BR112021000833A2

BR112021000833A2 - Novas formas sólidas de ácido (2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-tri-hidroxi-6-(((4ar,10ar)-7-hidroxi-1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-il)oxi)tetra-hidro-2h-piran-2-carboxílico

Info

Publication number: BR112021000833A2
Application number: BR112021000833-0A
Authority: BR
Inventors: Klaus Gjervig Jensen; Morten Jørgensen; Martin JUHL; Lisbet Kværnø; Heidi Lopez de Diego; Karin Fredholt; Frans Dennis Therkelsen; Tobias Gylling Frihed; Mikkel Fog JACOBSEN
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 2019-05-20
Filing date: 2020-05-19
Publication date: 2021-04-13
Also published as: JP2023179408A; MX2021013687A; CA3139784A1; JP7364691B2; EP3972969A1; SG11202111874YA; US11858954B2; CN113784965B; IL287954A; ZA202108768B; US20220024962A1; CL2021002959A1; KR20220010485A; US11130775B2; WO2020234272A1; US20200392176A1; JP2022533050A; CN113784965A; AU2020280970A1

Abstract

novas formas sólidas de ácido (2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-tri-hidroxi-6- (((4ar,10ar)-7-hidroxi-1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-6-il)oxi)tetra-hidro-2h-piran-2-carboxílico. a presente invenção se relaciona com novas formas sólidas do composto ácido (2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-tri-hidroxi-6-(((4ar,10ar)-7-hidroxi-1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-il)oxi)tetra-hidro-2h-piran-2-carboxílico com a fórmula (id) abaixo.o composto da fórmula (id) é um pró-fármaco de uma catecolamina para uso no tratamento de doenças e disfunções neurodegenerativas, tais como a doença de parkinson.

Description

NOVAS FORMAS SÓLIDAS DE ÁCIDO (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-TRI-HIDROXI-6- (((4aR,10aR)-7-HIDROXI-1-PROPIL-1,2,3,4,4a,5,10,10a-OCTA- HIDROBENZO[g]QUINOLIN-6-IL)OXI)TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-2-CARBOXÍLICO

ÁREA DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção se relaciona com novas formas sólidas de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-hidroxi-6-(((4aR,10aR)-7-hidroxi-1-propil- 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-il)oxi)tetra-hidro-2H-piran-2- carboxílico que é um composto para uso no tratamento de doenças e disfunções neurodegenerativas, tais como a Doença de Parkinson.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] A doença de Parkinson (PD) é uma disfunção neurodegenerativa comum que se torna crescentemente prevalente com a idade e afeta cerca de sete a dez milhões de pessoas a nível mundial. A doença de Parkinson é uma doença multifacetada caracterizada por sintomas tanto motores como não motores. Os sintomas motores incluem tremor em repouso (tremores), bradicinesia/acinesia (lentidão e escassez de movimentos), rigidez muscular, instabilidade postural e disfunção da marcha; ao passo que os sintomas não motores incluem disfunções neuropsiquiátricas (p. ex., depressão, sintomas psicóticos, ansiedade, apatia, enfraquecimento cognitivo leve e demência) bem como disfunções autonômicas e perturbações do sono (Poewe et al., Nature Review, (2017) vol. 3 artigo 17013: 1-21).

[0003] Uma característica essencial da patofisiologia da doença de Parkinson é a perda de neurônios dopaminérgicos pigmentados na porção compacta da substância negra que proporciona inervação dopaminérgica ao corpo estriado e outras áreas do cérebro. Tal neurodegeneração progressiva leva à redução nos níveis de dopamina do corpo estriado o que resulta em última análise em uma série de mudanças no circuito dos gânglios basais, terminando em última análise na ocorrência das quatros características motoras fundamentais da doença de Parkinson. O principal alvo da dopamina no corpo estriado consiste em neurônios GABAérgicos espinhosos médios (MSN) expressando seletivamente receptores D1 ou D2 pendentes de regiões topográficas. Os MSN GABAérgicos se projetando para o pálido externo, também chamada “via indireta” estriato-palidal, expressam receptores D2 (MSN-2); ao passo que os MSN GABAérgicos se projetando para a porção da substância negra reticulada e paládio interno, também chamada “via direta” estriato-nigral, expressam receptores D1 (MSN-1). O esgotamento de dopamina devido à perda neuronal resulta em uma atividade desequilibrada das duas vias, resultando em uma redução acentuada de atividades de saída talâmicas e corticais e em última análise disfunções motoras (Gerfen et al., Science (1990) 250: 1429-32; Delong, (1990) Trends in Neuroscience 13: 281-5; Alexander e Crutcher, (1990) Trends in Neuroscience 13: 266-71; e para revisão Poewe et al., Nature Review (2017) vol. 3 artigo 17013: 1-21).

[0004] As estratégias terapêuticas mais eficazes disponíveis para pacientes sofrendo de doença de Parkinson, e visando controlar sintomas motores, são maioritariamente agonistas de dopamina indiretos e diretos. O regime de tratamento padrão clássico e de referência inclui administração oral crônica de L-3,4-di-hidróxi fenilalanina (L-DOPA) que é descarboxilada no cérebro para formar dopamina. Outras abordagens consistem na administração de agonistas do receptor de dopamina tais como apomorfina que atua nos subtipos de receptor D1 e D2, ou pramipexol, ropinirol e outros que são predominantemente dirigidos na direção de subtipos de receptores D2. Alívio motor ótimo é obtido com uso tanto de L-DOPA como de apomorfina devido à sua ativação dos subtipos de receptor tanto D1 com D2 e reequilíbrio holístico das vias indireta-direta (i.e., enquanto os agonistas de D2 somente revertem a disfunção de via indireta).

[0005] A L-DOPA e a apomorfina com as estruturas ilustradas abaixo são atualmente os fármacos para a PD mais eficazes em uso clínico.

L-DOPA Apomorfina

[0006] A L-DOPA é um pró-fármaco da dopamina e permanece o fármaco mais eficaz no tratamento da doença motora de Parkinson. No entanto, após vários anos de tratamento (i.e., período de lua-de-mel), surgem complicações devido à progressão inerente da doença (i.e., perda sustentada de neurônios dopaminérgicos) bem como perfil farmacocinético (PK) fraco de L- 1) DOPA. Essas complicações incluem discinesia que são movimentos involuntários anormais ocorrendo durante o “efeito on-time" ótimo do fármaco; 2) e flutuações off, períodos durante os quais o efeito positivo da L-DOPA se desvanece e os sintomas voltam a emergir ou pioram (Sprenger e Poewe, CNS Drugs (2013), 27: 259-272).

[0007] Agonistas diretos do receptor de dopamina são capazes de ativar os autorreceptores de dopamina bem como os receptores de dopamina pós- sinápticos localizados nos neurônios espinhosos médios MSN-1 e MSN-2. A apomorfina pertence a uma classe de agonistas de dopamina com uma fração de 1,2-di-hidroxibenzeno (catecol). Quando combinadas com um motivo de fenetilamina, as catecolaminas possuem frequentemente pouca ou nenhuma biodisponibilidade oral como é o caso da apomorfina. A apomorfina é usada clinicamente no tratamento da PD embora com uma entrega não oral (tipicamente administração subcutânea intermitente ou infusão parenteral contínua diurna através de uma bomba). Para a apomorfina, estudos em animais mostraram que a entrega ou implantes transdérmicos podem proporcionar possíveis formas de administração. No entanto, quando a entrega de apomorfina a partir de implantes foi estudada em macacos (Bibbiani et al., Chase Experimental Neurology (2005), 192: 73-78), foi descoberto que, na maioria dos casos, os animais tiveram de ser tratados com o imunossupressor Dexametasona para prevenir irritação local e outras complicações após a cirurgia de implante. Estratégias de administração alternativas para terapia com apomorfina na PD tais como inalação e formulações sublinguais têm sido extensivamente exploradas (ver, p. ex., Grosset et al., Acta Neurol Scand. (2013), 128: 166-171 e Hauser et al., Movement Disorders (2016), Vol. 32 (9): 1367-1372). No entanto, estes esforços não estão ainda em uso clínico para o tratamento da PD.

[0008] Uma alternativa às formulações não orais das catecolaminas envolve o uso de um pró-fármaco mascarando os grupos hidroxila de catecol para permitir a administração oral. No entanto, um problema conhecido associado ao desenvolvimento de pró-fármacos para uso clínico é as dificuldades associadas à previsão da conversão no composto original em humanos.

[0009] Vários pró-fármacos de éster de catecolaminas têm sido relatados na literatura tais como N-propil-apomorfina (NPA) entericamente revestida e o éter de mono pivaloil para entrega duodenal (ver, p. ex., WO 02/100377) e o agonista tipo D1 adrogolida, um pró-fármaco de diacetila de A- 86929 (Giardina e Williams; CNS Drug Reviews (2001), Vol. 7 (3): 305-316). A adrogolida sofre extenso metabolismo de primeira passagem hepática no homem após dosagem oral e, em resultado, tem uma baixa biodisponibilidade oral (ap. 4%). Em pacientes com PD, a adrogolida intravenosa (IV) tem eficácia anti-Parkinson comparável àquela de L-DOPA (Giardina e Williams; CNS Drug Reviews (2001), Vol. 7 (3): 305-316).

[0010] Adicionalmente aos pró-fármacos de éster das catecolaminas, uma abordagem alternativa de pró-fármacos envolve o mascaramento dos dois grupos hidroxila de catecol como o derivado de metileno-dióxi ou derivado de diacetalila correspondente. Este princípio de pró-fármaco foi descrito por exemplo em Campbell et al., Neuropharmacology (1982); 21 (10): 953-961 e em US4543256, WO 2009/026934 e WO 2009/026935.

[0011] Ainda outra sugestão de abordagem para um pró-fármaco de catecolamina é a formação de um derivado de enona como sugerido em por exemplo WO2001/078713 e em Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444. Para exemplos adicionais de pró-fármacos de catecolamina ver por exemplo Sozio et al., Exp. Opin. Drug Disc. (2012); 7 (5): 385-406.

[0012] O composto (4aR,10aR)-1-Propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidro- benzo[g]quinolina-6,7-diol ilustrado como composto (I) abaixo é divulgado em WO2009/026934. O isômero trans foi divulgado previamente em Liu et al., J. Med. Chem. (2006), 49: 1494-1498 e depois em Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444 incluindo dados farmacológicos indicando que o composto tem uma baixa biodisponibilidade oral em ratos. O racemato foi divulgado pela primeira vez em Cannon et al., J. Heterocyclic Chem. (1980); 17: 1633-1636.

(I)

[0013] O composto (I) é um agonista do receptor de dopamina com atividade mista D1 e D2. São conhecidos na técnica três derivados de pró-

fármaco do composto (I).

[0014] Liu et al., J. Med. Chem. (2006), 49: 1494-1498 e Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444 divulgam o derivado de enona de fórmula (Ia) ilustrado abaixo que foi mostrado que é convertido no composto ativo (I) em ratos.

(Ia)

[0015] WO2009/026934 e WO2009/026935 divulgam dois tipos de derivados de pró-fármaco do composto (I) incluindo um derivado de metilenodióxi (MDO) com a fórmula (Ib) abaixo: (Ib)

[0016] A conversão do composto (Ib) no composto (I) em hepatócitos de rato e humanos foi demonstrada em WO2010/097092. Além do mais, a farmacologia in vivo dos compostos (Ia) e (Ib) bem como do “composto original” ativo (I) foi testada em vários modelos animais relevantes para a Doença de Parkinson (WO2010/097092). Foi descoberto que tanto o composto (I) como os compostos (Ia) e (Ib) são eficazes, indicando que os compostos (Ia) e (Ib) são convertidos in vivo no composto (I). Foi relatado que todos os três compostos têm uma duração de ação que foi mais longa do que observado para L-dopa e apomorfina.

[0017] O outro pró-fármaco do composto (I) divulgado em WO2009/026934 e WO2009/026935 é um pró-fármaco de éster de fórmula (Ic): (Ic)

[0018] Apesar do interesse de longa data na área existe ainda claramente uma necessidade não satisfeita no que diz respeito ao desenvolvimento de fármacos eficientes, bem tolerados e oralmente ativos para o tratamento da PD. Um derivado de pró-fármaco de um agonista de D1/D2 misto dando um perfil PK estável que pode proporcionar estimulação dopaminérgica contínua pode satisfazer tais necessidades não satisfeitas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0019] Os inventores da presente invenção descobriram surpreendentemente que o ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-hidroxi-6- (((4aR,10aR)-7-hidroxi-1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin- 6-il)oxi)tetra-hidro-2H-piran-2-carboxílico, composto (Id), é vantajoso uma vez que os testes in vivo e in vitro mostraram que o composto difere dos pró- fármacos Ia, Ib e Ic, como demonstrado nos Exemplos 6 a 10 aqui. Adicionalmente, os inventores da presente invenção identificaram adicionalmente várias novas formas sólidas do composto de fórmula (Id), das quais o hepta-hidrato do zwitteríon, o di-hidrato do zwitteríon e o sal de potássio como descrito nos Exemplos 1 a 5 são particularmente vantajosos. Mais especificamente foi descoberto que o sal de potássio e a forma sólida di- hidratada do zwitteríon do composto (Id) têm estabilidade vantajosa (ver Exemplos 4 e 5). Em particular foi mostrado que o di-hidrato do zwitteríon do composto (Id) é altamente estável em termos de testes de estabilidade, absorção e dessorção de água e estabilidade física após trituração e pressão (ver Exemplos 4 e 5).

[0020] A presente invenção se relaciona com novas formas sólidas de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-hidroxi-6-(((4aR,10aR)-7-hidroxi-1-propil- 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-il)oxi)tetra-hidro-2H-piran-2- carboxílico com a fórmula (Id) abaixo (Id).

[0021] Conformemente, a invenção se relaciona com uma forma sólida do composto de fórmula (Id), em que a referida forma sólida é selecionada de: a) uma forma do zwitteríon do composto (Id); b) um sal de metal alcalino do composto de fórmula (Id); e c) um sal de halogênio do composto de fórmula (Id).

[0022] Em uma modalidade específica, a forma sólida é cristalina. Em outra modalidade específica, a forma sólida é cristalina e selecionada do grupo consistindo nas formas sólidas listadas na Tabela 2.

[0023] Em uma modalidade específica, a forma sólida do composto de fórmula (Id) é um hepta-hidrato do zwitteríon do composto (Id), um di-hidrato do zwitteríon do composto (Id) ou um sal de metal alcalino do composto de fórmula (Id), preferencialmente um sal de potássio do composto de fórmula (Id). Preferencialmente, a forma sólida do composto de fórmula (Id) é o di-hidrato do zwitteríon do composto (Id) caracterizado por um ou mais dos picos de XRPD listados no grupo (a) da Tabela 2 ou um sal de metal alcalino do composto de fórmula (Id), tal como o sal de potássio do composto de fórmula (Id), p. ex., tal como o sal de potássio do composto de fórmula (Id) caracterizado por um ou mais dos picos de XRPD listados no grupo (a) da Tabela 2.

[0024] Em uma modalidade ainda mais específica, a forma sólida do composto de fórmula (Id) é a forma sólida di-hidratada do zwitteríon do composto de fórmula (Id) (DH1) caracterizada por um ou mais dos picos de XRPD listados no grupo (a) da Tabela 2.

[0025] Em uma modalidade, a invenção se relaciona com uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma sólida de acordo com a invenção do composto de fórmula (Id) e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0026] Em uma modalidade, a invenção se relaciona com uma forma sólida de acordo com a invenção do composto de fórmula (Id), para uso no tratamento de uma doença ou disfunção neurodegenerativa, tal como a Doença de Parkinson, doença de Huntington, Síndrome das pernas inquietas ou doença de Alzheimer; ou uma doença ou disfunção neuropsiquiátrica tal como esquizofrenia, disfunção do déficit de atenção com hiperatividade ou toxicodependência.

[0027] Em uma modalidade, a invenção se relaciona com um método para o tratamento de uma doença ou disfunção neurodegenerativa, tal como a Doença de Parkinson, doença de Huntington, Síndrome das pernas inquietas ou doença de Alzheimer; ou uma doença ou disfunção neuropsiquiátrica tal como esquizofrenia, disfunção do déficit de atenção com hiperatividade ou toxicodependência; método esse que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma sólida de acordo com a invenção do composto de fórmula (Id).

[0028] Em uma modalidade, a invenção se relaciona com o uso de uma forma sólida do composto de fórmula (Id) como proporcionado aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou disfunção neurodegenerativa, tal como a Doença de Parkinson, doença de Huntington, Síndrome das pernas inquietas ou doença de Alzheimer; ou para o tratamento de uma doença ou disfunção neuropsiquiátrica tal como esquizofrenia, disfunção do déficit de atenção com hiperatividade ou toxicodependência.

DEFINIÇÕES Pró-fármaco

[0029] No presente contexto, os termos “pró-fármaco” ou “derivado de pró-fármaco” indica um composto que, após administração a um sujeito vivo, tal como um mamífero, preferencialmente um humano, é convertido dentro do corpo em uma fração farmacologicamente ativa. A conversão ocorre preferencialmente dentro de um mamífero, tal como em um camundongo, rato, cão, miniporco, coelho, macaco e/ou humano. No presente contexto, um “pró- fármaco do composto (4aR,10aR)-1-Propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidro- benzo[g]quinolina-6,7-diol” ou “um pró-fármaco do composto de fórmula (I)” ou “um pró-fármaco do composto (I)” é entendido como sendo um composto que, após administração, é convertido dentro do corpo no composto (4aR,10aR)-1- Propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidro-benzo[g]quinolina-6,7-diol. A referida administração pode ser por qualquer via de administração convencional de composições farmacêuticas conhecidas na técnica, preferencialmente por administração oral.

[0030] No presente contexto, os termos “composto original” e “molécula original” indicam a fração farmacologicamente ativa obtida após conversão de um pró-fármaco correspondente. Por exemplo, o “composto original” do composto de fórmula (Id) é entendido como sendo o composto de fórmula (I). Definições e abreviaturas farmacocinéticas

[0031] Como usado aqui, um “perfil PK” é uma abreviatura de “perfil farmacocinético”. Os perfis farmacocinéticos e parâmetros farmacocinéticos descritos aqui são baseados nos dados de concentração plasmática-tempo obtidos para o composto de fórmula (I) após dosagem oral do composto de fórmula (Id), usando modelação não compartimental. Parâmetros PK abreviados são: Cmáx (concentração máxima); tmáx (tempo até Cmáx); t½ (meia-vida); AUC 0-24 (área sob a curva a partir do tempo de dosagem e 24 horas após dosagem), e “Exposição às 24 h” é a concentração plasmática medida 24 horas após dosagem. Quantidade terapeuticamente eficaz

[0032] No presente contexto, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto ou uma forma sólida de um composto (Id) significa uma quantidade suficiente para aliviar, deter, deter parcialmente, remover ou retardar as manifestações, p. ex., manifestações clínicas de uma dada doença e suas complicações em uma intervenção terapêutica compreendendo a administração do referido composto. Uma quantidade adequada para alcançar isto é definida como “quantidade terapeuticamente eficaz”. As quantidades eficazes para cada propósito dependerão, p. ex., da gravidade da doença ou lesão bem como do peso e estado geral do sujeito.

[0033] No contexto da presente invenção, uma “quantidade terapeuticamente eficaz” do composto de fórmula (Id) ou uma sua forma sólida indica uma quantidade do referido composto da invenção que é capaz de proporcionar uma quantidade do composto (I) que é suficiente para aliviar, deter, deter parcialmente, remover ou retardar as manifestações clínicas de uma dada doença e suas complicações quando o referido composto da invenção é administrado, preferencialmente pela via oral, a um mamífero, preferencialmente um humano. Tratamento e tratar

[0034] No presente contexto, “tratamento” ou “tratar” se destina a indicar a gestão e cuidado de um paciente para o propósito de alívio, detenção, detenção parcial, remoção ou retardamento do progresso da manifestação clínica da doença. O paciente a ser tratado é preferencialmente um mamífero, em particular um ser humano. Condições para tratamento

[0035] As formas sólidas do composto (Id) como preparado pelo processo da presente invenção se destina para tratamento de doenças e disfunções neurodegenerativas e neuropsiquiátricas, tais como a doença de Parkinson e/ou outras condições para as quais o tratamento com um agonista de dopamina é terapeuticamente benéfico.

[0036] As indicações terapêuticas incluem uma variedade de disfunções do sistema nervoso central caracterizadas por perturbações motoras e/ou não motoras e para as quais parte da patofisiologia subjacente é uma disfunção do circuito mediado pelo corpo estriado. Tais perturbações funcionais podem ser vistas em doenças neurodegenerativas tais como, mas não se limitando a doença de Parkinson (PD), Síndrome das pernas inquietas, doença de Huntington e doença de Alzheimer mas também doenças neuropsiquiátricas tais como, mas não se limitando a, esquizofrenia, disfunção de déficit de atenção com hiperatividade e toxicodependência.

[0037] Adicionalmente às doenças e disfunções neurodegenerativas, outras condições nas quais um aumento na renovação dopaminérgica pode ser benéfico estão na melhoria das funções mentais incluindo vários aspectos da cognição. Pode ter também um efeito positivo em pacientes deprimidos e pode ser também usado no tratamento da obesidade como um agente anorético e no tratamento da toxicodependência. Pode melhorar a disfunção cerebral mínima (MBD), narcolepsia, disfunção de déficit de atenção com hiperatividade e potencialmente os sintomas negativos, positivos bem como cognitivos da esquizofrenia.

[0038] A síndrome das pernas inquietas (RLS) e a disfunção dos movimentos periódicos dos membros (PLMD) são indicações alternativas, que são clinicamente tratadas com agonistas de dopamina. Adicionalmente é também provável que a impotência, disfunção erétil, disfunção sexual induzida por SSRI, síndrome de hiperestimulação ovariana (OHSS) e certos tumores da hipófise (prolactinoma) sejam melhorados por tratamento com agonistas de dopamina. A dopamina está envolvida na regulação dos sistemas cardiovascular e renal e, conformemente, a insuficiência renal e a hipertensão podem ser consideradas indicações alternativas para o composto de fórmula (Id) e suas formas sólidas.

[0039] A invenção engloba o uso do composto de fórmula (Id) obtido por um processo da invenção para tratamento das doenças e disfunções listadas acima. Vias de administração

[0040] As composições farmacêuticas compreendendo uma forma sólida do composto de fórmula (Id), quer como o único composto ativo ou em combinação com outro composto ativo, podem ser especificamente formuladas para administração por qualquer via adequada tal como a via oral, retal, nasal,

bucal, sublingual, pulmonar, transdérmica e parenteral (p. ex., subcutânea, intramuscular e intravenosa). No contexto da presente invenção, a via oral é a via de administração preferencial.

[0041] Será apreciado que a via dependerá da condição geral e idade do sujeito a ser tratado, da natureza da condição a ser tratada e do ingrediente ativo. Formulações e excipientes farmacêuticos:

[0042] No que se segue, o termo “excipiente” ou “excipiente farmaceuticamente aceitável” se refere a excipientes farmacêuticos incluindo, mas não se limitando a, transportadores, enchimentos, diluentes, antiaderentes, aglutinantes, revestimentos, cores, desintegrantes, aromas, deslizantes, lubrificantes, conservantes, sorventes, adoçantes, solventes, veículos e adjuvantes.

[0043] A presente invenção proporciona também uma composição farmacêutica compreendendo as formas sólidas do composto de fórmula (Id), tal como um dos compostos divulgados na Seção Experimental aqui. A presente invenção proporciona também um processo para preparação de uma composição farmacêutica compreendendo uma forma sólida do composto de fórmula (Id). As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser formuladas com excipientes farmaceuticamente aceitáveis de acordo com técnicas convencionais tais como aquelas divulgadas em Remington, “The Science and Practice of Pharmacy”, 22a edição (2013), Editado por Allen, Loyd V., Jr.

[0044] A composição farmacêutica compreendendo uma forma sólida do composto (Id) da presente invenção é preferencialmente uma composição farmacêutica para administração oral. As composições farmacêuticas para administração oral incluem formas de dosagem oral sólidas tais como comprimidos, cápsulas, pós e grânulos; e formas de dosagem oral líquidas tais como soluções, emulsões, suspensões e xaropes bem como pós e grânulos a serem dissolvidos ou suspensos em um líquido apropriado.

[0045] As formas de dosagem oral sólidas podem ser apresentadas como unidades discretas (p. ex., comprimidos ou cápsulas duras ou moles), contendo cada um uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo e, preferencialmente, um ou mais excipientes adequados. Onde apropriado, as formas de dosagem sólidas podem ser preparadas com revestimentos tais como revestimentos entéricos ou podem ser formuladas de modo a proporcionarem liberação modificada do ingrediente ativo tal como liberação retardada ou prolongada de acordo com métodos bem conhecidos na técnica. Onde apropriado, a forma de dosagem sólida pode ser uma forma de dosagem se desintegrando na saliva, tal como por exemplo um comprimido orodispersível.

[0046] Exemplos de excipientes adequados para formulação oral sólida incluem, mas não estão limitados a, celulose microcristalina, amido de milho, lactose, manitol, povidona, croscarmelose sódica, sacarose, ciclodextrina, talco, gelatina, pectina, estearato de magnésio, ácido esteárico e éteres de alquila inferior de celulose. Similarmente, a formulação sólida pode incluir excipientes para formulações de liberação retardada ou prolongada conhecidas na técnica, tais como monoestearato de glicerila ou hipromelose. Se for usado material sólido para administração oral, a formulação pode por exemplo ser preparada por mistura do ingrediente ativo com excipientes sólidos e subsequentemente compressão da mistura em uma máquina de preparação de comprimidos convencional; ou a formulação pode por exemplo ser colocada em uma cápsula dura, p. ex., em forma de pó, pélete ou minicomprimido. A quantidade de excipiente sólido variará amplamente mas variará tipicamente de cerca de 25 mg a cerca de 1 g por unidade de dosagem.

[0047] As formas de dosagem oral líquidas podem ser apresentadas como por exemplo elixires, xaropes, gotas orais ou uma cápsula cheia de líquido. As formas de dosagem oral líquidas podem ser também apresentadas como pós para uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso. Exemplos de excipientes adequados para formulação oral líquida incluem, mas não estão limitados a, etanol, propilenoglicol, glicerol, polietilenoglicóis, poloxâmeros, sorbitol, polissorbato, mono e diglicerídeos, ciclodextrinas, óleo de coco, óleo de palma e água. As formas de dosagem oral líquidas podem por exemplo ser preparadas por dissolução ou suspensão do ingrediente ativo em um líquido aquoso ou não aquoso ou por incorporação do ingrediente ativo em uma emulsão líquida óleo-em-água ou água-em-óleo.

[0048] Podem ser usados excipientes adicionais em formulações orais sólidas e líquidas, tais como corantes, aromatizantes e conservantes, etc.

[0049] As composições farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções, dispersões, suspensões ou emulsões para injeção ou infusão aquosas e não aquosas estéreis, concentrados para injeção bem como pós estéreis a serem reconstituídos em soluções ou dispersões para injeção ou infusão estéreis antes do uso. Exemplos de excipientes adequados para formulação parenteral incluem, mas não estão limitados a, água, óleo de coco, óleo de palma e soluções de ciclodextrinas. As formulações aquosas devem ser adequadamente tamponadas se necessário e tornadas isotônicas com solução salina ou glucose suficiente.

[0050] Outros tipos de composições farmacêuticas incluem supositórios, inalantes, cremes, géis, pensos dérmicos, implantes e formulações para administração bucal ou sublingual.

[0051] É um requisito que os excipientes usados para qualquer formulação farmacêutica cumpram com a via de administração pretendida e sejam compatíveis com os ingredientes ativos. Doses

[0052] Em uma modalidade, as formas sólidas do composto (Id) da presente invenção são administradas em uma quantidade de cerca de 0,0001 mg/kg de peso corporal a cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dia. Em particular, as dosagens diárias podem estar na gama de 0,001 mg/kg de peso corporal a cerca de 1 mg/kg de peso corporal por dia. As dosagens exatas dependerão da frequência e modo de administração, do sexo, da idade, do peso e da condição geral do sujeito a ser tratado, da natureza e da gravidade da condição a ser tratada, quaisquer doenças concomitantes a serem tratadas, do efeito desejado do tratamento e outros fatores conhecidos dos peritos na técnica.

[0053] Uma dosagem oral típica para adultos estará na gama de 0,01- 100 mg/dia de uma forma sólida ou composto (Id) da presente invenção, tal como 0,05-50 mg/dia, tal como 0,1-10 mg/dia ou 0,1-5 mg/dia. Convenientemente, os compostos da invenção são administrados em uma forma de dosagem unitária contendo os referidos compostos em uma quantidade de cerca de 0,01 a 50 mg, tal como 0,05 mg, 0,1 mg, 0,2 mg, 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg ou até 50 mg de um composto da presente invenção. Não higroscópico

[0054] O termo “não higroscópico” como usado aqui indica que o aumento na massa de uma substância de fármaco entre cerca de 0 por cento e 80 por cento de umidade relativa é menor do que 0,2 por cento. Sal de halogênio

[0055] O termo “sal de halogênio” como usado aqui indica um sal de halogeneto do composto (Id). Um sal de halogeneto é por exemplo um sal de hidro-halogeneto, tal como um sal de HBr ou HCl.

XRPD

[0056] O termo “uma forma sólida caracterizada por picos de XRPD” ou similar é usado para denotar uma forma sólida que é identificável por referência a um padrão de difração em pó de raios X como definido pelos picos listados. Em particular, os picos listados no grupo (a) da Tabela 2 para cada forma sólida são úteis para identificar as formas sólidas da invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0057] Figura 1: Perfis PK em ratos Wistar obtidos após dosagem oral de acordo com o Exemplo 9. Os perfis são baseados em concentrações plasmáticas médias de 3 sujeitos para cada composto. Eixo dos X: tempo (horas); Eixo dos Y: Concentração plasmática do Composto (I) (pg/mL) obtida após dosagem dos seguintes compostos ⚫: composto (Ia); : composto (Ib); : composto (Id).

[0058] Figuras 2 e 3: Decurso de tempo de atividade locomotora (Figura 2) e distância total percorrida (Figura 3) após tratamento com veículo (H2O, p.o.) ou composto (Id) (10, 30, 100 ou 300 µg/kg, p.o.) e comparação com tratamentos do padrão de cuidados de saúde (SoC): apomorfina (APO, 3 mg/kg, s.c.), pramipexol (PPX, 0,3 mg/kg, s.c.). Os animais foram doseados a t=60 minutos após um período de habituação de 60 min. em câmaras de teste, e a atividade foi monitorizada durante 350 minutos subsequentemente. Os dados foram avaliados por uso de um teste de Kruskal-Wallis com teste de Comparações Múltiplas de Dunn, resultando em um valor P global de <0,0001.

[0059] Figura 2: Eixo dos X: Tempo (min); Eixo dos Y: Distância percorrida (cm) ± SEM/intervalos de 5 minutos.

[0060] Figura 3: Eixo dos Y: Distância total percorrida (cm) ± SEM. São indicados níveis de significância para comparações post-hoc (em relação ao grupo com veículo): *<0,05, **<0,01, ***<0,001, ****<0,0001.

[0061] Figuras 4 e 5: Relações entre concentrações plasmáticas do composto (Id) e composto (I) e hiperatividade induzida pelo composto (Id) (100 µg/kg, p.o.) (Figura 4) e a correspondente relação entre concentrações plasmáticas de apomorfina e a hiperatividade induzida por apomorfina (3 mg/kg, s.c.) (Figura 5).

[0062] Eixo dos X tempo (min); Eixo dos Y à esquerda: Distância percorrida (cm) ± SEM/intervalos de 5 minutos; eixo dos Y à direita (Figura 4): Concentração plasmática do composto (I) (pg/mL); eixo dos Y à direita (Figura 5): Concentração plasmática de apomorfina (ng/mL).

[0063] : Distância percorrida (cm), ⚫ concentração plasmática.

[0064] Figura 6: Conversão do composto (Id) no composto (I) em hepatócitos de rato (Figura 6a) e humanos (Figura 6b). Eixo dos X tempo (min); Eixo dos Y: Concentração do composto (I) (pg/mL).

[0065] Figura 7: Conversão do composto (Id) em sangue inteiro de rato (Figura 7a) e humano (Figura 7b).

[0066] Eixo dos X tempo (min); Eixo dos Y: concentração do composto (I) (pg/mL).

[0067] Figura 8: Caracterização do di-hidrato (DH1) do composto (Id) por XRPD (Figura 8a) e TGA (Figura 8b).

[0068] Figura 9: Caracterização do anidrato (AH1) do composto (Id) por XRPD (Figura 9a) e TGA (Figura 9b).

[0069] Figura 10: Caracterização do hepta-hidrato do composto (Id) por XRPD (Figura 10a) e TGA (Figura 10b).

[0070] Figura 11: Caracterização da forma A do composto (Id) por XRPD.

[0071] Figura 12: Caracterização da forma B do composto (Id) por XRPD.

[0072] Figura 13: Caracterização da forma C do composto (Id) por XRPD.

[0073] Figura 14: Caracterização do mono-hidrato (MH1) do composto (Id) por XRPD (Figura 14a) e TGA (Figura 14b).

[0074] Figura 15: Caracterização do sal de potássio do composto (Id) por XRPD (Figura 15a) e TGA (Figura 15b).

[0075] Figura 16: Caracterização da forma 1 do sal de sódio do composto (Id) por XRPD (Figura 16a) e TGA (Figura 16b).

[0076] Figura 17: Caracterização da forma 2 do sal de sódio do composto (Id) por XRPD (Figura 17a) e TGA (Figura 17b).

[0077] Figura 18: Caracterização do sal de hidrocloreto do composto (Id) por XRPD.

[0078] Figura 19: Caracterização do sal de hidrobrometo do composto (Id) por XRPD.

[0079] Figura 20: Curva de DVS característica do di-hidrato DH1 do zwitteríon do composto (Id). Eixo dos X: Tempo em minutos, eixo dos Y à esquerda: % de Mudança na Massa, eixo dos X à direita: Umidade Relativa alvo em % P/Po. A linha tracejada fina denota a umidade relativa, que foi aumentada e diminuída em passos de UR a 5-10% entre UR a 5 e 90%, e a linha mais ampla denota a mudança na massa do di-hidrato DH1 do composto (Id).

[0080] Figura 21: Curva de DVS característica do sal de potássio do composto (Id). Eixo dos X: Tempo em minutos, eixo dos Y à esquerda: % de Mudança na Massa, eixo dos X à direita: Umidade Relativa alvo em % P/Po. A linha tracejada fina denota a umidade relativa, que foi aumentada e diminuída em passos de UR a 5-10%, e a linha mais ampla denota a mudança na massa do sal de potássio do composto (Id).

[0081] Os difratogramas em pó de raios X (XRPD) de acordo com as Figuras 8-19 foram medidos em um Difratômetro de Raios X PANalytical X'Pert PRO usando radiação de CuK1 (λ = 1,5406 Å). As amostras foram analisadas no modo de reflexão na gama 2 2-40° ou 3-40 usando um detector X'celerator. O eixo dos y mostra a intensidade (contagens) e o eixo dos x mostra os ângulos 2θ

(°).

[0082] A análise termogravimétrica (TGA) de acordo com as Figuras 8, 9, 10, 14, 15, 16 e 17 foi medida usando um Discovery TGA da TA-Instruments. Amostra de 1-10 mg foi aquecida 10°/min em uma panela aberta sob fluxo de nitrogênio. O eixo dos X mostra a temperatura (ºC) e o eixo dos y mostra a perda de peso (%).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0083] A presente invenção se relaciona com novas formas sólidas do composto ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-hidroxi-6-(((4aR,10aR)-7-hidroxi-1- propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-il)oxi)tetra-hidro-2H- piran-2-carboxílico com a fórmula (Id) abaixo e seus sais (Id).

[0084] O composto de fórmula (I) é um pró-fármaco de (4aR,10aR)-1- Propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidro-benzo[g]quinolina-6,7-diol [composto (I)], que é um agonista duplo de D1/D2 com dados in vitro listados na Tabela 7 do Exemplo 8.

[0085] Os inventores observaram que o composto (I) é conjugado em hepatócitos de rato e humanos com derivados de sulfato e glucuronida incluindo o composto (Id). Foi mostrado que os conjugados são convertidos no composto (I) por conjugação e desconjugação no corpo.

[0086] Derivados de glicuronida e sulfato são comummente conhecidos como sendo instáveis no intestino. Os derivados são formados como metabolitos altamente polares e solúveis para facilitar a eliminação de compostos a partir do corpo e são consequentemente facilmente excretados. Por exemplo, em ratos canulados no ducto biliar, conjugados de glicuronida e sulfato são frequentemente encontrados na bílis enquanto seu desconjugado (i.e., o composto original) é encontrado nas fezes. A desconversão de conjugados de glicuronida e sulfato no intestino no composto original que é depois por vezes subsequentemente reabsorvido é conhecida como parte do processo de recirculação entero-hepática. Como mencionado anteriormente, a dosagem oral de catecolaminas de fenetila, tais como apomorfina, não tem geralmente tido sucesso devido à baixa biodisponibilidade. Do mesmo modo, o composto (I) sofre de baixa biodisponibilidade oral (Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444). Com isto em mente e considerando a instabilidade dos conjugados de glicuronida e sulfato no trato gastrointestinal não seria expectável que a dosagem oral de compostos da invenção pudesse ser usada para alcançar exposição plasmática suficiente do composto.

[0087] O princípio da aplicação de derivados de glicuronida como pró- fármacos para administração oral foi explorado para o ácido retinoico (Goswami et al., J. Nutritional Biochem. (2003) 14: 703-709) e para a morfina (Stain-Texier et al., Drug Metab. and Disposition (1998) 26 (5): 383-387). Ambos os estudos mostraram níveis de exposição muito baixos dos compostos originais após dosagem oral dos derivados. Outro estudo sugere o uso de budenosida-ß-D- glicuronida como um pró-fármaco para entrega local de budenosida ao intestino grosso para tratamento da Colite Ulcerativa com base na fraca absorção do próprio pró-fármaco a partir do sistema intestinal (Nolen et al., J. Pharm Sci. (1995), 84 (6): 677-681).

[0088] Não obstante, surpreendentemente, foi observado que a dosagem oral do composto (Id) que foi identificado como um metabolito do composto (I) em ratos e miniporcos proporciona uma exposição sistêmica do composto (I) no plasma, sugerindo a utilidade do referido composto como um pró-fármaco oralmente ativo do composto (I).

[0089] Os perfis plasmáticos do composto (I) resultando da dosagem oral dos compostos (Ia) e (Ib) e composto (Id) a ratos Wistar de acordo com o Exemplo 9 são mostrados na Figura 1. Para todos os compostos, as doses foram corrigidas pelo peso molecular para igualar uma dose de 300 µg/kg do composto (Ib) correspondendo a 287 µg/kg do composto (I). Os inventores descobriram que a dosagem oral dos compostos (Ia) e (Ib) a ratos Wistar resulta em concentrações de pico precoces e elevadas do composto (I). É provável que tais concentrações de pico elevadas em humanos estejam associadas a efeitos secundários dopaminérgicos tais como por exemplo náuseas, vômitos e tonturas leves. Em contraste, a dosagem do composto (Id) resulta em uma taxa de absorção mais lenta evitando concentrações de pico rápidas acompanhada por uma exposição sustentada do composto (I) no plasma. Adicionalmente, a exposição plasmática do composto (I) em ratos Wistar é mantida ao longo de 24 horas embora a AUC obtida do composto (I) seja geralmente menor do que a AUC obtida após dosagem do composto (Ib). No entanto, uma vez que as concentrações de pico do composto (I) que se esperam provocar os efeitos secundários são menores, poderiam ser administradas doses mais elevadas do composto (Id) para potencialmente alcançar concentrações plasmáticas globais mais elevadas do composto (I) em comparação com o que é alcançável a partir da dosagem dos compostos (Ia) e (Ib). Quando investigaram as propriedades PK do composto (Ic), os inventores descobriram que as concentrações plasmáticas do composto (I) eram extremamente baixas, tornando o composto (Ic) inadequado como um pró-fármaco do composto (I) para administração oral e confirmando que a biodisponibilidade oral demonstrada para o composto de fórmula (Id) é altamente imprevisível. Os parâmetros PK para os estudos PK em ratos Wistar são listados na Tabela 8 do Exemplo 9.

[0090] A conversão in vivo do composto (Id) no composto (I) foi também observada após dosagem oral do composto (Id) em miniporcos.

[0091] A bioconversão do composto (Id) em humano é confirmada pelas Experiências do Exemplo 6 indicando conversão no composto de fórmula (I) em hepatócitos de rato e humanos e em sangue de rato e humano (Figuras 6 e 7).

[0092] Assim, em conclusão, o composto de fórmula (Id) é útil como um pró-fármaco oralmente ativo do composto (I) e foi observado em ratos como proporcionando um perfil PK evitando a Cmáx do pico observada para os pró- fármacos conhecidos (Ia) e (Ib) e proporcionando uma AUC significativamente mais elevada do composto (I) do que do composto (Ic).

[0093] O composto (Id) foi adicionalmente explorado no ensaio de atividade locomotora de rato de acordo com o Exemplo 10. O ensaio demonstrou um efeito dopaminérgico obtido após administração oral do composto (Id), c.f. Figuras 2, 3 e 4. O fato de que o composto de fórmula (Id) não possui qualquer atividade dopaminérgica in vitro, c.f. Exemplo 7 e Tabela 3, indica adicionalmente que o efeito do composto (Id) no ensaio de atividade locomotora de rato é obtido por conversão do composto (Id) no composto (I).

[0094] Finalmente, uma questão importante associada ao composto (Ib) da técnica prévia é que este composto é um agonista do receptor de 5-HT2B. Uma vez que agonistas do receptor de 5-HT2B têm sido associados à patogênese da valvulopatia (VHD) após exposição a longo prazo, tais compostos não são adequados para uso no tratamento de doenças crônicas (Rothman et al., Circulation (2000), 102: 2836-2841; e Cavero e Guillon, J. Pharmacol. Toxicol. Methods (2014), 69: 150-161). Assim, uma vantagem adicional dos compostos da invenção é que estes não são agonistas de 5-HT2B, c.f. Exemplo 8 e Tabela 7.

[0095] O composto de fórmula (Id) é útil no tratamento de doenças e disfunções neurodegenerativas, tais como a doença de Parkinson e/ou outras condições para as quais o tratamento com um agonista de dopamina é terapeuticamente benéfico. O composto, sendo adequado para administração oral, tem o potencial de proporcionar um novo paradigma de tratamento na Doença de Parkinson.

[0096] WO2019101917 divulga o composto (Id), métodos para produção do composto (Id) e usos do composto (Id).

[0097] A presente invenção proporciona novas formas sólidas do composto (Id).

[0098] O composto de fórmula (Id) tem três valores de pKa que podem estar levando a diferentes espécies principais de ionização como ilustrado na Tabela 1 abaixo. Tabela 1: Várias espécies principais de ionização do composto (Id) pH<2,8 2,8<pH<8,8 8,8<pH<10,1 pH>10,1

[0099] Ao pH fisiológico, o composto existe maioritariamente na forma de zwitteríon. A corrente invenção compreende sete formas sólidas do zwitteríon que foram identificadas e caracterizadas.

[0100] A pH baixo, os sais de adição de ácidos podem ser formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos no átomo de nitrogênio do composto (Id). A presente invenção compreende dois sais de adição de ácidos que foram identificados e caracterizados. Estes são o sal de hidrocloreto e o sal de hidrobrometo.

[0101] A pH elevado, os sais de adição de bases podem ser formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas nos grupos ácidos do composto de fórmula (Id). A presente invenção compreende dois sais de adição de bases que foram identificados e caracterizados. Estes são o sal de sódio e o sal de potássio.

[0102] O escopo da invenção engloba as formas sólidas do composto (Id) selecionadas das formas sólidas do zwitteríon do composto (Id); sais de metais alcalinos do composto de fórmula (Id); e sais de halogênio do composto de fórmula (Id). As formas sólidas da invenção compreendem formas hidratadas e anidratadas e várias formas polimórficas.

[0103] Formas sólidas exemplificadas englobadas pela invenção e método para obter as referidas formas são descritas resumidamente abaixo.

[0104] Di-hidrato (DH1) do zwitteríon do composto (Id) formado por cristalização à temperatura ambiente a partir de uma mistura Água:EtOH contendo 10-30% vol. de água, preferencialmente 15-20%.

[0105] Anidrato (AH1) do zwitteríon do composto (Id) obtido por cristalização à temperatura ambiente a partir de misturas Água:EtOH contendo 1-5% vol. de água ou por cristalização a 37 °C ou temperatura mais elevada a partir de misturas Água:EtOH contendo 10% vol. de água.

[0106] Hepta-hidrato (HH) do zwitteríon do composto (Id) formado por cristalização do composto (Id) a partir de água.

[0107] As formas A, B e C do zwitteríon do composto (Id), cujas formas são todas hidratos não estequiométricos. A Forma A foi obtida por armazenamento de HH à temperatura ambiente a UR a ~5%. A Forma B foi obtida por armazenamento de HH à temperatura ambiente a UR a ~10%. A Forma C foi obtida por armazenamento de HH à temperatura ambiente a UR a ~15%.

[0108] Mono-hidrato (MH1) do zwitteríon do composto (Id). MH1 foi obtido por aquecimento de DH1 até 105 °C e subsequente sorção de água em condições ambientais. MH1 pode ser também obtido por secagem de DH1 à temperatura ambiente até UR a 0 % e subsequente sorção de água em condições ambientais.

[0109] O sal de potássio do composto (Id), a forma 1 do sal de sódio e a forma 2 do sal de sódio do composto (Id) foram preparados de acordo com a seção experimental aqui.

[0110] Os sais de hidrocloreto e hidrobrometo do composto (Id) foram preparados de acordo com a seção experimental aqui.

[0111] Em uma modalidade específica, as formas sólidas como proporcionado pela invenção são formas cristalinas.

[0112] Em uma modalidade, a invenção proporciona formas sólidas que quando analisadas com XRPD mostram pelo menos um pico de XRPD, como mostrado nas Figuras 8-19 ou incluído na Tabela 2. Em uma modalidade específica, cada uma das referidas formas sólidas quando analisadas com XRPD mostra respectivamente pelo menos 5 ou mais dos picos dos ângulos 2θ incluídos na Tabela 2 para cada forma específica ± 0,2° 2θ, tal como pelo menos 5 a 10 picos, p. ex., 6, 7, 8 ou 9 picos dos ângulos 2θ incluídos na Tabela 2 para cada forma específica ± 0,2° 2θ ou tal como pelo menos 10 a 15 picos, p. ex., tal como 11, 12, 13 ou 14 picos dos ângulos 2θ incluídos na Tabela 2 ± 0,2° 2θ para cada forma específica.

[0113] Em uma modalidade específica adicional, cada uma das referidas formas sólidas é caracterizada respectivamente por pelo menos 5 ou mais dos picos dos ângulos 2θ incluídos no grupo (a) da Tabela 2 para cada forma específica ± 0,2° 2θ, tal como pelo menos 5 a 10 picos, p. ex., 6, 7, 8 ou 9 picos dos ângulos 2θ incluídos na Tabela 2 para cada forma específica ± 0,2° 2θ ou tal como pelo menos 10 a 15 picos, p. ex., tal como 11, 12, 13 ou 14 picos dos ângulos 2θ incluídos na Tabela 2 ± 0,2° 2θ para cada forma específica.

[0114] Em outra modalidade específica, cada uma das referidas formas sólidas quando analisadas com XRPD mostra respectivamente pelo menos 5 ou mais dos picos dos ângulos 2θ incluídos na Tabela 2 para cada forma específica ± 0,1° 2θ, tal como pelo menos 5 a 10 picos, p. ex., 6, 7, 8 ou 9 picos dos ângulos 2θ incluídos na Tabela 2 para cada forma específica ± 0,1° 2θ ou tal como pelo menos 10 a 15 picos, p. ex., tal como 11, 12, 13 ou 14 picos dos ângulos 2θ incluídos na Tabela 2 ± 0,1° 2θ para cada forma específica.

[0115] Em uma modalidade específica adicional, cada uma das referidas formas sólidas é caracterizada respectivamente por pelo menos 5 ou mais dos picos dos ângulos 2θ incluídos no grupo (a) da Tabela 2 para cada forma específica ± 0,2° 2θ, tal como pelo menos 5 a 10 picos, p. ex., 6, 7, 8 ou 9 picos dos ângulos 2θ incluídos na Tabela 2 para cada forma específica ± 0,1° 2θ ou tal como pelo menos 10 a 15 picos, p. ex., tal como 11, 12, 13 ou 14 picos dos ângulos 2θ incluídos na Tabela 2 ± 0,1° 2θ para cada forma específica.

[0116] Em uma modalidade, a invenção proporciona formas sólidas da presente invenção com XRPD como mostrado nas Figuras 8-19.

[0117] Em uma modalidade, as formas sólidas da presente invenção estão em uma forma purificada. O termo “forma purificada” se destina a indicar que a forma sólida está essencialmente isenta de outros compostos ou outras formas do mesmo composto, como possa ser o caso.

[0118] Em uma modalidade específica, a forma sólida da invenção é uma forma purificada do hepta-hidrato do zwitteríon do composto (Id), do di-hidrato do zwitteríon do composto (Id) ou um sal de metal alcalino do composto de fórmula (Id), preferencialmente um sal de potássio do composto de fórmula (Id).

[0119] Em uma modalidade ainda mais específica da presente invenção, a forma sólida é uma forma purificada do di-hidrato do zwitteríon do composto

(Id).

[0120] Métodos para preparação das formas sólidas exemplificadas são dados na seção Experimental. Modalidades da invenção

[0121] No que se segue são divulgadas modalidades da invenção. A primeira modalidade é denotada E1, a segunda modalidade é denotada E2 e assim por diante: E1. Uma forma sólida do composto de fórmula (Id) (Id) em que a referida forma sólida é selecionada de: a) uma forma sólida do zwitteríon do composto (Id); b) um sal de metal alcalino do composto de fórmula (Id); e c) um sal de halogênio do composto de fórmula (Id). E2. A forma sólida de acordo com a modalidade 1, em que a referida forma sólida é a) uma forma sólida do zwitteríon do composto (Id). E3. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 2, em que a referida forma sólida é um di-hidrato (DH1) do zwitteríon do composto (Id). E4. A forma sólida de acordo com a modalidade 3, em que a referida forma sólida tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) mostrando picos nos seguintes ângulos 2θ: 10,4, 11,6, 12,3, 13,1, 13,6, 14,3, 15,6, 16,0, 16,8 e 18,5°.

E5. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 3- 4, em que a referida forma sólida tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) mostrando picos nos seguintes ângulos 2θ: 12,3, 13,1, 13,6, 16,0, 16,8, 18,5, 18,9, 19,4, 20,5, 21,4, 23,5, 24,7, 25,4, 26,9 e 28,7°. E6. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 3- 5, em que a referida forma sólida tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) como ilustrado na figura 8a.

E7. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 2, em que a referida forma sólida é um anidrato do zwitteríon do composto (Id). E8. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 2 e 7, em que a referida forma sólida é um anidrato (AH1) do zwitteríon do composto (Id). E9. A forma sólida de acordo com a modalidade 8, em que a referida forma sólida tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) mostrando picos nos seguintes ângulos 2θ: 8,5, 11,1, 12,4, 12,9, 15,6, 16,7, 18,9, 19,3, 20,0 e 21,2°. E10. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 8- 9, em que a referida forma sólida tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) mostrando picos nos seguintes ângulos 2θ: 8,5, 12,4, 12,9, 15,6, 16,7, 18,9, 19,3, 20,0, 21,2, 21,5, 22,2, 23,0, 24,2, 27,3 e 28,3 °. E11. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 8- 10, em que a referida forma sólida tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) como ilustrado na figura 9a.

E12. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 2, em que a referida forma sólida é um hepta-hidrato (HH) do zwitteríon do composto (Id). E13. A forma sólida de acordo com a modalidade 12, em que a referida forma sólida tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) mostrando picos nos seguintes ângulos 2θ: 7,0, 8,6, 10,2, 11,1, 11,9, 13,4, 14,0, 14,5, 17,0 e 17,4°. E14. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 12- 13, em que a referida forma sólida tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) mostrando picos nos seguintes ângulos 2θ: 7,0, 8,6, 10,2, 11,1, 11,9, 14,0, 17,0, 22,2, 25,9, 27,3, 28,3, 30,8, 34,0, 34,8 e 35,2°. E15. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 12- 14, em que a referida forma sólida tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) como ilustrado na figura 10a.

E16. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 2, em que a referida forma sólida é a forma A do zwitteríon do composto (Id). E17. A forma sólida de acordo com a modalidade 16, em que a referida forma sólida tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) mostrando picos nos seguintes ângulos 2θ: 7,6, 9,5, 10,0, 11,2, 12,0, 14,3, 14,6, 15,3, 15,5 e 19,3°. E18. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 16- 17, em que a referida forma sólida tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) mostrando picos nos seguintes ângulos 2θ: 7,6, 9,5, 10,0, 11,2, 12,0, 14,3, 14,6, 15,3, 15,5, 18,7, 19,3, 23,9, 28,8, 33,7 e 38,7°.

E19. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 16- 18, em que a referida forma sólida tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) como ilustrado na figura 11. E20. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 2, em que a referida forma sólida é a forma B do zwitteríon do composto (Id). E21. A forma sólida de acordo com a modalidade 20, em que a referida forma sólida tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) mostrando picos nos seguintes ângulos 2θ: 7,6, 9,0, 10,9, 12,3, 14,3, 15,0, 21,5, 22,1, 22,6 e 23,7 °. E22. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 20- 21, em que a referida forma sólida tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) como ilustrado na figura 12. E23. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 2, em que a referida forma sólida é a forma C do zwitteríon do composto (Id). E24. A forma sólida de acordo com a modalidade 23, em que a referida forma sólida tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) mostrando picos nos seguintes ângulos 2θ: 7,5, 8,1, 10,3, 12,6, 13,5, 13,8, 14,9, 17,5, 18,5 e 20,6°. E25. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 23- 24, em que a referida forma sólida tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) mostrando picos nos seguintes ângulos 2θ: 7,5, 8,1, 10,3, 12,6, 13,5, 13,8, 14,9, 17,5, 18,5, 20,6, 21,6, 22,9, 23,1, 24,0 e 25,4°. E26. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 23- 25, em que a referida forma sólida tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) como ilustrado na figura 13. E27. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 2, em que a referida forma sólida é um mono-hidrato (MH1) do zwitteríon do composto (Id). E29. A forma sólida de acordo com a modalidade 27, em que a referida forma sólida tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) mostrando picos nos seguintes ângulos 2θ: 9,2, 10,2, 11,8, 12,6, 13,6, 15,7, 16,0, 16,5, 17,5 e 18,1°. E30. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 27- 28, em que a referida forma sólida tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) mostrando picos nos seguintes ângulos 2θ: 9,2, 10,2, 11,8, 12,6, 13,6, 16,0, 16,5, 17,5, 18,1, 18,7, 19,6, 22,9, 24,7, 25,4 e 26,0°. E31. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 27- 29, em que a referida forma sólida tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) como ilustrado na figura 14. E32. A forma sólida de acordo com a modalidade 1, em que a referida forma sólida é b) um sal de metal alcalino do composto de fórmula (Id). E33. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 1 e 32, em que o referido sal é um sal de potássio do composto de fórmula (Id). E34. A forma sólida de acordo com a modalidade 33, em que o referido sal de potássio tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) mostrando picos nos seguintes ângulos 2θ: 3,0, 9,0, 12,6, 13,6, 15,0, 17,1, 18,0, 18,4, 18,8 e 19,4°. E35. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 33-

34, em que o referido sal de potássio tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) mostrando picos nos seguintes ângulos 2θ: 3,0, 9,0, 12,6, 13,6, 15,0, 18,0, 19,4, 21,8, 24,7, 27,1, 29,8, 33,3, 35,6, 38,6 e 39,6°. E36. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 33- 35, em que o referido sal de potássio tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) como ilustrado na figura 15. E37. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 1 e 36, em que o referido sal é um sal de sódio do composto de fórmula (Id). E38. A forma sólida de acordo com a modalidade 37, em que o referido sal de sódio é a forma 1 do sal de sódio do composto de fórmula (Id). E39. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 37- 38, em que o referido sal de sódio tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) mostrando picos nos seguintes ângulos 2θ: 5,9, 8,9, 11,9, 12,8, 13,8, 14,9, 17,7, 18,6, 19,0 e 19,5°. E40. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 38- 39, em que o referido sal de sódio tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) mostrando picos nos seguintes ângulos 2θ: 8,9, 12,8, 13,8, 14,9, 17,7, 18,6, 19,0, 19,5, 21,5, 21,8, 22,2, 22,6, 22,9, 23,4 e 25,1°. E41. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 38- 40, em que o referido sal de sódio tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) como ilustrado na figura 16. E42. A forma sólida de acordo com a modalidade 37, em que o referido sal de sódio é a forma 2 do sal de sódio do composto de fórmula (Id).

E43. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 37 e 42, em que o referido sal de sódio tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) mostrando picos nos seguintes ângulos 2θ: 5,6, 8,5, 12,6, 13,6, 14,1, 15,0, 16,7, 17,0, 18,8 e 19,8°. E44. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 37 e 42-43, em que o referido sal de sódio tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) mostrando picos nos seguintes ângulos 2θ: 5,6, 8,5, 12,6, 13,6, 14,1, 15,0, 17,0, 18,8, 19,8, 21,0, 23,4, 28,5, 34,3, 37,3 e 38,5°. E45. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 37 e 42-44, em que o referido sal de sódio tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) como ilustrado na figura 17. E46. A forma sólida de acordo com a modalidade 1, em que a referida forma sólida é um sal de halogênio do composto de fórmula (Id). E47. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 1 e 46, em que o referido sal é um sal de hidrocloreto do composto de fórmula (Id). E48. A forma sólida de acordo com a modalidade 47, em que o referido sal de hidrocloreto tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) mostrando picos nos seguintes ângulos 2θ: 5,7, 7,3, 10,6, 13,3, 15,3, 15,4, 16,2, 20,1, 22,5 e 23,0°. E49. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 47- 48, em que o referido sal de hidrocloreto tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) mostrando picos nos seguintes ângulos 2θ: 5,1, 5,7, 7,3, 10,6, 13,3, 15,3, 15,4, 16,2, 16,7, 18,1, 20,1, 22,5, 23,0, 23,6 e 23,8°. E50. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 47-

49, em que o referido sal de hidrocloreto tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) como ilustrado na figura 18. E51. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 1 e 46, em que o referido sal é um sal de hidrobrometo do composto de fórmula (Id). E52. A forma sólida de acordo com a modalidade 51, em que o referido sal de hidrobrometo tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) mostrando picos nos seguintes ângulos 2θ: 12,5, 13,9, 14,5, 15,6, 18,6, 18,9, 19,8, 21,3, 22,0 e 22,4°. E53. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 51- 52, em que o referido sal de hidrobrometo tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) mostrando picos nos seguintes ângulos 2θ: 12,5, 13,9, 14,5, 15,6, 18,6, 18,9, 19,8, 21,3, 22,0, 22,4, 23,3, 24,4, 25,5, 28,2 e 28,9°. E54. A forma sólida de acordo com qualquer uma das modalidades 51- 53, em que o referido sal de hidrobrometo tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) como ilustrado na figura 19. E55. A forma sólida do composto de fórmula (Id) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-54, para uso em terapia.

E56. A forma sólida do composto de fórmula (Id) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-54, para uso como um medicamento.

E57. A forma sólida do composto de fórmula (Id) de acordo com a modalidade 56, em que o referido medicamento é um medicamento oral tal como um comprimido ou uma cápsula para administração oral.

E58. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma sólida do composto de fórmula (Id) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-54 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

E59. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 58, em que a referida composição farmacêutica é para administração oral.

E60. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 58-59, em que a referida composição farmacêutica é uma composição farmacêutica oral.

E61. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 58-60, em que a referida composição farmacêutica é uma forma de dosagem oral sólida.

E62. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 58-61, em que a referida composição farmacêutica é um comprimido ou uma cápsula para administração oral.

E63. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 58-62, em que a referida composição farmacêutica compreende adicionalmente outro agente que é útil no tratamento de uma doença ou disfunção neurodegenerativa, tal como a doença de Parkinson.

E64. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 58-63, em que a referida composição farmacêutica compreende adicionalmente um composto selecionado do grupo consistindo em L-DOPA, droxidopa, foliglurax, um inibidor de MAO-B tal como selegilina ou rasagilina, um inibidor de COMT tal como entacapona ou tolcapona, um antagonista 2a de adenosina tal como istradefilina, um agente antiglutamatérgico tal como amantadina ou memantina, um inibidor de acetilcolinesterase tal como rivastigmina, donepezil ou galantamina, um agente antipsicótico tal como a quetiapin, clozapina, risperidona, pimavanserina, olanzapina, haloperidol,

aripiprazol ou brexpiprazol; ou um anticorpo visando alfa-sinucleína, Tau ou A- beta proteína.

E65. Uma forma sólida do composto de fórmula (Id) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-54, para uso no tratamento de uma doença ou disfunção neurodegenerativa, tal como a Doença de Parkinson, doença de Huntington, Síndrome das pernas inquietas ou doença de Alzheimer; ou uma doença ou disfunção neuropsiquiátrica tal como esquizofrenia, disfunção do déficit de atenção com hiperatividade ou toxicodependência.

E66. Uma forma sólida do composto de fórmula (Id) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-54, para uso no tratamento de acordo com a modalidade 65, em que a referida doença ou disfunção neurodegenerativa é Doença de Parkinson.

E67. Uma forma sólida do composto de fórmula (Id) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-54, para uso no tratamento de acordo com qualquer uma das modalidades 65-66, em que o referido composto é para ser usado em combinação com outro agente que é útil no tratamento de uma doença ou disfunção neurodegenerativa, tal como a doença de Parkinson.

E68. A forma sólida do composto de fórmula (Id) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-54, para uso no tratamento de acordo com qualquer uma das modalidades 66-67, em que o referido composto é para ser usado em combinação com um composto selecionado do grupo consistindo em L-DOPA, droxidopa, foliglurax, um inibidor de MAO-B tal como selegilina ou rasagilina, um inibidor de COMT tal como entacapona ou tolcapona, um antagonista 2a de adenosina tal como istradefilina, um agente antiglutamatérgico tal como amantadina ou memantina, um inibidor de acetilcolinesterase tal como rivastigmina, donepezil ou galantamina, um agente antipsicótico tal como a quetiapin, clozapina, risperidona, pimavanserina,

olanzapina, haloperidol, aripiprazol ou brexpiprazol; ou em combinação com um anticorpo visando alfa-sinucleína, Tau ou A-beta proteína.

E69. A forma sólida do composto de fórmula (Id) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-54, para uso no tratamento de acordo com qualquer uma das modalidades 66-68, em que o referido tratamento é realizado por administração oral do referido composto.

E70. A forma sólida do composto de fórmula (Id) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-54, para uso no tratamento de acordo com qualquer uma das modalidades 66-69, em que o referido composto está compreendido em uma composição farmacêutica oral tal como um comprimido ou uma cápsula para administração oral.

E71. Um método para o tratamento de uma doença ou disfunção neurodegenerativa, tal como a Doença de Parkinson, doença de Huntington, Síndrome das pernas inquietas ou doença de Alzheimer; ou uma doença ou disfunção neuropsiquiátrica tal como esquizofrenia, disfunção do déficit de atenção com hiperatividade ou toxicodependência; método esse que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma sólida do composto de fórmula (Id) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-54, a um paciente com sua necessidade.

E72. O método de acordo com a modalidade 71, em que a referida doença ou disfunção neurodegenerativa é Doença de Parkinson.

E73. O método de acordo com qualquer uma das modalidades 71-72, em que o referido composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das modalidades 1-54 é usado em combinação com outro agente que é útil no tratamento de uma doença ou disfunção neurodegenerativa, tal como a doença de Parkinson.

E74. O método de acordo com qualquer uma das modalidades 72-73,

em que o referido composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das modalidades 1-23 é usado em combinação com um composto selecionado do grupo consistindo em L-DOPA, droxidopa, foliglurax, um inibidor de MAO-B tal como selegilina ou rasagilina, um inibidor de COMT tal como entacapona ou tolcapona, um antagonista 2a de adenosina tal como istradefilina, um agente antiglutamatérgico tal como amantadina ou memantina, um inibidor de acetilcolinesterase tal como rivastigmina, donepezil ou galantamina, um agente antipsicótico tal como a quetiapin, clozapina, risperidona, pimavanserina, olanzapina, haloperidol, aripiprazol ou brexpiprazol; ou em combinação com um anticorpo visando alfa-sinucleína, Tau ou A-beta proteína.

E75. O método de acordo com qualquer uma das modalidades 71-74, em que a referida administração é realizada pela via oral.

E76. O método de acordo com qualquer uma das modalidades 71-75, em que o referido composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das modalidades 1-23 está compreendido em uma composição farmacêutica oral tal como um comprimido ou uma cápsula para administração oral.

E77. Uso de forma sólida do composto de fórmula (Id) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-54, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou disfunção neurodegenerativa, tal como a Doença de Parkinson, doença de Huntington, Síndrome das pernas inquietas ou doença de Alzheimer; ou para o tratamento de uma doença ou disfunção neuropsiquiátrica tal como esquizofrenia, disfunção do déficit de atenção com hiperatividade ou toxicodependência.

E78. O uso de acordo com a modalidade 77, em que a referida doença ou disfunção neurodegenerativa é Doença de Parkinson.

E79. O uso de acordo com qualquer uma das modalidades 77-78, em que o referido medicamento é usado em combinação com outro agente que é útil no tratamento de uma doença ou disfunção neurodegenerativa, tal como a doença de Parkinson. E80. O uso de acordo com qualquer uma das modalidades 78-79, em que o referido medicamento é usado em combinação com um composto selecionado do grupo consistindo em L-DOPA, droxidopa, foliglurax, um inibidor de MAO-B tal como selegilina ou rasagilina, um inibidor de COMT tal como entacapona ou tolcapona, um antagonista 2a de adenosina tal como istradefilina, um agente antiglutamatérgico tal como amantadina ou memantina, um inibidor de acetilcolinesterase tal como rivastigmina, donepezil ou galantamina, um agente antipsicótico tal como a quetiapin, clozapina, risperidona, pimavanserina, olanzapina, haloperidol, aripiprazol ou brexpiprazol; ou em combinação com um anticorpo visando alfa-sinucleína, Tau ou A-beta proteína. E81. O uso de acordo com qualquer uma das modalidades 77-80, em que o referido medicamento é um medicamento oral tal como um comprimido ou uma cápsula para administração oral. Itens

[0122] Os seguintes itens servem para definir adicionalmente a invenção. Item 1. Uma forma sólida do composto de fórmula (Id) (Id)

em que a referida forma sólida é selecionada de: a) uma forma do zwitteríon do composto (Id); b) um sal de metal alcalino do composto de fórmula (Id); e c) um sal de halogênio do composto de fórmula (Id). Item 2. A forma sólida de acordo com o item 1, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina.

Item 3. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 1-2, em que a referida forma sólida é uma forma sólida do zwitteríon do composto (Id). Item 4. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 1-3, em que a referida forma sólida é um hidrato do zwitteríon do composto (Id). Item 5. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 1-4, em que a referida forma sólida é uma forma sólida hidratada do zwitteríon do composto (Id) selecionada do grupo consistindo em uma forma mono-hidratada, uma forma di-hidratada e uma forma hepta-hidratada.

Item 6. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 1-5, em que a referida forma sólida é um hidrato do zwitteríon do composto (Id) selecionado do grupo consistindo na forma di-hidratada e na forma hepta-hidratada.

Item 7. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 1-6, em que a referida forma sólida é o di-hidrato (DH1) do zwitteríon do composto (Id). Item 8. A forma sólida de acordo com o item 7, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 10,4, 11,6, 12,3, 13,1 e 13,6°. Item 9. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 7 - 8, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 10,4, 11,6, 12,3,

13,1 e 13,6°. Item 10. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 8 - 9, em que o referido padrão de difração em pó de raios X compreende adicionalmente um ou mais picos selecionados do grupo consistindo em picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 14,3, 15,6, 16,0, 16,8 e 18,5°. Item 11. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 8 e 10, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ :10,4, 11,6, 12,3, 13,1, 13,6, 14,3, 15,6, 16,0, 16,8 e 18,5°. Item 12. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 9-10, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ :10,4, 11,6, 12,3, 13,1, 13,6, 14,3, 15,6, 16,0, 16,8 e 18,5°. Item 13. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 7, 8, 10 e 11, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 10,4, 11,6, 12,3, 13,1, 13,6, 14,3, 15,6, 16,0, 16,8 e 18,5°. Item 14. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 7, 9 e 12, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 10,4, 11,6, 12,3, 13,1, 13,6, 14,3, 15,6, 16,0, 16,8 e 18,5°. Item 15. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 7, 8, 10, 11 e 13, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 12,3, 13,1, 13,6, 16,0, 16,8, 18,5, 18,9, 19,4, 20,5, 21,4, 23,5, 24,7, 25,4, 26,9 e 28,7°. Item 16. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 7, 9 e 14, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 12,3, 13,1, 13,6, 16,0, 16,8, 18,5, 18,9, 19,4, 20,5, 21,4, 23,5, 24,7, 25,4, 26,9 e 28,7° Item 17. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 7-16, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) essencialmente como ilustrado na Figura 8a.

Item 18. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 7-17, exibindo uma perda de peso de cerca de 7,6% p/p em comparação com o peso inicial quando aquecida de cerca de 30 °C a cerca de 150 °C (taxa de aquecimento de 10 °C/min), tal como medida usando análise termogravimétrica.

Item 19. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 7-18, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por análise termogravimétrica (usando uma taxa de aquecimento de 10 ºC/min) essencialmente como ilustrado na Figura 8b.

Item 20. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 1-3, em que a referida forma sólida é um anidrato do zwitteríon do composto (Id). Item 21. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 1-3 e 20, em que a referida forma sólida é o anidrato (AH1) do zwitteríon do composto (Id). Item 22. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 20-22, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406

Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 8,5, 11,1, 12,4, 12,9, e 15,6°. Item 23. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 20-22, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 8,5, 11,1, 12,4, 12,9, e 15,6°. Item 24. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 22-23, em que o referido padrão de difração em pó de raios X compreende adicionalmente um ou mais picos selecionados do grupo consistindo em picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 16,7, 18,9, 19,3, 20,0 e 21,2°. Item 25. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 20-22 e 24, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 8,5, 11,1, 12,4, 12,9, 15,6, 16,7, 18,9, 19,3, 20,0 e 21,2°. Item 26. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 20-25, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 8,5, 11,1, 12,4, 12,9, 15,6, 16,7, 18,9, 19,3, 20,0 e 21,2°. Item 27. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 20-25, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 8,5, 12,4, 12,9, 15,6, 16,7, 18,9, 19,3, 20,0, 21,2, 21,5, 22,2, 23,0, 24,2, 27,3 e 28,3°. Item 28. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 20 - 27, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 8,5, 12,4, 12,9, 15,6, 16,7, 18,9, 19,3, 20,0, 21,2, 21,5, 22,2, 23,0, 24,2, 27,3 e 28,3°. Item 29. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 20 - 28, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) essencialmente como ilustrado na Figura 9a.

Item 30. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 20 - 29, exibindo uma perda de peso de menos do que 1% p/p em comparação com o peso inicial quando aquecida de cerca de 30 °C a cerca de 150 °C (taxa de aquecimento de 10 °C/min), tal como medida usando análise termogravimétrica.

Item 31. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 20 - 30, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por análise termogravimétrica (usando uma taxa de aquecimento de 10 ºC/min) essencialmente como ilustrado na Figura 9b.

Item 32. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 1-6, em que a referida forma sólida é um hepta-hidrato (HH) do zwitteríon do composto (Id). Item 33. A forma sólida de acordo com o item 32, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 7,0, 8,6, 10,2, 11,1 e 11,9°. Item 34. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 32-33, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 7,0, 8,6, 10,2, 11,1 e 11,9°.

Item 35. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 33-34, em que o referido padrão de difração em pó de raios X compreende adicionalmente um ou mais picos selecionados do grupo consistindo em picos nos seguintes ângulos 2θ 0,2° 2θ: 13,4, 14,0, 14,5, 17,0 e 17,4°. Item 36. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 32-33 e 35, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 7,0, 8,6, 10,2, 11,1, 11,9, 13,4, 14,0, 14,5, 17,0 e 17,4°. Item 37. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 32-36, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 7,0, 8,6, 10,2, 11,1, 11,9, 13,4, 14,0, 14,5, 17,0 e 17,4°. Item 38. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 32-33 e 35- 36, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 7,0, 8,6, 10,2, 11,1, 11,9, 14,0, 17,0, 22,2, 25,9, 27,3, 28,3, 30,8, 34,0, 34,8 e 35,2°. Item 39. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 32-38, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 7,0, 8,6, 10,2, 11,1, 11,9, 14,0, 17,0, 22,2, 25,9, 27,3, 28,3, 30,8, 34,0, 34,8 e 35,2°. Item 40. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 32-39, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406

Å) essencialmente como ilustrado na Figura 10a.

Item 41. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 32-40, exibindo uma perda de peso de cerca de 21% p/p em comparação com o peso inicial quando aquecida de cerca de 20 °C a cerca de 150 °C (taxa de aquecimento de 10 °C/min), tal como medida usando análise termogravimétrica.

Item 42. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 32-41, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por análise termogravimétrica (usando uma taxa de aquecimento de 10 ºC/min) essencialmente como ilustrado na Figura 10b.

Item 43. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 1-4, em que a referida forma sólida é a forma A do zwitteríon do composto (Id). Item 44. A forma sólida de acordo com o item 43, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 7,6, 9,5, 10,0, 11,2 e 12,0º.

Item 45. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 43-44, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 7,6, 9,5, 10,0, 11,2, e 12,0°. Item 46. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 44-45, em que o referido padrão de difração em pó de raios X compreende adicionalmente um ou mais picos selecionados do grupo consistindo em picos nos seguintes ângulos 2θ 0,2° 2θ: 14,3, 14,6, 15,3, 15,5 e 19,3°. Item 47. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 43-44 e 46, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ

= 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 7,6, 9,5, 10,0, 11,2, 12,0, 14,3, 14,6, 15,3, 15,5 e 19,3°. Item 48. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 43-47, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 7,6, 9,5, 10,0, 11,2, 12,0, 14,3, 14,6, 15,3, 15,5 e 19,3°. Item 49. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 43-44 e 46- 47, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 7,6, 9,5, 10,0, 11,2, 12,0, 14,3, 14,6, 15,3, 15,5, 18,7, 19,3, 23,9, 28,8, 33,7 e 38,7°. Item 50. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 43-49, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 7,6, 9,5, 10,0, 11,2, 12,0, 14,3, 14,6, 15,3, 15,5, 18,7, 19,3, 23,9, 28,8, 33,7 e 38,7°. Item 51. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 43-50, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) essencialmente como ilustrado na Figura 11. Item 52. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 1-4, em que a referida forma sólida é a forma B do zwitteríon do composto (Id). Item 53. A forma sólida de acordo com o item 52, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± ± 0,2° 2θ: 7,6, 9,0, 10,9, 12,3 e 14,3°.

Item 54. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 52-53, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 7,6, 9,0, 10,9, 12,3 e 14,3°. Item 55. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 53-54, em que o referido padrão de difração em pó de raios X compreende adicionalmente um ou mais picos selecionados do grupo consistindo em picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 15,0, 21,5, 22,1, 22,6 e 23,7°. Item 56. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 52-53 e 55, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 7,6, 9,0, 10,9, 12,3, 14,3, 15,0, 21,5, 22,1, 22,6 e 23,7 °. Item 57. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 52-57, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) essencialmente como ilustrado na Figura 12. Item 58. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 1-4, em que a referida forma sólida é a forma C do zwitteríon do composto (Id). Item 59. A forma sólida de acordo com o item 58, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 7,5, 8,1, 10,3, 12,6, e 13,5°. Item 60. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 58-59, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406

Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 7,5, 8,1, 10,3, 12,6, e 13,5°. Item 61. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 59-60, em que o referido padrão de difração em pó de raios X compreende adicionalmente um ou mais picos selecionados do grupo consistindo em picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 13,8, 14,9, 17,5, 18,5 e 20,6°. Item 62. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 58-59 e 61, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 7,5, 8,1, 10,3, 12,6, 13,5, 13,8, 14,9, 17,5, 18,5 e 20,6°. Item 63. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 58-59 e 61- 62, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 7,5, 8,1, 10,3, 12,6, 13,5, 13,8, 14,9, 17,5, 18,5 e 20,6°. Item 64. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 58-63, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 7,5, 8,1, 10,3, 12,6, 13,5, 13,8, 14,9, 17,5, 18,5 e 20,6°. Item 65. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 58-59 e 61- 63, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 7,5, 8,1, 10,3, 12,6, 13,5, 13,8, 14,9, 17,5, 18,5, 20,6, 21,6, 22,9, 23,1, 24,0 e 25,4°. Item 66. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 58-65, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 7,5, 8,1, 10,3, 12,6, 13,5, 13,8, 14,9, 17,5, 18,5, 20,6, 21,6, 22,9, 23,1, 24,0 e 25,4°. Item 67. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 58-66, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) essencialmente como ilustrado na Figura 13. Item 68. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 1-6, em que a referida forma sólida é um mono-hidrato (MH1) do zwitteríon do composto (Id). Item 69. A forma sólida de acordo com o item 68, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 9,2, 10,2, 11,8, 12,6, 13,6°. Item 70. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 68-69, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 9,2, 10,2, 11,8, 12,6, 13,6°. Item 71. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 69-70, em que o referido padrão de difração em pó de raios X compreende adicionalmente um ou mais picos selecionados do grupo consistindo em picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 15,7, 16,0, 16,5, 17,5 e 18,1°. Item 72. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 68-69 e 71, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ

= 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 9,2, 10,2, 11,8, 12,6, 13,6, 15,7, 16,0, 16,5, 17,5 e 18,1°. Item 73. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 68-72, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 9,2, 10,2, 11,8, 12,6, 13,6, 15,7, 16,0, 16,5, 17,5 e 18,1°. Item 74. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 68-69 e 71- 72, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 9,2, 10,2, 11,8, 12,6, 13,6, 16,0, 16,5, 17,5, 18,1, 18,7, 19,6, 22,9, 24,7, 25,4 e 26,0°. Item 75. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 68-74, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 9,2, 10,2, 11,8, 12,6, 13,6, 16,0, 16,5, 17,5, 18,1, 18,7, 19,6, 22,9, 24,7, 25,4 e 26,0°. Item 76. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 68-75, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) essencialmente como ilustrado na Figura 14a.

Item 77. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 68-76, exibindo uma perda de peso de cerca de 4% p/p em comparação com o peso inicial quando aquecida de cerca de 20 °C a cerca de 150 °C (taxa de aquecimento de 10 °C/min), tal como medida usando análise termogravimétrica.

Item 78. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 68-77, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por análise termogravimétrica (usando uma taxa de aquecimento de 10 ºC/min) essencialmente como ilustrado na Figura 14b.

Item 79. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 1 e 2, em que a referida forma sólida é um sal de metal alcalino do composto de fórmula (Id). Item 80. A forma sólida de acordo com o item 79, em que a referida forma sólida é um sal de metal alcalino do composto de fórmula (Id) selecionado do grupo consistindo em um sal de potássio e um sal de sódio.

Item 81. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 79-80, em que o referido sal é um sal de potássio do composto de fórmula (Id). Item 82. A forma sólida de acordo com o item 81, em que o referido sal de potássio tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 3,0, 9,0, 12,6, 13,6, e 15,0°. Item 83. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 81-82, em que o referido sal de potássio tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 3,0, 9,0, 12,6, 13,6, e 15,0°. Item 84. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 81-83, em que o referido padrão de difração em pó de raios X compreende adicionalmente um ou mais picos selecionados do grupo consistindo em picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 17,1, 18,0, 18,4, 18,8 e 19,4°. Item 85. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 81-82 e 84, em que o referido sal de potássio tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 3,0, 9,0, 12,6, 13,6, 15,0, 17,1, 18,0, 18,4, 18,8 e 19,4°.

Item 86. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 81-85, em que o referido sal de potássio tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 3,0, 9,0, 12,6, 13,6, 15,0, 17,1, 18,0, 18,4, 18,8 e 19,4°. Item 87. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 81-82 e 84- 85, em que o referido sal de potássio tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 3,0, 9,0, 12,6, 13,6, 15,0, 18,0, 19,4, 21,8, 24,7, 27,1, 29,8, 33,3, 35,6, 38,6 e 39,6°. Item 88. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 81-87, em que o referido sal de potássio tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 3,0, 9,0, 12,6, 13,6, 15,0, 18,0, 19,4, 21,8, 24,7, 27,1, 29,8, 33,3, 35,6, 38,6 e 39,6°. Item 89. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 81-88, em que o referido sal de potássio tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) essencialmente como ilustrado na Figura 15a.

Item 90. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 81-89, exibindo uma perda de peso de menos do que cerca de 1% p/p em comparação com o peso inicial quando aquecida de cerca de 20 °C a cerca de 150 °C (taxa de aquecimento de 10 °C/min), tal como medida usando análise termogravimétrica.

Item 91. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 81-90, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por análise termogravimétrica (usando uma taxa de aquecimento de 10 ºC/min) essencialmente como ilustrado na Figura 15b.

Item 92. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 1, 2 e 79-80, em que o referido sal é um sal de sódio do composto de fórmula (Id). Item 93. A forma sólida de acordo com o item 92, em que o referido sal de sódio é a forma 1 do sal de sódio do composto de fórmula (Id). Item 94. A forma sólida de acordo com o item 93, em que o referido sal de sódio tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 5,9, 8,9, 11,9, 12,8, 13,8°. Item 95. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 93-94, em que o referido sal de sódio tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 5,9, 8,9, 11,9, 12,8, 13,8°. Item 96. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 94-95, em que o referido padrão de difração em pó de raios X compreende adicionalmente um ou mais picos selecionados do grupo consistindo em picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 14,9, 17,7, 18,6, 19,0 e 19,5°. Item 97. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 93-94 e 95- 96, em que o referido sal de sódio tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 5,9, 8,9, 11,9, 12,8, 13,8, 14,9, 17,7, 18,6, 19,0 e 19,5°. Item 98. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 93-97, em que o referido sal de sódio tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 5,9, 8,9, 11,9, 12,8, 13,8, 14,9, 17,7, 18,6, 19,0 e 19,5°. Item 99. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 93-94 e 96-

97, em que o referido sal de sódio tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 8,9, 12,8, 13,8, 14,9, 17,7, 18,6, 19,0, 19,5, 21,5, 21,8, 22,2, 22,6, 22,9, 23,4 e 25,1°. Item 100. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 93-99, em que o referido sal de sódio tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 8,9, 12,8, 13,8, 14,9, 17,7, 18,6, 19,0, 19,5, 21,5, 21,8, 22,2, 22,6, 22,9, 23,4 e 25,1°. Item 101. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 93-100, em que o referido sal de sódio tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) essencialmente como ilustrado na Figura 16a.

Item 102. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 93-101, exibindo uma perda de peso de cerca de 2% p/p em comparação com o peso inicial quando aquecida de cerca de 20 °C a cerca de 175 °C (taxa de aquecimento de 10 °C/min), tal como quando medido usando análise termogravimétrica.

Item 103. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 93-102, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por análise termogravimétrica (usando uma taxa de aquecimento de 10 ºC/min) essencialmente como ilustrado na Figura 16b.

Item 104. A forma sólida de acordo com o item 92, em que o referido sal de sódio é a forma 2 do sal de sódio do composto de fórmula (Id). Item 105. A forma sólida de acordo com o item 104, em que o referido sal de sódio tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 5,6, 8,5, 12,6, 13,6, 14,1°.

Item 106. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 104-105, em que o referido sal de sódio tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 5,6, 8,5, 12,6, 13,6, 14,1°. Item 107. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 105-106, em que o referido padrão de difração em pó de raios X compreende adicionalmente um ou mais picos selecionados do grupo consistindo em picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 15,0, 16,7, 17,0, 18,8 e 19,8°. Item 108. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 104-105 e 107, em que o referido sal de sódio tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 5,6, 8,5, 12,6, 13,6, 14,1, 15,0, 16,7, 17,0, 18,8 e 19,8°. Item 109. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 104-108, em que o referido sal de sódio tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 5,6, 8,5, 12,6, 13,6, 14,1, 15,0, 16,7, 17,0, 18,8 e 19,8°. Item 110. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 104-105 e 107-108, em que o referido sal de sódio tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 5,6, 8,5, 12,6, 13,6, 14,1, 15,0, 17,0, 18,8, 19,8, 21,0, 23,4, 28,5, 34,3, 37,3 e 38,5°. Item 111. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 104-110, em que o referido sal de sódio tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 5,6, 8,5, 12,6, 13,6, 14,1, 15,0, 17,0, 18,8, 19,8,

21,0, 23,4, 28,5, 34,3, 37,3 e 38,5 °. Item 112. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 104-111, em que o referido sal de sódio tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) essencialmente como ilustrado na Figura 17a.

Item 113. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 104-112, exibindo uma perda de peso de cerca de 5% p/p em comparação com o peso inicial quando aquecida de cerca de 20 °C a cerca de 175 °C (taxa de aquecimento de 10 °C/min), tal como quando medido usando análise termogravimétrica.

Item 114. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 104-113, em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por análise termogravimétrica (usando uma taxa de aquecimento de 10 ºC/min) essencialmente como ilustrado na Figura 17b.

Item 115. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 1-2, em que a referida forma sólida é um sal de halogeneto do composto de fórmula (Id). Item 116. A forma sólida de acordo com os itens 1 e 115, em que a referida forma sólida é um sal de halogeneto do composto de fórmula (Id) selecionado do grupo consistindo em um sal de hidrocloreto e um sal de hidrobrometo do composto de fórmula (Id). Item 117. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 1 e 115-116, em que o referido sal é um sal de hidrocloreto do composto de fórmula (Id). Item 118. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 115-117, em que o referido sal de hidrocloreto tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 5,7, 7,3, 10,6, 13,3, 15,3°. Item 119. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 115-118, em que o referido sal de hidrocloreto tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 5,7, 7,3, 10,6, 13,3, 15,3°. Item 120. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 118-119, em que o referido padrão de difração em pó de raios X compreende adicionalmente um ou mais picos selecionados do grupo consistindo em picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 15,4, 16,2, 20,1, 22,5 e 23,0°. Item 121. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 115-118 e 120, em que o referido sal de hidrocloreto tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 5,7, 7,3, 10,6, 13,3, 15,3, 15,4, 16,2, 20,1, 22,5 e 23,0°. Item 122. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 115-121, em que o referido sal de hidrocloreto tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 5,7, 7,3, 10,6, 13,3, 15,3, 15,4, 16,2, 20,1, 22,5 e 23,0°. Item 123. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 115-118 e 121, em que o referido sal de hidrocloreto tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 5,1, 5,7, 7,3, 10,6, 13,3, 15,3, 15,4, 16,2, 16,7, 18,1, 20,1, 22,5, 23,0, 23,6 e 23,8°. Item 124. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 115-123, em que o referido sal de hidrocloreto tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 5,1, 5,7, 7,3, 10,6, 13,3, 15,3, 15,4, 16,2, 16,7, 18,1, 20,1, 22,5, 23,0, 23,6 e 23,8°. Item 125. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 115-124, em que o referido sal de hidrocloreto tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) essencialmente como ilustrado na Figura 18. Item 126. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 1 e 115-116, em que o referido sal é um sal de hidrobrometo do composto de fórmula (Id). Item 127. A forma sólida de acordo com o item 126, em que o referido sal de hidrobrometo tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 12,5, 13,9, 14,5, 15,6, 18,6°. Item 128. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 126-127, em que o referido sal de hidrobrometo tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 12,5, 13,9, 14,5, 15,6, 18,6°. Item 129. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 127-128, em que o referido padrão de difração em pó de raios X compreende adicionalmente um ou mais picos selecionados do grupo consistindo em picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 18,9, 19,8, 21,3, 22,0 e 22,4°. Item 130. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 126-127 e 129, em que o referido sal de hidrobrometo tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 12,5, 13,9, 14,5, 15,6, 18,6, 18,9, 19,8, 21,3, 22,0 e 22,4°. Item 131. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 126-130, em que o referido sal de hidrobrometo tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 12,5, 13,9, 14,5, 15,6, 18,6, 18,9, 19,8, 21,3, 22,0 e 22,4°.

Item 132. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 126-127 e 129-131, em que o referido sal de hidrobrometo tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 12,5, 13,9, 14,5, 15,6, 18,6, 18,9, 19,8, 21,3, 22,0, 22,4, 23,3, 24,4, 25,5, 28,2 e 28,9°. Item 133. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 126-132, em que o referido sal de hidrobrometo tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,1° 2θ: 12,5, 13,9, 14,5, 15,6, 18,6, 18,9, 19,8, 21,3, 22,0, 22,4, 23,3, 24,4, 25,5, 28,2 e 28,9°. Item 134. A forma sólida de acordo com qualquer um dos itens 126-133, em que o referido sal de hidrobrometo tem uma forma cristalina caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) essencialmente como ilustrado na Figura 19. Item 135. A forma sólida do composto de fórmula (Id) selecionada do grupo consistindo no DH1 como definido nos itens 7-19, no HH como definido nos itens 32-42 e no sal de potássio como definido nos itens 80-91. Item 136. A forma sólida do composto de fórmula (Id) selecionada do grupo consistindo no DH1 como definido nos itens 7-19 e no sal de potássio como definido nos itens 80-91. Item 137. Uma forma sólida do zwitteríon do composto (Id), exibindo a referida forma sólida uma perda de peso de cerca de 7,6% p/p em comparação com o peso inicial quando aquecida de cerca de 30 °C a cerca de 150 °C (taxa de aquecimento de 10 °C/min), tal como medida usando análise termogravimétrica.

Item 138. Uma forma sólida do zwitteríon do composto (Id), a referida forma sólida em que a referida forma sólida é uma forma cristalina caracterizada por análise termogravimétrica (usando uma taxa de aquecimento de 10 ºC/min)

essencialmente como ilustrado na Figura 8b.

Item 139. Uma forma sólida do zwitteríon do composto (Id), a referida forma sólida está exibindo uma perda de peso de menos do que 1% p/p em comparação com o peso inicial quando aquecida de cerca de 30 °C a cerca de 150 °C (taxa de aquecimento de 10 °C/min), tal como medida usando análise termogravimétrica.

Item 140. Uma forma sólida do zwitteríon do composto (Id), em que a referida forma sólida é caracterizada por análise termogravimétrica (usando uma taxa de aquecimento de 10 ºC/min) essencialmente como ilustrado na Figura 9b.

Item 141. Uma forma sólida do zwitteríon do composto (Id), em que a referida forma sólida está exibindo uma perda de peso de cerca de 21% p/p em comparação com o peso inicial quando aquecida de cerca de 20 °C a cerca de 150 °C (taxa de aquecimento de 10 °C/min), tal como medida usando análise termogravimétrica.

Item 142. Uma forma sólida do zwitteríon do composto (Id), em que a referida forma sólida é caracterizada por análise termogravimétrica (usando uma taxa de aquecimento de 10 ºC/min) essencialmente como ilustrado na Figura 10b.

Item 143. Uma forma sólida do zwitteríon do composto (Id), em que a referida forma sólida está exibindo uma perda de peso de cerca de 4% p/p em comparação com o peso inicial quando aquecida de cerca de 20 °C a cerca de 150 °C (taxa de aquecimento de 10 °C/min), tal como medida usando análise termogravimétrica.

Item 144. Uma forma sólida do zwitteríon do composto (Id), em que a referida forma sólida é caracterizada por análise termogravimétrica (usando uma taxa de aquecimento de 10 ºC/min) essencialmente como ilustrado na

Figura 14b.

Item 145. Uma forma sólida do composto (Id), em que a referida forma sólida é o sal de potássio exibindo uma perda de peso de menos do que cerca de 1% p/p em comparação com o peso inicial quando aquecida de cerca de 20 °C a cerca de 150 °C (taxa de aquecimento de 10 °C/min), tal como medida usando análise termogravimétrica.

Item 146. Uma forma sólida do composto (Id), em que a referida forma sólida é o sal de potássio caracterizado por análise termogravimétrica (usando uma taxa de aquecimento de 10 ºC/min) essencialmente como ilustrado na Figura 15b.

Item 147. Uma forma sólida do composto (Id), em que a referida forma sólida é a forma de sal de sódio exibindo uma perda de peso de cerca de 2% p/p em comparação com o peso inicial quando aquecida de cerca de 20 °C a cerca de 175 °C (taxa de aquecimento de 10 °C/min), tal como quando medido usando análise termogravimétrica.

Item 148. Uma forma sólida do zwitteríon do composto (Id), em que a referida forma sólida é a forma de sal de sódio caracterizada por análise termogravimétrica (usando uma taxa de aquecimento de 10 ºC/min) essencialmente como ilustrado na Figura 16b.

Item 149. Uma forma sólida do composto (Id), em que a referida forma sólida é a forma de sal de sódio exibindo uma perda de peso de cerca de 5% p/p em comparação com o peso inicial quando aquecida de cerca de 20 °C a cerca de 175 °C (taxa de aquecimento de 10 °C/min), tal como quando medido usando análise termogravimétrica.

Item 150. Uma forma sólida do composto (Id), em que a referida forma sólida é o sal de sódio caracterizado por análise termogravimétrica (usando uma taxa de aquecimento de 10 ºC/min) essencialmente como ilustrado na Figura

17b.

Item 151. Uma forma sólida do composto de fórmula (Id) de acordo com qualquer um dos itens 1-150, para uso em terapia.

Item 152. A forma de DH1 de acordo com qualquer um dos itens 7-19 para uso em terapia.

Item 153. O sal de potássio de acordo com qualquer um dos itens 80-91 para uso em terapia.

Item 154. A forma sólida do composto de fórmula (Id) de acordo com qualquer um dos itens 1-150, para uso como um medicamento.

Item 155. A forma sólida de DH1 de acordo com qualquer um dos itens 7- 19 para uso como um medicamento.

Item 156. A forma sólida de sal de potássio de acordo com qualquer um dos itens 80-91 para uso como um medicamento.

Item 157. A forma sólida do composto de fórmula (Id) de acordo com qualquer um dos itens 151-156, em que o referido medicamento é um medicamento oral tal como um comprimido ou uma cápsula para administração oral.

Item 158. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma sólida do composto de fórmula (Id) de acordo com qualquer um dos itens 1-150 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Item 159. A composição farmacêutica de acordo com o item 158, em que a referida forma sólida é o di-hidrato do zwitteríon do composto de fórmula (Id) DH1 de acordo com qualquer um dos itens 7-19. Item 160. A composição farmacêutica de acordo com o item 158, em que a referida forma sólida é o sal de potássio do composto de fórmula (Id) de acordo com qualquer um dos itens 80-91.

Item 161. A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens 158-160, em que a referida composição farmacêutica é para administração oral.

Item 162. A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens 158-161, em que a referida composição farmacêutica é uma composição farmacêutica oral.

Item 163. A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens 158-162, em que a referida composição farmacêutica é uma forma de dosagem oral sólida.

Item 164. A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens 158-163, em que a referida composição farmacêutica é um comprimido ou uma cápsula para administração oral.

Item 165. A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens 158-164, em que a referida composição farmacêutica compreende adicionalmente outro agente que é útil no tratamento de uma doença ou disfunção neurodegenerativa, tal como a doença de Parkinson.

Item 166. A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens 158-165, em que a referida composição farmacêutica compreende adicionalmente um composto selecionado do grupo consistindo em L-DOPA, droxidopa, foliglurax, um inibidor de MAO-B tal como selegilina ou rasagilina, um inibidor de COMT tal como entacapona ou tolcapona, um antagonista 2a de adenosina tal como istradefilina, um agente antiglutamatérgico tal como amantadina ou memantina, um inibidor de acetilcolinesterase tal como rivastigmina, donepezil ou galantamina, um agente antipsicótico tal como a quetiapin, clozapina, risperidona, pimavanserina, olanzapina, haloperidol, aripiprazol ou brexpiprazol; ou um anticorpo visando alfa-sinucleína, Tau ou A- beta proteína.

Item 167. Uma forma sólida do composto de fórmula (Id) de acordo com qualquer um dos itens 1-150, para uso no tratamento de uma doença ou disfunção neurodegenerativa, tal como a Doença de Parkinson, doença de Huntington, Síndrome das pernas inquietas ou doença de Alzheimer; ou uma doença ou disfunção neuropsiquiátrica tal como esquizofrenia, disfunção do déficit de atenção com hiperatividade ou toxicodependência.

Item 168. A forma sólida para uso de acordo com o item 167, em que a referida forma sólida é o di-hidrato do zwitteríon do composto de fórmula (Id) DH1 de acordo com qualquer um dos itens 7-19. Item 169. A forma sólida para uso de acordo com o item 167, em que a referida forma sólida é a forma de sal de potássio do composto de fórmula (Id) como definido por qualquer um dos itens 80-91. Item 170. Uma forma sólida do composto de fórmula (Id) para uso de acordo com qualquer um dos itens 167 - 169, em que a referida doença ou disfunção neurodegenerativa é Doença de Parkinson.

Item 171. A forma sólida para uso de acordo com o item 170, em que a referida forma sólida é o di-hidrato do zwitteríon do composto de fórmula (Id) DH1 de acordo com qualquer um dos itens 7-19, e em que a referida doença ou disfunção neurodegenerativa é Doença de Parkinson.

Item 172. A forma sólida para uso de acordo com o item 170, em que a referida forma sólida é a forma de sal de potássio do composto de fórmula (Id) como definido por qualquer um dos itens 80-91, e em que a referida doença ou disfunção neurodegenerativa é Doença de Parkinson.

Item 173. A forma sólida para uso de acordo com qualquer um dos itens 167-172, em que a referida forma sólida é para ser usada em combinação com outro agente que é útil no tratamento de uma doença ou disfunção neurodegenerativa, tal como a doença de Parkinson.

Item 174. A forma sólida para uso de acordo com qualquer um dos itens

167-173, em que a referida forma sólida é para ser usada em combinação com um composto selecionado do grupo consistindo em L-DOPA, droxidopa, foliglurax, um inibidor de MAO-B tal como selegilina ou rasagilina, um inibidor de COMT tal como entacapona ou tolcapona, um antagonista 2a de adenosina tal como istradefilina, um agente antiglutamatérgico tal como amantadina ou memantina, um inibidor de acetilcolinesterase tal como rivastigmina, donepezil ou galantamina, um agente antipsicótico tal como a quetiapin, clozapina, risperidona, pimavanserina, olanzapina, haloperidol, aripiprazol ou brexpiprazol; ou em combinação com um anticorpo visando alfa-sinucleína, Tau ou A-beta proteína.

Item 175. A forma sólida para uso de acordo com qualquer um dos itens 167-174, em que o referido tratamento é realizado por administração oral do referido composto.

Item 176. A forma sólida para uso de acordo com qualquer um dos itens 167-175, em que o referido composto está compreendido em uma composição farmacêutica oral tal como um comprimido ou uma cápsula para administração oral.

Item 177. Um método para o tratamento de uma doença ou disfunção neurodegenerativa, tal como a Doença de Parkinson, doença de Huntington, Síndrome das pernas inquietas ou doença de Alzheimer; ou uma doença ou disfunção neuropsiquiátrica, tal como esquizofrenia, disfunção do déficit de atenção com hiperatividade ou toxicodependência; método esse que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma sólida do composto de fórmula (Id) de acordo com qualquer um dos itens 1-150, a um paciente com sua necessidade.

Item 178. O método de acordo com o item 177, cujo método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do di-hidrato do zwitteríon do composto de fórmula (Id) de acordo com qualquer um dos itens 7- 19 a um paciente com sua necessidade.

Item 179. O método de acordo com o item 177, cujo método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma sólida da forma de sal de potássio do composto de fórmula (Id) como definido por qualquer um dos itens 80-91 a um paciente com sua necessidade.

Item 180. O método de acordo com qualquer um dos itens 177-179, em que a referida doença ou disfunção neurodegenerativa é Doença de Parkinson.

Item 181. O método de acordo com qualquer um dos itens 177 e 180, cujo método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do di-hidrato do zwitteríon do composto de fórmula (Id) de acordo com qualquer um dos itens 7-19 a um paciente com sua necessidade, e em que a referida doença ou disfunção neurodegenerativa é Doença de Parkinson.

Item 182. O método de acordo com os itens 177, 179 e 180, cujo método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma sólida da forma de sal de potássio do composto de fórmula (Id) como definido por qualquer um dos itens 80-91 a um paciente com sua necessidade, e em que a referida doença ou disfunção neurodegenerativa é Doença de Parkinson.

Item 183. O método de acordo com qualquer um dos itens 177-182, em que a referida forma sólida do composto (Id) é usada em combinação com outro agente que é útil no tratamento de uma doença ou disfunção neurodegenerativa, tal como a doença de Parkinson.

Item 184. O método de acordo com qualquer um dos itens 177-183, em que a referida forma sólida do composto (Id) é usada em combinação com um composto selecionado do grupo consistindo em L-DOPA, droxidopa, foliglurax, um inibidor de MAO-B tal como selegilina ou rasagilina, um inibidor de COMT tal como entacapona ou tolcapona, um antagonista 2a de adenosina tal como istradefilina, um agente antiglutamatérgico tal como amantadina ou memantina, um inibidor de acetilcolinesterase tal como rivastigmina, donepezil ou galantamina, um agente antipsicótico tal como a quetiapin, clozapina, risperidona, pimavanserina, olanzapina, haloperidol, aripiprazol ou brexpiprazol; ou em combinação com um anticorpo visando alfa-sinucleína, Tau ou A-beta proteína.

Item 185. O método de acordo com qualquer um dos itens 177-184, em que a referida administração é realizada pela via oral.

Item 186. O método de acordo com qualquer um dos itens 177-185, em que a referida forma sólida está compreendida em uma composição farmacêutica oral tal como um comprimido ou uma cápsula para administração oral.

Item 187. Uso de forma sólida do composto de fórmula (Id) de acordo com qualquer um dos itens 1-150, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou disfunção neurodegenerativa, tal como a Doença de Parkinson, doença de Huntington, Síndrome das pernas inquietas ou doença de Alzheimer; ou para o tratamento de uma doença ou disfunção neuropsiquiátrica tal como esquizofrenia, disfunção do déficit de atenção com hiperatividade ou toxicodependência.

Item 188. O uso de acordo com o item 187, em que a referida forma sólida é o zwitteríon do composto de fórmula (Id) DH1 de acordo com qualquer um dos itens 7-19. Item 189. O uso de acordo com o item 187, em que a referida forma sólida é a forma de sal de potássio do composto de fórmula (Id) como definido por qualquer um dos itens 80-91. Item 190. O uso de acordo com qualquer um dos itens 172-174, em que a referida doença ou disfunção neurodegenerativa é Doença de Parkinson.

Item 191. O uso de acordo com qualquer um dos itens 187-190, em que o referido medicamento é usado em combinação com outro agente que é útil no tratamento de uma doença ou disfunção neurodegenerativa, tal como a doença de Parkinson. Item 192. O uso de acordo com qualquer um dos itens 187-191, em que o referido medicamento é usado em combinação com um composto selecionado do grupo consistindo em L-DOPA, droxidopa, foliglurax, um inibidor de MAO-B tal como selegilina ou rasagilina, um inibidor de COMT tal como entacapona ou tolcapona, um antagonista 2a de adenosina tal como istradefilina, um agente antiglutamatérgico tal como amantadina ou memantina, um inibidor de acetilcolinesterase tal como rivastigmina, donepezil ou galantamina, um agente antipsicótico tal como a quetiapin, clozapina, risperidona, pimavanserina, olanzapina, haloperidol, aripiprazol ou brexpiprazol; ou em combinação com um anticorpo visando alfa-sinucleína, Tau ou A-beta proteína. Item 193. O uso de acordo com qualquer um dos itens 187-192, em que o referido medicamento é um medicamento oral tal como um comprimido ou uma cápsula para administração oral.

[0123] Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de patentes e patentes, citadas aqui são deste modo incorporadas em sua totalidade e na mesma medida como se cada referência fosse individualmente e especificamente indicada como estando incorporada por referência e fosse apresentada na sua totalidade (na extensão máxima permitida pela lei).

[0124] Os títulos e subtítulos são usados aqui somente por conveniência e não devem ser interpretados como limitando a invenção de qualquer modo.

[0125] A descrição aqui de qualquer aspecto ou aspecto da invenção usando termos tais como “compreendendo”, “tendo”, “incluindo” ou “contendo” com referência a um elemento ou elementos se destina a proporcionar fundamento para um aspecto ou aspecto da invenção similar que “consiste em”, “consiste essencialmente em” ou “compreende essencialmente” esse elemento ou elementos particulares, a não ser que de outro modo afirmado ou claramente contradito pelo contexto (p. ex., uma composição descrita aqui como compreendendo um elemento particular deve ser entendida como descrevendo também uma composição consistindo em esse elemento, a não ser que de outro modo afirmado ou claramente contradito pelo contexto).

[0126] O uso de qualquer um dos e todos os exemplos ou linguagem exemplificativa (incluindo “a título de exemplo”, “por exemplo”, “p. ex.” e “como tal”) no presente relatório descritivo se destina meramente a melhor clarificar a invenção e não coloca uma limitação no escopo da invenção a não ser que de outro modo indicado.

[0127] Deve ser entendido que os vários aspectos, modalidades, itens, implementações e características da invenção mencionados aqui podem ser reivindicados separadamente ou em qualquer combinação.

[0128] A presente invenção inclui todas as modificações e equivalentes do assunto recitado nas reivindicações anexadas aqui, como permitido pela lei aplicável.

SEÇÃO EXPERIMENTAL Exemplo 1: Preparação do composto (Id)

[0129] O composto de fórmula (Id) pode ser preparado por método descrito abaixo, em conjunto com métodos sintéticos conhecidos na técnica de química orgânica ou modificações que são familiares aos peritos na técnica. Os materiais de partida usados aqui estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos de rotina conhecidos na técnica, tais como aqueles métodos descritos em livros de referência padrão tais como “Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII” (publicado com Wiley-Interscience).

Métodos preferenciais incluem aqueles, mas não estão limitados àqueles, descritos abaixo.

[0130] Os esquemas são representativos de métodos úteis na síntese dos compostos da presente invenção. Não se destinam a restringir o escopo da invenção de modo algum.

[0131] O composto (I) que pode por exemplo ser preparado como divulgado em WO 2009/026934 foi usado como um intermediário na síntese de compostos da invenção.

[0132] WO2019101917 divulga adicionalmente métodos para preparação do composto (Id). Métodos de LC-MS

[0133] Os dados analíticos de LC-MS foram obtidos usando os métodos identificados abaixo.

[0134] Método 550: As LC-MS foram realizadas em um Acquity UPLC-MS da Waters consistindo de Acquity da Waters incluindo um gestor de coluna, gestor de solvente binário, organizador de amostras, detector de PDA (operando a 254 nm), detector de ELS e TQ-MS equipado com uma fonte de APPI operando em modo de íons positivos.

[0135] Condições de LC: A coluna era uma Acquity UPLC BEH C18 1,7 µm; 2,1x50 mm funcionando a 60 °C com 1,2 mL/min de um gradiente binário consistindo em água + ácido trifluoroacético a 0,05% (A) e acetonitrila/água (95:5) + ácido trifluoroacético a 0,05%.

[0136] Gradiente (linear): 0,00 min B a 10% 1,00 min B a 100% 1,01 min B a 10% 1,15 min B a 10%

Tempo total de processamento: 1,15 minutos.

[0137] Método 551: As LC-MS foram realizadas em um Acquity UPLC-MS da Waters consistindo de Acquity da Waters incluindo um gestor de coluna, gestor de solvente binário, organizador de amostras, detector de PDA (operando a 254 nm), detector de ELS e TQ-MS equipado com uma fonte de APPI operando em modo de íons positivos.

[0138] Condições de LC: A coluna era uma Acquity UPLC HSS T3 1,8 µm; 2,1x50 mm funcionando a 60 °C com 1,2 mL/min de um gradiente binário consistindo em água + ácido trifluoroacético a 0,05% (A) e acetonitrila/água (95:5) + ácido trifluoroacético a 0,05%.

[0139] Gradiente (linear): 0,00 min B a 2% 1,00 min B a 100% 1,15 min B a 2% Tempo total de processamento: 1,15 minutos.

[0140] Método 555: As LC-MS foram realizadas em um Acquity UPLC-MS da Waters consistindo de Acquity da Waters incluindo um gestor de coluna, gestor de solvente binário, organizador de amostras, detector de PDA (operando a 254 nm), detector de ELS e TQ-MS equipado com uma fonte de APPI operando em modo de íons positivos.

[0141] Condições de LC: A coluna era Acquity UPLC BEH C18 1,7 µm; 2,1x150 mm operando a 60 °C com 0,6 mL/minuto de um gradiente binário consistindo em água + ácido trifluoroacético a 0,05% (A) e acetonitrila/água (95:5) + ácido trifluoroacético a 0,05%.

[0142] Gradiente (linear): 0,00 min B a 10% 3,00 min B a 100%

3,60 min B a 10% Tempo total de processamento: 3,6 minutos.

[0143] A LCMS preparativa foi realizada usando o método identificado abaixo.

[0144] Sistema AutoPurification da Waters usando massa combinada/detecção de UV.

[0145] Coluna: Sunfire 30 x 100 mm, partículas de 5 um. Operando a 40 °C com 90 mL/min de um gradiente binário consistindo em água + ácido trifluoroacético a 0,05% (A) e acetonitrila/água (3:5) + ácido trifluoroacético a 0,05%.

[0146] Gradiente (linear): 0,00 min A a 98% 5,00 min A a 50% 5,50 min A a 98% 6,00 min A a 98%

[0147] A HighRes MS foi operada em um Compact qTOF da Bruker equipado com eletropulverização operando em modo positivo ou negativo. Foi usada infusão direta e a calibração foi feita com formato de sódio.

[0148] O composto (Id) foi preparado em conjunto com o composto (Id´) ilustrado abaixo e os dois compostos foram isolados um do outro no último passo.

Exemplo 2: Preparação de intermediários para preparação dos compostos (Id) e (Id') Intermediários:

[0149] (4aR,10aR)-1-propil-7-((tri-isopropilsilil)oxi)-1,2,3,4,4a,5,10,10a- octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-ol e (4aR,10aR)-1-propil-6-((tri-isopropilsilil)oxi)- 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-7-ol.

[0150] (4aR,10aR)-1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa- hidrobenzo[g]quinolina-6,7-diol, hidrocloreto (2,21 g, 7,43 mmol) foi suspenso em diclorometano (80 mL) sob atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente, N,N-di-isopropiletilamina (4,44 g, 6,0 mL, 34,4 mmol) foi adicionada seguida por cloreto de tri-isopropilsilila (2,73 g, 3,0 mL, 14,16 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 92 horas. 10 mL de MeOH foram adicionados, e a mistura em bruto foi evaporada, coevaporada duas vezes com diclorometano/heptano, redissolvida em diclorometano e evaporada diretamente em auxiliar de filtro e purificada por cromatografia em coluna (eluente: n-heptano/acetato de etila/trietilamina, 100:0:0 - 35:60:5) originando 3,14 g como uma mistura de (4aR,10aR)-1-propil-7-((tri-isopropilsilil)oxi)- 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-ol (3,14 g) e (4aR,10aR)-1- propil-6-((tri-isopropilsilil)oxi)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin- 7-ol como um óleo.

[0151] A RMN (CDCl3) mostrou mistura >30:1 de isômeros sililados. Intermediários:

[0152] (4aR,10aR)-1-propil-7-((tri-isopropilsilil)oxi)-1,2,3,4,4a,5,10,10a- octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-il)carbonato de terc-butila [A] e ((4aR,10aR)-1-

propil-6-((tri-isopropilsilil)oxi)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin- 7-il)carbonato de terc-butila [B].

[0153] A mistura do passo prévio (4aR,10aR)-1-propil-7-((tri- isopropilsilil)oxi)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-ol e (4aR,10aR)-1-propil-6-((tri-isopropilsilil)oxi)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa- hidrobenzo[g]quinolin-7-ol (2,94 g, 7,04 mmol) foi dissolvida em diclorometano (30 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio e resfriada até 0 °C. Piridina (6,00 mL) seguida por dicarbonato de di-terc-butila (6,30 g) foram adicionados e a mistura reacional foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 3-4 h e depois agitada à temperatura ambiente durante a noite. 10 mL de MeOH foram adicionados e a mistura reacional foi evaporada, coevaporada com diclorometano/n-heptano duas vezes, dissolvida em diclorometano e evaporada em auxiliar de filtração.

[0154] A purificação por cromatografia em coluna (eluente: n- heptano/acetato de etila/trietilamina, 100:0:0 – 75:20:5) deu uma mistura de (4aR,10aR)-1-propil-7-((tri-isopropilsilil)oxi)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa- hidrobenzo[g]quinolin-6-il)carbonato de terc-butila [A] e ((4aR,10aR)-1-propil-6- ((tri-isopropilsilil)oxi)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-7- il)carbonato de terc-butila [B] (3,6 g) como um óleo.

[0155] A RMN (CDCl3) após secagem mostrou uma mistura de regioisômeros. Intermediários:

[0156] Acetato de (4aR,10aR)-6-((terc-butoxicarbonil)oxi)-1-propil- 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-7-ila e acetato de (4aR,10aR)-7-

((terc-butoxicarbonil)oxi)-1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa- hidrobenzo[g]quinolin-6-ila.

[0157] ((4aR,10aR)-1-Propil-7-((tri-isopropilsilil)oxi)-1,2,3,4,4a,5,10,10a- octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-il)carbonato de terc-butila (3,600 g, 6,95 mmol) (mistura de [A]:[B] do passo prévio) foi dissolvido em THF (150 mL) sob atmosfera de nitrogênio a 0 °C, tri-hidrofluoreto de trietilamina (2,97 g, 3,00 mL, 18,42 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0 °C. Após 3 h a 0 °C, piridina (10,0 mL, 124 mmol) e anidrido acético (4,33 g, 4,00 mL, 42,4 mmol) foram adicionados diretamente à mistura reacional a 0 °C, e a mistura reacional foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Após 16 horas, 20 mL de MeOH foram adicionados, e a mistura reacional foi evaporada, redissolvida em diclorometano/n-heptano e evaporada em auxiliar de filtração seguido por purificação por cromatografia em coluna seca em vácuo originando acetato de (4aR,10aR)-6-((terc-butoxicarbonil)oxi)-1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa- hidrobenzo[g]quinolin-7-ila e acetato de (4aR,10aR)-7-((terc-butoxicarbonil)oxi)- 1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-ila como um óleo/espuma.

[0158] LCMS (método 550) rt=0,56 minutos, [M+H]+ =404 m/z. Intermediários:

[0159] Triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7-acetoxi-1-propil- 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-il)oxi)-6- (metoxicarbonil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila e triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-6-acetoxi-1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa- hidrobenzo[g]quinolin-7-il)oxi)-6-(metoxicarbonil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-tri-

ila.

[0160] Acetato de (4aR,10aR)-6-((terc-butoxicarbonil)oxi)-1-propil- 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-7-ila (2,489 g, 6,17 mmol) (mistura de acetato de (4aR,10aR)-6-((terc-butoxicarbonil)oxi)-1-propil- 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-7-ila e acetato de (4aR,10aR)-7- ((terc-butoxicarbonil)oxi))-1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa- hidrobenzo[g]quinolin-6-ila assumida) foi dissolvido em diclorometano (60 mL) sob atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente, Tetra-acetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-6-(metoxicarbonil)tetra-hidro-2H-piran-2,3,4,5-tetraila (7,529 g, 20,01 mmol) foi adicionado seguido pela adição de eterato de dietila de trifluoreto de boro (6,72 g, 6,0 mL, 47,3 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 dias. A mistura foi diluída com diclorometano e MeOH e evaporada no auxiliar de filtração. Purificação por cromatografia em coluna seca para dar uma mistura de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2- (((4aR,10aR)-7-acetoxi-1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin- 6-il)oxi)-6-(metoxicarbonil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila e triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-6-acetoxi-1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa- hidrobenzo[g]quinolin-7-il)oxi)-6-(metoxicarbonil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-tri- ila (4,37 g) como uma espuma/sólido.

[0161] LC-MS (método 555) rt=1,94 minutos, [M+H]+ =620 m/z. (Id)

[0162] Ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-hidroxi-6-(((4aR,10aR)-7-hidroxi-

1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-il)oxi)tetra-hidro-2H- piran-2-carboxílico e (Id´):

[0163] Ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-hidroxi-6-(((4aR,10aR)-6-hidroxi- 1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-7-il)oxi)tetra-hidro-2H- piran-2-carboxílico e

[0164] Uma mistura de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7- acetoxi-1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-il)oxi)-6- (metoxicarbonil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila e triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-6-acetoxi-1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa- hidrobenzo[g]quinolin-7-il)oxi)-6-(metoxicarbonil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-tri- ila (3,82 g, 6,17 mmol) foi dissolvida em MeOH (100 mL) e água (20 mL), resfriada até 0 °C, cianeto de potássio (7,295 g, 112 mmol) foi adicionado e a suspensão foi deixada a aquecer lentamente até à temperatura ambiente durante 17,5 h. A mistura em bruto foi evaporada em auxiliar de filtração e seca. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: acetato de etila/MeOH/água 100:0:0 - 0:50:50), originando uma razão 5-6:1 de (Id´) e (Id). A mistura foi separada por LCMS preparativa.

[0165] As frações de Pico 1 coletadas contendo (Id´) foram agrupadas, evaporadas e combinadas com outro lote de 186 mg (Id´)-TFA, que havia sido preparado de uma maneira similar, usando MeOH, evaporado e seco para originar um sólido. (I´) foi ressuspenso em 10 mL de EtOH, e 100 mL de MTBE foram adicionados, e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 8 h, a suspensão foi filtrada e o precipitado foi lavado com 2 x 10 mL de MTBE e seco em um forno de vácuo durante a noite para originar 1,601 g de (Id´), como um sólido correspondendo a ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-hidroxi-6- (((4aR,10aR)-6-hidroxi-1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin- 7-il)oxi)tetra-hidro-2H-piran-2-carboxílico.

[0166] As frações de Pico 2 coletadas contendo (Id) foram agrupadas, evaporadas, transferidas para um frasco menor com MeOH, evaporadas, redissolvidas em ca. 12 mL de MeOH e repurificadas por LCMS preparativa e evaporadas para dar uma espuma/sólido. As frações apropriadas foram agrupadas, evaporadas, transferidas com MeOH para um frasco menor e evaporadas e combinadas com outro lote de 40,7 mg (Id), que havia sido preparado de uma maneira similar. O lote combinado foi dissolvido em 2,5 mL de EtOH, 25 mL de MTBE foram adicionados, e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente. Após 8 h, a suspensão foi filtrada e o precipitado lavado com 2 x 2,5 mL de MTBE e seco no forno de vácuo durante a noite para dar 362,2 mg de (Id) como um sólido. (Id) foi suspenso em ca. 10 mL de EtOH, 50 mL de MTBE foram adicionados, e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente e filtrada após 19 horas e o precipitado foi lavado com 2 x 10 mL de MTBE e seco no forno de vácuo a 40 °C para dar 0,279 g de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri- hidroxi-6-(((4aR,10aR)-7-hidroxi-1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa- hidrobenzo[g]quinolin-6-il)oxi)tetra-hidro-2H-piran-2-carboxílico (Id-ia) como um sólido. (Id')

[0167] LCMS (método 551) rt=0,37 minutos, [M+H]+ = 438,1 m/z. 1

[0168] H RMN (600 MHz, Metanol-d4) δ 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,65 (d,

J = 8,4 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,68 – 3,58 (m, 2H), 3,54 (dd, J = 9,3, 7,7 Hz, 1H), 3,49 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 3,47 – 3,36 (m, 2H), 3,30 (dt, J = 11,2, 5,6 Hz, 1H), 3,21 – 3,11 (m, 3H), 2,85 (dd, J = 15,4, 11,3 Hz, 1H), 2,35 (dd, J = 17,6, 11,5 Hz, 1H), 2,12 – 2,02 (m, 2H), 2,02 – 1,84 (m, 3H), 1,81-1,71 (m, 1H), 1,49 (qd, J = 13,0, 3,7 Hz, 1H), 1,09 (t, J = 7,3 Hz, 3H). (Id)

[0169] LCMS (método 551) rt=0,39 minutos, [M+H]+ = 438,1 m/z. 1

[0170] H RMN (600 MHz, Metanol-d4) δ 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 17,7, 4,9 Hz, 1H), 3,66-3,62 (m, 2H), 3,61 – 3,51 (m, 2H), 3,50 – 3,35 (m, 3H), 3,31 – 3,22 (m, 1H), 3,14 (qd, J = 12,7, 4,0 Hz, 2H), 2,83 (dd, J = 15,2, 11,3 Hz, 1H), 2,37 (dd, J = 17,7, 11,7 Hz, 1H), 2,12 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,08 – 2,00 (m, 1H), 1,98 – 1,83 (m, 3H), 1,81 – 1,71 (m, 1H), 1,44 (qd, J = 13,2, 3,9 Hz, 1H), 1,09 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 3: Preparação de formas sólidas exemplificadas da invenção

[0171] O presente exemplo descreve métodos de preparação para as formas sólidas da invenção e uma caracterização das formas sólidas no que diz respeito aos difratogramas em pó de Raios X (XRPD) e Análise termogravimétrica (TGA). A caracterização foi realizada usando os métodos como descrito abaixo. XRPD:

[0172] Os difratogramas em pó de Raios X foram medidos em um Difratômetro de Raios X PANalytical X'Pert PRO usando radiação de CuKα1 (λ = 1,5406 Å). As amostras foram analisadas no modo de reflexão na gama 2θ 2-40° ou 3-40 usando um detector X'celerator. Picos selecionados:

[0173] Os picos foram encontrados por pesquisa de picos no difratograma usando o programa “HighScore Plus” da panalytical. 10 picos selecionados como característicos para os compostos estão listados na Tabela 2 abaixo (a), bem como os 15 picos com intensidade mais elevada para cada composto (b). Os dados de difração são indicados ± 0,1°. É bem conhecido que as intensidades relativas entre a caracterização de lotes da mesma forma sólida podem variar consideravelmente devido a efeitos de orientação preferenciais.

Tabela 2: Visão geral de formas sólidas e picos de XRPD Estado sólido picos Picos expressos em graus do ângulo de difração 2 (a) 10,4, 11,6, 12,3, 13,1, 13,6, 14,3, 15,6, 16,0, 16,8, 18,5° Di-hidrato 12,3, 13,1, 13,6, 16,0, 16,8, 18,5, 18,9, 19,4, 20,5, 21,4, (DH1) (b) 23,5, 24,7, 25,4, 26,9, 28,7° (a) 8,5, 11,1, 12,4, 12,9, 15,6, 16,7, 18,9, 19,3, 20,0, 21,2° Anidrato 8,5, 12,4, 12,9, 15,6, 16,7, 18,9, 19,3, 20,0, 21,2, 21,5, (AH1) (b) 22,2, 23,0, 24,2, 27,3, 28,3 ° (a) 7,0, 8,6, 10,2, 11,1, 11,9, 13,4, 14,0, 14,5, 17,0, 17,4° Hepta-hidrato 7,0, 8,6, 10,2, 11,1, 11,9, 14,0, 17,0, 22,2, 25,9, 27,3, (HH) (b) 28,3, 30,8, 34,0, 34,8, 35,2°. (a) 7,6, 9,5, 10,0, 11,2, 12,0, 14,3, 14,6, 15,3, 15,5, 19,3° Forma A 7,6, 9,5, 10,0, 11,2, 12,0, 14,3, 14,6, 15,3, 15,5, 18,7, (b) 19,3, 23,9, 28,8, 33,7, 38,7° (a) 7,6, 9,0, 10,9, 12,3, 14,3, 15,0, 21,5, 22,1, 22,6, 23,7° Forma B (b) Somente dez picos identificados (a) 7,5, 8,1, 10,3, 12,6, 13,5, 13,8, 14,9, 17,5, 18,5, 20,6° Forma C 7,5, 8,1, 10,3, 12,6, 13,5, 13,8, 14,9, 17,5, 18,5, 20,6, (b) 21,6, 22,9, 23,1, 24,0, 25,4° (a) 9,2, 10,2, 11,8, 12,6, 13,6, 15,7, 16,0, 16,5, 17,5, 18,1° Mono-hidrato 9,2, 10,2, 11,8, 12,6, 13,6, 16,0, 16,5, 17,5, 18,1, 18,7, (MH1) (b) 19,6, 22,9, 24,7, 25,4, 26,0°

Estado sólido picos Picos expressos em graus do ângulo de difração 2 (a) 3,0, 9,0, 12,6, 13,6, 15,0, 17,1, 18,0, 18,4, 18,8, 19,4° Sal de potássio 3,0, 9,0, 12,6, 13,6, 15,0, 18,0, 19,4, 21,8, 24,7, 27,1, (sal de K+) (b) 29,8, 33,3, 35,6, 38,6, 39,6° (a) 5,9, 8,9, 11,9, 12,8, 13,8, 14,9, 17,7, 18,6, 19,0 e 19,5°. forma 1 de sal 8,9, 12,8, 13,8, 14,9, 17,7, 18,6, 19,0, 19,5, 21,5, 21,8, de Na+ (b) 22,2, 22,6, 22,9, 23,4, 25,1° (a) 5,6, 8,5, 12,6, 13,6, 14,1, 15,0, 16,7, 17,0, 18,8 e 19,8°. forma 2 de sal 5,6, 8,5, 12,6, 13,6, 14,1, 15,0, 17,0, 18,8, 19,8, 21,0, de Na+ (b) 23,4, 28,5, 34,3, 37,3, 38,5° (a) 5,7, 7,3, 10,6, 13,3, 15,3, 15,4, 16,2, 20,1, 22,5, 23,0°. sal de HCl 5,1, 5,7, 7,3, 10,6, 13,3, 15,3, 15,4, 16,2, 16,7, 18,1, 20,1, (b) 22,5, 23,0, 23,6, 23,8°. (a) 12,5, 13,9, 14,5, 15,6, 18,6, 18,9, 19,8, 21,3, 22,0, 22,4°. sal de HBr 12,5, 13,9, 14,5, 15,6, 18,6, 18,9, 19,8, 21,3, 22,0, 22,4, (b) 23,3, 24,4, 25,5, 28,2, 28,9°. TGA:

[0174] A análise termogravimétrica (TGA) foi medida usando um Discovery TGA da TA-instruments. Amostra de 1-10 mg é aquecida 10°/min em uma panela aberta sob fluxo de nitrogênio. Tamanhos de amostra de cerca de 2 - 6,4 mg. Preparação de di-hidrato (DH1) do composto (Id): Exemplo a):

[0175] A um frasco de fundo redondo de 1 tubuladura de 250 mL foram carregados o composto (Id) (4,0 g incluindo alguma água de hidratação), água (12 mL) e etanol (12 mL). A suspensão branca foi aquecida até 75 °C, onde foi obtida uma solução límpida. A solução foi resfriada até 55 °C. A 50-55 °C, etanol

(56 mL) foi adicionado ao longo de 10 minutos. A suspensão foi agitada durante a noite a 50 °C. A suspensão foi resfriada ao longo de 6 horas até 23 °C e filtrada. O bolo de filtração foi lavado duas vezes com etanol (2x 10 mL). O bolo de filtro branco foi transferido para uma bandeja de secagem e seco ao ar na câmara de exaustão durante 1 dia até ao peso constante. Rendimento 3,8 gramas de DH1. Exemplo b):

[0176] A um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 5 L foram carregados o composto (Id) (197 g incluindo alguma água de hidratação), água (0,60 L) e etanol (0,60 L). A suspensão branca foi aquecida até ao refluxo, onde foi obtida uma solução límpida. A solução foi mantida ao refluxo durante 30 minutos e depois resfriada ao longo de 35 minutos até 54 °C. A 54 °C, uma pasta semifluida do di-hidrato (DH1) do composto (Id) (6,9 g) em etanol (0,10 L) foi adicionada em uma porção seguida por etanol adicional (0,10 L). A temperatura da suspensão resultante foi aumentada de 52-54 °C em 5 minutos seguido por adição de etanol (1,60 L) ao longo de 17 minutos mantendo a temperatura da suspensão a 53-55 °C durante a adição. A suspensão foi agitada durante 1 hora a 53 °C e depois resfriada lentamente durante a noite até 23 °C. A suspensão foi filtrada, e o bolo de filtração resultante foi lavado duas vezes com etanol (2 x 0,40 L). O bolo de filtro branco foi transferido para uma bandeja de secagem e seco ao ar na câmara de exaustão durante 2 dias até ao peso constante. Rendimento 188 g de DH1.

[0177] O DH1 preparado foi caracterizado por XRPD (ver Tabela 2 e Figura 8) e TGA (ver Figura 8). Preparação de anidrato (AH1) do composto (Id): Exemplo a)

[0178] Em um frasco de fundo redondo de 500 mL equipado com uma barra de agitação, 8,8 g do composto (Id) (licor-mãe evaporado de outros lotes)

foram suspensos em EtOH/H2O 9:1 (90 mL) e aquecidos até 95 °C. A suspensão foi agitada (320 rpm) durante 1h 20 minutos a 95 °C. O banho de calor foi depois desligado e a mistura foi agitada (320 rpm) durante 2 h até o banho ter alcançado a TA. O precipitado foi coletado por filtração em vácuo e o frasco/bolo de filtração foi lavado com EtOH (2 x 50 mL). O sólido resultante foi seco na almofada do filtro (com funcionamento a vácuo) durante 1 hora, depois raspado para um prato de cristalização e seco ao ar durante 48 horas. Rendimento: 7,4 g de AH1. Exemplo b)

[0179] A um frasco de fundo redondo de 1 tubuladura de 250 mL foram carregados o composto (Id) (3,0 g), água (9 mL) e etanol (9 mL). A suspensão foi aquecida até 75 °C, onde foi obtida uma solução límpida. A solução foi resfriada até 55 °C. A 50-55 °C, etanol (162 mL) foi adicionado ao longo de 15 minutos. Foi observada precipitação durante a adição de etanol. A suspensão foi agitada durante a noite a 50 °C. A suspensão foi resfriada ao longo de 6 horas até 23 °C e filtrada. O bolo de filtração foi lavado duas vezes com etanol (2x 10 mL). O bolo de filtro foi transferido para uma bandeja de secagem e seco ao ar na câmara de exaustão durante 1 dia até ao peso constante. Rendimento 2,7 g de AH1.

[0180] O AH1 preparado foi caracterizado por XRPD (ver Tabela 2 e Figura 9A) e TGA (ver Figura 9B). Preparação de hepta-hidrato (HH) do composto (Id)

[0181] O hepta-hidrato (HH) do composto (Id) foi preparado por precipitação a partir de água. A 45,5 mg de DH1 do composto (Id) como preparado no exemplo b acima foram adicionados 0,5 mL de água e agitados durante ~2 minutos. Os cristais úmidos foram removidos da solução e analisados por XRPD mostrando que HH havia sido formado (ver Tabela 2 e Figura 10A). O HH foi adicionalmente analisado por TGA (ver Figura 10b).

Preparação da forma A do composto (Id):

[0182] A Forma A é obtida por armazenamento do hepta-hidrato do composto (Id) (HH) à temperatura ambiente a UR a ~5%.

[0183] A forma A preparada do composto (Id) foi caracterizada por XRPD (ver Tabela 2 e Figura 11). Preparação da forma B do composto (Id):

[0184] A Forma B foi obtida por armazenamento do hepta-hidrato do composto (Id) (HH) à temperatura ambiente a UR a ~10%.

[0185] A forma B preparada do composto (Id) foi caracterizada por XRPD (ver Tabela 2 e Figura 12). Preparação da forma C do composto (Id):

[0186] A Forma C foi obtida por armazenamento do hepta-hidrato do composto (Id) (HH) à temperatura ambiente a UR a ~15%.

[0187] A forma C preparada do composto (Id) foi caracterizada por XRPD (ver Tabela 2 e Figura 13). Preparação de mono-hidrato (MH1) do composto (Id):

[0188] (MH1) foi formado por aquecimento de (DH1) até 105 °C e subsequente sorção de água em condições ambientais para dar um mono- hidrato. É também obtido por secagem de (DH1) à temperatura ambiente até UR a 0 % e subsequente sorção de água em condições ambientais.

[0189] O MH1 preparado foi caracterizado por XRPD (ver Tabela 2 e Figura 14a) e TGA (ver Figura 14b). Preparação do sal de potássio do composto (Id):

[0190] Um frasco de fundo redondo de 25 mL com uma barra de agitação magnética foi carregado com o composto (Id) hepta-hidratado (0,50 g). Depois, água (0,5 mL) e hidróxido de potássio aquoso (0,11 g, 0,075 mL, 0,90 mmol, 46% (p/p)) foram adicionados e a mistura se tornou uma pasta semifluida. A mistura foi aquecida até 80 °C, depois resfriada até 50-60 ºC. Água adicional (0,2 mL) foi adicionada resultando em uma solução quase límpida. i-PrOH (1,5 mL) foi adicionado gota a gota, em primeiro lugar foi obtida uma solução límpida, depois um sólido branco precipitou. A temperatura foi elevada até 80 °C e foi obtida uma solução límpida. i-PrOH (2,5 mL) foi adicionada gota a gota, depois a mistura foi aquecida ao refluxo e 1-2 mL foram separados por destilação, e i-PrOH (1-2 mL) foi adicionado e a destilação/adição foi repetida uma vez. A mistura foi resfriada lentamente até 5 °C e filtrada originando 0,41 g de sal de potássio do composto (Id).

[0191] O sal de potássio preparado foi caracterizado por XRPD (ver Tabela 2 e Figura 15a) e TGA (ver Figura 15b). Preparação da forma 1 do sal de sódio do composto (Id):

[0192] Um frasco de fundo redondo de 25 mL com uma barra de agitação magnética foi carregado com (Id) hepta-hidratado (0,5 g). Depois, água (0,500 mL) e NaOH (0,083 mL, 10,8 molar) foram adicionados, e a mistura se tornou uma pasta semifluida. A mistura foi aquecida até 50 °C, depois água adicional (0,500 mL) foi adicionada resultando em uma solução límpida. A temperatura foi elevada até 80 °C e i-PrOH (3,50 mL) foi adicionado gota a gota e sólido tipo gel precipitou. A mistura foi agitada durante 30 minutos e depois deixada a resfriar lentamente até à temperatura ambiente e depois até 5 °C. Depois, o precipitado foi isolado por filtração muito lenta (filtração durante um período de pelo menos 6 horas) e o precipitado foi lavado com 2 x 0,5 mL de iPrOH. O sólido foi seco no forno de vácuo a 40 °C durante a noite. Isto originou um sal de sódio do composto (Id) (0,35 g) como um sólido.

[0193] A forma 1 do sal de sódio preparada foi caracterizada por XRPD (ver Tabela 2 e Figura 16a) e TGA (ver Figura 16b). Preparação da forma 2 do sal de sódio do composto (Id):

[0194] A 51,73 mg foram adicionados 70 µL de água e a mistura foi aquecida até 60 °C até à dissolução onde depois foram adicionados 150 µL de iPrOH. Depois, a mistura foi aquecida até 60 °C, 250 µL de iPrOH foram adicionados e a mistura foi aquecida até 60 °C. Após sair à temperatura ambiente ocorreu uma precipitação. O líquido foi separação por sucção e a parte sólida foi colocada a 90 °C o que levou à dissolução parcial, depois foi removido do calor novamente e a forma 2 do sal de sódio foi obtida.

[0195] A forma 2 do sal de sódio preparada foi caracterizada por XRPD (ver Tabela 2 e Figura 17a) e TGA (ver Figura 17b). Preparação do sal de hidrocloreto do composto (Id):

[0196] Ca. 500 mg do composto (Id) Hepta-hidratado foram pesados e depois empastados em 3,75 mL de IPA e 1,05 equivalentes de HCl foram adicionados em 2,5 mL de IPA. A mistura de API/contraíon/solvente foi sujeita a ciclo de temperatura entre ambiente e 40 °C em ciclos de 4 horas. Após ca. 1 dia foi observado que a preparação se havia dissolvido a 40 °C e continha uma pequena quantidade de material tipo goma ao ambiente. A experiência foi deixada a evaporar à temperatura ambiente. O material pareceu tipo goma após evaporação incompleta e re-empastagem usando 500 µL de IPA.

[0197] O escalonamento foi repreparado usando menos IPA, ca. 500 mg do composto (Id) Hepta-hidratado foram pesados e depois empastados em 0,9 mL de IPA e 1,05 equivalentes de HCl foram adicionados em 2,5 mL de IPA. A mistura de API/contraíon/solvente foi sujeita a ciclo de temperatura entre ambiente e 40 °C em ciclos de 4 horas. Após ca. 1 dia, a preparação foi deixada a evaporar ao ambiente, devido ao sólido limitado presente. Após evaporação incompleta, o material foi raspado com uma espátula, isolado por filtração em centrífuga e seco sob vácuo à temperatura ambiente durante ca. 20 horas.

[0198] O sal de hidrocloreto preparado foi caracterizado por XRPD (ver

Tabela 2 e Figura 18). Preparação do sal de hidrobrometo do composto (Id):

[0199] Ca. 500 mg do composto (Id) Hepta-hidratado foram pesados e empastados em 3,75 mL de IPA e 1,05 equivalentes de HBr foram adicionados em 2,5 mL de IPA. A mistura de API/contraíon/solvente foi sujeita a ciclo de temperatura entre ambiente e 40 °C em ciclos de 4 horas durante ca. 3 dias.

[0200] O sal de hidrobrometo preparado foi caracterizado por XRPD (ver Tabela 2 e Figura 19). Exemplo 4: Estudos de estabilidade de formas sólidas selecionadas

[0201] Estudos de estabilidade foram realizados no hepta-hidrato (HH), no di-hidrato (DH1) e no sal de potássio do composto (Id) (sal de K +). As substâncias foram embaladas individualmente em sacos de polietileno selados, com uma caixa de papelão como um material de embalamento secundário. Durante a estabilidade, os diferentes lotes foram testados quanto à aparência visual, ensaio (anidro, i.e., calculado como composto isento de água), impurezas e teor de água. Adicionalmente, XRPD foi realizado como descrito no Exemplo 3 em pontos temporais selecionados.

[0202] Adicionalmente, estudos de estabilidade ao estresse foram realizados para o hepta-hidrato (HH), o di-hidrato (DH1) e o sal de potássio do composto (Id) (sal de K+). Para os estudos de estabilidade ao estresse, as substâncias foram armazenadas em pratos abertos na escuridão a 40 °C/UR a 75%, 60 °C e 60 °C /UR a 80%.

[0203] Os seguintes métodos foram usados para a caracterização: Métodos de LC-UV (ensaio e impurezas)

[0204] A LC-UV foi operada em HPLC da Agilent HPLC em 1200 HPLC da Agilent ou equivalente incluindo autoamostrador e detector de DAD (operando a 278 nm).

[0205] Condições de LC: A coluna foi Synergi Polar-RP 4 µm; 4,6 x 150 mm operando a 40 °C com 1,0 mL/min de um gradiente binário consistindo em água/acetonitrila + 2 mL de TFA/mL (90:10) (A) e água/acetonitrila + 2 mL de TFA/mL (35:65) (B).

[0206] Gradiente: 0,0 min B a 0% 2,0 min B a 10% 12,0 min B a 100% 14,0 min B a 100% 14,1 min B a 0% 19,0 min B a 0% Tempo total de processamento: 19 minutos.

[0207] A quantidade de impurezas foi determinada como % da área do pico de impureza em relação à área do pico principal. Determinação de Karl Fischer (determinação de água)

[0208] O teor de água foi determinado por titulação coulométrica de Karl Fischer de acordo com a Farmacopeia Europeia, capítulo 2.5.32 (Metrohm 874 Oven Sample Processor e Metrohm 851 KF Coulometer). O teor de água foi evaporado por aquecimento de amostras até 150 °C e o vapor de água foi transferido por nitrogênio para a câmara de titulação onde foi titulado até ao ponto final usando o reagente de titulação Hydranal Coulomat AG Oven (número do artigo 34739). Resultados Estabilidade

[0209] Menos do que 0,1% de degradação como determinado por LC-UV foi vista para o hepta-hidrato (HH), o sal de potássio (sal de K+) e o di-hidrato (DH1) do composto (Id). Mudanças na aparência visual, teor de água e forma física (XRPD) foram observadas para o hepta-hidrato (HH). Após 3 meses a 40 °C/UR a 75%, o hepta-hidrato mudou a aparência para uma cor ligeiramente cinza e mudou para o di-hidrato. A 25 °C/UR a 60%, uma ligeira mudança na cor é vista ao longo do tempo adicionalmente a uma clara mudança na forma física. Os resultados são apresentados na Tabela 3 abaixo. Tabela 3: Estabilidade de HH do zwitteríon do composto (Id) HH 25 °C/UR a 60% 40 °C/UR a 75% Teor de Teor de Ponto temporal Forma Forma Aparência água, Aparência água, de estabilidade física física % % Pó branco com Pó branco com Inicial 21,6 HH 21,6 HH aglomerados aglomerados HH + Ligeiramente Pó branco com 3 meses 22,3 algum acinzentado com 7,6 DH1 aglomerados DH1 aglomerados Ligeiramente Pó branco com 6 meses 20,0 NP acinzentado com 7,6 NP aglomerados aglomerados Pó branco com 9 meses 21,6 Forma C NP NP NP aglomerados DH1 + 12 meses Pó esbranquiçado 15,0 NP NP NP forma C 18 meses Pó esbranquiçado 20,9 NP NP NP NP NP: Não realizado

[0210] Para o sal de potássio, os resultados mostraram que as amostras permaneceram na mesma forma física como determinado por XRPD. No entanto, algumas mudanças no teor de água foram observadas, e a formação de aglomerados marrons foi também observada durante o teste de estabilidade. Um resumo dos resultados para o sal de potássio do composto (Id) é mostrado na Tabela 4 abaixo. Tabela 4: Estabilidade do sal de potássio do composto (Id) 25 ºC/UR a 60% Sal de K+ 40 °C/UR a 75% Teor Teor Ponto temporal Forma Forma Aparência de Aparência de de estabilidade física física água, água,

% % Pó muito ligeiramente Pó muito Forma Forma Inicial bege com 0,11 ligeiramente bege 0,11 alfa alfa aglomerados com aglomerados Pó muito ligeiramente Pó ligeiramente bege bege com 3 meses 0,22 NP com aglomerados e 0,38 NP aglomerados e manchas marrons manchas marrons Pó muito ligeiramente Pó ligeiramente bege bege com Forma Forma 6 meses 0,17 com aglomerados e 0,25 aglomerados e alfa alfa manchas marrons manchas marrons Pó muito ligeiramente bege com Forma 9 meses <0,10 NP NP NP aglomerados e alfa manchas marrons Pó muito ligeiramente bege com Forma 13 meses <0,10 NP NP NP aglomerados brancos e alfa marrons Pó muito ligeiramente bege com Forma 18 meses 0,23 NP NP NP aglomerados brancos e alfa marrons NP: Não realizado, Forma alfa: A forma de sal de K+ mostrada na Tabela 2.

[0211] Para o di-hidrato, nenhumas mudanças na aparência, teor de água ou forma física (XRPD) foram vistas durante o teste de estabilidade de 6 meses a 40 °C/UR a 75% e a 25 °C/UR a 60%. Mesmo após 10 meses a 25 °C/UR a 60%, nenhumas mudanças foram observadas na aparência física e no teor de água. Um resumo dos resultados para o di-hidrato do composto (Id) é mostrado na Tabela 5 abaixo. Tabela 5: Estabilidade do di-hidrato do zwitteríon do composto (Id) DH1 25 °C/UR a 60% 40 °C/UR a 75% Ponto temporal Teor de Forma Teor de Forma Aparência Aparência de água, % física água, % física estabilidade Inicial Pó branco 7,6 DH1 Pó branco 7,6 DH1

4 meses Pó branco 7,6 DH1 Pó branco 7,4 DH1 6 meses Pó branco 7,6 DH1 Pó branco 7,5 DH1 10 meses Pó branco 7,4 NP NP NP NP NP: Não realizado

[0212] Os resultados dos estudos de estabilidade indicaram que o di- hidrato do zwitteríon do composto (Id) (DH1) tinha melhor estabilidade no que diz respeito à aparência física, teor de água e forma física como medido a 40 °C/UR a 75% e a 25 °C/UR a 60% durante 6 meses. Estabilidade ao estresse

[0213] O teste de estabilidade ao estresse foi realizado como descrito acima, e a quantidade de produtos de degradação foi determinada com base no método de LC-UV descrito acima.

[0214] A soma total de impurezas após 6 meses de armazenamento é mostrada na Tabela 6 abaixo. Tabela 6: Estabilidade ao estresse Soma total de impurezas após 6 40 °C/UR a 75% 60 °C 60 °C/UR a 80% meses de armazenamento Hepta-hidrato* < 0,05% 4,3% < 0,05% Di-hidrato 0,05% 1,0% 0,05% Sal de potássio 0,10% 0,10% 1,0% * O hepta-hidrato se transformou no di-hidrato a 40 °C/UR a 75% e 60 °C/UR a 80%. A 60 °C, o hepta-hidrato se transformou na forma A.

[0215] Pode ser visto a partir dos resultados do teste de estabilidade ao estresse na Tabela 6 que as formas sólidas testadas eram relativamente estáveis no que diz respeito à degradação química, particularmente o di-hidrato e o sal de potássio. Exemplo 5: Estudos de estabilidade adicionais de formas sólidas selecionadas

[0216] O seguinte exemplo descreve a caracterização adicional do hepta-hidrato (HH), do di-hidrato (DH1) do composto (Id) e do sal de potássio do composto (Id).

DVS

[0217] A sorção de vapor dinâmica (DVS) foi adicionalmente usada para avaliar formas sólidas selecionadas. A higroscopicidade e o comportamento de desidratação podem ser investigados por análise de DVS. As experiências de DVS foram realizados usando um instrumento DVS Advantage 01 da Surface Measurement Systems. Amostras de 4-10 mg das formas sólidas foram usadas para a análise. A absorção/dessorção de água do sólido alvo foi monitorada enquanto se mudava a umidade relativa entre cerca de 0% e cerca de 90% em passos de cerca de 5-10% de UR.

[0218] As Figuras 20 e 21 mostram as curvas resultantes para o DH1 e o sal de K+.

[0219] Para o DH1, a análise de DVS mostrou que o teor de água de DH1 é muito estável na gama de umidades de 5-90% de UR. Menos do que 0,1% da água é absorvida ou dessorvida.

[0220] Para a forma de sal de potássio do composto (Id) (sal de K+), a DVS mostrou uma mudança de peso gradual até 0,6% a UR a 80% e 1% adicional a UR a 90%. Somente a UR a 95%, um aumento estável no peso foi observado, no entanto a partir da curva pode ser visto que a água dessorveu assim que a umidade foi baixada novamente. A curva do segundo ciclo mostrou o mesmo comportamento que o primeiro ciclo, logo, nenhuma alteração na estrutura cristalina ocorreu e o sal é estável na direção da mudança na umidade.

[0221] A análise de DVS do hepta-hidrato (HH) indicou que o hepta- hidrato absorve e dessorve água em umidade entre 20% de UR e 95% de UR sem mudar a forma do cristal. À umidade abaixo de 20%, o hepta-hidrato (HH) muda para outras formas menos hidratadas e não volta para o hepta-hidrato a não ser que o material seja exposto a elevada umidade.

[0222] Assim, a partir da análise de DVS, pode ser concluído que o DH1 é não higroscópico na gama de umidades entre 5-80% de UR. Trituração e pressão HH do composto (Id)

[0223] Uma amostra do hepta-hidrato foi triturada manualmente usando almofariz e pilão durante 2 minutos e, subsequentemente, analisada por XRPD.

[0224] A XRPD foi comparada com a XRPD antes da trituração. Após trituração, os reflexos se tornaram um pouco mais amplos e um halo amorfo se tornou visível. A amostra triturada foi armazenada a UR a 95% durante 1 semana, e uma análise XRPD posterior mostrou que os reflexos correspondiam à amostra inicial antes da trituração. Assim, o hepta-hidrato reganhou a cristalinidade após armazenamento. DH1 do composto (Id)

[0225] Uma amostra do DH1 do composto (Id) foi triturada manualmente usando almofariz e pilão durante 2 minutos, e uma amostra foi pressurizada com 300 PSI durante 5 minutos.

[0226] Subsequentemente, a amostra foi analisada por XRPD. O XRPD após os tratamentos não mostrou sinal de cristalinidade diminuída em comparação com o XRPD da amostra inicial antes do teste da trituração e pressão.

[0227] Adicionalmente, outra amostra do DH1 do composto (Id) foi moída. O XRPD da amostra moída em comparação com material não moído não mostrou nenhuma diferença no padrão de XRPD. Assim, a comparação dos XRPD mostrou que não existiu mudança aparente na cristalinidade da amostra de DH1.

[0228] É, portanto, concluído que o DH1 do composto (Id) é muito estável na direção do estresse físico. Sal de potássio do composto (Id)

[0229] Amostras da forma de sal de K+ como descrito na Tabela 2 do Exemplo 3 foram trituradas com almofariz e pilão ou prensadas em uma prensa IR durante 5 minutos. As amostras foram analisadas por XRPD após o tratamento. Subsequentemente, as amostras foram colocadas a UR a 95% durante 1 semana e reanalisadas por XRPD.

[0230] Resultados: A trituração leva a grande alargamento dos reflexos de XRPD, mas a exposição subsequente à elevada umidade leva aos reflexos agudos novamente. A exposição à elevada pressão leva também a algum alargamento dos reflexos de XRPD embora em menor extensão do que a trituração. Os reflexos agudos são reganhados pela exposição à umidade. Assim, a forma de sal de K+ reganhou a cristalinidade após armazenamento em elevada umidade.

[0231] Em conclusão, os estudos de DVS e trituração do presente exemplo mostraram que o di-hidrato do zwitteríon do composto (Id) era a forma sólida mais estável, uma vez que não é higroscópico e foi descoberto também que era estável quando testado após trituração e pressão. Exemplos 6 a 10: Caracterização in vitro e in vivo do composto (Id) Exemplo 6a: Conversão do composto de fórmula (Id) em hepatócitos de rato e humanos

[0232] O composto (Id) foi incubado a 1 µg/mL com hepatócitos de humano ou rato suspensos em DMEM (Meio de Eagle Modificado por Dulbecco) com HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanossulfônico) a pH 7,4. A concentração de células na incubação foi 1 x 106 células viáveis/mL. As incubações foram realizadas em tubos de vidro a 37 °C com um volume de incubação total de 3,5 mL e com incubações duplicadas para cada item de teste. Os 3,5 mL de suspensão de hepatócitos foram equilibrados durante 10 minutos em um banho-maria a 37 °C, subsequentemente as incubações foram iniciadas por adição de 3,5 µL de uma solução de estoque do item de teste em DMSO (Sulfóxido de dimetila) e inversão gentil dos tubos. A concentração final de solvente nas incubações foi 0,1% de DMSO. Amostras de 600 µL foram retiradas das incubações nos pontos temporais predeterminados de 0,25, 5, 15, 30 e 60 minutos após assegurar a homogeneidade das suspensões de hepatócitos. O volume retirado foi adicionado a criotubos Nunc de 1 mL em gelo molhado contendo 60 µL de ácido ascórbico gelado (100 mg/mL) e 30 µL de 1,4-lactona de ácido sacárico gelada a 100 mM em ácido cítrico a 0,5 M. Os tubos foram misturados e 35 µL de uma solução de ácido fórmico gelado a 20% foram adicionados. Os tubos foram misturados cuidadosamente e armazenados a -80 °C aguardando análise. O método de análise e a Instrumentação usados para a análise de (I) a partir da dosagem do composto (Id) foram aqueles descritos nos Exemplos 9 e 10 abaixo na seção “Instrumentação usada para análise do composto (I) a partir da dosagem dos compostos (Ic) e (Id)”.

[0233] A Figura 7 indica uma conversão dependente do tempo no composto (I) a partir de (Id) em hepatócitos tanto de rato como humanos. Exemplo 6b: Conversão do composto de fórmula (Id) em sangue fresco de rato e humano

[0234] A conversão de (Id) em sangue humano (média de 3 dadores) e sangue de rato (média de 45 dadores) em (I) foi mostrada em sangue fresco a 37 °C enriquecido com 1 µg/mL de (Id). (I) foi medido aos 0, 5, 15, 30 e 60 minutos em plasma isolado. Método de análise e Instrumentação como descrito nos Exemplo 9 e 10 abaixo na seção “Instrumentação usada para análise do composto (I) a partir da dosagem dos compostos (Ic) e (Id)”.

[0235] A Figura 8 indica uma conversão dependente do tempo no composto (I) a partir de (Id) em sangue tanto de rato como humano. Exemplo 7: Atividade agonista de dopamina Agonismo do receptor D1 de dopamina

[0236] O agonismo do receptor D1 de dopamina foi medido usando um HTRF cAMP da CisBio usando o protocolo desenvolvido pela HD Biosciences (China). Resumidamente, o ensaio é um ensaio homogêneo de transferência de energia de ressonância de fluorescência resolvida no tempo (HTRF) que mede a produção de cAMP por células em um imunoensaio competitivo entre cAMP produzido por células e cAMP marcado com XL-665. Um anticorpo anti-cAMP marcado com criptato permite visualizar o traçador. O ensaio foi realizado de acordo com as instruções do fabricante.

[0237] Compostos de teste foram adicionados a poços de microplacas (formato 384). Células HEK-293 expressando o receptor D1 humano foram plaqueadas a 1000 células/poço e incubadas 30 minutos à temperatura ambiente. O traçador de cAMP-d2 foi adicionado aos poços e seguido por adição de preparação de Anticorpos anti-cAMP-criptato e incubado durante 1 hora à temperatura ambiente na escuridão. HTRF cAMP foi medido por excitação do dador com laser de 337 nm (a “unidade de luz TRF”) e subsequente (tempo de atraso 100 microssegundos) medição de criptato e emissão de d2 a 615 nm e 665 nm ao longo de uma janela temporal de 200 microssegundos com uma janela temporal de 2000 microssegundos entre repetições (100 flashes). As medições de HRTF foram realizadas em um leitor de microplacas Envision (PerkinElmer). O sinal de HTRF foi calculado como a razão de emissão a 665 nm em relação a 615 nm. A razão de leitura de HTRF para compostos de teste foi normalizada para estimulação a 0% e 100% usando poços de controle com solvente DMSO ou dopamina a 30 µM. A potência do composto de teste (EC50)

foi estimada por regressão não linear usando dose-resposta sigmoidal (declive variável) usando Xlfit 4 (IDBS, Guildford, Surrey, RU, modelo 205). y = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))) onde y é a medida da razão de HTRF normalizada para uma dada concentração de composto de teste, x é a concentração do composto de teste, A é a eficácia estimada em diluição de composto infinita e B é a eficácia máxima. C é o valor de EC50 e D é o coeficiente de declive de Hill. As estimativas de EC50 foram obtidas a partir de uma experiência independente e a média logarítmica foi calculada. Agonismo do receptor D2 de dopamina

[0238] O agonismo do receptor D2 de dopamina foi medido usando um protocolo de ensaio de mobilização de cálcio desenvolvido pela HD Biosciences (China). Resumidamente, células HEK293/G15 expressando receptor D2 humano foram plaqueadas a uma densidade de 15000 células/poço em placas de 384 poços revestidas com Matrigel, de fundo claro e cultivadas durante 24 horas a 37 °C na presença de CO2 a 5%. As células foram incubadas com corante fluorescente sensível a cálcio, Fluo8, durante 60-90 minutos, a 37 °C na escuridão. Os compostos de teste foram preparados em solução concentrada 3 vezes em tampão 1xHBSS com Ca2+ e Mg2+. O sinal do fluxo de cálcio foi imediatamente registrado após os compostos terem sido adicionados a partir da placa de compostos para a placa de células em FLIPR (Molecular Devices). Os dados de fluorescência foram normalizados para originar respostas para ausência de estimulação (tampão) e estimulação total (1 μM de dopamina) de 0% e 100% de estimulação, respectivamente. A potência do composto de teste (EC50) foi estimada por regressão não linear usando dose-resposta sigmoidal (declive variável) usando Xlfit 4 (IDBS, Guildford, Surrey, RU, modelo 205). y = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))

onde y é a medida da razão normalizada para uma dada concentração de composto de teste, x é a concentração do composto de teste, A é a eficácia estimada em diluição de composto infinita e B é a eficácia máxima. C é o valor de EC50 e D é o coeficiente de declive de Hill. As estimativas de EC50 foram obtidas a partir de experiência independente e a média logarítmica foi calculada. Exemplo 8: Atividade de agonista de 5-HT2B e ensaio de ligação Ensaio de atividade de agonista de 5-HT2B

[0239] A avaliação da atividade agonista dos compostos (I), (Ia) e (Ib) no receptor de 5-HT2B humano foi realizada pela Eurofins/Cerep (França) medindo os efeitos de compostos na produção de monofosfato de inositol (IP1) usando o método de detecção de HTRF. Resumidamente, o receptor de 5-HT2B humano foi expresso em células CHO transfectadas. As células foram suspensas em um tampão contendo Hepes/NaOH a 10 mM (pH 7,4), KCl a 4,2 mM, NaCl a 146 mM, CaCl2 a 1 mM, MgCl2 a 0,5 mM, glucose a 5,5 mM e LiCl a 50 mM, depois distribuídas em microplacas a uma densidade de 4100 células/poço e incubadas durante 30 min a 37 °C na presença de tampão (controle basal), composto de teste ou agonista de referência. Para medição de controle estimulada, poços de ensaio separados continham 5-HT a 1 µM. Após incubação, as células foram lisadas e o aceitador de fluorescência (IP1 marcado com D2 de fluorofeno) e o dador de fluorescência (anticorpo anti-IP1 marcado com criptato de európio) foram adicionados. Após 60 minutos à temperatura ambiente, a transferência de fluorescência foi medida em lambda(Ex) 337 nm e lambda(Em) 620 e 665 nm usando um leitor de microplacas (Rubystar, BMG). A concentração de IP1 foi determinada por divisão do sinal medido a 665 nm por aquele medido a 620 nm (razão). Os resultados foram expressos como uma porcentagem da resposta de controle a 5-HT a 1 µM. O agonista de referência padrão foi 5-HT, que foi testado em cada experiência a várias concentrações para gerar uma curva de resposta à concentração a partir da qual o seu valor de EC50 é calculado como descrito acima para ensaios funcionais de dopamina. Ensaio de ligação a 5-HT2B

[0240] A avaliação da afinidade do composto (Id) pelo receptor de 5- HT2B humano foi determinada em um ensaio de ligação de radioligante na Eurofins/Cerep (França). Homogenatos de membrana preparados a partir de células CHO expressando o receptor de 5HT2B humano foram incubados durante 60 minutos à temperatura ambiente com [125I](±)DOI (1-(4-iodo-2,5- dimetóxifenil)propan-2-amina) a 0,2 nM na ausência ou presença do composto de teste em um tampão contendo Tris-HCl a 50 mM (pH 7,4), MgCl2 a 5 mM, pargilina a 10 µM e ácido ascórbico a 0,1%. A ligação inespecífica é determinada na presença de (±)DOI a 1 µM. Após incubação, as amostras foram filtradas rapidamente sob vácuo através de filtros de fibra de vidro (GF/B, Packard) pré- embebidas com polietilenoimina (PEI) a 0,3% e enxaguadas várias vezes com Tris-HCl gelado a 50 mM usando um coletor de células de 96 amostras (Unifilter, Packard). Os filtros foram secos e contados quanto à radioatividade em um contador de cintilação (Topcount, Packard) usando um cocktail de cintilação (Microscint 0, Packard). Os resultados são expressos como uma porcentagem de inibição da ligação específica do radioligante de controle. O composto de referência padrão foi (±)DOI, que foi testado em cada experiência a várias concentrações para obter uma curva de competição a partir da qual sua IC 50 é calculado. Tabela 7. Atividades in vitro para os compostos das fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic) e (Id) obtidas de acordo com os Exemplos 7 e 8. EC50 EC50 (nM)/Emáx EC50 (nM)/Emáx Composto (nM)/Emáx de de D2 de 5-HT2B D1 Composto (I) 3,3/99% 1,3/91% 2900nM/50%

original >6000 nM, 58% Pró-fármacos (Ia) >1000 >1000 @ 30 µM da técnica (Ib) >1000 46nM/100% 3,8nM/79% prévia (Ic) nd nd -5% @ 10 µM (Id) 2700/98% 1100/92% -25% @ 10 µM* * indica afinidade de ligação (% de inibição de controle, ligação específica à concentração indicada) nd: não determinado Exemplo 9: Experiências PK em ratos

[0241] Para todas as experiências, amostras de sangue de aproximadamente 0,68 mL foram retiradas da veia da cauda ou sublingual e colocados em tubos K3EDTA que haviam sido pré-resfriados e preparados com solução de estabilização consistindo em 80 µL de ácido ascórbico e 40 µL de 1,4- lactona de ácido D-sacárico a 100 mM em água. Os tubos foram invertidos cuidadosamente 6-8 vezes para assegurar mistura completa e depois colocados em gelo úmido. O tubo de coleta foi colocado em gelo úmido durante até 30 minutos até à centrifugação. Uma vez removido do gelo úmido, a centrifugação foi iniciada imediatamente. Imediatamente após o fim da centrifugação, as amostras foram devolvidas ao gelo úmido. Três subamostras de 130 μL de plasma foram transferidas para cada um de três criotubos apropriadamente marcados contendo 6,5 μL de ácido fórmico pré-resfriado (20%) (os tubos foram pré-enriquecidos e armazenados refrigerados antes do uso). A tampa do tubo foi imediatamente substituída e a solução de plasma foi completamente misturada por inversão gentil 6-8 vezes. As amostras foram armazenadas congeladas nominalmente a -70 °C no espaço de 60 minutos após amostragem. Condições de centrifugação a 3000 g durante 10 minutos a 4 ºC. O plasma foi colocado em água gelada após a coleta. Armazenamento final a aproximadamente -70 °C.

[0242] Amostras de plasma foram analisadas por extração em fase sólida ou precipitação direta de proteínas seguida por UPLC-MS/MS. Detecção de MS usando eletropulverização no modo de íons positivos com monitorização de transições específicas de massa-para-carga para o composto (I) usando padrões internos para corrigir a resposta. Os dados de concentração-tempo foram analisados, usando software padrão por meio de técnicas não compartimentais apropriadas para obter estimativas dos parâmetros PK derivados. Instrumentação usada para análise do composto (I) a partir de dosagem do composto (Ia):

[0243] Espectrômetro de massa (LC-MS/MS) Acquity-Sciex API 5000 da Waters. Coluna analítica coluna BEH UPLC Phenyl 100 x 2,1 mm, tamanho de partículas 1,7 μm da Waters. Fase móvel A: Formato de amônio a 20 mM (aq) + ácido fórmico a 0,5%. Fase móvel B: Acetonitrila. Gradiente operado de 95/5% a 2/98 em 6,1 minutos. Caudal 0,5 mL/min. Monitorização MRM (monitorização de reações múltiplas) de item de teste e dos padrões analíticos adicionados.

[0244] Dosagem e coleta de sangue: Ratos Han Wistar foram fornecidos pelos Charles River Laboratories, Sulzfeld, Alemanha. Foi mantido um ciclo de luz e escuridão de 12 horas, artificial, automaticamente controlado. Os ratos receberam uma dieta padrão de laboratório da Brogaarden (péletes Altromin 1324). Os ratos tiveram acesso irrestrito à dieta. Durante o estudo (um estudo de toxicidade de 4 semanas), os ratos receberam doses uma vez diárias de (Ia) oralmente por gavagem. De ratos recebendo 300 μg/kg (Ia), amostras de sangue de 3 animais satélite machos foram coletadas nos seguintes pontos temporais no Dia 29: 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após dosagem. Instrumentação usada para análise do composto (I) a partir de dosagem do composto (Ib):

[0245] Espectrômetro de massa (LC-MS/MS) Acquity-Sciex API 5000 da Waters. Coluna analítica coluna BEH UPLC Phenyl 100 x 2,1 mm, tamanho de partículas 1,7 μm da Waters. Fase móvel A: Formato de amônio a 20 mM (aq) + ácido fórmico a 0,5%. Fase móvel B: Acetonitrila. Gradiente operado de 95/5% a 2/98 em 6,1 minutos. Caudal 0,5 mL/min. Monitorização MRM de item de teste e dos padrões analíticos adicionados.

[0246] Dosagem e coleta de sangue: Ratos Han Wistar foram fornecidos pelos Charles River Laboratories, RU. Foi mantido um ciclo de luz e escuridão de 12 horas, artificial, automaticamente controlado. Os ratos receberam uma dieta padrão de laboratório (Teklad 2014C Diet.). Os ratos tiveram acesso irrestrito à dieta. Durante o estudo (um estudo de toxicidade de 26 semanas), os ratos receberam doses uma vez diárias de (Ib) oralmente por gavagem. De ratos recebendo 300 μg/kg (Ib), amostras de sangue de 3 animais satélite machos foram coletadas nos seguintes pontos temporais no dia 182: 0,5, 1, 2, 4, 8 e 24 horas após dosagem. Instrumentação usada para análise do composto (I) a partir de dosagem dos compostos (Ic) e (Id).

[0247] Espectrômetro de massa (LC-MS/MS) Acquity da Waters - Xevo TQ-S da Waters. Coluna analítica Acquity BEH C18 100 x 2,1 mm, 1,7 µm. Fase móvel A: Formato de NH4 a 20 mM + ácido fórmico a 0,2%. Fase móvel B: Acetonitrila + ácido fórmico a 0,2%. Gradiente operado de 95/5% a 5/95% em 11,0 minutos. Caudal 0,3 mL/min. Monitorização MRM de item de teste e dos padrões analíticos adicionados.

[0248] Dosagem e amostragem de sangue para o composto (Id): Ratos Han Wistar foram fornecidos pela Charles River Laboratories, Wiga GmbH, Alemanha. Foi mantido um ciclo de luz e escuridão de 12 horas, artificial, automaticamente controlado. Os ratos receberam uma dieta padrão de laboratório da Brogaarden (péletes Altromin 1324). Os ratos tiveram acesso irrestrito à dieta. Os ratos Han Wistar machos foram doseados com uma administração única de gavagem oral do composto (Id) oralmente por gavagem. Os ratos receberam 633 μg/kg do composto (Id), amostras de sangue de 3 animais machos foram coletadas nos seguintes pontos temporais no Dia 1: 1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas após dosagem.

[0249] Dosagem e amostragem de sangue para o composto (Ic): Ratos Han Wistar foram fornecidos pela Envigo, RU. Foi mantido um ciclo de luz e escuridão de 12 horas, artificial, automaticamente controlado. Os ratos receberam uma dieta padrão de laboratório Teklad 2014C. Os ratos tiveram acesso irrestrito à dieta. Os ratos Han Wistar machos foram doseados com uma administração única de gavagem oral de (Ic), 494 µg/kg. Amostras de sangue de 3 animais machos foram coletados nos seguintes pontos temporais no Dia 1: 1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas após dosagem. Instrumentação usada para análise de apomorfina:

[0250] Espectrômetro de massa (UPCLC-MS/MS) Acquity I-Class da Waters-Xevo TQ-S da Waters. Coluna analítica Acquity HSS T3 C18 50 x 2,1 mm, 1,8 µm. Fase móvel A: 10 mM de formato de NH4 + 0,2% de ácido fórmico: acetonitrila (95:5). Fase móvel B: 10 mM de formato de NH4 + 0,2% de ácido fórmico: acetonitrila (5:95). Gradiente operado de 95/5% a 5/95% em 2,40 minutos. Caudal 0,3 mL/min. Detecção de MRM de itens de teste e dos padrões analíticos adicionados. Dosagem e amostragem de sangue para Apomorfina:

[0251] Os animais para o estudo foram como descrito no Exemplo 10. Adicionalmente, os ratos receberam uma dose única de apomorfina subcutaneamente. De ratos recebendo 3000 μg/kg (apomorfina), amostras de sangue de 3 animais machos foram coletadas nos seguintes pontos temporais no Dia 1: 0,25, 0,5, 1, 1 ½, 2, 3, 5 e 7 horas de administração SC após dosagem. Tabela 8. Parâmetros PK para (4aR,10aR)-1-Propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-

hidro-benzo[g]quinolina-6,7-diol (composto (I)) após dosagem oral de 0,300 mg/kg (Ia), 0,300 mg/kg (Ib), 0,633 mg/kg de (Id) e 494 µg/kg (Ic) a ratos Wistar de acordo com o Exemplo 9. Exposição Tmáx Cmáx AUC0-24 t1/2 composto às 24 horas (h) (pg/mL) (pg*h/mL) (h) (pg/mL) Pró-fármacos (Ia) 1,0 3160 13600 4,09 48 ± 26 da técnica (Ib) 1,0 4990 31000 N/A 147 ± 28 prévia (Ic) 1,0 14 104 N/A N/A Composto (Id) (Id) 4,0 1350 15500 6,8 208 ± 89 Exemplo 10: PK/PD do composto (Id)/composto (I) em ensaio de hiperatividade em ratos Animais

[0252] No total, 206 ratos CD machos (Charles River, Alemanha) pesando 200-250 gramas (165-190 gramas à chegada) foram usados no estudo. Os animais foram alojados a uma temperatura padrão (22 ± 1 °C) e em um ambiente de luminosidade controlada (luzes acesas das 7 da manhã às 8 da noite) com acesso ad libitum a alimento e água. A experiência descrita abaixo foi realizada de acordo com os procedimentos padrão de operação da Charles River Discovery Research Services Finland Ltd. e de acordo com a autoridade nacional Animal Experiment Board of Finland (Eläinkoelautakunta, ELLA) sobre testes em animais. Teste de atividade locomotora, campo aberto

[0253] O dispositivo de teste é uma arena quadrada em Plexiglass (medidas: 40 × 40 × 40 cm), na qual as trajetórias de movimento dos ratos são registradas por um monitor de atividade (Med. Associates Inc.). Antes de o período de teste ser iniciado, os ratos são habituados à sua gaiola de teste durante 60 minutos. Após completação da habituação, os animais foram tratados com composto ou veículo e devolvidos ao dispositivo de campo aberto. O principal parâmetro de ensaio medido é a distância ambulatorial (registrada em segmentos de 5 minutos). O tempo global de medição após receber o tratamento inicial foi 360 minutos. O período de acompanhamento total do estudo foi 420 min, incluindo 60 min de habituação. Resultados

[0254] A administração oral do composto (Id) foi avaliada no ensaio de atividade locomotora em ratos, e esta leitura funcional foi depois correlacionada com as concentrações plasmáticas do composto (I). A apomorfina e o pramipexol foram também concomitantemente testados em este ensaio como comparadores (i.e., padrão de cuidados de saúde (SoC) conhecido no domínio da Doença de Parkinson), e a concentração plasmática foi analisada quanto à apomorfina.

[0255] Como mostrado na Figura 2, o composto (Id) (10 a 300 µg/kg, p.o.) aumenta a atividade locomotora com um efeito começando aproximadamente 2 horas pós-administração (em torno do ponto temporal de 180 minutos) e durando até ao final do registro (no ponto temporal de 415 minutos). Ao contrário, a atividade locomotora aumentada (hiperatividade) induzida pela apomorfina (3 mg/kg, s.c.) é imediata, mas de curta duração pois o efeito desaparece 1,5 horas pós-administração (no ponto temporal de 150 minutos). O pramipexol (0,3 mg/kg, s.c.) induz também um aumento na atividade, mas seu efeito aparece cerca de 1 horas pós-administração e desaparece 2,5 horas mais tarde (no ponto temporal de 270 minutos). A distância total percorrida como visto na Figura 3 demonstra uma atividade significativamente aumentada tanto para o composto (Id) como para os dois comparadores testados, e este efeito é aquele que é para ser esperado a partir de agonistas de dopamina.

[0256] Em paralelo com a avaliação da atividade locomotora, as amostras de plasma foram retiradas de animais satélite em 6 pontos temporais diferentes (1,5, 2, 3, 4, 5 & 7 horas) pós-dose para animais tratados com o composto (Id). A análise farmacocinética demonstra que os efeitos comportamentais do composto (Id) (100 µg/kg, p.o.) se correlacionam com as concentrações plasmáticas do composto (I) (ver Figura 4), demonstrando que o efeito comportamental do composto (Id) é provocado pelo Composto (I) ao invés de pelo próprio Composto (Id). A correspondente análise de exposição de apomorfina administrada subcutaneamente (às 1,25, 1,5, 2, 3, 5 & 7 horas pós- dose) resultou em uma correlação entre as concentrações plasmáticas de apomorfina e o comportamento hiperativo (ver Figura 5).

LISTA DE REFERÊNCIAS US4543256 WO2001/078713 WO 02/100377 WO2009/026934 WO2009/026935 WO2010/097092 WO2019101917 Alexander e Crutcher, (1990) Trends in Neuroscience 13: 266-71; Bibbiani et al., Chase Experimental Neurology (2005), 192: 73-78; Campbell et al., Neuropharmacology (1982); 21(10): 953-961; Cannon et al., J. Heterocyclic Chem. (1980); 17: 1633-1636; Cavero e Guillon, J. Pharmacol. Toxicol. Methods (2014), 69: 150-161; Delong (1990) Trends in Neuroscience 13: 281-5;

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I-XII

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Forma sólida do composto de fórmula (Id), (Id) caracterizada pelo fato de que a referida forma sólida é selecionada de: a) uma forma do zwitteríon de composto (Id); b) um sal de metal alcalino do composto de fórmula (Id); e c) um sal de halogênio do composto de fórmula (Id).

2. Forma sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida forma sólida é uma forma cristalina.

3. Forma sólida de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a referida forma sólida é selecionada do grupo que consiste no di- hidrato do zwitteríon do composto (Id), no hepta-hidrato do zwitteríon do composto (Id) e no sal de potássio do composto (Id).

4. Forma sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a referida forma sólida é o di-hidrato do zwitteríon do composto (Id) ou o sal de potássio do composto (Id).

5. Forma sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a referida forma sólida é o di-hidrato definido por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo um ou mais picos de XRPD como listados para o di-hidrato na Tabela 2, grupo (a).

6. Forma sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5,

caracterizada pelo fato de que a referida forma sólida é o di-hidrato definido por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 10,4, 11,6, 12,3, 13,1 e 13,6°.

7. Forma sólida de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o referido padrão de difração em pó de raios X compreende adicionalmente um ou mais picos selecionados do grupo consistindo em picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 14,3, 15,6, 16,0, 16,8 e 18,5°.

8. Forma sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 7, caracterizada pelo fato de que a referida forma sólida é uma forma cristalina definida por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) essencialmente como ilustrado na Figura 8a.

9. Forma sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a referida forma sólida exibe uma perda de peso de cerca de 7,6% p/p em comparação com o peso inicial quando aquecida de cerca de 30°C a cerca de 150°C (taxa de aquecimento de 10°C/min), tal como medida usando análise termogravimétrica.

10. Forma sólida de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a referida forma sólida é o sal de potássio definido por um padrão de difração em pó de raios X como obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo um ou mais picos de XRPD como listados para o sal de potássio na Tabela 2, grupo (a).

11. Forma sólida de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o referido sal de potássio tem uma forma cristalina definida por um XRPD obtido usando radiação de CuKɑ1 (λ = 1,5406 Å) compreendendo picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 3,0, 9,0, 12,6, 13,6 e 15,0°.

12. Forma sólida de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o referido padrão de difração em pó de raios X compreende adicionalmente um ou mais picos selecionados do grupo consistindo em picos nos seguintes ângulos 2θ ± 0,2° 2θ: 17,1, 18,0, 18,4, 18,8 e 19, 4°.

13. Forma sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 11 ou 12, caracterizada pelo fato de que a referida forma exibe uma perda de peso de menos do que cerca de 1% p/p em comparação com o peso inicial quando aquecida de cerca de 20°C a cerca de 150°C (taxa de aquecimento de 10°C/min), tal como medida usando análise termogravimétrica.

14. Forma sólida do composto de fórmula (Id) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de ser para uso como um medicamento.

15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma sólida do composto de fórmula (Id) definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

16. Forma sólida do composto de fórmula (Id) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de uma doença ou disfunção neurodegenerativa, tal como a doença de Parkinson, doença de Huntington, Síndrome das pernas inquietas ou doença de Alzheimer; ou uma doença ou disfunção neuropsiquiátrica, tal como esquizofrenia, disfunção do déficit de atenção com hiperatividade ou toxicodependência.

17. Uso da forma sólida do composto de fórmula (Id) definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou disfunção neurodegenerativa, tal como a doença de Parkinson, doença de Huntington, Síndrome das pernas inquietas ou doença de Alzheimer; ou para o tratamento de uma doença ou disfunção neuropsiquiátrica, tal como esquizofrenia, disfunção do déficit de atenção com hiperatividade ou toxicodependência.

18. Invenção de produto, processo, sistema, kit ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.