BR102013021296A2 - compostos tetraidropirânicos para o tratamento da dor e processos inflamatórios - Google Patents

Abstract

compostos tetraidropirânicos para o tratamento da dor e processos inflamatórios inseridos no campo da indústria farmacêutica de princípios ativos sintéticos, descritos como ésteres híbridos entre derivados tetraidropirânicos e antiinflamatórios não esteroidais (aines) portando grupo funcionais selecionados do ácido carboxílico (ácido acetil salicílico, indometacina, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno) ou sal de ácido (diclofenaco de potássio) com o álcool (±)-4-cloro-6-(naftalen-1-ila)-tetraidro-2h-piran-2-ila. os compostos possuem ação analgésica, antiinflamatória e baixo efeito tóxico, podendo ser apropriados como remédios para o tratamento da dor e processos inflamatórios.

Description

COMPOSTOS TETRAIDROPIRÂNICOS PARA O TRATAMENTO DA DOR E PROCESSOS INFLAMATÓRIOS A presente Patente de Invenção, no campo da indústria farmacêutica, se refere a compostos químicos sintéticos com núcleo tetraidropirânicos substituídos com radicais de compostos antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) apropriados comò agentes terapêuticos para o tratamento de processos inflamatórios e da dor. A dor afeta pelo menos 30 % dos indivíduos no mundo durante algum momento da sua vida e, em 10 a 40% deles, tem duração superior a um dia. A Dor constitui a causa principal dé sofrimento, incapacitação para o trabalho e ocasiona graves consequências psicossociais e econômicas. Muitos dias de trabalho podem ser perdidos por aproximadamente 40% dos indivíduos, segundo a Sociedade Brasileira para o Estudo da Dor (SBED) http://www.dor.org. br/publico/impactos.asp. A incidência da dor crônica no mundo oscila entre 7 e 40% da população e, como consequência da mesma, cerca de 50 a 60% dos que sofrem dela ficam parcial ou totalmente incapacitados, de maneira transitória ou permanente, comprometendo de modo significativo a qualidade de vida, segundo estatísticas divulgadas pêla IASP (International Association for the Study of Pain) http://www.iasp-pain.org//AM/Template.cfm?Section=Home.

Contudo, apesar do grande número de analgésicos comercializados no mundo, muitos doentes tornam-se insensíveis às abordagens farmacológicas atualmente disponíveis, e até o momento não há terapias adequadas disponíveis para alguns tipos comuns de dor crônica, como a dor neuropática ou enxaqueca (Biochem. Pharmacol., 2013, v. 85, 466-477).

No tratamento da dor existem duas classes principais de drogas analgésicas: anti-inflamatórios não-esteróides (AINEs) e opióides. Ambas têm uma longa história de uso clínico e a descoberta de novas drogas analgésicas tem se concentrado em melhorias incrementais dentro destas duas classes de compostos (Trends in Pharmacological Sciences, 1994, 15, pp. 190-197).

Anti-inflamatórios não esteróidais, tais como AAS, Indometacina, Cetoprofeno, Ibuprofeno, Naproxeno e Diclofenaco de Potássio são fármacos amplamente utilizados para o tratamento da dor, fèbre e inflamação. Há, no entanto, o inconveniente de que o uso destes medicamentos, principalmente se utilizado de forma crônica, venha a provocar alguns efeitos indesejáveis como distúrbios gastrintestinais, lesões cutâneas, efeitos renais e hepáticos adversos, bem como, outros efeitos colaterais (Cryer, B. Am. J. Gastroenterol. 2005, 100, 1694). O principal mecanismo pelo qual os AINEs exercem a sua atividade anti-inflamatória vem da inibição da síntese de prostaglandinas que são substâncias endógenas intermediárias do processo inflamatório, efetuada mediante a inativação das isoenzimas denominadas ciclo-oxigenases constitutiva COX-ι, e induzível COX2 (Farmacologia Ilustrada. 3a Ed. Porto Alegre: Artmed, 2007).

Especificamente a patente brasileira PI 0309550-9A, refere-se a novas moléculas híbridas quiméricas de alcaloide/peptídeo para o tratamento da dor, caso similar à patente americana n° 5468744 que descreve a composição do tramadol e um ΑΙΝΕ, particularmente o Ibuprofeno no tratamento da dor aguda e crônica.

Os anti-convulsivos também tem sido combinados com AINEs ou analgésicos narcóticos como úteis no tratamento da dor. A patente W09912537 descreve uma composição do anti-convulsivo gabapentina ou pregabalina em combinação com ο ΑΙΝΕ Naproxeno ou analgésicos narcóticos. A presente patente de invenção difere das supracitadas e de outras demais, pelo fato de nenhuma mencionar ou tratar de estruturas híbridas de tetraidropirânicos substituídos com radicais de compostos anti-inflamatórios não esteróidais para o tratamento da dor e processos da inflamação. A presente patente de invenção apresenta a vantagem pelo fato de nenhum composto ser tóxico, por serem obtidos em bons rendimentos químicos, empregando-se uma metodologia sintética de poucas -etapas, partindo-se de compostos comercialmente disponíveis, o que qualifica a metodologia sintética para a escala industrial farmacêutica.

Os compostos da patente de invenção não apresentaram toxicidade aguda em camundongos e nenhum sintoma de intoxicação sobre o sistema nervoso, tais como desorientação, hiperatividade, piloereção, e hiperventilação foram observados. A presente invenção se refere aos compostos farmacêuticos sintéticos de ésteres tetraidropirânicos cujas nomenclaturas lUPAC são respectivamente 2-acetoxibenzoato de [4-cloro-6-(naftalen-1-il) tetraidro-2H-piran-2-il] metila (LASOMPB-11), acetato de (4-cloro-6-(naftalen-1-il) tetraidro-2H-piran-2-il) metila-2-(1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il) (LASOMPB-12), propanoato de (4-cloro-6-(naftalen-1-il) tetraidro-2H-piran-2-il) metila 2-(4-isobutilfenil) (LASOMPB-13), propanoato de (4-cloro-6-(naftalen-1-il) tetraidro-2H-piran-2-il) metila 2-(3-benzoilfenil) (LASOMPB-14) propanoato de (4-cloro-6-(naftalen-1-il) tetraidro-2H-piran-2-il) metila 2-(6-metoxinaftalen-2il) (LASOMPB-15), acetato de [4-cloro-6-(naftalen-1-il) tetraidro-2H-piran-2-il] metila 2-(2-[(2,6-diclorofenil) amino) fenil] (LASOMPB-16)..

EXEMPLOS

Os exemplos citados a seguir são meramente ilustrativos, devendo ser empregados somente para uma melhor compreensão da presente invenção, não devendo, contudo, serem utilizados com o intuito de limitar os objetos descritos.

Exemplo 1 - Procedimento geral para obter os compostos (LASOMPB-1 ,H à (LASOMPB-15) Os compostos da presente invenção usam como reagentes de síntese um anti-inflamatório não esteroidal selecionado com um grupo funcional de cloreto do ácido carboxílico (cloreto do Ácido Acetii Salicílico, cloreto de Indometacina, cloreto de Ibuprofeno, cloreto de Cetoprofeno, cloreto de Naproxeno) e um derivado tetraidropirânico substituído, o álcool (+)-4-cloro-6-(naftalen-1-ila)-tetraidro-2H-piran-2-ila metanol. As estruturas químicas dos compostos da patente de invenção estão representadas na figura 1.

Em um reator de 50 mL dissolve-se 1 mmol do álcool (±)-4-cloío-6-(naftalen-1-ila)-tetraidro-2H-piran-2-ila metanol em 3 mL de solvente CH2CI2 ou THF, e em seguida se adiciona 0,4 mL de trietilamina (TEA) sob agitação a 0o C. Posteriormente é acrescentado à mistura reacional (1,2 mmol) do respectivo cloreto de ácido (ver tabela 1), ficando a reação sob agitação a temperatura ambiente por 24 horas ou 7 dias (ver tabela 1). Após este tempo a mistura reacional é introduzida em um funil de separação ao qual foram adicionados 30mL de CH2CI2, 25 mL de uma solução de HCI (1 N) e 25 mL de solução saturada de NaHCOs. A fase orgânica é separada sendo em seguida lavada com 25 mL de uma solução saturada de NaCI e depois seca com Na2SÜ4 anidro e o solvente é evaporado à pressão reduzida em evaporador rotatório. O produto da reação é purificado em Coluna cromatográfica contendo 5 g sílica gel empacotada, utilizando inicialmente como eluente uma mistura de Acetato de etila/Hexano (1:9), aumentando-se em seguida a polaridade da fase móvel para 3:7 acetato de etila/Hexano. As frações foram reunidas, rotaevaporadas, sendo obtidos rendimentos entre 70 a 92% (ver tabela 1).

Exemplo 2 - Caracterização química do 2-acetoxibenzoato de f4-cloro-6-(naftalen-1-il) tetraidro-2H-Piran-2-m metila (LASOMPB-11). RMN 13C (50 MHz; CDCI3) δ: 20,96; 38,49; 42,50; 55,04; 66,86; 75,11; 75,78; 122,80; 123,05; 123,32; 123,76; 125,38; 125,51; 125,96; 126,14; 128,54; 128,86; 130,31; 131,76; 133,69; 134,04; 135,88; 150,73; 164,12; 169,72. RMN 1H (200 MHz; CDCI3) õ: 1,86 (m, 1H); 2,11 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); 2,37 (m, 1H); 2,61 (m, 1H); 4,06 (m, 1H); 4,32 (m, 2H); 4,48 (dd, 1H, J = 16 Hz); 5,12 (d, 1H, J = 10 Hz); 7,57 (m, 12H). Análise Quantitativa (CHN): Calculado para C25H23CIO5: C = 68,41; H = 5,28; Encontrado: C = 68,53; H = 5,25.

Exemplo 3 - Caracterização química do Acetato de (4-cloro-6-(naftalen-1-il) tetraidro-2H-piran-2-il) metila-2-Π -(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1 H-indol-3-il) (LASOMPB-12). RMN 13C (50 MHz; CDCI3) δ: 13,37; 30,18; 38,24; 42,77; 54,97; 55,52; 66,59; 74,92; 75,64; 101,23; 111,53; 112,31; 114,92; 122,74; 125,50; 128,94; 128,99; 130,49; 131,06; 133,64; 133,73; 136,01; 155,94; 168,17; 170,59. RMN 1H (200 MHz; CDCI3) δ: 1,25 (t, 1H); 1,81 (sxt, 2H, J = 12 Hz); 2,12 (m, 2H); 2,36 (s, 3H); 2,55 (dd, 1H, J = 4Hz); 3,68 (t, 2H, J = 4Hz); 3,72 (m, 3H); 3,86 (m, 1H); 4,06 (m, 1H); 4,24 (m, 2H, J = 4Hz); 5,09 (m, 1H); 6,79 (m, 2H); 7,66 (m, 12H). Análise Quantitativa (CHN): Calculado para C35H31CI2NO5: C = 68,18; H = 5,07; N = 2,27. Encontrado: C = 68,18; H = 5,07; N = 2,22.

Exemplo 4 - Caracterização química do Propanoato de (4-cloro-6-(naftalen-1-il) tetraidro-2H-piran-2-il) metila 2-(4-isobutilfenil) (LASOMPB- 13) . RMN 13C (50 MHz; CDCI3) δ: 18,31; 22,40; 30,11; 38,32; 42,87; 55,11; 66,18; 66,33; 75,04; 75,70; 122,88; 123,33; 125,54; 126,14; 127,18; 128,40; 128,96; 129,29; 130,13; 133,72; 136,17; 136,24; 137,42; 140,60, 174,51. RMN 1H (200 MHz; CDCI3) δ: 0,86 (dd, 6H, J = 4Hz); 1,51 (dd, 3H); 1,92 (m, 5H); 2,38 (dd, 2H, J = 4Hz); 2,52 (m, 1H); 3,81 (m, 2H); 4,26 (m, 3H); 5,05 (d, 1H, J = 12Hz); 7,01 (m, 2H); 7,22 (dd, 2H, J = 4Hz); 7,53 (m, 4H); 7,89 (m, 3H). Análise Quantitativa (CHN): Calculado para C29H33CI03: C = 74,90; H = 7,62. Encontrado: C = 74,26; H = 7,11.

Exemplo 5 - Caracterização química do Propanoato de (4-cloro^6-(naftalen-1-il) tetraidro-2H-pirah-2-il) métila 2-(3-benzoilfenil) (LASOMPB- 14) . RMN 13C (50 MHz; CDCI3) δ: 19,74; 27,37; 30,37; 39,75; 44,24; 46,67; 56,41; 65,48; 67,88; 76,32; 124,23; 124,60; 126,93; 127,52; 129,66; 129,81; 130,33; 130,52; 131,43; 132,93; 133,86; 135,08; 137,49; 138,81; 139,19; 142,03; 142,20; 175,27; 197,82. RMN 1H (200 MHz; CDCI3) δ: 2,10 (d, 1H, J = 6Hz); 2,48 (m, 1H); 2,73 (m, 3H); 2,91 (m, 2H); 3,11 (m, 1H); 3,39 (m, 1H); 3,74 (m, 1H); 4,66 (m, 1H); 5,01 (m, 2H); 5,31 (m, 1H); 5,47 (m, 2H); 8,73 (m, 13H).

Análise Quantitativa (CHN): Calculado para C32H29CIO4: C = 74,92; H = 5,70. Encontrado: C = 74,35; H = 5,22.

Exemplo 6 - Caracterização química do Propanoato de (4-cloro-6-(naftalen-1-il) tetraidro-2H-piran-2-il) metila 2-(6-metoxinaftalen-2il) (LASOMPB-15). RMN 13C (100 MHz; CDCI3) õ: 10,29; 18,32; 18,43; 21,91; 25,93; 28,97; 44,41; 45,30; 56,97; 63,98; 66,44; 113,88; 113,94; 116,73; 123,88; 123,97; 126,12; 126,13; 127,39; 127,49; 127,81; 129,45; 129,50; 130,99; 131,03; 136,41; 136,63; 152,75; 174,50. RMN 1H (400 MHz; CDCI3) δ: 0,84 (t, 2H); 1,24 (m, 1H); 1,59 (m, 5H); 1,71 (m, 2H); 3,44 (m, 1H); 3,87 (m, 1H); 4,01 (s, 3H); 4,04 (m, 1H); 4,10 (m, 2H); 7,28 (m, 1H); 7,52 (m, 1H); 7,70 (m, 2H); 8,17 (d, 1H). Análise Quantitativa (CHN): Calculado para C30H29CIO4: C = 73,68; H = 5,98. Encontrado: C = 73,35; H = 5,60.

Exemplo 7 — Procedimento geral para obter o composto (LASOMPB-16) O composto da presente invenção, LASOMPB-16, usa como reagentes de síntese um antiinflamatório não esteroidal selecionado com um grupo funcional de sal de ácido carboxílico (Diclofenaco de potássio) e um derivado tetraidropirânico substituído, o álcool (±)-4-cloro-6-(naftalen-1-ila)-tetraidro-2H-piran-2-ila metanol.

Em um reator de 50 mL dissolveu-se 0,53 mmol do álcool (±)-4-cloro-6-(naftalen-1-ila)-tetraidro-2H-piran-2-ila metanol (Figura 1) em 2 mL de CH2CI2 (seco) e em agitação a 0o C foi adicionado 0,2 mL de trietilamina (TEA). Posteriormente adicionou-se 1,3 mmols de Cloreto de 4-toluenossulfonila (cloreto de tosila, TsCI) e deixou em agitação por 12 hóras a temperatura ambiente. A reação foi acompanhada rotineiramente por Cromatografia de camada delgada utilizando como eluente acetato de etila/hexano 2 x (3:7) até todo o álcool (±)-4-cloro-6-(naftalen-1-ila)-tetraidro-2H-piran-2-ila metanol ser consumido.

Após este tempo a mistura reacional foi introduzida em um funil de separação ao qual foram adicionados 30mL de CH2CI2, 25 mL de uma solução de HCI (1 N) e 25 mL de solução saturada de NaHCOs, sendo em seguida a fase orgânica lavada com 25 mL de uma solução saturada de NaCI. Feito isto, a fase orgânica foi seca com Na2SC>4 anidro e o solvente evaporado à pressão reduzida em evaporador rotatório resultando em um líquido amarelo [4-metilbenzenosulfonato de (4-cloro-6-(naftalen-1-il) tetraidro-2H-piran-2-il) metila] com 94% de rendimento.

Posteriormente, em um tubo de reação com capacidade de 10 mL para o equipamento de micro-ondas CEM Discover® adicionou-se 0,1 mmol do [4-metilbenzenosulfonato de (4-cloro-6-(naftalen-1-il) tetraidro-2H-piran-2-il) metila], 0,15 mmol do acetato de 2-(2-[(2,6-diclorofenil) amino) fenil] potássio (Diclofenaco de Potássio), 1 mL de Dimetil-formamida (seco) e (0,022 g) de Carbonato de Potássio (K2CO3). A mistura reacional ficou sob agitação a 100° C durante 90 minutos (3 x 30 min) no reator de Micro-ondas CEM Discover®. A formação do produto foi acompanhada por Cromatografia de Camada Delgada, utilizando como eluente Acetato de etila/Hexano (1:1). Após o término da reação a mesma foi levada para um funil de separação e adicionados (3 x 30 mL) acetato de etila, em seguida a fase orgânica foi seca com Na2SC>4 com posterior extração do solvente no evaporador rotatório. O produto da reação foi isolado em coluna cromatográfica contendo sílica gel empacotada, utilizando inicialmente Hexano como eluente (50 mL), aumentando-se em seguida a polaridade da fase móvel para 1:9 acetato de etila/Hexano. As frações foram reunidas, resultando no produto (LASOMPB-16) um óleo marrom escuro com 90% de rendimento (C30H26CI3NO3; M = 553,09 g/mol).

Exemplo 8 - Caracterização química do Acetato de r4-cloro-6-(naftalen-1-il) tetraidro-2H-piran-2-ill metila 2-(2-r(2,6-diclorofenil) amino) fenil! (LASOMPB-16). RMN 13C (100 MHz; CDCI3) õ: 38,02; 38,15; 42,76; 55,39; 65,66; 75,70; 77,91; 118,24; 122,04; 122,89; 123,26; 123,90; 123,98; 125,37; 125,64; 126,29; 128,05; 128,60; 128,82; 128,96; 129,38; 130,32; 130,90; 133,73; 136,09; 142,60; 175,93. RMN 1H (400 MHz; CDCI3) δ: 1,26 (t, 1H, J = 4Hz); 1,81 (dd, 1H, J = 12Hz); 2,09 (q, 2H, J = 12Hz); 2,23 (m, 1H); 2,58 (t, 1H, J = 4Hz); 2,61 (t, 4H, J = 4Hz); 3,76 (m, 4H); 4,33 (m, 1H); 5,14 (d, 1H); 7,23 (m, 2H); 7,51 (m, 3H); 7,62 (d, 1H, J = 8Hz); 7,85 (m, 2H); 8,00 (d, 1H, J = 8Hz). Análise Quantitativa (CHN): Calculado para C30H26CI3NO3: C = 64,94; H = 4,72; N = 2,52. Encontrado: C = 65,06; H = 4,70, N = 2,53.

Exemplo 9 - Metodologias dos Bioensaios Os compostos da patente, LASOMPB-11 à LASOMPB-16, foram avaliados biologicamente como descritos: os experimentos foram realizados em Camundongos machos da linhagem suíça, pesando entre 20-24 g. Os animais foram alojados em caixas de polipropileno com tampas gradeadas numa sala sob temperatura equivalente a (20 ± 2o C) e expostos a um ciclo claro/escuro de 12 horas, sendo que os animais tiveram livre acesso a dieta a base de água e ração ad libitum. O protocolo deste estudo foi aprovado pelo comitê de Ética em Pesquisa animal da Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro (COMEP - UFRRJ) sob o número 23083.005047/2011-53.

Os compostos investigados, morfina, e o veículo foram administrados por via oral. Uma suspensão de água destilada associada com acetato de etila com concentração de 5% foi utilizada como veículo.

Todos os experimentos com os compostos da patente de invenção, LASOMPB-11 à LASOMPB-16, foram realizados em grupos compostos de 6 animais cada. Os resultados foram apresentados como a média ± DP (desvio padrão) nas contorções induzidas por ácido acético, teste de desempenho no rota-rod, teste de campo aberto, e como percentual de aumento sobre a linha de base e área sob a curva (AUC) no teste de retirada da cauda. Os resultados foram avaliados através de análise de variância (ANOVA), seguido do teste de Bonferroni. Sendo os resultados considerados estatisticamente significativos com valores de P < 0,05. A DL50 foi obtido pelo ajuste dos pontos de dados representando a percentagem de mortes, com doses crescentes dos compostos até 2000 mg/Kg, sendo calculado pelo método de regressão não linear, utilizando o programa Graph Pad Prism 3.0 (San Diego, CA, USA).

Exemplo 10 - Modelo de contorções abdominais induzidas por ácido acético Os animais foram utilizados como descritos previamente (Federation Proceedings. 1959, 18, 412). As contorções abdominais são induzidas pela administração intraperitoneal de 0,01 ml/g de ácido acético (1,2%). A contagem do número de contorções se iniciou imediatamente após a injeção e permaneceu por um período de 30 minutos. O padrão de contorção abdominal estabelecido para contagem foi o aparecimento de fortes contrações abdominais, alongamento de todo o corpo do animal, seguido pelo alongamento dos membros posteriores e contato do abdômen com o assoalho do recipiente em que o animal se encontrava.

Injeção intraperitoneal de ácido acético (1,2%) induziu um total de 51 ± 8,1 contorções em um período de 30 min. Os camundongos foram pré-tratados oralmente com os compostos da invenção (LASOMPB-11 à LASOMPB-16, figura 1) em doses de 1mg/Kg, 5mg/Kg e 10mg/Kg, controle e veículo.

No teste de contorções abdominais induzidos por ácido acético, os compostos da patente (LASOMPB-11 à LASOMPB-16), foram avaliados e os resultados mostraram que todos estes derivados tetraidropirânicos apresentaram propriedades antinociceptivas maiores do que os seus fármacos precursores (2-10 vezes menor valor de DE50, tabela 2), sendo que os maiores efeitos antinociceptivos (valores de DE5o inferiores a 5 pmol/kg) foram produzidos pelos compostos LASOMPB-15 e LASOMPB-16 (Entrada 10 e 12, ver tabela 2).

Exemplo 11 - Modelo de retirada da cauda (tail-flick) O modelo foi realizado como previamente descrito (Eur. J. Pharmacol. 295 (1996) 181-188). Os animais são mantidos em um tubo de acrílico e colocados no equipamento para realização do teste. Um feixe de luz é focado a aproximadamente 4 cm da ponta da cauda e a latência de retirada da cauda é registrada automaticamente. A intensidade da fonte de luz radiante é ajustada para valores de linha de base entre 4 e 6 segundos; esta intensidade não é alterada e os animais que apresentarem valores de linha de base fora destes limites são excluídos do experimento. São feitas várias medidas dos tempos de latência com intervalos de 20 minutos entre cada uma delas. As primeiras duas medidas são realizadas antes da administração dos fármacos (e são chamadas de medidas controle). A média das medidas controle é denominada “linha de base”. Após a administração dos compostos são realizadas mais seis medidas do tempo de latência. A antinocicepção foi quantificada como percentual de aumento em relação a linha de base (ALB) em cada tempo de medida ou área sob a curva (ASC) das respostas de 20 a 120 minutos após a administração dos compostos, calculados de acordo com a fórmula baseada na área do trapézio: ASC = 20 x ALB [(20 min) + (40 min) + ... + (120 min)/2], Para se evitar danos teciduais causados pela temperatura na cauda dos animais, calculamos um “cut-off” de 3 vezes o valor da linha de base. A figura 2 (A, B, C, D) mostram que todos os derivados tetraidropirânicos híbridos (LASOMPB-11 à LASOMPB-16) apresentaram um resultado significativamente maior que o grupo controle durante a experiência no teste de retirada da cauda (tail-flick), o que confirma o efeito analgésico central, destes compostos. Na figura 2 (A e C), os gráficos representam a curva efeito x tempo. Na figura 2 (B e D), os gráficos representam a área sob a curva (AUC), calculado para cada curva efeito x tempo. A dose dos compostos foi de 10 mg / kg (p.o.). Os resultados são apresentados como percentual de aumento em relação à linha de base ou área sob a curva (AUC), n = 6 por grupo. A significância estatística foi calculada pela análise de variância, seguida pelo teste de Bonferroni. * P <0,05 em relação ao grupo de controle.

Exemplo 12 - Teste de desempenho no rota-rod É um método estabelecido para avaliação do prejuízo motor e ataxia (J. Pharm. Pharmacol. 20 (1968) 302-304). Um dia antes do teste os animais foram treinados duas vezes para manter o equilíbrio por 5 minutos no equipamento (“rota-rod para camundongos”, U. Basile, Itália). A velocidade selecionada no equipamento foi de 10 rotações por minuto. 24 horas depois, os camundongos foram tratados, por via oral, com os compostos da patente (LASOMPB-11 à LASOMPB-16), na dose de 10 mg/kg e do veículo por via oral e foram sendo colocados sobre o cilindro por um período dê 5 minutos, 60 minutos após a administração oral. O déficit neurológico foi avaliado pela inabilidade dos animais em permanecerem sobre o cilindro rotatório durante o período do teste e relatado como número de quedas dos animais. Dè acordo com resultados observou-se que com a dose responsável pela ação antinociceptiva (10 mg/kg - p.o), os novos compostos híbridos não são capazes de alterar o desempenho motor dos camundongos em ambos os testes.

Exemplo 13 - Modelo do campo aberto O procedimento foi adaptado ao método descrito por (J. Pharmacol. Methods. 1991, 26(4), pp. 269-275). Os animais receberam os compostos da patente (LASOMPB-11 à LASOMPB-16) na dose de 10 mg/kg e do veículo por via oral e foram colocados individualmente em uma câmara de observação (60 minutos após a administração oral), cujo piso foi dividido em 50 quadrados (5 cm x 5 cm). O número total de quadrados percorridos pelos animais no período de 5 minutos foi quantificado. A atividade espontânea foi avaliada pelo número de quadrados percorridos por 5 minutos após a administração dos compostos.

Na figura 3, os gráficos (A e C), representam o número de quadrados percorridos pelos camundongos. Na figura 3, os gráficos (B e D), representam o número de quedas do camundongo. A dose dos compostos foi de 10 mg / kg (p.o.), n = 6 por grupo. A significância estatística foi calculada pela análise de variância, seguida pelo teste de Bonferroni. * P <0,05 em relação ao grupo controle.

Exemplo 14 - Avaliação toxicológica in vivo O teste de toxicidade aguda foi realizado de acordo com os guias da organização mundial de saúde (World Health Organization (WHO) General Guidelines for Methodologies on Research and Evaluation of Traditional Medicine, Switzerland. 2000) e da organização de cooperação e desenvolvimento econômico (The Organization of Economic Co-operation and Development (OECD), The OECD Guide-line for Testing of Chemical: 420 Acute Oral Toxicity, France. 2001) para teste de substâncias químicas. Os compostos da invenção (LASOMPB-11 à LASOMPB-16), foram administrados por via oral em doses crescentes até a dose de 2000 mg/kg. O comportamento animal foi observado a partir de 5 horas após uma única administração e subsequentemente monitorado diariamente até o 14° dia. Nenhum sintoma de intoxicação foi observado nos animais (desorientação, hiperatividade piloereção, e hiperventilação). Os compostos da patente de invenção não foram tóxicos por administração via oral (LD50> 2000 mg / kg).

Tabela 1.

Tabela 2.

Breve descrição das figuras As características e vantagens da presente invenção se tornarão aparentes na descrição detalhada das incorporações preferidas da invenção, com referência às figuras anexas.

Figura 1 - Fórmulas estruturais dos derivados tetraidropirânicos, compostos da patente de invenção, LASOMPB-11 à LASOMPB-16.

Figura 2 - Efeitos dos novos compostos derivados tetraidropirânicos (LASOMPB-11 à LASOMPB-16) no teste (tail-flick). Os gráficos (A, B, C, D) mostram que todos os compostos apresentaram um resultado significativamente maior que o grupo controle durante a experiência no teste (tail-flick). Os gráficos (A e C) representam a curva efeito x tempo. Os gráficos (B e D) representam a área sob a curva (AUC), calculado para cada curva efeito x tempo. A dose dos compostos foi de 10 mg / kg (p.o.). Os resultados são apresentados como percentual de aumento em relação à linha de base ou área sob a curva (AUC), n = 6 por grupo. A significância estatística foi calculada pela análise de variância, seguida pelo teste de Bonferroni. * P <0,05 em relação ao grupo de controle.

Figura 3 - Efeitos dos novos compostos derivados tetraidropirânicos (LASOMPB-11 à LASOMPB-16) no teste de desempenho no Rota-rod e campo aberto. Os gráficos (A e C), representam o número de quadrados percorridos pelos camundongos. Os gráficos (B e D), representam o número de quedas do camundongo. A dose dos compostos foi de 10 mg / kg (p.o.), n = 6 por grupo. A significância estatística foi calculada pela análise de variância, seguida pelo teste de Bonferroni. * P <0,05 em relação ao grupo controle.

Claims (7)

1. COMPOSTOS TETRAIDROPIRÂNICOS PARA O TRATAMENTO DA DOR E PROCESSOS INFLAMATÓRIOS caracterizado por ter a fórmula estrutural (I): (I)

2. COMPOSTOS TETRAIDROPIRÂNICOS PARA O TRATAMENTO DA DOR E PROCESSOS INFLAMATÓRIOS, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do radical R da fórmula estrutural do composto (I) ser de um éster do ácido carboxílico, selecionado dentre o ácido 2-acetoxibenzóico (AAS), ácido 2-(1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il) acético (Indometacina), do ácido 2-(4-isobutilfenil) propanóico (Ibuprofeno), ácido 2-(3-benzoilfenil) propanóico (Cetoprofeno), ácido 2-(6-metoxinaftalen-2il) propanóico (Naproxeno), acetato de 2-(2-[(2,6-diclorofenil) amino) fenil] potássio (Diclofenaco de Potássio) ou de sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos bem como todos os possíveis estereoisômeros, na forma estereoquimicamente pura bem como em todas as diferentes proporções de misturas estereoisoméricas.

3. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato da quantidade terapeuticamente eficaz para o tratamento da dor e processos inflamatórios, caracterizado por compreender pelo menos um dos compostos de fórmula (I) tal como definido nas reivindicações 1 e 2, selecionados a partir do grupo com formula estrutural: 2-acetoxibenzoato de [4-cloro-6-(naftalen-1-il) tetraidro-2H-piran-2-il] metila. Acetato de (4-cloro-6-(naftalen-1-il) tetraidro-2H-piran-2-il) metila-2-(1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il). Propanoato de (4-cloro-6-(naftalen-1-il) tetraidro-2H-piran-2-il) metila 2-(4- isobutilfenil). Propanoato de (4-cloro-6-(naftalen-1-il) tetraidro-2H-piran-2-il) metila 2-(3- benzoilfenil). Propanoato de (4-cloro-6-(naftalen-1-il) tetraidro-2H-piran-2-il) metila 2-(6- metoxinaftalen-2il). Acetato de [4-cloro-6-(naftalen-1-il) tetraidro-2H-piran-2-il]. metila 2-(2-[(2,6-diclorofenil) amino) fenil.

4 COMPOSTOS TETRAIDROPIRÂNICOS PARA O TRATAMENTO DA DOR E PROCESSOS INFLAMATÓRIOS caracterizado pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de compostos de fórmula (I) tal como definido nas reivindicações 1 e 2, junto com um veículo farmaceuticamente aceitável.

5. COMPOSTOS TETRAIDROPIRÂNICOS PARA O TRATAMENTO DA DOR E PROCESSOS INFLAMATÓRIOS caracterizado pelo fato de que na composição farmacêutica ativa compreender um composto de fórmula (I), tal como definido nas reivindicações 1 e 2, junto com um veículo farmaceuticamente aceitável.

6. COMPOSTOS TETRAIDROPIRÂNICOS PARA O TRATAMENTO DA DOR E PROCESSOS INFLAMATÓRIOS caracterizado pelo fato de ser uma composição farmacêutica ativa compreendida por compostos de fórmula (I), tâl como definido nas reivindicações 1 e 2, junto com um veículo farmaceuticamente aceitável.

7. COMPOSTOS TETRAIDROPIRÂNICOS PARA O TRATAMENTO DA DOR E PROCESSOS INFLAMATÓRIOS, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato da composição farmacêutica ativa compreendida por compostos de fórmula (I), conter na sua formulação substancias químicas de estruturas não representadas pela formula estrutural (I) associadas a um veículo farmaceuticamente aceitável.