列挙する。

化合物（Ｉ）への化合物（Ｉｄ）のインビボ転化は、またミニブタにおける化合物（Ｉｄ）の経口投与後により観察された。

ヒトにおける化合物（Ｉｄ）のバイオコンバージョンは、実施例４ａ及び実施例４ｂの実験によって支持され、ラット及びヒト肝細胞並びにラット及びヒト血液における式（Ｉ）の化合物への転化が示された（図６及び７）。

したがって、結論として、化合物（Ｉｄ）は、化合物（Ｉ）の経口活性プロドラッグとして有用であり、且つ既知のプロドラッグ（Ｉａ）及び（Ｉｂ）で確認されるピークＣｍａｘを回避し、化合物（Ｉｃ）よりも著しく高い化合物（Ｉ）のＡＵＣが得られるＰＫプロファイルを提供することがラットにおいて確認された。

化合物（Ｉｄ）は、実施例８に従ってラットの歩行活動アッセイにおいてさらに調べられた。化合物（Ｉｄ）の経口投与後に得られるドーパミン作動性作用がアッセイから実証された（図２、３及び４を参照されたい）。（Ｉｄ）化合物（Ｉｄ）は、インビトロドーパミン作動性活性を保持しない（実施例５及び表２を参照されたい）という事実から、ラット歩行活動アッセイにおける化合物（Ｉｄ）の作用は、化合物（Ｉ）への化合物（Ｉｄ）の転化によって得られることがさらに示されている。

最終的に、先行技術の化合物（Ｉｂ）に伴う重要な問題は、この化合物が５－ＨＴ２Ｂ受容体のアゴニストであることである。長期間の曝露後の心臓弁膜症（ＶＨＤ）の病因と５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニストが関連していることから、かかる化合物は、慢性疾患の治療での使用に適していない（Ｒｏｔｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２０００），１０２：２８３６－２８４１及びＣａｖｅｒｏ ａｎｄ Ｇｕｉｌｌｏｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ（２０１４），６９：１５０－１６１）。したがって、化合物（Ｉｄ）のさらなる利点は、化合物が５－ＨＴ２Ｂアゴニストでないことである（実施例６及び表２を参照されたい）。

化合物（Ｉｄ）は、パーキンソン病及び／又はドーパミンアゴニストでの治療が治療上有益である他の症状など、神経変性疾患及び障害の治療において有用である。経口投与に適している化合物は、パーキンソン病における新規な治療パラダイムを提供する可能性を有する。

本発明は、化合物（Ｉｄ）のスケーラブル合成を提供する。重要なステップは、共役ドナーとしての（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートを用いる化合物（Ａ２）に対する直接的なグルクロニド共役反応である。本発明は、メタノール／水中の水酸化ナトリウムを利用し、それにより例えば、毒性ＫＣＮの使用を回避する脱保護ステップも含む。化合物（Ｉ）から出発する全体の方法は、以下のスキーム４に簡単に示される。

ステップ１）において用いるべき化合物（Ｉ）を製造する方法は、国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレットに開示されている。国際公開第２０１９／１０１９１７号パンフレットは、化合物Ａ２及び化合物（Ｉｄ）を製造する方法を開示している。

以下の表１は、以下のそれぞれの化合物名を有する中間体である化合物（Ａ２）及び（Ａ３）の概要を提供する。

ステップ１）において用いられる反応物質の塩化トリイソプロピルシリルは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（ＣＡＳ番号：１３１５４－２４－０）において購入することができる。

ステップ２）において用いられる反応物質（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（ＣＡＳ番号：９２４２０－８９－８）において購入することができる。

ステップ１）において、化合物（Ｉ）をトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）保護基で選択的に保護して化合物（Ａ２）を得る。

化合物（Ｉ）を、塩化トリイソプロピルシリルと非プロトン性溶媒中で塩基の存在下で反応させる。本発明者らは、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）、スルホラン又はメチル－イソブチルケトン（ＭＩＢＫ）中で、塩基、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又はトリエチルアミンの存在下で反応を実施することが、高い転化率及び選択性をもたらすことを見出した。高い転化率は、４～５当量のＤＩＰＥＡを用い、且つ反応を室温で実施した場合に観察された。

本発明の一実施形態において、ステップ１を、溶媒としてジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）を用いて実施する。

本発明の別の実施形態において、ステップ１を、溶媒としてスルホランを用いて実施する。

本発明のさらに別の実施形態において、ステップ１を、溶媒としてメチル－イソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を用いて実施する。

ステップ２）において、化合物（Ａ２）を、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートと共役させる。

反応を、非プロトン性溶媒、好ましくは、ジクロロメタン又はベンゾトリフルオリド中で、ルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートの存在下で行う。

ステップ３）において、化合物（Ａ３）を好適な求核試薬を用いて脱保護して化合物（Ｉｄ）又はその薬学的に許容される塩を得る。

脱保護を、溶媒、例えば、メタノール（ＭｅＯＨ）及び水の混合物中で、好適な求核試薬、例えば、塩基、好ましくは、水酸化物塩基、例えば、水酸化カリウム（ＫＯＨ）又は水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）の存在下で行う。

一実施形態において、ステップ３）を、溶媒、例えば、メタノール（ＭｅＯＨ）及び水の混合物の存在下で行う。

本発明の一実施形態において、ステップ３を、１つ以上の好適な求核試薬、例えば、水酸化物塩基及びＮＨ_４Ｆなどを用いて行う。より具体的には、ステップ３は、ＮＨ_４Ｆ及び水酸化カリウム（ＫＯＨ）又は水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）の組み合わせを用いて行うことができる。

具体的な実施形態において、ステップ３を、水酸化カリウム（ＫＯＨ）及びＮＨ_４Ｆを用いて行う。

本発明の実施形態
以下において、本発明の実施形態が開示される。第１実施形態は、Ｅ１で示され、第２実施形態は、Ｅ２で示される。

Ｅ１．以下の式

を有する化合物（Ｉｄ）を、以下の式

を有する化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
以下のステップ
２）以下の反応スキーム

に従って化合物（Ａ２）を（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートと反応させて化合物（Ａ３）を得ること
を含み、
前記反応を、非プロトン性溶媒中でルイス酸の存在下で行う方法。

Ｅ２．以下の化合物（Ａ３）を製造する方法であって、
以下のステップ
２）以下の反応スキーム

に従って化合物（Ａ２）を（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートと反応させて化合物（Ａ３）を得ること
を含み、
前記反応を、非プロトン性溶媒中でルイス酸の存在下で行う方法。

Ｅ３．ステップ２）において用いられる前記非プロトン性溶媒は、ジクロロメタンである、実施形態１～２のいずれかに記載の方法。

Ｅ４．ステップ２）において用いられる前記ルイス酸は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートである、実施形態１～３のいずれかに記載の方法。

Ｅ５．前記非プロトン性溶媒は、ジクロロメタンであり、且つ前記ルイス酸は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートである、実施形態１～４のいずれかに記載の方法。

Ｅ６．以下の式（Ａ３）：

の化合物又はその塩。

Ｅ７．式（Ｉｄ）の化合物を製造する方法における、実施形態６に記載の化合物の使用。

Ｅ８．以下の式

を有する化合物（Ｉｄ）を、以下の式

を有する化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
以下のステップ
３）以下の反応スキーム

に従って化合物（Ａ３）を塩基と接触させることにより化合物（３）を脱保護して化合物（Ｉｄ）を得ること
を含む方法。

Ｅ９．ステップ２）に続き、以下のステップ
３）以下の反応スキーム

に従って化合物（Ａ３）を塩基と接触させることにより化合物（Ａ３）を脱保護して化合物（Ｉｄ）を得ること
を行う、実施形態１及び３～５のいずれかに記載の方法。

Ｅ１０．ステップ３）において用いられる前記塩基は、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムから選択される、実施形態８～９のいずれかに記載の方法。

Ｅ１１．前記脱保護を、メタノール及び水の混合物中で行う、実施形態８～１０のいずれかに記載の方法。

Ｅ１２．化合物（Ａ２）は、以下のステップ
１）以下の反応スキーム

に従って化合物（Ｉ）を塩化トリイソプロピルシリルと反応させて化合物（Ａ２）を得ること
により得られたものであり、
反応を、非プロトン性溶媒中で塩基の存在下で行う、実施形態１～５及び９～１１のいずれかに記載の方法。

Ｅ１３．ステップ１）において用いられる前記非プロトン性溶媒は、ジクロロメタンである、実施形態１２に記載の方法。

Ｅ１４．ステップ１）において用いられる前記塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である、実施形態１２～１３のいずれかに記載の方法。

Ｅ１５．非プロトン性溶媒は、ジクロロメタンであり、且つ前記塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である、実施形態１２～１４のいずれかに記載の方法。

Ｅ１６．前記Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）は、化合物（Ｉ）に対して４～５当量の量で存在する、実施形態１４～１５のいずれかに記載の方法。

Ｅ１７．前記Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）は、化合物（Ｉ）に対して約４．６当量の量で存在する、実施形態１４～１６のいずれかに記載の方法。

Ｅ１８．化合物（Ｉｄ）を化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
実施形態１及び３～５のいずれかに記載のステップ２）；とそれに続く
実施形態８及び１０～１１のいずれかに記載のステップ３）
を含み、
ステップ２）において用いられる化合物Ａ２は、
実施形態１２～１７のいずれかに記載のステップ１）
により得られたものである方法。

Ｅ１９．実施形態１、３～５及び８～１８のいずれかに記載の方法により得られる、以下の式

を有する化合物（Ｉｄ）。

Ｅ２０．化合物Ｉｄを、固体経口剤形に製剤化する追加のステップを含む、実施形態１、３から５、８、１０から１１、及び１２から１７のいずれか１つに記載の方法。

項
以下の項は、本発明及びその実施形態を記載するように機能する。

項１．以下の式

を有する化合物（Ｉｄ）、又はその薬学的に許容される塩を、以下の式

を有する化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
以下のステップ
２）以下の反応スキーム

に従って化合物（Ａ２）を（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートと反応させて化合物（Ａ３）を得ること
を含み、
前記反応を、非プロトン性溶媒中でルイス酸の存在下で行う方法。

項２．以下の化合物（Ａ３）を製造する方法であって、以下のステップ
２）以下の反応スキーム

に従って化合物（Ａ２）を（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートと反応させて化合物（Ａ３）を得ること
を含み、
前記反応を、非プロトン性溶媒中でルイス酸の存在下で行う方法。

項３．ステップ２）は、化合物（Ａ３）を単離するステップを含む、項１～２のいずれか一項に記載の方法。

項４．前記非プロトン性溶媒は、ジクロロメタン又はベンゾトリフルオリドである、項１～３のいずれか一項に記載の方法。

項５．前記非プロトン性溶媒は、ジクロロメタンであり、且つ前記ルイス酸は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートである、項１～４のいずれかに記載の方法。

項６．前記非プロトン性溶媒は、ベンゾトリフルオリドであり、且つルイス酸は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートである、項１～４のいずれかに記載の方法。

項７．以下の式（Ａ３）

の化合物又はその塩。

項８．式（Ｉｄ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法における、項７に記載の化合物の使用。

項９．項２～６のいずれか一項に記載の方法により直接得られる化合物（Ａ３）。

項１０．以下の式

を有する化合物（Ｉｄ）又はその薬学的に許容される塩を、以下の式

を有する化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
以下のステップ
３）以下の反応スキーム

に従って化合物（Ａ３）を求核試薬と接触させることにより化合物（Ａ３）を脱保護して化合物（Ｉｄ）、又はその薬学的に許容される塩を得ること
を含む方法。

項１１．以下に定義されるステップ３）
３）以下の反応スキーム。

に従って化合物（Ａ３）を求核試薬と接触させることにより化合物（Ａ３）を脱保護して化合物（Ｉｄ）、又はその薬学的に許容される塩を得ること
を含む、項１～６のいずれか一項に記載の方法。

項１２．前記脱保護を、メタノール及び水の混合物中で行う、項１０～１１のいずれか一項に記載の方法。

項１３．ステップ３）において用いられる前記求核試薬は、水酸化カリウム、シアン化カリウム、及び水酸化ナトリウムから選択される、項１０～１２のいずれか一項に記載の方法。

項１４．ステップ３）は、化合物（Ｉｄ）、又はその薬学的に許容される塩を単離するステップを含む、項１０～１３のいずれか一項に記載の方法。

項１５．化合物（Ｉｄ）を、化合物（Ｉｄ）のカリウム塩として得、且つ水酸化カリウム又はシアン化カリウムを、ステップ３）において求核試薬として用いる、項１３～１４のいずれか一項に記載の方法。

項１６．化合物（Ｉｄ）を、化合物（Ｉｄ）のカリウム塩として得、且つ水酸化カリウムを、ステップ３）において求核試薬として用いる、項１３～１５のいずれか一項に記載の方法。

項１７．化合物（Ｉｄ）を、化合物（Ｉｄ）のナトリウム塩として得、且つ水酸化ナトリウムを、ステップ３）において求核試薬として用いる、項１０～１４のいずれか一項に記載の方法。

項１８．化合物（Ｉｄ）を含むステップ３）において得られた溶液を、続いて強酸で中和する、項１０～１４のいずれか一項に記載の方法。

項１９．前記強酸は、ＨＣｌである、項１８に記載の方法。

項２０．化合物（Ｉｄ）を、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸七水和物として得る、項１８～１９のいずれか一項に記載の方法。

項２１．化合物（Ａ２）は、以下のステップ
１）以下の反応スキーム

に従って化合物（Ｉ）、又はその塩を塩化トリイソプロピルシリルと反応させて化合物（Ａ２）を得ること
により得られたものであり、
反応を、非プロトン性溶媒中で塩基の存在下で行う、項１～６及び１０～２０のいずれか一項に記載の方法。

項２２．前記非プロトン性溶媒は、ジクロロメタン、スルホラン又はメチル－イソブチルケトンである、項２１に記載の方法。

項２３．前記非プロトン性溶媒は、ジクロロメタンである、項２１～２２のいずれか一項に記載の方法。

項２４．前記非プロトン性溶媒は、スルホランである、項２１～２２のいずれか一項に記載の方法。

項２５．前記非プロトン性溶媒は、メチル－イソブチルケトンである、項２１～２２のいずれか一項に記載の方法。

項２６．前記塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである、項２１～２５のいずれか一項に記載の方法。

項２７．前記非プロトン性溶媒は、ジクロロメタンであり、且つ前記塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである、項２１に記載の方法。

項２８．前記Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）は、化合物（Ｉ）の量に対して４～５当量の量で存在する、項２６～２７のいずれか一項に記載の方法。

項２９．ステップ１）は、化合物（Ａ２）を単離するステップを含む、項２１～２８のいずれか一項に記載の方法。

項３０．化合物（Ｉｄ）、又はその薬学的に許容される塩を化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
項１及び３～６のいずれか一項に記載のステップ２）；とそれに続く
項１１～２０のいずれか一項に記載のステップ３）
を含み、
ステップ２）において用いられる化合物（Ａ２）は、
項２１～２９のいずれか一項に記載のステップ１）
により得られたものである方法。

項３０．項１、３～６、１１～２０及び２１～２９のいずれかに記載の方法により得られる、以下の式

を有する化合物（Ｉｄ）又はその薬学的に許容される塩。

項３１．化合物（Ｉｄ）、又はその薬学的に許容される塩を固体経口剤形に製剤化する追加のステップを含む、項１及び３～６、１１～２０、２１～２９のいずれか一項に記載の方法。

本明細書に記載の刊行物、特許出願及び特許を含むすべての参考文献は、その全体として、且つ各参考文献が個々に及び具体的に参照により組み込まれるかのように示され且つその全体が記載されているのと同程度に（法律によって認められる最大限度まで）参照により本明細書に組み込まれる。

見出し及び小見出しは、本明細書において便宜的に使用され、本発明を限定するものと決して解釈されるべきではない。

１つ又は複数の要素に言及する場合に「含む」、「有する」、「包含する」又は「含有する」などの用語を用いた、本発明のいずれかの態様又は本発明の態様の本明細書における説明は、別段の指定がない限り又は文脈に明確に矛盾がない限り、その１つ又は複数の特定の要素「からなる」、「から本質的になる」又は「実質的に含む」、本発明の同様の態様又は本発明の態様に対する支持を提供することが意図される（例えば、特定の要素を含むと本明細書に記載される組成物は、別段の指定がない限り又は文脈に明確に矛盾がない限り、その要素からなる組成物も述べていると理解されるべきである）。

本明細書におけるいずれかの及びすべての実施例又は例示的な用語（「例えば（ｆｏｒ ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例として」、「など」及び「それ自体」など）の使用は、単に本発明をより明確にすることが意図され、別段の指定がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。

本明細書に記載の本発明の種々の態様、実施形態、実行及び特徴は、別々に又はいずれかの組み合わせで特許請求され得ると理解されるべきである。

本発明は、適用可能な法律によって認められる通り、本明細書に添付される特許請求の範囲に記載された主題のすべての修正形態及び均等物を包含する。

実験セクション
式（Ｉｄ）の化合物及び中間体の製造
ＮＭＲ法
ＱＮＭＲ（６００ＭＨｚ）：
１）待ち時間 ４０秒
２）取得時間 ３．７６秒
３）時間領域 ６４ｋ
４）サイズ ３２ｋ
５）ダミースキャン ４回
６）スキャン ８回
７）パルス ３０ｄｅｇ

ＬＣ－ＭＳ法
方法Ａ：カラムマネジャー、二成分溶媒マネジャー、試料オーガナイザー、ＰＤＡ検出器（２５４ｎＭで動作）、ＥＬＳ検出器及び陽イオンモードで動作するＡＰＰＩ源を備えたＴＱ－ＭＳを含む、Ｗａｔｅｒｓ ＡｑｕｉｔｙからなるＷａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳでＬＣ－ＭＳを行った。
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル／水（９５：５）＋０．０５％トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配０．６ｍｌ／分を用いて、６０℃で動作する、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ；２．１×１５０ｍｍであった。
勾配（線形）：
０．００分 １０％Ｂ
３．００分 １００％Ｂ
３．６０分 １０％Ｂ
合計実施時間：３．６分

方法Ｂ：カラムコンパートメント、二成分ポンプ、Ｈｉｐ試料、及び陽イオンモードで動作するＥＳＩ源を備えた単一Ｑ－ＭＳからなるＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＨＰＬＣでＬＣ－ＭＳを行った。
ＬＣ条件：カラム：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ｂ）からなる二成分勾配１．２ｍｌ／分を用いて、３５℃で動作するＩｎｅｒｔｓｕｓｔａｉｎ ＡＱ－Ｃ１８ ＨＰ３．０μｍ；３．０×５０ｍｍ。
勾配（線形）：
０．００分 ０％Ｂ
３．００分 ９５％Ｂ
４．００分 ９５％Ｂ
合計実施時間：４．０分

ＬＣ－ＭＳ法Ｃ：
装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８、１００×２．１ｍｍ、２．６μｍ、ＵＬＣ－０１６、ＵＶ－Ｖｉｓ検出器：１９０～８００ｎｍ、流量：０．５ｍｌ／分、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ、移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配（線形）：
１．００分 ２％Ｂ
１０．００分 ９０％Ｂ
１３．００分 ９０％Ｂ
１３．１０分 ２％Ｂ
合計実施時間：１３．１分

分取ＨＰＬＣ法Ａ：
カラム：ＡＱゲル、ＵＶ検出器：２１０ｎｍ、流量：１Ｌ／分、移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：アセトニトリル。
勾配（線形）：
０．００分 ５％Ｂ
３０．０分 ３０％Ｂ
合計実施時間：３０．０分

分取ＨＰＬＣ法Ｂ：
カラム：ＲＰ－Ｃ１８、３６０ｇカラム、流量：１５０ｍｌ／分、ＵＶ検出器波長：２１０ｎｍ。移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配（線形）：
０．００分 ５％Ｂ
４．００分 ３０％Ｂ
合計実施時間：４．０分

定量的ＨＰＬＣ：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ ＲＰ、１５０×４，６ｍｍ×４，０μｍ、Ｔｈｅｒｍｏ－Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ポンプ、オートサンプラー、カラムコンパートメント、可変波長検出器、流量：１ｍｌ／分、ＵＶ検出器波長：２１０ｎｍ。移動相Ａ：水－アセトニトリル９８：２＋０．１％トリフルオロ酢酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％トリフルオロアセトニトリル。
勾配（線形）：
０．００分 ２％Ｂ
６．００分 ９０％Ｂ
９．００分 ９０％Ｂ
９．５０分 ２％Ｂ
１５．０分 ２％Ｂ
合計実施時間：１５．０分

実施例１：化合物（Ａ２）の製造（ステップ１）
実施例１ａ：
１Ｌ三首フラスコに、化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩１５ｇ（５０．４ｍｍｏｌ、１当量）、乾燥ジクロロメタン４５０ｍｌ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）４０．４ｍｌ（２３２ｍｍｏｌ）及び塩化トリイソプロピルシリル２０．５ｍｌ（９６ｍｍｏｌ、１．９当量）を入れた。混合物を不活性雰囲気下で２０～２５℃で撹拌した。４８時間後、反応混合物を０～５℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を添加した（３００ｍｌ）。混合物を１０分間撹拌し、次いで相を分離した。有機層を脱イオン水（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させ、化合物（Ａ２）（２７．８ｇ）を得た。次のステップ（実施例２ａ）において直接用いた。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：保持時間（ＲＴ）＝２．７１分、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１８．２ｍ／ｚ。

実施例１ｂ：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された３Ｌ三首丸底フラスコ中に、化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩（６８ｇ、２２８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．８Ｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（８３．６ｇ）及び塩化トリイソプロピルシリル（１３５．７ｇ、７０４．０ｍｍｏｌ）を装入した。得られた溶液を２５℃で２日間撹拌した。次いで、反応をＮＨ_４Ｃｌ１０００ｍＬの添加によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（２×１Ｌ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル（１：１））を用いて残留物を精製した。これにより、化合物（Ａ２）（７８ｇ）をオイルとして得た。次のステップ（実施例２ｂ）において直接用いた。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．６０６分、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１８ｍ／ｚ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）： δ ６．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８０－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．４１－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１６－１．０３（ｍ，３３Ｈ，ＴＩＰＳ不純物を含む），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２：化合物（Ａ３）の製造（ステップ２）
実施例２ａ：
ＣａＣｌ_２チューブを備えた５００ｍｌ三首フラスコに、化合物（Ａ２）（８．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）、無水ジクロロメタン（２６０ｍＬ）及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（２０ｇ、４２ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を０～５℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（５．２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３の氷冷飽和溶液（７７０ｍＬ）中に注いだ。１０分の撹拌後、相を分離し、水相をジクロロメタン（２３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、乾燥状態まで蒸発させて粗生成物２７．９ｇをオイルとして得た。

粗原料を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物（Ａ３）を得た（１回目の実験：７．２ｇ、純度＞９０％（定量的ＨＰＬＣ）（２回目の実験２．２ｇ、純度約８０％（定量的ＨＰＬＣ）。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝８．３３分、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１８．４ｍ／ｚ
^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）：δ ６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－５．３０（ｍ，３Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．００（ｍ，１０Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３５－１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１６－１．０４（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９０（ｍ，２４Ｈ）．

実施例２ｂ：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された３Ｌ三首丸底フラスコ中に、化合物（Ａ２）（６０．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（１．２Ｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（３５１．３ｇ、７３３．９ｍｍｏｌ）を装入した。次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１５０ｇ、１．２５当量）を室温で滴加した。得られた溶液を２５℃で２日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル（１：１０））上にアプライし、化合物（Ａ３）（７５ｇ）のを固形物として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．５３１分、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７２０ｍ／ｚ
^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）：δ ６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－５．３０（ｍ，３Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．００（ｍ，１０Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３５－１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１６－１．０４（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９０（ｍ，２４Ｈ）．

実施例３：化合物（Ｉｄ）の製造（ステップ３）
実施例３ａ（ＫＯＨを使用）
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１０Ｌ三首丸底フラスコ中に、化合物（Ａ３）（７５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、メタノール（４Ｌ）、及び水（３７５ｍＬ）を装入した。これに続いて、水酸化カリウム（２８．７ｇ）、ＮＨ_４Ｆ（３．８ｇ）を０℃で添加した。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。得られた溶液を１Ｎ ＨＣｌ（約２００ｍＬ、ｐＨを７．１に調整した）で中和し、減圧下で濃縮して溶液２５０ｍＬを得た。溶液を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製し、化合物（Ｉｄ）（４０ｇ）を固形物として得た。得られた化合物（Ｉｄ）を化合物（Ｉｄ）の七水和物として得る。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．９０２分、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３８．３ｍ／ｚ。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）： δ ６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４５（ｍ，３Ｈ） ３．３６－３．１３（ｍ，４Ｈ），３．０８－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄｑ，Ｊ＝１３．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例３ｂ（ＫＣＮを用いる比較例）
三首フラスコ中で、化合物（Ａ３）６．１ｇ（８．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／水（１２：１）の混合物２６０ｍｌ中で溶解し、ＫＣＮ１０．０ｇ（１９当量）で０℃で処理した。添加後、反応混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を濾過して不溶性無機塩を除去した。濾液を乾燥状態まで蒸発させて粗化合物（Ｉｄ）１５．２ｇを得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、化合物（Ｉｄ）（２．８ｇ）を固形物として得た。得られた化合物（Ｉｄ）を化合物（Ｉｄ）のカリウム塩として得る。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝４．１７分、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３８．３ｍ／ｚ．

化合物（Ｉｄ）のインビトロ及びインビボでの特徴付け
実施例４ａ：ラット及びヒト肝細胞における式（Ｉｄ）の化合物の転化
ＨＥＰＥＳ（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）を含むＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）（ｐＨ７．４）に懸濁されたヒト又はラット由来の肝細胞と共に、１μｇ／ｍＬにおいて化合物（Ｉｄ）をインキュベートした。インキュベーションでの細胞濃度は、１×１０６生細胞／ｍＬであった。インキュベーションは、ガラス管内において３７℃で実施し、総インキュベーション体積３．５ｍＬであり、それぞれの試験アイテムに対して二重反復でインキュベーションを行った。肝細胞懸濁液３．５ｍＬを３７℃に設定された水浴中で１０分間平衡化し、その後、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中の試験アイテムのストック溶液３．５μＬを添加し、穏やかにチューブを反転させることにより、インキュベーションが開始された。インキュベーションにおける最終溶媒濃度は、０．１％ＤＭＳＯであった。肝細胞懸濁液の均一性が確実になった後、０．２５、５、１５、３０及び６０分の所定の時点で６００μＬの試料をインキュベーションから採取した。０．５Ｍクエン酸中に氷冷アスコルビン酸（１００ｍｇ／ｍＬ）６０μＬ及び氷冷１００ｍＭ糖酸１．４－ラクトン３０μＬを含有する、湿った氷上の１ｍＬ Ｎｕｎｃクライオチューブに、採取された体積を添加した。チューブを混合し、氷冷の２０％ギ酸溶液３５μＬを添加した。チューブを十分に混合し、－８０℃で保管して分析を待った。化合物（Ｉｄ）の投与からの（Ｉ）の分析のために使用される分析方法及び装置は、「化合物（Ｉｃ）の投与からの化合物（Ｉ）の分析のために使用される装置」のセクションにおいて実施例７に記載の方法及び装置であった。

図６から、ラット及びヒト肝細胞の両方における（Ｉｄ）から化合物（Ｉ）への時間依存的転化が示される。

実施例４ｂ：新鮮なラット及びヒトの血液中での化合物（Ｉｄ）の転化
ヒト血液（ドナー３名の平均）及びラット血液（ドナー４５匹の平均）中の（Ｉｄ）の（Ｉ）への転化を、（Ｉｄ）１μｇ／ｍＬでスパイクされた３７℃の新鮮血液中で示し、（Ｉ）を単離血漿中で０、５、１５、３０及び６０分において測定した。「化合物（Ｉｃ）の投与からの化合物（Ｉ）の分析に使用される装置」のセクションにおいて以下の実施例７に記載される分析方法及び装置である。

図７から、ラット及びヒト血液の両方中の（Ｉｄ）から化合物（Ｉ）への時間依存的転化が示される。

実施例５：ドーパミンアゴニスト活性
ドーパミンＤ１受容体アゴニズム
ＨＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｃｈｉｎａ）によって開発されたプロトコルを用いて、ＣｉｓＢｉｏからのＨＴＲＦ ｃＡＭＰを使用してドーパミンＤ１受容体アゴニズムを測定した。簡潔には、アッセイは、細胞によって産生された天然ｃＡＭＰと、ＸＬ－６６５で標識化されたｃＡＭＰとの競合イムノアッセイにおける細胞によるｃＡＭＰの産生を測定する、ホモジニアス時間分解－蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲＦ）アッセイである。クリプテート標識化抗ｃＡＭＰ抗体がトレーサーを可視化する。製造元からの説明書に従ってアッセイを実施した。

マイクロプレートのウェルに試験化合物を添加した（３８４フォーマット）。ヒトＤ１受容体を発現するＨＥＫ－２９３細胞を１０００細胞／ウェルでプレーティングし、室温で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ－ｄ２トレーサーをウェルに添加し、続いて抗ｃＡＭＰ抗体－クリプテート調製物を添加し、暗所で室温において１時間インキュベートした。３３７ｎｍレーザー（「ＴＲＦライトユニット」）でドナーを励起し、続いて２００マイクロ秒の時間窓にわたる６１５ｎｍ及び６６５ｎｍでのクリプテート及びｄ２発光、繰り返し間の時間窓２０００マイクロ秒／１００フラッシュ）を測定することによってＨＴＲＦ ｃＡＭＰを測定した（遅延時間１００マイクロ秒）。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー（パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ））でのＨＴＲＦ測定を実施した。６１５ｎｍに対して６６５ｎｍにおいて発光比としてＨＴＲＦシグナルを計算した。ＤＭＳＯ溶媒又は３０ｕＭドーパミンを含むコントロールウェルを使用して、試験化合物について読み取られたＨＴＲＦ比を０％及び１００％刺激に正規化した。Ｘｌｆｉｔ４（ＩＤＢＳ，Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ，モデル２０５）を使用して、シグモイド型用量反応（可変勾配）を用いて、非線形回帰によって試験化合物効力（ＥＣ５０）を推定した。
ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））
式中、ｙは、試験化合物の所定の濃度に対する正規化されたＨＴＲＦ比測定値であり、ｘは、試験化合物の濃度であり、Ａは、無限化合物希釈での推定効力であり、Ｂは、最大効力である。Ｃは、ＥＣ５０値であり、Ｄは、ヒル（Ｈｉｌｌ）勾配係数である。ＥＣ５０推定値は、非依存的実験から得られ、対数平均が計算された。

ドーパミンＤ２受容体アゴニズム
ＨＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｃｈｉｎａ）によって開発されたカルシウム動員アッセイプロトコルを用いて、ドーパミンＤ２受容体アゴニズムを測定した。簡潔には、ヒトＤ２受容体を発現するＨＥＫ２９３／Ｇ１５細胞を、密度１５０００細胞／ウェルにおいて透明底のマトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）コート３８４ウェルプレートにプレーティングし、５％ＣＯ２の存在下において３７℃で２４時間増殖させた。細胞をカルシウム感受性蛍光染料Ｆｌｕｏ８と共に、３７℃において暗所で６０～９０分間インキュベートした。Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を有する１×ＨＢＳＳバッファー中の３倍濃縮溶液で試験化合物を調製した。化合物プレートからＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）の細胞プレートに化合物を添加した後、カルシウム流入シグナルを直ちに記録した。蛍光データを正規化して、０％及び１００％刺激のそれぞれの刺激なし（バッファー）及び完全刺激（ドーパミン１μＭ）に対する反応を得た。Ｘｌｆｉｔ４（ＩＤＢＳ，Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ，モデル２０５）を使用して、シグモイド型用量反応（可変勾配）を用いて、非線形回帰によって試験化合物効力（ＥＣ５０）を推定した。
ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））
式中、ｙは、試験化合物の所定の濃度に対する正規化された比測定値であり、ｘは、試験化合物の濃度であり、Ａは、無限化合物希釈での推定効力であり、Ｂは、最大効力である。Ｃは、ＥＣ５０値であり、Ｄは、ヒル勾配係数である。ＥＣ５０推定値は、非依存的実験から得られ、対数平均が計算された。

実施例６：５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性及び結合アッセイ
５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性アッセイ
ＨＴＲＦ検出法を用いて、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ／Ｃｅｒｅｐ（Ｆｒａｎｃｅ）により、イノシトール一リン酸（ＩＰ１）産生に対する化合物の作用を測定して、ヒト５－ＨＴ２Ｂ受容体での化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）のアゴニスト活性の評価を行った。簡潔には、ヒト５－ＨＴ２Ｂ受容体がトランスフェクトＣＨＯ細胞において発現された。１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）、４．２ｍＭ ＫＣｌ、１４６ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５．５ｍＭグルコース及び５０ｍＭ ＬｉＣｌを含有するバッファー中に細胞を懸濁し、次いで密度４１００細胞／ウェルにおいてマイクロプレートに分配し、バッファー（基礎コントロール）、試験化合物又は参照アゴニストの存在下において３７℃で３０分間インキュベートした。刺激されたコントロールの測定のために、個々のアッセイウェルは、１μＭ ５－ＨＴを含有した。インキュベーション後、細胞を溶解し、蛍光受容体（フルオロフェン（ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎ）Ｄ２標識化ＩＰ１）及び蛍光供与体（ユーロピウムクリプテートで標識化された抗ＩＰ１抗体）を添加した。室温において６０分後、λ（Ｅｘ）３３７ｎｍ並びにλ（Ｅｍ）６２０及び６６５ｎｍにおいて、マイクロプレートリーダー（Ｒｕｂｙｓｔａｒ，ＢＭＧ）を使用して蛍光の移行を測定した。６６５ｎｍで測定されたシグナルを６２０ｎｍで測定されたシグナルで割ることにより、ＩＰ１濃度を決定した（比率）。その結果を１μＭ ５－ＨＴに対するコントロールの応答のパーセントとして表した。標準参照アゴニストは、５－ＨＴであり、それを数通りの濃度でそれぞれの実験で試験して、濃度反応曲線を作成し、その曲線から、そのＥＣ５０値は、ドーパミン機能性アッセイについて上述のように計算される。

５－ＨＴ２Ｂ結合アッセイ
ヒト５－ＨＴ２Ｂ受容体に対する化合物（Ｉｄ）の親和性の評価をＥｕｒｏｆｉｎｓ／Ｃｅｒｅｐ（フランス（Ｆｒａｎｃｅ））で放射性リガンド結合アッセイにおいて決定した。５０ｍＭ トリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０μＭパージリン及び０．１％アスコルビン酸を含有するバッファー中の試験化合物の非存在下又は存在下において、ヒト５ＨＴ２Ｂ受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製された膜ホモジネートを０．２ｎＭ［１２５Ｉ］（±）ＤＯＩ（１－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル）プロパン－２－アミン）と共に室温で６０分間インキュベートした。非特異的な結合は、１μＭ（±）ＤＯＩの存在下において決定される。インキュベーション後、０．３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）で予浸されたガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ，Ｐａｃｋａｒｄ）を通して、試料を真空下において迅速に濾過し、９６試料細胞ハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ，Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、氷冷５０ｍＭトリスＨＣｌで数回すすいだ。フィルターを乾燥させ、シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０，Ｐａｃｋａｒｄ）を使用してシンチレーション計数器（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ，Ｐａｃｋａｒｄ）において放射能についてカウントした。コントロール放射性リガンド特異的な結合の抑制パーセントとして結果を表す。標準参照化合物は、（±）ＤＯＩであり、それを数通りの濃度でそれぞれの実験で試験して、競合曲線が得られ、その曲線からそのＩＣ５０が計算される。

実施例７：ラットにおけるＰＫ実験
すべての実験に関して、約０．６８ｍＬの血液試料を尾又は舌下静脈から採取し、予め冷却されており、且つ水中のアスコルビン酸８０μＬ及び１００ｍＭＤ－糖酸１，４ラクトン４０μＬからなる安定化溶液で調製されたＫ３ＥＤＴＡチューブに血液試料を入れた。チューブを６～８回穏やかに反転させ、十分に混合し、次いで湿った氷上に置いた。遠心分離するまで、回収チューブを湿った氷上に３０分までの間置いた。湿った氷から除去した後、遠心分離を直ちに開始した。遠心分離が終了した直後に試料を湿った氷上に戻した。予め冷却されたギ酸（２０％）を含有する適切に標識された３つのクライオチューブのそれぞれに血漿１３０μＬの３つの副試料を移した（チューブは、予めスパイクされており、使用前に冷蔵保存された）。チューブの蓋を直ちに取り換え、穏やかに６～８回反転させることにより、血漿溶液を完全に混合した。サンプリング後６０分以内に試料を名目上－７０℃において凍結保存した。遠心条件は、４℃で３０００Ｇにおいて１０分間であった。回収後、血漿を氷水上に置いた。約－７０℃での最終保存。

固相抽出又は直接タンパク質沈殿に続いて、ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって血漿試料を分析した。応答を補正する内標準を使用した、化合物（Ｉ）の特異的な質量／電荷トランジションのモニタリングによる陽イオンモードでのエレクトロスプレーを用いたＭＳ検出。適切なノンコンパートメント技術を用いて標準ソフトウェアを使用して、濃度－時間データを分析し、誘導ＰＫパラメーターの推定値を得た。

化合物（Ｉａ）を投与することからの化合物（Ｉ）の分析に使用される装置：
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ５０００。分析カラムＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ ＵＰＬＣ Ｐｈｅｎｙｌ １００×２．１ｍｍカラム、粒径１．７μｍ。移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム（水性）＋０．５％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル。６．１分で９５／５％から２／９８に移動する勾配。流量０．５ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭモニタリング（多重反応モニタリング）。

投与及び血液サンプリング：
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｕｌｚｆｅｌｄ，ＧｅｒｍａｎｙによってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。Ｂｒｏｇａａｒｄｅｎから入手した標準実験室食餌（Ａｌｔｒｏｍｉｎ１３２４ペレット）がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。研究（４週間の毒性研究）中、経管栄養法によってラットに（Ｉａ）の用量を１日１回経口投与した。（Ｉａ）３００μｇ／ｋｇが投与されたラットから、雄のサテライト動物３匹からの血液試料）を２９日目の以下の時点：投与後０．５、１、２、４、６、８、１２及び２４時間で採取した。

化合物（Ｉｂ）の投与からの化合物（Ｉ）の分析に使用される装置：
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ －Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ５０００。分析カラムＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ ＵＰＬＣ Ｐｈｅｎｙｌ １００×２．１ｍｍカラム、粒径１．７μｍ。移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム（水性）＋０．５％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル。６．１分で９５／５％から２／９８に移動する勾配。流量０．５ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭモニタリング。

投与及び血液サンプリング：
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＵＫ）によってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。標準実験室食餌（Ｔｅｋｌａｄ ２０１４Ｃ Ｄｉｅｔ）がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。研究（２６週間の毒性研究）中、経管栄養法によってラットに（Ｉｂ）の用量を１日１回経口投与した。（Ｉｂ）３００μｇ／ｋｇが投与されたラットから、雄のサテライト動物３匹からの血液試料を１８２日目の以下の時点：投与後０．５、１、２、４、８及び２４時間で採取した。

化合物（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の投与からの化合物（Ｉ）の分析に使用される装置：
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ－Ｓ。分析カラムＡｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２．１ｍｍ、１．７μｍ。移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．２％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．２％ギ酸。１１．０分で９５／５％から５／９５％に移動する勾配。流量０．３ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭモニタリング。

化合物（Ｉｄ）の投与及び血液サンプリング：
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｇａ ＧｍｂＨ，ＧｅｒｍａｎによってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。Ｂｒｏｇａａｒｄｅｎから入手した標準実験室食餌（Ａｌｔｒｏｍｉｎ１３２４ペレット）がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。化合物（Ｉｄ）を単回経口経管栄養法投与で雄のＨａｎウィスターラットに経管栄養法によって経口投与した。化合物（Ｉｄ）６３３μｇ／ｋｇが投与されたラットから、雄の動物３匹からの血液試料を１日目の以下の時点：投与後１、２、４、６、８及び２４時間で採取した。

化合物（Ｉｃ）の投与及び血液サンプリング：
Ｅｎｖｉｇｏ，ＵＫによってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。標準実験室食餌Ｔｅｋｌａｄ ２０１４Ｃがラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。（Ｉｃ）を単回経口経管栄養法で雄のＨａｎウィスターラットに投与した。ラットに（Ｉｃ）４９４μｇ／ｋｇを投与した。雄の動物３匹からの血液試料を１日目の以下の時点：投与後１、２、４、６、８及び２４時間で採取した。

アポモルヒネの分析に用いられる装置：
質量分析計（ＵＰＣＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｉ－Ｃｌａｓｓ－Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ－Ｓ。分析カラムＡｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ Ｃ１８ ５０×２．１ｍｍ、１．８μｍ。移動相Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム０．２％ギ酸：アセトニトリル（９５：５）。移動相Ｂ：１０ｍＭギ酸アンモニウム０．２％ギ酸：アセトニトリル（５：９５）。２．４０分で９５／５％から５／９５％に移動する勾配。流量０．３ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭ検出。

アポモルヒネについての投与及び血液サンプリング：
試験用動物は、化合物（Ｉｄ）の投与及び血液サンプリングに記載されたものであった。さらに、ラットにアポモルヒネを単回投与で皮下投与した。３０００μｇ／ｋｇ（アポモルヒネ）が投与されたラットから、３匹の雄動物からの血液試料を１日目の以下の時点：ＳＣ投与の投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、３、５及び７時間で採取した。

実施例８：ラットの機能亢進アッセイにおける化合物（Ｉｄ）／化合物（Ｉ）のＰＫ／ＰＤ
動物
合計で体重２００～２５０グラム（到着時１６５～１９０グラム）の雄のＣＤラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）２０６匹を研究に使用した。動物を標準温度（２２±１℃）において、且つ食餌及び水に自由にアクセスできる光制御環境（午前７時から午後８時まで点灯）において動物を収容した。Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｆｉｎｌａｎｄ Ｌｔｄ．の標準作業手順に従い、且つ動物試験に関するＴｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ Ｂｏａｒｄ ｏｆ Ｆｉｎｌａｎｄ（Ｅｌａｉｎｋｏｅｌａｕｔａｋｕｎｔａ，ＥＬＬＡ）ａｕｔｈｏｒｉｔｙに従って以下に記載の実験を実施した。

歩行活動試験、オープンフィールド
試験デバイスは、正方形のプレキシグラス領域（測定値４０×４０×４０ｃｍ）であり、その中でのラットの移動経路が活動モニター（Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ．）によって記録される。試験期間が開始される前にラットをその試験ケージに６０分間慣らす。慣らしが完了したら、動物を化合物又は賦形剤のいずれかで処置し、オープンフィールド装置内に戻す。測定される主要な試験パラメーターは移動距離である（５分区間で記録される）。最初の処置を受けた後の全体の測定時間は、３６０分であった。研究における総経過観察時間は、慣らしの６０分を含む４２０分であった。

結果
化合物（Ｉｄ）の経口投与がラットの歩行活動アッセイにおいて評価され、次いで、この機能的読み取り値は、化合物（Ｉ）の血漿中濃度と相関した。アポモルヒネ及びプラミペキソールも、比較としてこのアッセイにおいて同時に試験され（すなわちパーキンソン病分野で公知の標準治療（ＳｏＣ））、アポモルヒネについて血漿中濃度を分析した。

図２に示すように、化合物（Ｉｄ）（１０～３００μｇ／ｋｇ、経口）により、歩行活動が増加し、投与後約２時間で効果が始まり（およそ１８０分の時点）、記録の最後（４１５分時点）まで続いた。対照的に、アポモルヒネ（３ｍｇ／ｋｇ、皮下）により誘発される機能亢進は、即時であるが、投与後１．５時間で効果が消えたために（１５０分の時点で）短時間のみ続く。プラミペキソール（０．３ｍｇ／ｋｇ、皮下）も活動の増加を誘発するが、その効果は、投与後約１時間で現れ、２．５時間後に消失する（２７０分の時点）。図３に見られる総移動距離から、試験された化合物（Ｉｄ）と２つの比較物との両方に関して活動の有意な増加が実証され、この効果は、ドーパミンアゴニストから予想される効果である。

歩行活動アセスメントと並行して、異なる６時点（化合物（Ｉｄ）で処理された動物に関して投与後１．５、２、３、４、５及び７時間）でサテライト動物から血漿試料が採取された。薬物動態学的分析から、化合物（Ｉｄ）（１００μｇ／ｋｇ、経口）の行動上の効果は、化合物（Ｉ）の血漿中濃度と相関することが実証され（図４を参照されたい）、化合物（Ｉｄ）自体ではなく化合物（Ｉ）により、化合物（Ｉｄ）の行動上の効果が誘導されることが実証されている。アポモルヒネ（投与後１．２５、１．５、２、３、５及び７時間で）の対応する曝露分析により、アポモルヒネの血漿中濃度と機能亢進挙動との相関性が生じた（図５を参照されたい）。

参照一覧
米国特許第４５４３２５６号明細書
国際公開第２００１／０７８７１３号パンフレット
国際公開第０２／１００３７７号パンフレット
国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレット
国際公開第２００９／０２６９３５号パンフレット
国際公開第２０１０／０９７０９２号パンフレット
国際公開第２０１９１０１９１７号パンフレット
Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ Ｃｒｕｔｃｈｅｒ，（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３：２６６－７１；
Ｂｉｂｂｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｓｅ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００５），１９２：７３－７８；
Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８２）；２１（１０）：９５３－９６１；
Ｃａｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．（１９８０）；１７：１６３３－１６３６；
Ｃａｖｅｒｏ ａｎｄ Ｇｕｉｌｌｏｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ（２０１４），６９：１５０－１６１；
Ｄｅｌｏｎｇ，（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３：２８１－５；
Ｇｅｒｆｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２５０：１４２９－３２；
Ｇｉａｒｄｉｎａ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ；ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００１），Ｖｏｌ．７（３）：３０５－３１６；
Ｇｏｓｗａｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．（２００３）１４：７０３－７０９；
Ｇｒｏｓｓｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃａｎｄ．（２０１３），１２８：１６６－１７１；
Ｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（２０１６），Ｖｏｌ．３２（９）：１３６７－１３７２；
Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），４９：１４９４－１４９８；
Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），１６：３４３８－３４４４；
Ｎｏｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．（１９９５），８４（６）：６７７－６８１；
Ｐｏｅｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ，（２０１７）ｖｏｌ ３ ａｒｔｉｃｌｅ １７０１３：１－２１；
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，“Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，２２^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１３），Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｌｌｅｎ，Ｌｏｙｄ Ｖ．，Ｊｒ．
Ｒｏｔｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２０００），１０２：２８３６－２８４１；
Ｓｐｒｅｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｏｅｗｅ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ（２０１３），２７：２５９－２７２；
Ｓｏｚｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．（２０１２）；７（５）：３８５－４０６；
Ｓｔａｉｎ－Ｔｅｘｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ（１９９８）２６（５）：３８３－３８７；
Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ）：Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．Ｉ－ＸＩＩ

Claims (15)

1. 以下の式
   

   

   
   を有する化合物（Ｉｄ）又はその薬学的に許容される塩を、以下の式
   

   

   
   を有する化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
   以下のステップ
   ２）以下の反応スキーム
   

   

   
   に従って化合物（Ａ２）を（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートと反応させて化合物（Ａ３）を得ること
   を含み、
   前記反応を、非プロトン性溶媒中でルイス酸の存在下で行う方法。
2. 以下の化合物（Ａ３）を製造する方法であって、以下のステップ
   ２）以下の反応スキーム
   

   

   
   に従って化合物（Ａ２）を（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートと反応させて化合物（Ａ３）を得ること
   を含み、
   前記反応を、非プロトン性溶媒中でルイス酸の存在下で行う方法。
3. 前記非プロトン性溶媒は、ジクロロメタン又はベンゾトリフルオリドであり、且つ前記ルイス酸は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートである、請求項１～２のいずれか一項に記載の方法。
4. 以下の式（Ａ３）
   

   

   
   の化合物又はその塩。
5. 式（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を製造する方法における、請求項４に記載の化合物の使用。
6. 以下の式
   

   

   
   を有する化合物（Ｉｄ）、又はその薬学的に許容される塩を、以下の式
   

   

   
   を有する化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
   以下のステップ
   ３）以下の反応スキーム
   

   

   
   に従って化合物（Ａ３）を求核試薬と接触させることにより化合物（Ａ３）を脱保護して化合物（Ｉｄ）、又はその薬学的に許容される塩を得ること
   を含む方法。
7. ステップ２）に続き、以下のステップ
   ３）以下の反応スキーム
   

   

   
   に従って化合物（Ａ３）を求核試薬と接触させることにより化合物（Ａ３）を脱保護して化合物（Ｉｄ）、又はその薬学的に許容される塩を得ること
   を行う、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
8. ステップ３）において用いられる前記求核試薬は、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムから選択される、請求項６又は７に記載の方法。
9. 前記脱保護を、メタノール及び水の混合物中で行う、請求項６～８のいずれか一項に記載の方法。
10. 化合物（Ａ２）は、以下のステップ
    １）以下の反応スキーム
    

    

    
    に従って化合物（Ｉ）、又はその塩を塩化トリイソプロピルシリルと反応させて化合物（Ａ２）を得ること
    により得られたものであり、
    前記反応を、非プロトン性溶媒中で塩基の存在下で行う、請求項１～３及び６～９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記非プロトン性溶媒は、ジクロロメタンであり、且つ前記塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である、請求項１０に記載の方法。
12. 前記Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）は、化合物（Ｉ）に対して４～５当量の量で存在する、請求項１１に記載の方法。
13. 化合物（Ｉｄ）、又はその薬学的に許容される塩を化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
    請求項１及び３のいずれか一項に記載のステップ２）；とそれに続く
    請求項７～９のいずれか一項に記載のステップ３）
    を含み、
    ステップ２）において用いられる化合物Ａ２は、
    請求項１０～１２のいずれか一項に記載のステップ１）
    により得られたものである方法。
14. 請求項１、３、６及び８～１３のいずれか一項に記載の方法により得られる、以下の式
    

    

    
    を有する化合物（Ｉｄ）、又はその薬学的に許容される塩。
15. 化合物（Ｉｄ）、又はその薬学的に許容される塩を固体経口剤形に製剤化する追加のステップを含む、請求項１及び３、６、８～９、及び１０～１２のいずれか一項に記載の方法。

Images