JPS63211269A

JPS63211269A - １４−アニソイルアコニンおよびそれを有効成分とする新規な鎮痛・抗炎症剤

Info

Publication number: JPS63211269A
Application number: JP4278087A
Authority: JP
Inventors: Mitsuo Murayama; 村山　光雄; Takao Mori; 孝男盛
Original assignee: Sanwa Shoyaku Co Ltd
Current assignee: Sanwa Shoyaku Co Ltd
Priority date: 1987-02-27
Filing date: 1987-02-27
Publication date: 1988-09-02
Anticipated expiration: 2011-01-24
Also published as: JPH085863B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規な化学物質、１４−アニソイルアコニン
に関するものであり、また、その１４−アニソイルアコ
ニンを有効成分とする鎮痛・抗炎症剤に関するものであ
る。

〔従来技術〕

トリカプト属植物の塊根に含まれるアコニチン系アルカ
ロイドが強力な鎮痛作用および抗炎症作用を有すること
は既に報告されている。しかしながら、アコニチン系ア
ルカロイドは毒性が強く、安全域が狭いとされている。

〔発明の開示〕

本発明者は、アコニチン系アルカロイドの有する鎮痛・
抗炎症作用を保持し、かつ、毒性の低いアコニチン系ア
ルカロイド化合物の誘導体につき種々研究し、模索した
結果、新規な化合物である１４−アニソイルアコニンが
強力な鎮痛・抗炎症活性を有し、さらに母体のジエサコ
ニヂンよりも著しく低毒性であることを見いだした。ま
た、この新規化合物は、麻薬拮抗薬と併用してもその鎮
痛作用は影響されないという利点を有しモルヒネとは異
なる作用機序を存するものであることが明らかとなった
。

本発明は、かかる知見に基づく乙のである。

したがって、本発明は、式、（式中、Ｒ１はアニソイル基を表わす）で表わされる新
規なＩ４−アニソイルアコニンならびに該１４−アニソ
イルアコニンを有効成分として含有する新規な鎮痛・抗
炎症剤を提供するものである。

本発明に係る面記式で表わされる新規物質、１４−アニ
ソイルアコニンは式、で表わされるノエザコニヂンを加水分解することにより
製造することができる。この加水分解の操作は、一般に
は、水又は水−有機溶媒混液中で加熱還流することによ
り行われる。

以ドに、本発明に係る新規化合物について、その製造例
、該化合物の物性、分析データ、薬理作用その他の詳細
につき、具体的に説明する。

例　　【ジエサコニヂン１００■をジオキザンー水（１：　１）
混液２０顧中で４時間加熱還流する。

反応終了後、溶媒を減圧上留去する。得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフィーあるいは薄層クロマトグラフィ
ーで分離・精製し、面記式１で表わされる１４−アニソ
イルアコニンを得る（収率７８％）。

なお上記のカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（
Ｍｅｒｃｋ、　Ａｒｔ　７７３４　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ
　６０７０〜２３０ｍｅｓｈ）溶出液：アンモニア飽和クロロ７１；ルムを用いて行っ
たものであり、また」二足の薄層クロマトグラフィーは
、薄層板：　Ｍｅｒｃｋ、Ａｒｔ　Ｈ８９５２０ｘ　２０
ｃａ＋Ｋｉｅｓｅ１ｇｅｌ　６０　　Ｆ２５４展開溶媒
：アンモニア飽和クロロホルム：ＭｅＯＩＩ＝　９７　
：　３を用いて行ったものである。

Ｉ４−アニソイルアコニンの物性値および分析データ：１）　　Ｃ，ａ　児”＝　＋　１０．８°（ＣＩＩＣ（
２３，ｃ　＝　１００）２）赤外線吸収スペクトル（Ｋ
Ｂｒ）分析３４５０．２９５０，１７４０ｃ１′に吸収
の極大を示す。

３）紫外線吸収スペクトル（エタノール）分析２５７．
５ｎｍ（Ｉｏｇε＝　３．９４）に吸収の極大を示す。

４）′■核磁気共鳴スペクトル分析（ＣＤＣ１２ａ）次
のシグナルを示す（δｐｐｍ４．９７（ＩＨ，二重線、Ｊ＝５．２７１１ｚ）　（１
４位の１１）４．５１（ｉｌｌ、多重線）（１５位の１
１）４．０９（Ｉｌｌ、二重線、Ｊ＝６．２６Ｈｚ）　
（６位のＩＩ）３．８５（３１１，単重線）（アニソイ
ル基のメトキシ基の１１）１．０９（３１１，三重線ｊ
−６，９２Ｈｚ）（Ｎ−Ｃｌｌ−Ｃｉｌａのメチル括の
１１）５）　１３ｃ核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ＆　
３　）分析次のシグナル（δｐｐｍ）を示す。

１６５．９（１４位のアニソイル基山来のカルボニル基
のＣ）１２２．１．１３１．８．１１３．６．１６３．５（ア
ニソイル基山来のＣ）７Ｌ６．９０．７．８３．５．８２．４．７９．５．８
１．９．７４．８゜７７．３．７１．９（８，１６，６
，１，１４，１５，１３，１８，３位のＣ）６）枕■質
量スペクトル分析ｍ／ｚ＝　６３３　（分子イオン）にピークを示す。

７）性状および溶解性無色・無臭の融点１８３．０〜１８４．０℃の結晶。

エーテル、クロロホルム、ベンゼン、エタノール、メタ
ノール、アセトン、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルス
ルホキシドに可溶。ヘキサン、水に不溶。

例　　２生附子を修治加工した加エブシをメタノールで抽出し、
抽出液を減圧上濃縮乾固する。残渣を５％塩酸に溶解し
ヘキサンにて洗浄する。塩酸層にアンモニアを加え、ｐ
ｉ（を約９に調整し、クロロホルムにて抽出する。クロ
ロホルム層をアルミナカラムクロマトグラフィーに付し
、クロロホルム、酢酸エチルおよびクロロホルム：メタ
ノール（１：　ｌ）で順次溶出し、酢酸エチルおよびク
ロロホルム：メタノール（１：　１）で溶出した画分を
合わせ、分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ
）にかけることにより１４−アニソイルアコニンを単離
する。

上記のＩＩ　Ｐ　Ｌ　Ｃは下記の条件を用いて行ったも
のである。

カラム：イナートシルＯＤＳ　２２．２φＸ　２５ｃｍ
移動層：　０．０２Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ２，３５）
・テトラヒドロフラン・アセトニトリル＝６５：２５：１０流　　速　：　　Ｉ　　Ｏｔｔｔ（１／　ｍｉｎ検出波
長：２６０ｎ１１＋次に、本発明に係る新規化合物、１４−アニソイルアコ
ニンの薬理作用および急性毒性について説明する。

〔実験例１〕　（鎮痛作用） ■　酢酸ライジング数に基づく鎮痛活性の測定実験には
Ｓｔｄ：ｄｄＹ系雄性マウス（２０〜２２ｇ）を使用し
た。動物は室ＩＡ２４〜２５℃、自由な爪木摂食および
１２時間周期の明暗条件下で飼育した。被検薬物を皮下
投与後３０分後に０，７％酢酸１０．９％生理食塩液を
１０ｍ（１／に９の割合で腹腔内に注射し、注射後１０
分から１０分間に発現するライジング数を数えた。陰性
対照として０．９％生理食塩液を、陽性対照として塩酸
モルヒネ、インドメサシンおよびアスピリンを使用した
。また、ＥＤ、。値は陰性対照群のライジング数の１八
以下のものを鎮痛活性陽性とし、Ｌｉｔｃｈｒｉｅｌｄ
−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ法に基づき算出した。その結果を表
１として示す。

表１コントロール　　　　０　　　　２７．７±１．１−ジ
エサコニチン　　０．０Ｇ９　　　２７．４±２．８０
．０１８　２４．３±２．２　　０．０３２０．０２７
　１３．６±２．４　＊＊　（０，０２０−０，０５１
）Ｑ、Ｑ４５　１１．４±３．ＯＨｏ、０９Ｇ　　９．１±３，４１１４−アニソイル　　０．１８０　　　１４．８±６．
２※アコニン　　　　　０．３６０　　　１３．１±３
．０　＊＊　　　　０．６６５０．７２０　１１．７±
３．０　Ｓ％　（０，３８８−１，１４０）２．１６０
　９．０±３．１※※ モルヒネ　　０．０９０　　１６．８±２．１※襄０．
１８０　１５．２±２．２※＊　　０．３６５０．４５
０　６．６±２．６　＊＊　（０，２４８−０，５３７
）０．９００　５．２±２．０＊※ インドメサシン　　　３　　　１８．２±５．０６　　
　１４．３±３．２※＊　　　　２１．０１２　　　１
２．４±２．９※※　（８，３−５３，１）４８　　　
　９．２±５．３１アスピリン　　５０　　１８．６±４．３１００　　　
　　１６．０±４．８棗　　　　　　２１０２００　　
　　１３．２±４．２※　　　（８９−４９６）４００
　　　　　１０．０±６．４＊※表１の結果より、１４
−アニソイルアコニンは用Ｍ依存的な鎮痛活性を有し、
モルヒネよりは弱いがインドメサシン、アスピリンより
も強力な鎮痛作用を存することが判る。

■　ティル・イソ−ジョン法に基づく鎮痛活性の測定実験にはＳｔｄ：ｄｄＹ系雄性マウス（２０〜２２Ｌｉ
）を使用した。あらかじめ５８゛に調整した湯浴にマウ
スの尾を浸し、尾を激しく動かすか、あるいは体を強く
ひねるまでの時間を測定した。尾組織゛の熱による損傷
を防ぐために、局の中に尾を浸す時間は５秒以内とした
。ティル・イソ−ジョン法における薬物の鎮痛活性は下
記の式から算出した。ａｎａｌｇｅｓｉｃ　　１ｎｄｅ
ｘに基づき評価した。また、ＥＤ、。値は薬物投与前の
反応時間の２倍以上の反応時間を呈したものを鎮痛活性
陽性とし、ＬｉＬｃｈｒｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ法
に基づき算出した。その結果を表２として示す。

表２の結果から、１４−アニソイルアコニンは、熱刺激
による痛みに対しても強力な鎮痛作用を有４−ることか
判る。

■　麻薬拮抗薬との併用実験実験にはＳＬｄ　：ｄｄＹ系雄性マウス（２０〜２２ｇ
）を使用した。酒石酸レバロルファンを皮下投与後３０
分に被検薬物を皮下投与し、その後３０分後に酢酸ライ
ジング法に基づき鎮痛活性を測定した。その結果を表３
に示す。

表　　３用　量　ライジング被検薬物　　　　　　（ｍｇ／＆ｙ）　　回　　数コン
トロール　　　　　　０　　　２６．９±２．０レバロ
ルフア゛ン　　　　　　１．０　　　２６．８±１．４
１４−アニソイルアコニン　　１．８　　１０．２±２
．２モ　　ル　　ヒ　　ネ　　　　　　　　　　　　　
　０．４５　　　　　７．７±　２．９ｎ＝８．単独投
与群と比較して有意差あり、※５ｐ　＜　０．０１表３
の結果から、モルヒネの鎮痛作用がレバロルファンで拮
抗されるのに対して、１４−アニソイルアコニンの鎮痛
作用はレバロルファンで影響されず、モルヒネとは異な
る作用機序を有することが判る。

〔実験例２〕　（抗炎症作用） ■　カラゲニン足跡浮腫の測定実験にはＳｔｄ＋ｄｄＹ系雄性マウス（２０〜２２９）
を使用した。被検薬物投与後３０分後に０．９％生理食
塩液に＠濁したカラゲニン（０，５ＪＩｇ／２５ｍ１２
　）２５成を起炎剤としてマウス右後肢足艶皮下に一射
した。対照として左後肢足鮫皮下に０．９％生理食塩液
２５Ｉｉを注射した。カラゲニン投与後１，２．３．４
．５および６時間に足の厚さをダイヤルゲージキャリパ
−を用いて測定した。

の結果として左右の足の厚さの差を表４に示した。

表４の結果から、１４−アユソイルアコニンは、カラゲ
ニン足跡浮腫抑制作用を有することが判る。

〔実験例３〕　（急性毒性）実験にはＳｔｄ　：ｄｄＹ系雄性マウス（２０〜２２ｇ
）を使用した。被検薬物投与後７２時間の致死数から、
Ｌｉｔｃｈｒｉｃｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ法に基づきＬ
Ｄｓ。値を算出した。その結果を表５に示す。

表　　５ジエサコニチン　　　　　　０．２３（０，１８〜０．
２９）１４−アニソイルアコニン　　　　〉２００表５
の結果から、１４−アニソイルアコニンはジエサコニチ
ンの毒性に比べ著しく毒性が低いことが判る。

以上の各種の実験結果から総合的に判断して、一本発明
に係る新規化合物は、ジェザコニチンよりも昔しく毒性
が低く、また強力な鎮痛・抗炎症活性を有することが明
らかとなった。また、この新規化合物の鎮痛作用機序は
モルヒネとは異なるタイプのものであることが示された
。したがって、本発明は極めて有用な新しい鎮痛・抗炎
症剤を提供するものである。

本発明に係る鎮痛・抗炎症剤の臨床投与量は、活性成分
として成人０．０１〜１０ｇｇ１回が好ましい。

製剤は、任意所要の製剤用担体あるいは賦形剤を使用し
、慣用の方法で調製される。

経口投与用の錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル等の調製に
は、慣用の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸マグネ
シウム、リン酸カルシウム、とうもろこしでんぷん、ば
れいしょでんぷん、砂糖、ラクトース、タルク、ステア
リン酸マグネシウム、アラビアゴム等を用いることがで
きる。錠剤は、周知の方法でコーティングすることがで
きる。経口用液体製剤は水性または油性の懸濁液、溶液
、シロップ、エリキシル剤、その他適宜の剤形とするこ
とができる。

ニンを塩として用いてもよく、注射用製剤は、用時溶解
型のものが好ましい。また、各種製剤には＠濁化剤、安
定剤または分散剤のような処方用添加剤を含有させても
よく、滅菌蒸留水、精油例えばビーナツツ油、とうしろ
こし油あるいは非水溶媒、ポリエチレングリコール、ポ
リプロピレングリコール等を含有させることができる。

直腸内投与のためには当射用組成物の形で提供され、周
知の製剤用担体、例えばポリエチレングリコール、ラノ
リン、ココナツト油等を含有さけることができる。

局所適用のために軟膏用組成物あるいは、硬膏用組成物
の形で提供することができ、周知の製剤用担体、例えば
ワセリン、パラフィン、加水ラノリン、プラスチベース
、親水ワセリン、マクロゴール類、ロウ、樹脂、精製ラ
ノリン、ゴムなどを含有せしめてもよい。

Claims

【特許請求の範囲】１、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はアニソイル基を表す）で表わされる１４−アニソイルアコニン。２、１４−アニソイルアコニンを有効成分として含有す
る新規な鎮痛・抗炎症剤。