BR112021000835A2 - Um processo para a fabricação de ácido (2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-tri-hidroxi-6-(((4ar,10ar)-7-hidroxi-1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-il)oxi)tetra-hidro-2h-piran-2-carboxílico - Google Patents

Abstract

um processo para a fabricação de ácido (2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-trihidroxi-6-(((4ar,10ar)-7-hidroxi-1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-6-il)oxi)tetra-hidro-2h-piran-2-carboxílico. a presente invenção se refere a um processo para fabricação de ácido (2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-tri-hidroxi-6-(((4ar,10ar)-7-hidroxi-1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-il)oxi)tetra-hidro-2h-piran-2-carboxílico com a fórmula (id) abaixo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. o composto da fórmula (id) é um pró-fármaco de uma catecolamina para uso no tratamento de doenças e disfunções neurodegenerativas, tais como a doença de parkinson. a invenção se refere também a um novo intermediário do referido processo.

Description

UM PROCESSO PARA A FABRICAÇÃO DE ÁCIDO (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-TRI- HIDROXI-6-(((4AR,10AR)-7-HIDROXI-1-PROPIL-1,2,3,4,4A,5,10,10A-OCTA- HIDROBENZO[G]QUINOLIN-6-IL)OXI)TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-2-CARBOXÍLICO

ÁREA DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção se relaciona com um processo para fabricação de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-hidroxi-6-(((4aR,10aR)-7-hidroxi-1-propil- 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-il)oxi)tetra-hidro-2H-piran-2- carboxílico que é um composto para uso no tratamento de doenças e disfunções neurodegenerativas, tais como a Doença de Parkinson. A invenção se relaciona também com novos intermediários do referido processo e o processo de fabricação dos referidos intermediários.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] A doença de Parkinson (PD) é uma disfunção neurodegenerativa comum que se torna crescentemente prevalente com a idade e afeta cerca de sete a dez milhões de pessoas a nível mundial. A doença de Parkinson é uma doença multifacetada caracterizada por sintomas tanto motores como não motores. Os sintomas motores incluem tremor em repouso (tremores), bradicinesia/acinesia (lentidão e escassez de movimentos), rigidez muscular, instabilidade postural e disfunção da marcha; ao passo que os sintomas não motores incluem disfunções neuropsiquiátricas (p.ex., depressão, sintomas psicóticos, ansiedade, apatia, enfraquecimento cognitivo leve e demência) bem como disfunções autonômicas e perturbações do sono (Poewe et al., Nature Review, (2017) vol. 3 artigo 17013: 1-21).

[003] Uma característica essencial da patofisiologia da doença de Parkinson é a perda de neurônios dopaminérgicos pigmentados na porção compacta da substância negra que proporciona inervação dopaminérgica ao corpo estriado e outras áreas do cérebro. Tal neurodegeneração progressiva leva à redução nos níveis de dopamina do corpo estriado o que resulta em última análise em uma série de mudanças no circuito dos gânglios basais, terminando em última análise na ocorrência das quatros características motoras fundamentais da doença de Parkinson. O principal alvo da dopamina no corpo estriado consiste em neurônios GABAérgicos espinhosos médios (MSN) expressando seletivamente receptores D1 ou D2 pendentes de regiões topográficas. Os MSN GABAérgicos se projetando para o pálido externo, também chamada “via indireta” estriato- palidal, expressam receptores D2 (MSN-2); ao passo que os MSN GABAérgicos se projetando para a porção da substância negra reticulada e paládio interno, também chamada “via direta” estriato-nigral, expressam receptores D1 (MSN- 1). O esgotamento de dopamina devido à perda neuronal resulta em uma atividade desequilibrada das duas vias, resultando em uma redução acentuada de atividades de saída talâmicas e corticais e em última análise disfunções motoras (Gerfen et al., Science (1990) 250: 1429-32; Delong, (1990) Trends in Neuroscience 13: 281-5; Alexander e Crutcher, (1990) Trends in Neuroscience 13: 266-71; e para revisão Poewe et al., Nature Review (2017) vol. 3 artigo 17013: 1- 21).

[004] As estratégias terapêuticas mais eficazes disponíveis para pacientes sofrendo de doença de Parkinson, e visando controlar sintomas motores, são maioritariamente agonistas de dopamina indiretos e diretos. O regime de tratamento padrão clássico e de referência inclui administração oral crônica de L-3,4-di-hidróxi fenilalanina (L-DOPA) que é descarboxilada no cérebro para formar dopamina. Outras abordagens consistem na administração de agonistas do receptor de dopamina tais como apomorfina que atua nos subtipos de receptor D1 e D2, ou pramipexol, ropinirol e outros que são predominantemente dirigidos na direção de subtipos de receptores D2. Alívio motor ótimo é obtido com uso tanto de L-DOPA como de apomorfina devido à sua ativação dos subtipos de receptor tanto D1 com D2 e reequilíbrio holístico das vias indireta- direta (i.e., enquanto os agonistas de D2 somente revertem a disfunção de via indireta).

[005] A L-DOPA e a apomorfina com as estruturas ilustradas abaixo são correntemente os fármacos para a PD mais eficazes em uso clínico.

L-DOPA apomorfina

[006] A L-DOPA é um pró-fármaco da dopamina e permanece o fármaco mais eficaz no tratamento da doença motora de Parkinson. No entanto, após vários anos de tratamento (i.e., período de lua-de-mel), surgem complicações devido à progressão inerente da doença (i.e., perda sustentada de neurônios dopaminérgicos) bem como perfil farmacocinético (PK) fraco de L-DOPA. Essas complicações incluem 1) discinesia que são movimentos involuntários anormais ocorrendo durante o “efeito on-time" ótimo do fármaco; e 2) flutuações off, período durante o qual o efeito positivo da L-DOPA se desvanece e os sintomas voltam a emergir ou pioram (Sprenger e Poewe, CNS Drugs (2013), 27: 259-272).

[007] Agonistas diretos do receptor de dopamina são capazes de ativar os autorreceptores de dopamina bem como os receptores de dopamina pós- sinápticos localizados nos neurônios espinhosos médios MSN-1 e MSN-2. A apomorfina pertence a uma classe de agonistas de dopamina com uma fração de 1,2-di-hidróxibenzeno (catecol). Quando combinadas com um motivo de fenetilamina, as catecolaminas possuem frequentemente pouca ou nenhuma biodisponibilidade oral como é o caso da apomorfina. A apomorfina é usada clinicamente no tratamento da PD embora com uma entrega não oral

(tipicamente administração subcutânea intermitente ou infusão parenteral contínua diurna através de uma bomba). Para a apomorfina, estudos em animais mostraram que a entrega ou implantes transdérmicos podem proporcionar possíveis formas de administração. No entanto, quando a entrega de apomorfina a partir de implantes foi estudada em macacos (Bibbiani et al., Chase Experimental Neurology (2005), 192: 73-78), foi descoberto que, na maioria dos casos, os animais tiveram de ser tratados com o imunossupressor dexametasona para prevenir irritação local e outras complicações após a cirurgia de implante. Estratégias de administração alternativas para terapia com apomorfina na PD tais como inalação e formulações sublinguais têm sido extensivamente exploradas (ver, p.ex., Grosset et al., Acta Neurol Scand. (2013), 128: 166-171 e Hauser et al., Movement Disorders (2016), Vol. 32 (9): 1367-1372). No entanto, estes esforços não estão ainda em uso clínico para o tratamento da PD.

[008] Uma alternativa às formulações não orais das catecolaminas envolve o uso de um pró-fármaco mascarando os grupos hidroxila de catecol para permitir a administração oral. No entanto, um problema conhecido associado ao desenvolvimento de pró-fármacos para uso clínico é as dificuldades associadas à previsão da conversão no composto original em humanos.

[009] Vários pró-fármacos de éster de catecolaminas têm sido relatados na literatura tais como N-propil-apomorfina (NPA) entericamente revestida e o éter de mono pivaloil para entrega duodenal (ver, p.ex., WO 02/100377) e o agonista tipo D1 adrogolida, um pró-fármaco de diacetila de A-86929 (Giardina e Williams; CNS Drug Reviews (2001), Vol. 7 (3): 305-316). A adrogolida sofre extenso metabolismo de primeira passagem hepática no homem após dosagem oral e, em resultado, tem uma baixa biodisponibilidade oral (ap. 4%). Em pacientes com PD, a adrogolida intravenosa (IV) tem eficácia anti-Parkinson comparável àquela de L-DOPA (Giardina e Williams; CNS Drug Reviews (2001),

Vol. 7 (3): 305-316).

[010] Adicionalmente aos pró-fármacos de éster das catecolaminas, uma abordagem alternativa de pró-fármacos envolve o mascaramento dos dois grupos hidroxila de catecol como o derivado de metileno-dióxi ou derivado de diacetalila correspondente. Este princípio de pró-fármaco foi descrito por exemplo em Campbell et al., Neuropharmacology (1982); 21 (10): 953-961 e em US4543256, WO 2009/026934 e WO 2009/026935.

[011] Ainda outra sugestão de abordagem para um pró-fármaco de catecolamina é a formação de um derivado de enona como sugerido em por exemplo WO 2001/078713 e em Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444. Para exemplos adicionais de pró-fármacos de catecolamina ver por exemplo Sozio et al., Exp. Opin. Drug Disc. (2012); 7 (5): 385-406.

[012] O composto (4aR,10aR)-1-Propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidro- benzo[g]quinolina-6,7-diol ilustrado como composto (I) abaixo é divulgado em WO 2009/026934. O isômero trans foi divulgado previamente em Liu et al., J. Med. Chem. (2006), 49: 1494-1498 e depois em Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444 incluindo dados farmacológicos indicando que o composto tem uma baixa biodisponibilidade oral em ratos. O racemato foi divulgado pela primeira vez em Cannon et al., J. Heterocyclic Chem. (1980); 17: 1633-1636.

(I)

[013] O composto (I) é um agonista do receptor de dopamina com atividade mista D1 e D2. São conhecidos na técnica alguns derivados de pró-fármaco do composto (I).

[014] Liu et al., J. Med. Chem. (2006), 49: 1494-1498 e Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444 divulgam o derivado de enona da fórmula (Ia) ilustrado abaixo que foi mostrado que é convertido no composto ativo (I) em ratos.

(Ia)

[015] WO 2009/026934 e WO 2009/026935 divulgam dois tipos de derivados de pró-fármaco do composto (I) incluindo um composto com a fórmula (Ib) abaixo: (Ib).

[016] A conversão do composto (Ib) no composto (I) em hepatócitos de rato e humanos foi demonstrada em WO 2010/097092. Além do mais, a farmacologia in vivo dos compostos (Ia) e (Ib) bem como do “composto original” ativo (I) foi testada em vários modelos animais relevantes para a Doença de Parkinson (WO 2010/097092). Foi descoberto que tanto o composto (I) como os compostos (Ia) e (Ib) são eficazes, indicando que os compostos (Ia) e (Ib) são convertidos in vivo no composto (I). Foi relatado que todos os três compostos têm uma duração de ação que foi mais longa do que observado para L-dopa e apomorfina.

[017] O outro pró-fármaco do composto (I) divulgado em WO 2009/026934 e WO 2009/026935 é um pró-fármaco de éster convencional da fórmula (Ic): (Ic).

[018] Apesar do interesse de longa data na área existe ainda claramente uma necessidade não satisfeita no que diz respeito ao desenvolvimento de fármacos eficientes, bem tolerados e oralmente ativos para o tratamento da PD. Um derivado de pró-fármaco de um agonista de D1/D2 misto dando um perfil PK estável que pode proporcionar estimulação dopaminérgica contínua pode satisfazer tais necessidades não satisfeitas.

[019] Consequentemente existe também uma necessidade de um processo para fabricação de tais fármacos, particularmente processos que sejam adequados para produção em larga escala e resultando em um elevado rendimento do composto da fórmula (Id).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[020] A presente invenção se relaciona com um novo processo para a fabricação de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-hidroxi-6-(((4aR,10aR)-7-hidroxi-1- propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-il)oxi)tetra-hidro-2H- piran-2-carboxílico com a fórmula (Id) abaixo:

(Id) a partir do composto (4aR,10aR)-1-Propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidro- benzo[g]quinolina-6,7-diol com a fórmula (I) abaixo: (I).

[021] O processo global começando a partir do composto (I) é ilustrado no esquema 1 abaixo. Esquema 1: Visão global do processo global

[022] Em uma modalidade, a invenção se relaciona com um processo para a preparação do composto (Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a partir do composto (I), em que o referido processo compreende o seguinte passo 2) reação do composto (A2) com triacetato de (2S,3S,4S,5R,6R)- 2-(metoxicarbonil)-6-(2,2,2-tricloro-1-iminoetóxi)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-tri- ila para obter o composto (A3) de acordo com o esquema de reação 2. Esquema 2: Visão global do passo 2 em que a referida reação ocorre em um solvente aprótico na presença de um ácido de Lewis.

[023] Em uma modalidade, a invenção se relaciona com o composto da fórmula (A3) abaixo:

ou um sal do mesmo.

[024] Em uma modalidade, a invenção se relaciona com um processo para a preparação do composto (Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a partir do composto (I) em que o referido processo compreende o seguinte passo: 3) desproteção do composto (A3) por contato do composto (A3) com um reagente nucleofílico para obter o composto (Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o esquema de reação 3.

[025] Em uma modalidade específica da invenção, o reagente nucleofílico usado no passo 3 é uma base, p.ex., KOH ou NaOH. Esquema 3: Visão global do passo 3 .

[026] Aspectos individuais da invenção se relacionam com cada um dos passos do processo 1), 2) e 3).

[027] Outros aspectos individuais da invenção se relacionam com novos intermediários do processo. Assim, aspectos adicionais da presente invenção se relacionam com os compostos (A2) e (A3) e seus sais, respectivamente, que são intermediários úteis nos processos para a fabricação do composto (Id) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[028] O processo global, bem como cada passo individual do processo e intermediários como proporcionado pela invenção, são úteis para produção em larga escala do composto (Id) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

DEFINIÇÕES Referências a compostos

[029] As referências ao composto (I), composto (Id), (A2) e (A3) incluem compostos em solução e formas sólidas dos compostos incluindo a substância livre (íon zwitter) dos referidos compostos, sais dos referidos compostos, tais como sais de adição de ácidos ou sais de adição de bases, e formas polimórficas e amórficas dos compostos da invenção e dos seus sais. Além do mais, os referidos compostos e seus sais podem potencialmente existir em formas não solvatadas bem solvatadas com solventes tais como água, etanol e similares. Sais farmaceuticamente aceitáveis

[030] Os sais farmaceuticamente aceitáveis no presente contexto se destinam a indicar sais não tóxicos, i.e., fisiologicamente aceitáveis.

[031] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” incluem sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis que são sais formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos no átomo de nitrogênio na molécula origial. Tais ácidos podem ser selecionados de por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido nitroso, ácido sulfúrico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido glucônico, ácido láctico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido fumárico, ácido glutâmico, ácido piroglutâmico, ácido gentísico, ácido salicílico, sacarina e ácidos sulfônicos tais como ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 2-

hidroxi etanossulfônico e ácido benzenossulfônico.

[032] Exemplos adicionais de ácidos e bases úteis para formar sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontrados, p.ex., em Stahl e Wermuth (Eds) “Handbook of Pharmaceutical salts. Properties, selection, and use”, Wiley-VCH, 2008.

[033] Os compostos da invenção podem ser usados como intermediários para a fabricação do composto (Id) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Consequentemente, a forma de sal dos intermediários divulgados aqui não está limitada aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Não obstante, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos intermediários podem ser também vantajosamente usados na fabricação do composto (Id) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Consequentemente, em uma modalidade da invenção, o sal do composto (I), A2, A3 ou composto (Id) é um sal farmaceuticamente aceitável. Pró-fármaco

[034] No presente contexto, os termos “pró-fármaco” ou “derivado de pró- fármaco” indica um composto que, após administração a um sujeito vivo, tal como um mamífero, preferencialmente um humano, é convertido dentro do corpo em uma fração farmacologicamente ativa. A conversão ocorre preferencialmente dentro de um mamífero, tal como em um camundongo, rato, cão, miniporco, coelho, macaco e/ou humano. No presente contexto, um “pró- fármaco do composto (4aR,10aR)-1-Propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidro- benzo[g]quinolina-6,7-diol” ou “um pró-fármaco do composto da fórmula (I)” ou “um pró-fármaco do composto (I)” é entendido como sendo um composto que, após administração, é convertido dentro do corpo no composto (4aR,10aR)-1- Propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidro-benzo[g]quinolina-6,7-diol. A referida administração pode ser por qualquer via de administração convencional de composições farmacêuticas conhecidas na técnica, preferencialmente por administração oral.

[035] No presente contexto, os termos “composto original” e “molécula original” indicam a fração farmacologicamente ativa obtida após conversão de um pró-fármaco correspondente. Por exemplo, o “composto original” do composto da fórmula (Id) é entendido como sendo o composto da fórmula (I). Definições e abreviaturas farmacocinéticas

[036] Como usado aqui, um “perfil PK” é uma abreviatura de “perfil farmacocinético”. Os perfis farmacocinéticos e parâmetros farmacocinéticos descritos aqui são baseados nos dados de concentração plasmática-tempo obtidos para o composto da fórmula (I) após dosagem oral do composto da fórmula (Id), usando modelação não compartimental. Parâmetros PK abreviados são: Cmáx (concentração máxima); tmáx (tempo até Cmáx); t½ (meia-vida); AUC0-24 (área sob a curva a partir do tempo de dosagem e 24 horas após dosagem), e “Exposição às 24 h” é a concentração medida 24 horas após dosagem. Quantidade terapeuticamente eficaz

[037] No presente contexto, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto significa uma quantidade suficiente para aliviar, deter, deter parcialmente, remover ou retardar as manifestações clínicas de uma dada doença e suas complicações em uma intervenção terapêutica compreendendo a administração do referido composto. Uma quantidade adequada para alcançar isto é definida como “quantidade terapeuticamente eficaz”. As quantidades eficazes para cada propósito dependerão, p.ex., da gravidade da doença ou lesão bem como do peso e estado geral do sujeito.

[038] No contexto da presente invenção, uma “quantidade terapeuticamente eficaz” do composto da fórmula (Id) indica uma quantidade do referido composto da invenção que é capaz de proporcionar uma quantidade do composto (I) que é suficiente para aliviar, deter, deter parcialmente, remover ou retardar as manifestações clínicas de uma dada doença e suas complicações quando o referido composto da invenção é administrado, preferencialmente pela via oral, a um mamífero, preferencialmente um humano. Tratamento e tratar

[039] No presente contexto, “tratamento” ou “tratar” se destina a indicar a gestão e cuidado de um paciente para o propósito de alívio, detenção, detenção parcial, remoção ou retardamento do progresso da manifestação clínica da doença. O paciente a ser tratado é preferencialmente um mamífero, em particular um ser humano. Condições para tratamento

[040] O composto preparado pelo processo da presente invenção se destina para tratamento de doenças e disfunções neurodegenerativas ou neuropsiquiátricas, tais como a doença de Parkinson e/ou outras condições para as quais o tratamento com um agonista de dopamina é terapeuticamente benéfico.

[041] As indicações terapêuticas incluem uma variedade de disfunções do sistema nervoso central caracterizadas por perturbações motoras e/ou não motoras e para as quais parte da patofisiologia subjacente é uma disfunção do circuito mediado pelo corpo estriado. Tais perturbações funcionais podem ser vistas em doenças neurodegenerativas tais como mas não se limitando a doença de Parkinson (PD), Síndrome das pernas inquietas, doença de Huntington e doença de Alzheimer mas também doenças neuropsiquiátricas tais como, mas não se limitando a, esquizofrenia, disfunção de déficit de atenção com hiperatividade e toxicodependência.

[042] Além das doenças e disfunções neurodegenerativas, outras condições nas quais um aumento na renovação dopaminérgica pode ser benéfico são na melhoria das funções mentais incluindo vários aspectos da cognição. Pode ter também um efeito positivo em pacientes deprimidos e pode ser também usado no tratamento da obesidade como um agente anorético e no tratamento da toxicodependência. Pode melhorar a disfunção cerebral mínima (MBD), narcolepsia, disfunção de déficit de atenção com hiperatividade e potencialmente os sintomas negativos, positivos bem como cognitivos da esquizofrenia.

[043] A síndrome das pernas inquietas (RLS) e a disfunção dos movimentos periódicos dos membros (PLMD) são indicações alternativas, que são clinicamente tratadas com agonistas de dopamina. Adicionalmente é também provável que a impotência, disfunção erétil, disfunção sexual induzida por SSRI, síndrome de hiperestimulação ovariana (OHSS) e certos tumores da hipófise (prolactinoma) sejam melhorados por tratamento com agonistas de dopamina. A dopamina está envolvida na regulação dos sistemas cardiovascular e renal e, conformemente, a insuficiência renal e a hipertensão podem ser consideradas indicações alternativas para o composto da fórmula (Id).

[044] A invenção engloba o uso do composto da fórmula (Id) obtido por um processo da invenção para tratamento das doenças e disfunções listadas acima. Vias de administração

[045] As composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula (Id), quer como o único composto ativo ou em combinação com outro composto ativo, podem ser especificamente formuladas para administração por qualquer via adequada tal como a via oral, retal, nasal, bucal, sublingual, pulmonar, transdérmica e parenteral (p.ex., subcutânea, intramuscular e intravenosa). No contexto da presente invenção, a via oral é a via de administração preferencial.

[046] Será apreciado que a via dependerá da condição geral e idade do sujeito a ser tratado, da natureza da condição a ser tratada e do ingrediente ativo. Formulações e excipientes farmacêuticos:

[047] No que se segue, o termo “excipiente” ou “excipiente farmaceuticamente aceitável” se refere a excipientes farmacêuticos incluindo, mas não se limitando a, transportadores, enchimentos, diluentes, antiaderentes, aglutinantes, revestimentos, cores, desintegrantes, aromas, deslizantes, lubrificantes, conservantes, sorventes, adoçantes, solventes, veículos e adjuvantes.

[048] A presente invenção proporciona também uma composição farmacêutica compreendendo o composto da fórmula (Id), i.e., o composto (Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, diretamente obtido pelo processo da invenção, por exemplo como divulgado na Seção Experimental aqui. A presente invenção proporciona também um processo para preparação de uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o composto (Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, diretamente obtido pelo processo da invenção. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser formuladas com excipientes farmaceuticamente aceitáveis de acordo com técnicas convencionais tais como aquelas divulgadas em Remington, “The Science and Practice of Pharmacy”, 22.a edição (2013), Editado por Allen, Loyd V., Jr.

[049] A composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção é preferencialmente uma composição farmacêutica para administração oral. As composições farmacêuticas para administração oral incluem formas de dosagem oral sólidas tais como comprimidos, cápsulas, pós e grânulos; e formas de dosagem oral líquidas tais como soluções, emulsões,

suspensões e xaropes bem como pós e grânulos a serem dissolvidos ou suspensos em um líquido apropriado.

[050] As formas de dosagem oral sólidas podem ser apresentadas como unidades discretas (p.ex., comprimidos ou cápsulas duras ou moles), contendo cada um uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo e, preferencialmente, um ou mais excipientes adequados. Onde apropriado, as formas de dosagem sólidas podem ser preparadas com revestimentos tais como revestimentos entéricos ou podem ser formuladas de modo a proporcionarem liberação modificada do ingrediente ativo tal como liberação retardada ou prolongada de acordo com métodos bem conhecidos na técnica. Onde apropriado, a forma de dosagem sólida pode ser uma forma de dosagem se desintegrando na saliva, tal como por exemplo um comprimido orodispersível.

[051] Exemplos de excipientes adequados para formulação oral sólida incluem, mas não estão limitados a, celulose microcristalina, amido de milho, lactose, manitol, povidona, croscarmelose sódica, sacarose, ciclodextrina, talco, gelatina, pectina, estearato de magnésio, ácido esteárico e éteres de alquila inferior de celulose. Similarmente, a formulação sólida pode incluir excipientes para formulações de liberação retardada ou prolongada conhecidas na técnica, tais como monoestearato de glicerila ou hipromelose. Se for usado material sólido para administração oral, a formulação pode por exemplo ser preparada por mistura do ingrediente ativo com excipientes sólidos e subsequentemente compressão da mistura em uma máquina de preparação de comprimidos convencional; ou a formulação pode por exemplo ser colocada em uma cápsula dura, p.ex., em forma de pó, pélete ou minicomprimido. A quantidade de excipiente sólido variará amplamente mas variará tipicamente de cerca de 25 mg a cerca de 1 g por unidade de dosagem.

[052] As formas de dosagem oral líquidas podem ser apresentadas como por exemplo elixires, xaropes, gotas orais ou uma cápsula cheia de líquido. As formas de dosagem oral líquidas podem ser também apresentadas como pós para uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso. Exemplos de excipientes adequados para formulação oral líquida incluem, mas não estão limitados a, etanol, propilenoglicol, glicerol, polietilenoglicóis, poloxâmeros, sorbitol, polissorbato, mono e diglicerídeos, ciclodextrinas, óleo de coco, óleo de palma e água. As formas de dosagem oral líquidas podem por exemplo ser preparadas por dissolução ou suspensão do ingrediente ativo em um líquido aquoso ou não aquoso ou por incorporação do ingrediente ativo em uma emulsão líquida óleo-em-água ou água-em-óleo.

[053] Podem ser usados excipientes adicionais em formulações orais sólidas e líquidas, tais como corantes, aromatizantes e conservantes, etc.

[054] As composições farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções, dispersões, suspensões ou emulsões para injeção ou infusão aquosas e não aquosas estéreis, concentrados para injeção bem como pós estéreis a serem reconstituídos em soluções ou dispersões para injeção ou infusão estéreis antes do uso. Exemplos de excipientes adequados para formulação parenteral incluem, mas não estão limitados a, água, óleo de coco, óleo de palma e soluções de ciclodextrinas. As formulações aquosas devem ser adequadamente tamponadas se necessário e tornadas isotônicas com solução salina ou glucose suficiente.

[055] Outros tipos de composições farmacêuticas incluem supositórios, inalantes, cremes, géis, pensos dérmicos, implantes e formulações para administração bucal ou sublingual.

[056] É um requisito que os excipientes usados para qualquer formulação farmacêutica cumpram com a via de administração pretendida e sejam compatíveis com os ingredientes ativos.

Doses

[057] Em uma modalidade, o composto (Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, obtido por um processo da invenção é administrado em uma quantidade de cerca de 0,0001 mg/kg de peso corporal a cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dia. Em particular, as dosagens diárias podem estar na gama de 0,001 mg/kg de peso corporal a cerca de 1 mg/kg de peso corporal por dia. As dosagens exatas dependerão da frequência e modo de administração, do sexo, da idade, do peso e da condição geral do sujeito a ser tratado, da natureza e da gravidade da condição a ser tratada, quaisquer doenças concomitantes a serem tratadas, do efeito desejado do tratamento e outros fatores conhecidos dos peritos na técnica.

[058] Uma dosagem oral típica para adultos estará na gama de 0,01-100 mg/dia de um composto da presente invenção, tal como 0,05-50 mg/dia, tal como 0,1-10 mg/dia ou 0,1-5 mg/dia. Convenientemente, os compostos da invenção são administrados em uma forma de dosagem unitária contendo os referidos compostos em uma quantidade de cerca de 0,01 a 50 mg, tal como 0,05 mg, 0,1 mg, 0,2 mg, 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg ou até 50 mg de um composto da presente invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[059] Figura 1: Perfis PK em ratos Wistar obtidos após dosagem oral de acordo com o Exemplo 7. Os perfis são baseados em concentrações plasmáticas médias de 3 sujeitos para cada composto.

[060] Eixo dos X: tempo (horas); Eixo dos Y: concentração plasmática do Composto (I) (pg/mL) obtida após dosagem dos seguintes compostos ●: composto (Ia); : composto (Ib); : composto (Id).

[061] Figuras 2 e 3: Decurso de tempo de atividade locomotora (Figura 2) e distância total percorrida (Figura 3) após tratamento com veículo (H2O, p.o.) ou composto (Id) (10, 30, 100 ou 300 µg/kg, p.o.) e comparação com tratamentos do padrão de cuidados de saúde (SoC): apomorfina (APO, 3 mg/kg, s.c.), pramipexol (PPX, 0,3 mg/kg, s.c.). Os animais foram doseados em t=60 minutos após um período de habituação de 60 minutos em câmaras de teste, e a atividade foi monitorizada durante 350 minutos subsequentemente. Os dados foram avaliados por uso de um teste de Kruskal-Wallis com teste de Comparações Múltiplas de Dunn, resultando em um valor P global de <0,0001.

[062] Figura 2: Eixo dos X: tempo (min); Eixo dos Y: Distância percorrida (cm) ± SEM/intervalos de 5 minutos.

[063] Figura 3: Eixo dos Y: Distância total percorrida (cm) ± SEM. São indicados níveis de significância para comparações post-hoc (em relação ao grupo com veículo): *<0,05, **<0,01, ***<0,001, ****<0,0001.

[064] Figuras 4 e 5: Relações entre concentrações plasmáticas do composto (Id) e composto (I) e hiperatividade induzida pelo composto (Id) (100 µg/kg, p.o.) (Figura 4) e a correspondente relação entre concentrações plasmáticas de apomorfina e a hiperatividade induzida por apomorfina (3 mg/kg, s.c.) (Figura 5).

[065] Eixo dos X tempo (min); Eixo dos Y à esquerda: Distância percorrida (cm) ± SEM/intervalos de 5 minutos; Eixo dos Y à direita (Figura 4): concentração plasmática do composto (I) (pg/mL); Eixo dos Y à direita (Figura 5): concentração plasmática de apomorfina (ng/mL).

[066] : Distância percorrida (cm) • concentração plasmática.

[067] Figura 6: Conversão do composto (Id) no composto (I) em hepatócitos de rato (6a) e humanos (6b).

[068] Eixo dos X tempo (min); Eixo dos Y: concentração do composto (I) (pg/mL).

[069] Figura 7: Conversão do composto (Id) em sangue inteiro de rato (7a) e humano (7b).

[070] Eixo dos X tempo (min); Eixo dos Y: concentração do composto (I) (pg/mL).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[071] A presente invenção se relaciona com um processo para fabricação do composto ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-hidroxi-6-(((4aR,10aR)-7-hidroxi-1- propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-il)oxi)tetra-hidro-2H- piran-2-carboxílico com a fórmula (Id) abaixo e seus sais (Id).

[072] O composto da fórmula (I) é um pró-fármaco de (4aR,10aR)-1-Propil- 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidro-benzo[g]quinolina-6,7-diol [composto (I)], que é um agonista duplo de D1/D2 com dados in vitro listados na Tabela 2.

[073] Os inventores observaram que o composto (I) é conjugado em hepatócitos de rato e humanos com derivados de sulfato e glucuronida incluindo o composto (Id). Foi mostrado que os conjugados são convertidos no composto (I) por conjugação e desconjugação no corpo.

[074] Derivados de glicuronida e sulfato são comummente conhecidos como sendo instáveis no intestino. Os derivados são formados como metabolitos altamente polares e solúveis para facilitar a eliminação de compostos a partir do corpo e são consequentemente facilmente excretados. Por exemplo, em ratos canulados no ducto biliar, conjugados de glicuronida e sulfato são frequentemente encontrados na bílis enquanto seu desconjugado (i.e., o composto original) é encontrado nas fezes. A desconversão de conjugados de glicuronida e sulfato no intestino no composto original que é depois por vezes subsequentemente reabsorvido é conhecida como parte do processo de recirculação entero-hepática. Como mencionado anteriormente, a dosagem oral de catecolaminas de fenetila, tais como apomorfina, não tem geralmente tido sucesso devido à baixa biodisponibilidade. Do mesmo modo, o composto (I) sofre de baixa biodisponibilidade oral (Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444). Com isto em mente e considerando a instabilidade dos conjugados de glicuronida e sulfato no trato gastrointestinal não seria expectável que a dosagem oral de conjugados de glicuronida do composto (I) pudesse ser usada para alcançar exposição plasmática suficiente do composto.

[075] O princípio da aplicação de derivados de glicuronida como pró- fármacos para administração oral foi explorado para o ácido retinoico (Goswami et al., J. Nutritional Biochem. (2003) 14: 703-709) e para a morfina (Stain-Texier et al., Drug Metab. and Disposition (1998) 26 (5): 383-387). Ambos os estudos mostraram níveis de exposição muito baixos dos compostos originais após dosagem oral dos derivados. Outro estudo sugere a utilização de budenosida-ß- D-glicuronida como um pró-fármaco para entrega local de budenosida ao intestino grosso para tratamento da Colite Ulcerativa com base na fraca absorção do próprio pró-fármaco a partir do sistema intestinal (Nolen et al., J. Pharm Sci. (1995), 84 (6): 677-681).

[076] Não obstante, surpreendentemente, foi observado que a dosagem oral do composto (Id) que foi identificado como um metabolito do composto (I) em ratos e miniporcos proporciona uma exposição sistêmica do composto (I) no plasma, sugerindo a utilidade do referido composto como um pró-fármaco oralmente ativo do composto (I).

[077] Os perfis plasmáticos do composto (I) resultando da dosagem oral dos compostos (Ia) e (Ib) e composto (Id) a ratos Wistar de acordo com o Exemplo 7 são mostrados na Figura 1. Para todos os compostos, as doses foram corrigidas pelo peso molecular para igualar uma dose de 300 µg/kg do composto (Ib) correspondendo a 287 µg/kg do composto (I). Os inventores descobriram que a dosagem oral dos compostos (Ia) e (Ib) a ratos Wistar resulta em concentrações de pico precoces e elevadas do composto (I). É provável que tais concentrações de pico elevadas em humanos estejam associadas a efeitos secundários dopaminérgicos tais como por exemplo náuseas, vômitos e tonturas leves. Em contraste, a dosagem do composto (Id) resulta em uma taxa de absorção mais lenta evitando concentrações de pico rápidas acompanhada por uma exposição sustentada do composto (I) no plasma. Adicionalmente, a exposição plasmática do composto (I) em ratos Wistar é mantida ao longo de 24 horas embora a AUC obtida do composto (I) seja geralmente menor do que a AUC obtida após dosagem do composto (Ib). No entanto, uma vez que as concentrações de pico do composto (I) que se esperam provocar os efeitos secundários são menores, poderiam ser administradas doses mais elevadas do composto (Id) para potencialmente alcançar concentrações plasmáticas globais mais elevadas do composto (I) em comparação com o que é alcançável a partir da dosagem dos compostos (Ia) e (Ib). Quando investigaram as propriedades PK do composto (Ic), os inventores descobriram que as concentrações plasmáticas do composto (I) eram extremamente baixas, tornando o composto (Ic) inadequado como um pró-fármaco do composto (I) para administração oral e confirmando que a biodisponibilidade oral demonstrada para o composto da fórmula (Id) é altamente imprevisível. Os parâmetros PK para os estudos PK em ratos Wistar são listados na Tabela 3.

[078] A conversão in vivo do composto (Id) no composto (I) foi também observada após dosagem oral do composto (Id) em miniporcos.

[079] A bioconversão do composto (Id) em humano é confirmada pelas Experiências do Exemplo 4a e Exemplo 4b indicando conversão no composto da fórmula (I) em hepatócitos de rato e humanos e em sangue de rato e humano (figuras 6 e 7).

[080] Assim, em conclusão, o composto da fórmula (Id) é útil como um pró- fármaco oralmente ativo do composto (I) e foi observado em ratos como proporcionando um perfil PK evitando a Cmáx do pico observada para os pró- fármacos conhecidos (Ia) e (Ib) e proporcionando uma AUC significativamente mais elevada do composto (I) do que do composto (Ic).

[081] O composto (Id) foi adicionalmente explorado no ensaio de atividade locomotora de rato de acordo com o Exemplo 8. O ensaio demonstrou um efeito dopaminérgico obtido após administração oral do composto (Id), c.f. figuras 2, 3 e 4. O fato de que o composto da fórmula (Id) não possui qualquer atividade dopaminérgica in vitro, c.f. exemplo 5 e tabela 2, indica adicionalmente que o efeito do composto (Id) no ensaio de atividade locomotora de rato é obtido por conversão do composto (Id) no composto (I).

[082] Finalmente, uma questão importante associada ao composto (Ib) da técnica prévia é que este composto é um agonista do receptor de 5-HT2B. Uma vez que agonistas do receptor de 5-HT2B têm sido associados à patogênese da valvulopatia (VHD) após exposição a longo prazo, tais compostos não são adequados para uso no tratamento de doenças crônicas (Rothman et al., Circulation (2000), 102: 2836-2841; e Cavero e Guillon, J. Pharmacol. Toxicol. Methods (2014), 69: 150-161). Assim, uma vantagem adicional do composto (Id) é que o composto não é um agonista de 5-HT2B, c.f. exemplo 6 e Tabela 2.

[083] O composto da fórmula (Id) é útil no tratamento de doenças e disfunções neurodegenerativas, tais como a doença de Parkinson e/ou outras condições para as quais o tratamento com um agonista de dopamina é terapeuticamente benéfico. O composto, sendo adequado para administração oral, tem o potencial de proporcionar um novo paradigma de tratamento na Doença de Parkinson.

[084] A invenção proporciona uma síntese escalonável do composto (Id). Um passo-chave é uma reação de acoplamento direto de glucuronida no composto (A2) usando triacetato de (2S,3S,4S,5R,6R)-2-(metoxicarbonil)-6- (2,2,2-tricloro-1-iminoetóxi)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila como o dador de acoplamento. A invenção compreende também um passo de desproteção utilizando hidróxido de sódio em metanol/água evitando deste modo o uso de por exemplo KCN tóxico. O processo global começando a partir do composto (I) é ilustrado em resumo no esquema 4 abaixo. Esquema 4: Processo global

[085] Um processo para a preparação do composto (I) a ser usado no passo 1) foi divulgado em WO 2009/026934. WO2019/101917 divulga um processo para preparação do composto A2 e composto (Id).

[086] A Tabela 1 abaixo proporciona uma visão global dos compostos (A2)

e (A3) que são intermediários com os seguintes nomes de compostos respectivos: Tabela 1: Visão global dos intermediários Nome Nome Químico Desenho da estrutura abreviado (4aR,10aR)-1-propil-7-((tri- isopropilsilil)óxi)- (A2) 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa- hidrobenzo[g]quinolin-6-ol triacetato de (2S,3S,4S,5R,6S)-2- (metoxicarbonil)-6- (((4aR,10aR)-1-propil-7- (A3) ((tri-isopropilsilil)oxi)- 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa- hidrobenzo[g]quinolin-6- il)óxi)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-tri-ila

[087] O reagente cloreto de tri-isopropilsilila, usado no passo 1), pode ser adquirido na Sigma-Aldrich (Número CAS: 13154-24-0).

[088] O reagente triacetato de (2S,3S,4S,5R,6R)-2-(metoxicarbonil)-6- (2,2,2-tricloro-1-iminoetóxi)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila, usado no passo 2), pode ser adquirido na Sigma-Aldrich (Número CAS: 92420-89-8).

[089] No passo 1), o composto (I) é seletivamente protegido com um grupo de proteção tri-isopropilsilila (TIPS) para originar o composto (A2).

[090] O composto (I) é reagido com cloreto de tri-isopropilsilila em um solvente aprótico na presença de uma base. Os inventores descobriram que a realização da reação em um solvente aprótico tal como diclorometano (CH2Cl2), sulfolano ou metil-isobutilcetona (MIBK) na presença de uma base tal como N,N- di-isopropiletilamina (DIPEA) ou trietilamina resultou em uma elevada conversão e seletividade. Foi observada elevada conversão quando se usaram 4-5 eq. de DIPEA e se realizou a reação à temperatura ambiente.

[091] Em uma modalidade da invenção, o passo 1 é realizado usando diclorometano (CH2Cl2) como solvente.

[092] Em outra modalidade da invenção, o passo 1 é realizado usando sulfolano como solvente.

[093] Ainda em outra modalidade da invenção, o passo 1 é realizado usando metil-isobutilcetona (MIBK) como solvente.

[094] No passo 2), o composto (A2) é acoplado com triacetato de (2S,3S,4S,5R,6R)-2-(metoxicarbonil)-6-(2,2,2-tricloro-1-iminoetóxi)tetra-hidro- 2H-piran-3,4,5-tri-ila.

[095] A reação ocorre em um solvente aprótico, preferencialmente diclorometano ou benzotrifluoreto, na presença de um ácido de Lewis, preferencialmente eterato de etila de trifluoreto de boro.

[096] No passo 3), o composto (A3) é desprotegido usando um reagente nucleofílico adequado para originar o composto (Id) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[097] A desproteção ocorre em um solvente, por exemplo uma mistura de metanol (MeOH) e água, na presença de um reagente nucleofílico adequado, por exemplo uma base, preferencialmente uma base de hidróxido tal como hidróxido de potássio (KOH) ou hidróxido de sódio (NaOH).

[098] Em uma modalidade, o passo 3) ocorre na presença de um solvente, tal como uma mistura de metanol (MeOH) e água.

[099] Em uma modalidade da invenção, o passo 3 ocorre usando um ou mais reagentes nucleofílicos adequados, tal como por exemplo uma base de hidróxido e NH4F. Mais especificamente, o passo 3 pode ocorrer usando uma combinação de NH4F e hidróxido de potássio (KOH) ou hidróxido de sódio (NaOH).

[0100] Em uma modalidade específica, o passo 3 ocorre usando hidróxido de potássio (KOH) e NH4F. Modalidades da invenção

[0101] No que se segue são divulgadas modalidades da invenção. A primeira modalidade é denotada E1, a segunda modalidade é denotada E2 e assim por diante.

[0102] E1. Um processo para a preparação do composto (Id) com a fórmula abaixo: (Id) a partir do composto (I) com a fórmula abaixo: (I) em que o referido processo compreende o seguinte passo: 2) reação do composto (A2) com triacetato de (2S,3S,4S,5R,6R)-2- (metoxicarbonil)-6-(2,2,2-tricloro-1-iminoetóxi)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila para obter o composto (A3) de acordo com o esquema de reação abaixo: em que a referida reação ocorre em um solvente aprótico na presença de um ácido de Lewis.

[0103] E2. Um processo para a fabricação do composto (A3) abaixo compreendendo o seguinte passo: 2) reação do composto (A2) com triacetato de (2S,3S,4S,5R,6R)-2- (metoxicarbonil)-6-(2,2,2-tricloro-1-iminoetóxi)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila para obter o composto (A3) de acordo com o esquema de reação abaixo: em que a referida reação ocorre em um solvente aprótico na presença de um ácido de Lewis.

[0104] E3. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades 1-2, em que o referido solvente aprótico usado no passo 2) é diclorometano.

[0105] E4. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades 1-3, em que o referido ácido de Lewis usado no passo 2) é eterato de dietila de trifluoreto de boro.

[0106] E5. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades 1-4, em que o referido solvente aprótico é diclorometano e o referido ácido de Lewis é eterato de dietila de trifluoreto de boro.

[0107] E6 O composto da fórmula (A3) abaixo:

ou um sal do mesmo.

[0108] E7. Uso de um composto de acordo com a modalidade 6, em um processo para a fabricação do composto da fórmula (Id).

[0109] E8. Um processo para a preparação do composto (Id) com a fórmula abaixo: (Id) a partir do composto (I) com a fórmula abaixo: (I) em que o referido processo compreende o seguinte passo: 3) desproteção do composto (A3) por contato do composto (A3) com uma base para obter o composto (Id) de acordo com o esquema de reação abaixo:

.

[0110] E9. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades 1 e 3- 5 em que o passo 2) é seguido pelo seguinte passo: 3) desproteção do composto (A3) por contato do composto (A3) com uma base para obter o composto (Id) de acordo com o esquema de reação abaixo: .

[0111] E10. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades 8-9, em que a referida base usada no passo 3) é selecionada de hidróxido de potássio e hidróxido de sódio.

[0112] E11. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades 8- 10, em que a referida desproteção ocorre em uma mistura de metanol e água.

[0113] E12. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades 1-5 e 9-11, em que o composto (A2) foi obtido pelo seguinte passo: 1) reação do composto (I) com um cloreto de tri-isopropilsilila para obter o composto (A2) de acordo com o esquema de reação abaixo:

em que a reação ocorre em um solvente aprótico na presença de uma base.

[0114] E13. O processo de acordo com a modalidade 12, em que o referido solvente aprótico usado no passo 1) é diclorometano.

[0115] E14. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades 12- 13, em que a referida base usada no passo 1) é N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA).

[0116] E15. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades 12- 14, em que o referido solvente aprótico é diclorometano e a referida base é N,N- di-isopropiletilamina (DIPEA).

[0117] E16. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades 14- 15, em que a referida N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA) está presente em uma quantidade de 4-5 eq. em relação ao composto (I).

[0118] E17. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades 14- 16, em que a referida N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA) está presente em uma quantidade de cerca de 4,6 eq. em relação ao composto (I).

[0119] E18. Processo para a preparação do composto (Id) a partir do composto (I); em que o referido processo compreende passo 2) de acordo com qualquer uma das modalidades 1 e 3-5; seguido por passo 3) de acordo com qualquer uma das modalidades 8 e 10-11; em que o composto A2 usado no passo 2) foi obtido por passo 1) de acordo com qualquer uma das modalidades 12-17.

[0120] E19. O composto (Id) com a fórmula abaixo:

(Id) obtido pelo processo de acordo com qualquer uma das modalidades 1, 3-5 e 8-18.

[0121] E20. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades 1, 3 a 5, 8, 10 a 11 e 12 a 17, em que o processo compreende um passo adicional de formulação do composto Id em uma forma de dosagem oral sólida. Itens

[0122] Os seguintes itens servem para descrever a invenção e suas modalidades.

[0123] Item 1. Um processo para a preparação do composto (Id) com a fórmula abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (Id) a partir do composto (I), com a fórmula abaixo: (I)

em que o referido processo compreende o seguinte passo: 2) reação do composto (A2) com triacetato de (2S,3S,4S,5R,6R)-2- (metoxicarbonil)-6-(2,2,2-tricloro-1-iminoetóxi)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila para obter o composto (A3) de acordo com o esquema de reação abaixo: em que a referida reação ocorre em um solvente aprótico na presença de um ácido de Lewis.

[0124] Item 2. Um processo para a fabricação do composto (A3) abaixo compreendendo o seguinte passo: 2) reação do composto (A2) com triacetato de (2S,3S,4S,5R,6R)-2- (metoxicarbonil)-6-(2,2,2-tricloro-1-iminoetóxi)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila para obter o composto (A3) de acordo com o esquema de reação abaixo: em que a referida reação ocorre em um solvente aprótico na presença de um ácido de Lewis.

[0125] Item 3. O processo de acordo com qualquer um dos itens 1-2, em que o passo 2) compreende um passo de isolamento do composto (A3).

[0126] Item 4. O processo de acordo com qualquer um dos itens 1-3, em que o referido solvente aprótico é diclorometano ou benzotrifluoreto.

[0127] Item 5. O processo de acordo com qualquer um dos itens 1-4, em que o referido solvente aprótico é diclorometano e o referido ácido de Lewis é eterato de dietila de trifluoreto de boro.

[0128] Item 6. O processo de acordo com qualquer um dos itens 1-4, em que o referido solvente aprótico é benzotrifluoreto e o referido ácido de Lewis é eterato de dietila de trifluoreto de boro.

[0129] Item 7. Um composto da fórmula (A3) abaixo: ou um sal do mesmo.

[0130] Item 8. Uso de um composto de acordo com o item 7, em um processo para a fabricação do composto da fórmula (Id) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0131] Item 9. Composto (A3) diretamente obtido pelo processo de acordo com qualquer um dos itens 2-6.

[0132] Item 10. Um processo para a preparação do composto (Id) com a fórmula abaixo:

(Id) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a partir do composto (I) com a fórmula abaixo: (I) em que o referido processo compreende o seguinte passo: 3) desproteção do composto (A3) por contato do composto (A3) com um reagente nucleofílico para obter o composto (Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o esquema de reação abaixo: .

[0133] Item 11. O processo de acordo com qualquer um dos itens 1-6 em que o referido processo compreende um passo 3) como definido abaixo: 3) desproteção do composto (A3) por contato do composto (A3) com um reagente nucleofílico para obter o composto (Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o esquema de reação abaixo:

.

[0134] Item 12. O processo de acordo com qualquer um dos itens 10-11, em que a referida desproteção ocorre em uma mistura de metanol e água.

[0135] Item 13. O processo de acordo com qualquer um dos itens 10-12, em que o referido reagente nucleofílico usado no passo 3) é selecionado de hidróxido de potássio, cianeto de potássio e hidróxido de sódio.

[0136] Item 14. O processo de acordo com qualquer um dos itens 10-13, em que o passo 3) compreende o passo de isolamento do composto (Id) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0137] Item 15. O processo de acordo com qualquer um dos itens 13-14, em que o composto (Id) é obtido como um sal de potássio do composto (Id), e em que hidróxido de potássio ou cianeto de potássio é usado como reagente nucleofílico no passo 3).

[0138] Item 16. O processo de acordo com qualquer um dos itens 13-15, em que o composto (Id) é obtido como um sal de potássio do composto (Id), e em que hidróxido de potássio é usado como reagente nucleofílico no passo 3).

[0139] Item 17. O processo de acordo com qualquer um dos itens 10-14, em que o composto (Id) é obtido como um sal de sódio do composto (Id), e em que hidróxido de sódio é usado como reagente nucleofílico no passo 3).

[0140] Item 18. O processo de acordo com qualquer um dos itens 10-14, em que uma solução obtida no passo 3) compreendendo o composto (Id) é subsequentemente neutralizada com um ácido forte.

[0141] Item 19. O processo de acordo com o item 18, em que o ácido forte é HCl.

[0142] Item 20. O processo de acordo com qualquer um dos itens 18-19 em que o composto (Id) é obtido como ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-hidroxi-6- (((4aR,10aR)-7-hidroxi-1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin- 6-il)oxi)tetra-hidro-2H-piran-2-carboxílico hepta-hidratado.

[0143] Item 21. O processo de acordo com qualquer um dos itens 1-6 e 10- 20, em que o composto (A2) foi obtido pelo seguinte passo: 1) reação do composto (I), ou um sal do mesmo, com um cloreto de tri- isopropilsilila para obter o composto (A2) de acordo com o esquema de reação abaixo: em que a reação ocorre em um solvente aprótico na presença de uma base.

[0144] Item 22. O processo de acordo com o item 21, em que o referido solvente aprótico é diclorometano, sulfolano ou metil-isobutilcetona.

[0145] Item 23. O processo de acordo com qualquer um dos itens 21-22, em que o referido solvente aprótico é diclorometano.

[0146] Item 24. O processo de acordo com qualquer um dos itens 21-22, em que o referido solvente aprótico é sulfolano.

[0147] Item 25. O processo de acordo com qualquer um dos itens 21-22, em que o referido solvente aprótico é metil-isobutilcetona.

[0148] Item 26. O processo de acordo com qualquer um dos itens 21-25, em que a referida base é N,N-di-isopropiletilamina ou trietilamina.

[0149] Item 27. O processo de acordo com o item 21, em que o referido solvente aprótico é diclorometano e a referida base é N,N-di-isopropiletilamina.

[0150] Item 28. O processo de acordo com qualquer um dos itens 26-27, em que a referida N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA) está presente em uma quantidade de 4-5 equivalentes em relação à quantidade do composto (I).

[0151] Item 29. O processo de acordo com qualquer um dos itens 21-28, em que o passo 1) compreende um passo de isolamento do composto (A2).

[0152] Item 30. Um processo para a preparação do composto (Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a partir do composto (I); em que o referido processo compreende passo 2) de acordo com qualquer um dos itens 1 e 3-6; seguido por passo 3) de acordo com qualquer um dos itens 11-20; em que o composto (A2) usado no passo 2) foi obtido por passo 1) de acordo com qualquer um dos itens 21-29.

[0153] Item 30. O composto (Id) com a fórmula abaixo: (Id) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo obtido pelo processo de acordo com qualquer um dos itens 1, 3-6, 11-20 e 21-29.

[0154] Item 31. O processo de acordo com qualquer um dos itens 1 e 3-6, 11-20, 21-29, em que o processo compreende um passo adicional de formulação do composto (Id), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em uma forma de dosagem oral sólida.

[0155] Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de patentes e patentes, citadas aqui são deste modo incorporadas em sua totalidade e na mesma medida como se cada referência fosse individualmente e especificamente indicada como estando incorporada por referência e fosse apresentada na sua totalidade (na extensão máxima permitida pela lei).

[0156] Os títulos e subtítulos são usados aqui somente por conveniência e não devem ser interpretados como limitando a invenção de qualquer modo.

[0157] A descrição aqui de qualquer aspecto ou aspecto da invenção usando termos tais como “compreendendo”, “tendo”, “incluindo” ou “contendo” com referência a um elemento ou elementos se destina a proporcionar fundamento para um aspecto ou aspecto da invenção similar que “consiste em”, “consiste essencialmente em” ou “compreende essencialmente” esse elemento ou elementos particulares, a não ser que de outro modo afirmado ou claramente contradito pelo contexto (p.ex., uma composição descrita aqui como compreendendo um elemento particular deve ser entendida como descrevendo também uma composição consistindo em esse elemento, a não ser que de outro modo afirmado ou claramente contradito pelo contexto).

[0158] O uso de qualquer um dos e todos os exemplos ou linguagem exemplificativa (incluindo “a título de exemplo”, “por exemplo”, “p.ex.”, “tal como” e “como tal”) no presente relatório descritivo se destina meramente a melhor clarificar a invenção e não coloca uma limitação no escopo da invenção a não ser que de outro modo indicado.

[0159] Deve ser entendido que os vários aspectos, modalidades, itens, implementações e características da invenção mencionados aqui podem ser reivindicados separadamente ou em qualquer combinação.

[0160] A presente invenção inclui todas as modificações e equivalentes do assunto recitado nas reivindicações anexadas aqui, como permitido pela lei aplicável.

SEÇÃO EXPERIMENTAL Preparação do composto da fórmula (Id) e intermediários Métodos de RMN QRMN (600 MHz): 1) Atraso de relaxação 40 s 2) Tempo de aquisição 3,76 s 3) Domínio de tempo 64k 4) Tamanho 32k 5) Rastreamentos simulados 4 6) Rastreamentos 8 7) Pulso 30 graus Métodos de LC-MS

[0161] Método A: As LC-MS foram realizadas em um Acquity UPLC-MS da Waters consistindo de Acquity da Waters incluindo um gestor de coluna, gestor de solvente binário, organizador de amostras, detector de PDA (operando a 254 nm), detector de ELS e TQ-MS equipado com uma fonte de APPI operando em modo de íons positivos.

[0162] Condições de LC: A coluna era Acquity UPLC BEH C18 1,7 µm; 2,1x150 mm operando a 60 °C com 0,6 mL/minuto de um gradiente binário consistindo em água + ácido trifluoroacético a 0,05% (A) e acetonitrila/água (95:5) + ácido trifluoroacético a 0,05%. Gradiente (linear): 0,00 min B a 10% 3,00 min B a 100% 3,60 min B a 10%

[0163] Tempo total de processamento: 3,6 minutos.

[0164] Método B: As LC-MS foram operadas em 1260 HPLC da Agilent consistindo em comp de coluna, Bomba binária, Amostra de quadril e Q-MS Única equipada com fonte de ESI operando em modo de íons positivos.

[0165] Condições de LC: Coluna: Inertsustain AQ-C18 HP 3,0 µm; 3,0 x 50 mm operando a 35 °C com 1,2 mL/min de um gradiente binário consistindo em água + ácido trifluoroacético a 0,05% (A) e acetonitrila + ácido trifluoroacético a 0,05% (B). Gradiente (linear): 0,00 min B a 0% 3,00 min B a 95% 4,00 min B a 95%

[0166] Tempo total de processamento: 4,0 minutos. Método C de LC-MS: Instrumento: LCMS-2020 da Shimadzu

[0167] Coluna: Kinetex EVO C18, 100 x 2,1 mm, 2,6 µm, da Phenomenex, ULC-016, Detector de UV-Vis: 190-800 nm, Caudal: 0,5 mL/min, Fase Móvel A: H2O + HCOOH a 0,1%, Fase Móvel B: acetonitrila. Gradiente (linear): 1,00 min B a 2% 10,00 min B a 90% 13,00 min B a 90% 13,10 min B a 2%

[0168] Tempo total de processamento: 13,1 minutos. Método A de HPLC Preparativa:

[0169] Coluna: Gel AQ, Detector de UV: 210 nm, caudal: 1 L/min, Fase Móvel A: Água (NH4HCO3 a 0,05%, Fase Móvel B: acetonitrila.

Gradiente (linear): 0,00 min B a 5% 30,0 min B a 30%

[0170] Tempo total de processamento: 30,0 minutos. Método B de HPLC Preparativa:

[0171] Coluna: Coluna RP-C18, 360 g, Caudal: 150 mL/min, Comprimento do detector de UV: 210 nm. Fase Móvel A: água, Fase móvel B: acetonitrila. Gradiente (linear): 0,00 min B a 5% 4,00 min B a 30% Tempo total de processamento: 4,0 minutos. HPLC Quantitativa:

[0172] Coluna: Synergi Polar RP, 150 x 4,6 mm x 4,0 µm da Phenomenex, Bomba Thermo – Dionex Ultimate 3000, Autoamostrador, Compartimento de coluna, Detector de Comprimento de Ondas Variável, Caudal: 1 mL/min, Comprimento do detector de UV: 210 nm. Fase Móvel A: água-acetonitrila 98:2 + ácido trifluoroacético a 0,1%, Fase Móvel B: acetonitrila + trifluoroacetonitrila a 0,1%. Gradiente (linear): 0,00 min B a 2% 6,00 min B a 90% 9,00 min B a 90% 9,50 min B a 2% 15,0 min B a 2%

[0173] Tempo total de processamento: 15,0 minutos. Exemplo 1: preparação do composto (A2) (passo 1) Exemplo 1a:

[0174] Um balão de três tubuladuras de 1 L foi carregado com 15 g (50,4 mmol, 1 eq.) de sal de HCl do composto (I), 450 mL de diclorometano seco, 40,4 mL (232 mmol) de N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA) e 20,5 mL (96 mmol, 1,9 eq.) de cloreto de tri-isopropilsilila. A mistura foi agitada a 20-25 ºC sob atmosfera inerte. Após 48 horas, a mistura reacional foi resfriada até 0-5 ° C e solução saturada de NH4Cl foi adicionada (300 mL). A mistura foi agitada durante 10 minutos e depois as fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água desionizada (2 x 150 mL), seca em Na2SO4 e evaporada, originando o composto (A2) (27,8 g). Usado diretamente no próximo passo (exemplo 2a).

[0175] LC-MS (método A): tempo de retenção (RT) = 2,71 min, [M+H]+ = 418,2 m/z. Exemplo 1b:

[0176] Em um frasco de fundo redondo de três tubuladuras de 3 L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados sal de HCl do composto (I) (68 g, 228 mmol), diclorometano (1,8 L), N,N-di- isopropiletilamina (DIPEA) (83,6 g) e cloreto de tri-isopropilsilila (135,7 g, 704,0 mmol). A solução resultante foi agitada durante 2 dias a 25 ℃. A reação foi depois extinta pela adição de 1000 mL de NH4Cl. A solução resultante foi extraída com diclorometano (2 x 1 L) e as camadas orgânicas combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia flash em sílica gel (eluente: acetato de etila/éter de petróleo (1:1)). Isto originou o composto (A2) (78 g) como um óleo. Usado diretamente no próximo passo (exemplo 2b).

[0177] LC-MS (método B): RT = 1,606 min, [M+H]+ = 418 m/z 1 H RMN (CDCl3, ppm): δ 6,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 15,5, 5,0 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 17,5, 5,0 Hz, 1H), 2,80 – 2,50 (m, 3H), 2,23 (dd, J = 17,5, 11,5 Hz, 1H), 1,95 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 1,80 – 1,65 (m, 3H), 1,41 - 1,23 (m, 3H), 1,16 - 1,03 (m, 33H, Incluindo impureza TIPS), 0,91 (t, J = 7,5 Hz,

3H). Exemplo 2: preparação do composto (A3) (passo 2) Exemplo 2a:

[0178] Um frasco de três tubuladuras de 500 mL equipado com tubo de CaCl2 foi carregado com o composto (A2) (8,7 g, 21 mmol), diclorometano anidro (260 mL) e triacetato de (2S,3S,4S,5R,6R)-2-(metoxicarbonil)-6-(2,2,2-tricloro-1- iminoetóxi)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (20 g, 42 mmol). A solução foi resfriada até 0-5 °C e eterato de dietila de trifluoreto de boro (5,2 mL, 42 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reacional foi vertida em solução aquosa saturada gelada de NaHCO3 (770 mL). Após 10 minutos de agitação, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (235 mL). A fase orgânica combinada foi seca em Na 2SO4 e evaporada até à secura para dar 27,9 g de produto bruto como um óleo.

[0179] O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel de fase normal originando o composto (A3) (primeira experiência: 7,2 g, >90% de pureza (HPLC Quantitativa)) (segunda experiência 2,2 g, ~80% de pureza (HPLC Quantitativa)).

[0180] LC-MS (método C): RT = 8,33 min, [M+H]+ = 418,4 m/z 1 H RMN: (CDCl3, ppm): δ 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,38 - 5,30 (m, 3H), 5,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,26 - 4,17 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,18 (dd, J = 16,0, 5,0 Hz, 1H), 3,10 - 2,96 (m, 2H), 2,86 - 2,70 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,15 – 2,00 (m, 10H), 1,91 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 1,55 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,35 – 1,20 (m, 3H), 1,16 - 1,04 (m, 1H), 1,01 – 0,90 (m, 24H). Exemplo 2b:

[0181] Em um frasco de fundo redondo de três tubuladuras de 3 L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados composto

(A2) (60,0 g, 144 mmol, 1,0 eq), diclorometano (1,2 L) e triacetato de (2S,3S,4S,5R,6R)-2-(metoxicarbonil)-6-(2,2,2-tricloro-1-iminoetóxi)tetra-hidro- 2H-piran-3,4,5-tri-ila (351,3 g, 733,9 mmol). Depois, eterato de dietila de trifluoreto de boro (150 g, 1,25 eq) foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 2 dias a 25 °C. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel (eluente: acetato de etila/éter de petróleo (1:10)) originando o composto (A3) (75 g) como um sólido.

[0182] LC-MS (método B): RT = 3,531 min, [M+H]+ = 720 m/z 1 H RMN: (CDCl3, ppm): δ 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,38 - 5,30 (m, 3H), 5,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,26 - 4,17 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,18 (dd, J = 16,0, 5,0 Hz, 1H), 3,10 - 2,96 (m, 2H), 2,86 - 2,70 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,15 – 2,00 (m, 10H), 1,91 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 1,55 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,35 – 1,20 (m, 3H), 1,16 - 1,04 (m, 1H), 1,01 – 0,90 (m, 24H). Exemplo 3: preparação do composto (Id) (passo 3) Exemplo 3a (usando KOH)

[0183] Em um frasco de fundo redondo de três tubuladuras de 10 L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados composto (A3) (75 g, 102 mmol), metanol (4 L) e água (375 mL). Isto foi seguido pela adição de hidróxido de potássio (28,7 g), NH4F (3,8 g) a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante a noite a 25 °C. A solução resultante foi neutralizada com HCl a 1 N (~200 mL, pH ajustado até 7,1) e concentrada sob pressão reduzida para originar uma solução de 250 mL. A solução foi purificada por HPLC preparativa (método A) originando o composto (Id) (40 g) como um sólido. O composto originado (Id) é obtido como um hepta-hidrato do composto (Id).

[0184] LC-MS (método B): RT = 1,902 min, [M+H]+ = 438,3 m/z.

H RMN (300 MHz, D2O): δ 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,59 - 3,54 (m, 2H), 3,54 – 3,45 (m, 3H) 3,36 – 3,13 (m, 4H), 3,08 - 2,99 (m, 2H), 2,72 (dd, J = 14,5, 12,0 Hz, 1H), 2,27 (dd, J = 17,5, 11,5 Hz, 1H), 1,95 (t, J = 15,0 Hz, 2H), 1,88 - 1,68 (m, 3H), 1,68 - 1,58 (m, 1H), 1,31 (dq, J = 13,5, 3,5 Hz, 1H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 3b (exemplo comparativo usando KCN)

[0185] Em um frasco de três tubuladuras, 6,1 g (8,2 mmol) do composto (A3) foram dissolvidos em 260 mL de mistura MeOH/água (12:1) e tratados com 10,0 g de KCN (19 eq.) a 0 °C. Após adição, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente. Após 16 horas, a mistura reacional foi filtrada para remover os sais inorgânicos insolúveis. O filtrado foi evaporado até à secura para dar 15,2 g de composto em bruto (Id). O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (método B) originando o composto (Id) (2,8 g) como um sólido. O composto originado (Id) é obtido como um sal de potássio do composto (Id).

[0186] LC-MS (método C): RT = 4,17 min, [M+H]+ = 438,3 m/z. Caracterização in vitro e in vivo do composto (Id) Exemplo 4a: Conversão do composto da fórmula (Id) em hepatócitos de rato e humanos

[0187] O composto (Id) foi incubado a 1 µg/mL com hepatócitos de humano ou rato suspensos em DMEM (Meio de Eagle Modificado por Dulbecco) com HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanossulfônico) a pH 7,4. A concentração de células na incubação foi 1 x 106 células viáveis/mL. As incubações foram realizadas em tubos de vidro a 37 °C com um volume de incubação total de 3,5 mL e com incubações duplicadas para cada item de teste. Os 3,5 mL de suspensão de hepatócitos foram equilibrados durante 10 minutos em um banho-maria a 37 °C, subsequentemente as incubações foram iniciadas por adição de 3,5 µL de uma solução de estoque do item de teste em DMSO

(Sulfóxido de dimetila) e inversão gentil dos tubos. A concentração final de solvente nas incubações foi 0,1% de DMSO. Amostras de 600 µL foram retiradas das incubações nos pontos temporais predeterminados de 0,25, 5, 15, 30 e 60 minutos após assegurar a homogeneidade das suspensões de hepatócitos. O volume retirado foi adicionado a criotubos Nunc de 1 mL em gelo úmido contendo 60 µL de ácido ascórbico gelado (100 mg/mL) e 30 µL de 1,4-lactona de ácido sacárico gelada a 100 mM em ácido cítrico a 0,5 M. Os tubos foram misturados e 35 µL de uma solução de ácido fórmico gelado a 20% foram adicionados. Os tubos foram misturados cuidadosamente e armazenados a -80 °C aguardando análise. O método de análise e a Instrumentação usados para a análise de (I) a partir da dosagem do composto (Id) foram aqueles descritos no Exemplo 7 abaixo na seção “Instrumentação usada para análise do composto (I) a partir da dosagem dos compostos (Ic) e (Id)”.

[0188] A Figura 6 indica uma conversão dependente do tempo no composto (I) a partir de (Id) em hepatócitos tanto de rato como humanos. Exemplo 4b: Conversão do composto da fórmula (Id) em sangue fresco de rato e humano

[0189] A conversão de (Id) em sangue humano (média de 3 dadores) e sangue de rato (média de 45 dadores) em (I) foi mostrada em sangue fresco a 37 °C enriquecido com 1 µg/mL de (Id). (I) foi medido aos 0, 5, 15, 30 e 60 minutos em plasma isolado. Método de análise e Instrumentação como descrito no Exemplo 7 abaixo na seção “Instrumentação usada para análise do composto (I) a partir da dosagem dos compostos (Ic) e (Id)”.

[0190] A Figura 7 indica uma conversão dependente do tempo no composto (I) a partir de (Id) em sangue tanto de rato como humano. Exemplo 5: Atividade agonista de dopamina Agonismo do receptor D1 de dopamina

[0191] O agonismo do receptor D1 de dopamina foi medido usando um HTRF cAMP da CisBio usando o protocolo desenvolvido pela HD Biosciences (China). Resumidamente, o ensaio é um ensaio homogêneo de transferência de energia de ressonância de fluorescência resolvida no tempo (HTRF) que mede a produção de cAMP por células em um imunoensaio competitivo entre cAMP produzido por células e cAMP marcado com XL-665. Um anticorpo anti-cAMP marcado com criptato permite visualizar o traçador. O ensaio foi realizado de acordo com as instruções do fabricante.

[0192] Compostos de teste foram adicionados a poços de microplacas (formato 384). Células HEK-293 expressando o receptor D1 humano foram plaqueadas a 1000 células/poço e incubadas 30 minutos à temperatura ambiente. O traçador de cAMP-d2 foi adicionado aos poços e seguido por adição de preparação de Anticorpos anti-cAMP-criptato e incubado durante 1 hora à temperatura ambiente na escuridão. HTRF cAMP foi medido por excitação do dador com laser de 337 nm (a “unidade de luz TRF”) e subsequente (tempo de atraso 100 microssegundos) medição de criptato e emissão de d2 a 615 nm e 665 nm ao longo de uma janela temporal de 200 microssegundos com uma janela temporal de 2000 microssegundos entre repetições (100 flashes). As medições de HRTF foram realizadas em um leitor de microplacas Envision (PerkinElmer). O sinal de HTRF foi calculado como a razão de emissão a 665 nm em relação a 615 nm. A razão de leitura de HTRF para compostos de teste foi normalizada para estimulação a 0% e 100% usando poços de controle com solvente DMSO ou dopamina a 30 µM. A potência do composto de teste (EC50) foi estimada por regressão não linear usando dose-resposta sigmoidal (declive variável) usando Xlfit 4 (IDBS, Guildford, Surrey, RU, modelo 205) y = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))) onde y é a medida da razão de HTRF normalizada para uma dada concentração de composto de teste, x é a concentração do composto de teste, A é a eficácia estimada em diluição de composto infinita e B é a eficácia máxima. C é o valor de EC50 e D é o coeficiente de declive de Hill. As estimativas de EC50 foram obtidas a partir de uma experiência independente e a média logarítmica foi calculada. Agonismo do receptor D2 de dopamina

[0193] O agonismo do receptor D2 de dopamina foi medido usando um protocolo de ensaio de mobilização de cálcio desenvolvido pela HD Biosciences (China). Resumidamente, células HEK293/G15 expressando receptor D2 humano foram plaqueadas a uma densidade de 15000 células/poço em placas de 384 poços revestidas com Matrigel, de fundo claro e cultivadas durante 24 horas a 37 °C na presença de CO2 a 5%. As células foram incubadas com corante fluorescente sensível a cálcio, Fluo8, durante 60-90 minutos, a 37 °C na escuridão. Os compostos de teste foram preparados em solução concentrada 3 vezes em tampão 1xHBSS com Ca2+ e Mg2+. O sinal do fluxo de cálcio foi imediatamente registrado após os compostos terem sido adicionados a partir da placa de compostos para a placa de células em FLIPR (Molecular Devices). Os dados de fluorescência foram normalizados para originar respostas para ausência de estimulação (tampão) e estimulação total (1 μM de dopamina) de 0% e 100% de estimulação, respectivamente. A potência do composto de teste (EC50) foi estimada por regressão não linear usando dose-resposta sigmoidal (declive variável) usando Xlfit 4 (IDBS, Guildford, Surrey, RU, modelo 205) y = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))) onde y é a medida da razão normalizada para uma dada concentração de composto de teste, x é a concentração do composto de teste, A é a eficácia estimada em diluição de composto infinita e B é a eficácia máxima. C é o valor de EC50 e D é o coeficiente de declive de Hill. As estimativas de EC50 foram obtidas a partir de experiência independente e a média logarítmica foi calculada. Exemplo 6: Atividade de agonista de 5-HT2B e ensaio de ligação Ensaio de atividade de agonista de 5-HT2B

[0194] A avaliação da atividade agonista dos compostos (I), (Ia), (Ib), (Ic) e (Id) no receptor de 5-HT2B humano foi realizada pela Eurofins/Cerep (França) medindo os efeitos de compostos na produção de monofosfato de inositol (IP1) usando o método de detecção de HTRF. Resumidamente, o receptor de 5-HT2B humano foi expresso em células CHO transfectadas. As células foram suspensas em um tampão contendo Hepes/NaOH a 10 mM (pH 7,4), KCl a 4,2 mM, NaCl a 146 mM, CaCl2 a 1 mM, MgCl2 a 0,5 mM, glucose a 5,5 mM e LiCl a 50 mM, depois distribuídas em microplacas a uma densidade de 4100 células/poço e incubadas durante 30 min a 37 °C na presença de tampão (controle basal), composto de teste ou agonista de referência. Para medição de controle estimulada, poços de ensaio separados continham 5-HT a 1 µM. Após incubação, as células foram lisadas e o aceitador de fluorescência (IP1 marcado com D2 de fluorofeno) e o dador de fluorescência (anticorpo anti-IP1 marcado com criptato de európio) foram adicionados. Após 60 minutos à temperatura ambiente, a transferência de fluorescência foi medida em lambda(Ex) 337 nm e lambda(Em) 620 e 665 nm usando um leitor de microplacas (Rubystar, BMG). A concentração de IP1 foi determinada por divisão do sinal medido a 665 nm por aquele medido a 620 nm (razão). Os resultados foram expressos como uma percentagem da resposta de controle a 5-HT a 1 µM. O agonista de referência padrão foi 5-HT, que foi testado em cada experiência a várias concentrações para gerar uma curva de concentração-resposta a partir da qual seu valor de EC50 é calculado como descrito acima para ensaios funcionais de dopamina. Ensaio de ligação a 5-HT2B

[0195] A avaliação da afinidade do composto (Id) pelo receptor de 5-HT2B humano foi determinada em um ensaio de ligação de radioligante na Eurofins/Cerep (França). Homogenatos de membrana preparados a partir de células CHO expressando o receptor de 5HT2B humano foram incubados durante 60 minutos à temperatura ambiente com [125I](±)DOI (1-(4-iodo-2,5- dimetóxifenil)propan-2-amina) a 0,2 nM na ausência ou presença do composto de teste em um tampão contendo Tris-HCl a 50 mM (pH 7,4), MgCl2 a 5 mM, pargilina a 10 µM e ácido ascórbico a 0,1%. A ligação inespecífica é determinada na presença de (±)DOI a 1 µM.

Após incubação, as amostras foram filtradas rapidamente sob vácuo através de filtros de fibra de vidro (GF/B, Packard) pré- embebidas com polietilenoimina (PEI) a 0,3% e enxaguadas várias vezes com Tris-HCl gelado a 50 mM usando um coletor de células de 96 amostras (Unifilter, Packard). Os filtros foram secos e contados quanto à radioatividade em um contador de cintilação (Topcount, Packard) usando um cocktail de cintilação (Microscint 0, Packard). Os resultados são expressos como uma percentagem de inibição da ligação específica do radioligante de controle.

O composto de referência padrão foi (±)DOI, que foi testado em cada experiência a várias concentrações para obter uma curva de competição a partir da qual sua IC50 é calculado.

Tabela 2. Atividade in vitro para os compostos das fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic) e (Id) obtidas de acordo com os Exemplos 5 e 6 EC50 EC50 EC50 (nM)/Emáx de Composto (nM)/Emáx (nM)/Emáx 5-HT2B de D1 de D2 Composto (I) 3,3/99% 1,3/91% 2900 nM/50% original Pró- >6000 nM, 58% @ (Ia) >1000 >1000 fármacos no 30 µM

EC50 EC50 EC50 (nM)/Emáx de Composto (nM)/Emáx (nM)/Emáx 5-HT2B de D1 de D2 estado da 46 (Ib) >1000 3,8 nM/79% técnica nM/100% (Ic) nd nd -5% @ 10 µM Composto obtido pela (Id) 2700/98% 1100/92% -25% @ 10 µM* invenção * indica afinidade de ligação (% de inibição de controle, ligação específica à concentração indicada) nd: não determinado Exemplo 7: Experiências PK em ratos

[0196] Para todas as experiências, amostras de sangue de aproximadamente 0,68 mL foram retiradas a partir da veia da cauda ou sublingual e colocados em tubos K3EDTA que haviam sido pré-resfriados e preparados com solução de estabilização consistindo em 80 µL de ácido ascórbico e 40 µL de 1,4 lactona de ácido D-sacárico a 100 mM em água. Os tubos foram invertidos cuidadosamente 6-8 vezes para assegurar mistura completa e depois colocados em gelo úmido. O tubo de coleta foi colocado em gelo úmido durante até 30 minutos até à centrifugação. Uma vez removido do gelo úmido, a centrifugação foi iniciada imediatamente. Imediatamente após o fim da centrifugação, as amostras foram devolvidas ao gelo úmido. Três subamostras de 130 μL de plasma foram transferidas para cada um de três criotubos apropriadamente marcados contendo 6,5 μL de ácido fórmico pré-resfriado (20%) (os tubos foram pré-enriquecidos e armazenados refrigerados antes do uso). A tampa do tubo foi imediatamente substituída e a solução de plasma foi completamente misturada por inversão gentil 6-8 vezes. As amostras foram armazenadas congeladas nominalmente a -70 °C no espaço de 60 minutos após amostragem. Condições de centrifugação a 3000 g durante 10 minutos a 4 ºC. O plasma foi colocado em água gelada após a coleta. Armazenamento final a aproximadamente -70 °C.

[0197] Amostras de plasma foram analisadas por extração em fase sólida ou precipitação direta de proteínas seguida por UPLC-MS/MS. Detecção de MS usando eletropulverização no modo de íons positivos com monitorização de transições específicas de massa-para-carga para o composto (I) usando padrões internos para corrigir a resposta. Os dados de concentração-tempo foram analisados, usando software padrão por meio de técnicas não compartimentais apropriadas para obter estimativas dos parâmetros PK derivados. Instrumentação usada para análise do composto (I) a partir de dosagem do composto (Ia):

[0198] Espectrômetro de massa (LC-MS/MS) Acquity-Sciex API 5000 da Waters. Coluna analítica coluna BEH UPLC Phenyl 100 x 2.1 mm, tamanho de partículas 1,7 μm da Waters. Fase móvel A: Formato de amônio a 20 mM (aq) + ácido fórmico a 0,5%. Fase móvel B: Acetonitrila. Gradiente operado de 95/5% a 2/98 em 6,1 min. Caudal 0,5 mL/min. Monitoração MRM (monitoração de reações múltiplas) de item de teste e dos padrões analíticos adicionados.

[0199] Dosagem e coleta de sangue: Ratos Han Wistar foram fornecidos pelos Charles River Laboratories, Sulzfeld, Alemanha. Foi mantido um ciclo de luz e escuridão de 12 horas, artificial, automaticamente controlado. Os ratos receberam uma dieta padrão de laboratório da Brogaarden (péletes Altromin 1324). Os ratos tiveram acesso irrestrito à dieta. Durante o estudo (um estudo de toxicidade de 4 semanas), os ratos receberam doses uma vez diárias de (Ia) oralmente por gavagem. De ratos recebendo 300 μg/kg (Ia), amostras de sangue de 3 animais satélite machos foram coletadas nos seguintes pontos temporais no Dia 29: 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após dosagem. Instrumentação usada para análise do composto (I) a partir de dosagem do composto (Ib):

[0200] Espectrômetro de massa (LC-MS/MS) Acquity-Sciex API 5000 da Waters. Coluna analítica coluna BEH UPLC Phenyl 100 x 2.1 mm, tamanho de partículas 1,7 μm da Waters. Fase móvel A: Formato de amônio a 20 mM (aq) + ácido fórmico a 0,5%. Fase móvel B: Acetonitrila. Gradiente operado de 95/5% a 2/98 em 6,1 min. Caudal 0,5 mL/min. Monitoração MRM de item de teste e dos padrões analíticos adicionados.

[0201] Dosagem e coleta de sangue: Ratos Han Wistar foram fornecidos pelos Charles River Laboratories, RU. Foi mantido um ciclo de luz e escuridão de 12 horas, artificial, automaticamente controlado. Os ratos receberam uma dieta padrão de laboratório (Teklad 2014C Diet.). Os ratos tiveram acesso irrestrito à dieta. Durante o estudo (um estudo de toxicidade de 26 semanas), os ratos receberam doses uma vez diárias de (Ib) oralmente por gavagem. De ratos recebendo 300 μg/kg (Ib), amostras de sangue de 3 animais satélite machos foram coletadas nos seguintes pontos temporais no dia 182: 0,5, 1, 2, 4, 8 e 24 horas após dosagem. Instrumentação usada para análise do composto (I) a partir de dosagem dos compostos (Ib) e (Id):

[0202] Espectrômetro de massa (LC-MS/MS) Acquity da Waters - Xevo TQ- S da Waters. Coluna analítica Acquity BEH C18 100 x 2,1 mm, 1,7 µm. Fase móvel A: Formato de NH4 a 20 mM + ácido fórmico a 0,2%. Fase móvel B: Acetonitrila + ácido fórmico a 0,2%. Gradiente operado de 95/5% a 5/95% em 11,0 min. Caudal 0,3 mL/min. Monitoração MRM de item de teste e dos padrões analíticos adicionados.

[0203] Dosagem e amostragem de sangue para o composto (Id): Ratos Han Wistar foram fornecidos pela Charles River Laboratories, Wiga GmbH, Alemanha. Foi mantido um ciclo de luz e escuridão de 12 horas, artificial, automaticamente controlado. Os ratos receberam uma dieta padrão de laboratório da Brogaarden (péletes Altromin 1324). Os ratos tiveram acesso irrestrito à dieta. Os ratos Han Wistar machos foram doseados com uma administração única de gavagem oral do composto (Id) oralmente por gavagem. Os ratos receberam 633 μg/kg do composto (Id), amostras de sangue de 3 animais machos foram coletadas nos seguintes pontos temporais no Dia 1: 1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas após dosagem.

[0204] Dosagem e amostragem de sangue para o composto (Ic): Ratos Han Wistar foram fornecidos pela Envigo, RU. Foi mantido um ciclo de luz e escuridão de 12 horas, artificial, automaticamente controlado. Os ratos receberam uma dieta padrão de laboratório Teklad 2014C. Os ratos tiveram acesso irrestrito à dieta. Os ratos Han Wistar machos foram doseados com uma administração única de gavagem oral de (Ic). Os ratos receberam 494 µg/kg (Ic). Amostras de sangue de 3 animais machos foram coletados nos seguintes pontos temporais no Dia 1: 1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas após dosagem.

[0205] Instrumentação usada para análise de apomorfina: Espectrômetro de massa (UPCLC-MS/MS) Acquity I-Class da Waters-Xevo TQ-S da Waters. Coluna analítica Acquity HSS T3 C18 50 x 2,1 mm, 1,8 µm. Fase móvel A: Formato de NH4 a 10 mM + ácido fórmico:acetonitrila a 0,2% (95:5). Fase móvel B: Formato de NH4 a 10 mM + ácido fórmico:acetonitrila a 0,2% (5:95). Gradiente operado de 95/5% a 5/95% em 2,40 minutos. Caudal 0,3 mL/min. Detecção de MRM de itens de teste e dos padrões analíticos adicionados.

[0206] Dosagem e amostragem de sangue para Apomorfina: Os animais para o estudo foram como descritos em Dosagem e amostragem de sangue para o composto (Id). Adicionalmente, os ratos receberam uma dose única de apomorfina subcutaneamente. De ratos recebendo 3000 μg/kg (apomorfina), amostras de sangue de 3 animais machos foram coletadas nos seguintes pontos temporais no Dia 1: 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 5 e 7 horas de administração SC após dosagem. Tabela 3. Parâmetros PK para (4aR,10aR)-1-Propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa- hidro-benzo[g]quinolina-6,7-diol (composto (I)) após dosagem oral de 0,300 mg/kg (Ia), 0,300 mg/kg (Ib), 0,633 mg/kg de sal de TFA do composto (Id) e 494 µg/kg (Ic) a ratos Wistar de acordo com o Exemplo 7. Exposição Tmáx Cmáx AUC0-24 t1/2 composto às 24 h (hora) (pg/mL) (pg*h/mL) (hora) (pg/mL) Pró- (Ia) 1,0 3160 13600 4,09 48 ± 26 fármacos (Ib) 0,5 4990 31000 N/A 147 ± 28 no estado da técnica (Ic) 1,0 14 104 N/A N/A Composto obtido (Id) 4,0 1350 15500 6,8 pela 208 ± 89 invenção Exemplo 8: PK/PD do composto (Id)/composto (I) em ensaio de hiperatividade em ratos Animais

[0207] No total, 206 ratos CD machos (Charles River, Alemanha) pesando 200-250 gramas (165-190 gramas à chegada) foram usados no estudo. Os animais foram alojados a uma temperatura padrão (22 ± 1 °C) e em um ambiente de luminosidade controlada (luzes acesas das 7 da manhã às 8 da noite) com acesso ad libitum a alimento e água. A experiência descrita abaixo foi realizada de acordo com os procedimentos padrão de operação da Charles River Discovery Research Services Finland Ltd. e de acordo com a autoridade nacional Animal Experiment Board of Finland (Eläinkoelautakunta, ELLA) sobre testes em animais. Teste de atividade locomotora, campo aberto

[0208] O dispositivo de teste é uma arena quadrada em Plexiglass (medidas: 40 × 40 × 40 cm), na qual as trajetórias de movimento dos ratos são registradas por um monitor de atividade (Med. Associates Inc.). Antes de o período de teste ser iniciado, os ratos são habituados à sua gaiola de teste durante 60 minutos. Após completação da habituação, os animais foram tratados com composto ou veículo e devolvidos ao dispositivo de campo aberto. O principal parâmetro de ensaio medido é a distância ambulatorial (registrada em segmentos de 5 minutos). O tempo global de medição após receber o tratamento inicial foi 360 minutos. O período de acompanhamento total do estudo foi 420 min, incluindo 60 min de habituação. Resultados

[0209] A administração oral do composto (Id) foi avaliada no ensaio de atividade locomotora em ratos, e esta leitura funcional foi depois correlacionada com as concentrações plasmáticas do composto (I). A apomorfina e o pramipexol foram também concomitantemente testados em este ensaio como comparadores (i.e., padrão de cuidados de saúde (SoC) conhecido no domínio da Doença de Parkinson), e a concentração plasmática foi analisada quanto à apomorfina.

[0210] Como mostrado na Figura 2, o composto (Id) (10 a 300 µg/kg, p.o.) aumenta a atividade locomotora com um efeito começando aproximadamente 2 horas pós-administração (em torno do ponto temporal de 180 minutos) e durando até ao final do registro (no ponto temporal de 415 minutos). Em sentido contrário, a hiperatividade induzida pela apomorfina (3 mg/kg, s.c.) é imediata mas de curta duração pois o efeito desaparece 1,5 horas pós-administração (no ponto temporal de 150 minutos). O pramipexol (0,3 mg/kg, s.c.) induz também um aumento na atividade, mas seu efeito aparece cerca de 1 horas pós- administração e desaparece 2,5 horas mais tarde (no ponto temporal de 270 minutos). A distância total percorrida como visto na Figura 3 demonstra uma atividade significativamente aumentada tanto para o composto (Id) como para os dois comparadores testados, e este efeito é aquele que é para ser esperado a partir de agonistas de dopamina.

[0211] Em paralelo com a avaliação da atividade locomotora, as amostras de plasma foram retiradas de animais satélite em 6 pontos temporais diferentes (1,5, 2, 3, 4, 5 & 7 horas pós-dose para animais tratados com o composto (Id)). A análise farmacocinética demonstra que os efeitos comportamentais do composto (Id) (100 µg/kg, p.o.) se correlacionam com as concentrações plasmáticas do composto (I) (ver Figura 4), demonstrando que o efeito comportamental do composto (Id) é provocado pelo Composto (I) ao invés de pelo próprio Composto (Id). A correspondente análise de exposição de apomorfina (às 1,25, 1,5, 2, 3, 5 & 7 horas pós-dose) resultou em uma correlação entre as concentrações plasmáticas de apomorfina e o comportamento hiperativo (ver Figura 5).

LISTA DE REFERÊNCIAS US4543256 WO2001/078713 WO 02/100377 WO2009/026934 WO2009/026935

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I-XII.

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES

1. Processo de preparação do composto (Id) com a fórmula abaixo: (Id) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a partir do composto (I) com a fórmula abaixo: (I) caracterizado pelo fato de que compreende o seguinte passo: (2) reagir o composto (A2) com triacetato de (2S,3S,4S,5R,6R)-2- (metoxicarbonil)-6-(2,2,2-tricloro-1-iminoetóxi)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila para obter o composto (A3) de acordo com o esquema de reação abaixo: em que a referida reação ocorre em um solvente aprótico na presença de um ácido de Lewis.

2. Processo de fabricação do composto (A3) abaixo, caracterizado pelo fato de que compreende o seguinte passo (2) reagir o composto (A2) com triacetato de (2S,3S,4S,5R,6R)-2- (metoxicarbonil)-6-(2,2,2-tricloro-1-iminoetóxi)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila para obter o composto (A3) de acordo com o esquema de reação abaixo: em que a referida reação ocorre em um solvente aprótico na presença de um ácido de Lewis.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o referido solvente aprótico é diclorometano ou benzotrifluoreto e o referido ácido de Lewis é eterato de dietila de trifluoreto de boro.

4. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (A3) abaixo: ou um sal do mesmo.

5. Uso de um composto definido na reivindicação 4, caracterizado pelo fato de ser em um processo para a fabricação do composto de fórmula (Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Processo de preparação do composto (Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com a fórmula abaixo: (Id) a partir do composto (I) com a fórmula abaixo: (I) caracterizado pelo fato de que compreende o seguinte passo (3) desproteger o composto (A3) pelo contato do composto (A3) com um reagente nucleofílico para obter o composto (Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o esquema de reação abaixo: .

7. Processo de acordo com a reivindicação 1 e 3, caracterizado pelo fato de que o passo (2) é seguido pelo seguinte passo: (3) desproteger o composto (A3) pelo contato do composto (A3) com um reagente nucleofílico para obter o composto (Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o esquema de reação abaixo: .

8. Processo de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que o reagente nucleofílico usado no passo (3) é selecionado a partir de hidróxido de potássio e hidróxido de sódio.

9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado pelo fato de que a referida desproteção ocorre em uma mistura de metanol e água.

10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 6 a 9, caracterizado pelo fato de que o composto (A2) foi obtido pelo seguinte passo: (1) reagir o composto (I), ou um sal do mesmo, com cloreto de tri- isopropilsilila para obter o composto (A2) de acordo com o esquema de reação abaixo: em que a reação ocorre em um solvente aprótico na presença de uma base.

11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o referido solvente aprótico é diclorometano e a referida base é N,N-di- isopropiletilamina (DIPEA).

12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a referida N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA) está presente em uma quantidade de 4 a 5 eq. em relação ao composto (I).

13. Processo de preparação do composto (Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a partir do composto (I), caracterizado pelo fato de que compreende: o passo (2) definido na reivindicação 1 e 3; seguido pelo passo (3) definido em qualquer uma das reivindicações 7 a 9; em que o composto A2 usado no passo (2) foi obtido pelo passo (1) definido em qualquer uma das reivindicações 10 a 12.

14. Composto (Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com a fórmula abaixo: (Id) caracterizado pelo fato de ser obtido pelo processo definido em qualquer uma das reivindicações 1, 3, 6 e 8 a 13.

15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 3, 6 e 8 a 12, caracterizado pelo fato de que compreende um passo adicional de formulação do composto (Id), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma forma de dosagem oral sólida.

16. Invenção de produto, processo, sistema, kit ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.