JPS63211268A

JPS63211268A - 新規なアコニチン系化合物およびそれらを有効成分とする鎮痛・抗炎症剤

Info

Publication number: JPS63211268A
Application number: JP4277987A
Authority: JP
Inventors: Mitsuo Murayama; 村山　光雄; Takao Mori; 孝男盛
Original assignee: Sanwa Shoyaku Co Ltd
Current assignee: Sanwa Shoyaku Co Ltd
Priority date: 1987-02-27
Filing date: 1987-02-27
Publication date: 1988-09-02
Anticipated expiration: 2011-01-24
Also published as: JPH085862B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なアコニチン系化合物ならびにそれらを有
効成分として含有する新規な鎮痛・抗炎症剤に関する。

〔従来技術〕

トリカプト属植物の塊根に含まれるアコニチン系アルカ
ロイドが強力な鎮痛作用および抗炎症作用を有すること
は既に報告されている。しかし、従来知られているアコ
ニチン系アルカロイド化合物は毒性が強く、したがって
、安全域が狭いものとされていた。

〔発明の開示〕

本発甲者は、アコニチン系アルカロイド物質の有する鎮
痛・抗炎症作用を保持し、かつ毒性の低い新規なアコニ
チン系アルカロイド誘導体を得るべく種々研究を行った
結果、本発明により、新規な化合物である３−アセチル
メサコニチン、３−アセチルメサコニチンを提供するこ
とに成功した。これらの新規物質は強力な鎮痛・抗炎症
活性を有し、さらに母体のメサコニチンおよびジエサコ
ニチンよりも低毒性であることが見い出された。また、
本発明に係る新規化合物は、酢酸ライ７ング法において
モルヒネよシも強力な鎮痛作用を有し、麻薬拮抗薬と併
用してもその鎮痛作用は影響されず、モルヒネとは異な
る作用機序を有するものであることがここに、明らかに
された。

本発明は、かかる知見に基づくものである。

したがって、本発明は、一般式、〔式中、Ｒ１はベンゾイル又はアニソイルを表わし、Ｒ
２はメチル又はエチルを表わす。ただし、Ｒ工がベンゾ
イルである場合はＲ２はメチルを表わし、Ｒ１がアニソ
イルである場合は、Ｒ２はエチルを表わす〕で表わされる新規な化合物および該化合物を含有する鎮
痛・抗炎症剤を提供するものである。

本発明に係る前記の式（Ｉ）で表わされる化合物は、下
記式（ＴＩ）で表わされるメサコニチン又は下記式（至
）で表わされるジエサコニチンの３位の水酸基を常法に
よりアセチル化することにより製造することができる。

メサコニチンｎ茸ジエサコニチン上記のアセチル化にあたっては、辿常、化学構造中に存
在する水酸基をアセチルオキシ基（酢酸エステル）に変
換するために採択される化学的手段を任意に使用するこ
とができる。例えば、適当な溶媒を選択使用し、その溶
媒中で上記のメサコニチンあるいはジエサコニチンとア
セチル化剤例えば無水酢酸とを反応せしめて上記のアセ
チル化を行い、反応生成物中から、エーテル等の抽出溶
媒を用いて、目的物質を抽出することにより、本発明に
係る新知化合物を得ることができる。

以下に、本発明に係る新規化合物およびそれら化合物の
有する薬理作用、毒性その他の詳細につき具体的に説明
し、さらに、これら化合物の製造の実施例を掲げる。

例　　１゜メサコニチン１００１Ｎｉにピリジン２　ａｔおよび無
水酢酸８　ｘｇを加え、室温にて１．５時間撹拌する。

反応終了後、反応液を氷水中（３０ｍｌ）に注ぎ、濃ア
ンモニア水でアルカリ性とし、エーテル力罰で３回抽出
する。次にエーテル層を合わせ、水加ｍｅで２回洗浄後
、減圧下エーテルを留去する。得られた残渣を７リカグ
ルクロマトグラフイーあるいは薄層クロマトグラフィー
を用いて分離精製すると、式■ で表わされる３−アセチルメサコニチンが得られる（収
率約９２％）。

なお、上記のシリカダルクロマトグラフィーは、シリカｙル：　Ｍａｒｋ　Ａｒｔ　７７３４Ｋｉｅｓｅ
１ｇｅ１５０　（７０−２３０ｍｅｓｈ　）溶　出　液
：アンモニア飽和エーテルを用いて行ったものであり、また、薄層クロマトグラフ
ィーは、Ｍｅｒｋ　Ａｒｔ　１３８９５２ｏＣｍ　Ｘ　２０ｃｍ
　Ｋｉｅｓｅ１ｇｅ１６０　Ｆ２５．、展開溶媒：アン
モニア飽和エーテルを用いて行ったものである。

３−アセチルメサコニチンの物性値および分析データ：１）〔α〕も９＝＋１９．３′″（ｃＨｃ１３．　ｃ＝
　１．２０　）２）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　）
分析３５００．２９４０．１７２０ｃｒｎ−”に吸収の
極大を示す。

３）紫外枦吸収ス滅りトル（エタノール）分析λ”ｔｏ
Ｈ；　２２９．５ｎｍ　（Ｌｏｇｅ　＝４．１８　）ａ
ｘ４）１Ｈ核磁り共鳴スペクトル（ｃＤｃｔ３）分析次の
シグナル（δｐｐｍ　）を示す。

４．８７　（Ｉ　Ｈ，二重線、Ｊ＝　５．０Ｉｌｚ　）
　（１４位のＨ）４．４４　（Ｉ　Ｈ，多重線）（１５
位のＨ）４．０７　（Ｉ　Ｈ，二重線、Ｊ＝７．０Ｈ７
）（６位のＨ）２．３５（３Ｈ，単重線）（Ｎ−ＣＨ３
のＨ）２．０６　（３Ｈ，単重線）（３位のアセチル基
のＨ）１．３８（３Ｈ，単重線）（８位のアセチル基の
Ｈ）５）１３Ｃ核磁気共鳴ス滅クトル（ｃＤｃｔ３）の
分析次のシグナル（δｐｐｍ　）を示す。

１７２．３．１７０．１　（８，３位のアセチル基由来
のカルボニル基のＣ）１６６．０（１４位のベンゾイル基由来のカルボニル基
のＣ）１３３．１２９．８．１２９．５．１２８．５　
（ベンゾイル基のＣ）９１．７．９０．１．８３．３．
８１．９．７８．９．７４．１．７１．４．７１．２　
（８，１６，６，１，１４，１５，１３，１８，３位の
Ｃ）６］、０，５８．７．５８．２．５６．６（１６，
１８，６，１位に結合したメトキシ基のＣ）４２．４　
（Ｎ−ＣＨ３基のＣ）２１．３．２１．１（３，８位に結合したアセチル基の
メチル基のＣ）６）　Ｋ工質伊スペクトル分析ｍ／Ｚ＝６７３（分子イオン）にピークを示す。

７）性状および溶解性無色・無臭の融点１９１．０〜１９２．０℃の結晶。

エーテル、クロロホルム、ペンセ／、エタノール、メタ
ノール、アセトン、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルス
ルホキシドに可溶。ヘキサン、水に不溶。

例　　２上記例１においてメサコニチン１００■に代えて、クエ
サコニチン１００１１Ｉｙを用い、他は例１と全く同一
の粂件によりジエサコニチンのアセチル化を行った。反
応終了後の処理も例１と全く同様にして行ったところ下
記式Ｍで表わされる３−アセチルジエサコニチンが得ら
れた。

Ｈ３−アセチルジエサコニチンの物性値および分析データ
：１）　　（α）１９＝＋２７．τ（Ｃ＝　１．０９　）
　（ＣＨＣｌ３）２）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　
）分析３５００．２９００．１７１０百　に吸収の極大
を示す。

３）紫外線吸収ス啄りトル（エタノール）分析２５８ｎ
ｍ　（ｌｏｇε＝３．９５）に吸収の極大を示す。

４）１Ｈ核礎気共鳴ス滅クトル（ＣＤＣ４３）分析次の
シグナル（δｐｐｍ　）を示す。

４．８４　（］　Ｈ，二重紳二重＝４．９４Ｈｚ）（１
４位のＨ）４．４６　（Ｉ　Ｈ，多重線、Ｊ＝５．２８
．２．９６　）　（１５位のＨ）４．０８　（］　Ｈ，
二重絆１．Ｔ＝６．５９　）（６位のＨ）３．８７（３
Ｈ，単重線）（アニンイル基のメトキシ基のＨ）２．０
６　（３Ｈ，単重線）（３位アセチル基のＨ）１．４３
（３Ｈ，単重線）（８位アセチル基のＨ）１．１０　（
３Ｈ，三重線、Ｊ　＝　７．０　ｔｌｚ　）　（Ｎ−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ３のメチル基のＨ）５）１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ４）分析次の
シグナル（δｐｐｍ）を示す１７２．３，１７０．２　（８位、３位のアセチル基山
来のカルボニル基のＣ）１６５．７（１４位のアニフィル基山来のカルボニル基
のＣ）１２２．３．１３１．６．１１３．８．１６３．
４　（アニフィル基山来のＣ）９１．８．９０．２．８３．５．８１．９．７８．５．
７８．７．７４．１．７１．４．７１．２（８，１６，
６，１，１４，１５，１３，１８，３のＣ）６０．７．５８．７．５８．２．５６．３（１６，１８
，６，１位に結合したメトキシ基のＣ）１３．４　（Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ３のメチル基のＣ）２１
．１．２１．４　（３，８位に結合したアセチル基のメ
チル基のＣ）６）　［質量ス滅りトル分析ｍ／ａ＝７１７（分子イオン）にピークを示す。

７）性状および溶解性無色・無臭の非晶形の粉末。エーテル、クロロホルム、
ベンゼン、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エ
チル、ピリジン、ジメチルスルホキシｒに可溶。ヘキサ
ン、水ニ不溶。

例　　３生附子２１に無水酢酸４０　ｔｔｔｌを加え約５時間加
熱還流する。その後約４０℃で減圧下濃縮乾固し、残留
物を分析した結果、本発明に係る化合物が得られている
ことが確りされた。以下に分析法を示す。

上記の処理で得られた残漬にエーテル３０　ｔｕｔおよ
び濃アンモニア水１　ｙｘｌを加え、加分間超音波抽出
する繰作を３回くり返す。抽出液を合わせ、４０℃以下
にて減圧下濃縮乾固し、残留物をアセトニトリルＩ　Ｉ
ｌｌに溶解し試料溶液とする。この試料溶液３）μｔに
つき下記の条件の高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ
）に基づき分析する。

＜　ＨＰＬＣの条件〉移　動　相　アセトニトリル・水・メタノール・酢酸・
アンモニア＝加：２０：　５　：　１　：　０．５流　
　　速　　０．５　ｒｔｔｅ／　ｍｉｎカ　　ラ　　ム
　　　Ｎｕｃｔｅｏｓｉｔ　７Ｃ１ａ　　（４φＸ２５
０Ｍ）検出波長　２４７　ｎｍ次に、本発明に係る新規化合物の薬理作用および急性毒
性について説明する。

〔実験例１〕　（鎮痛作用） ■　酢酸ライジング法に基づく鎮痛活性の測定実験には
Ｓｔｄ　：　ｄｄＹ系雄性マウス（２０−２２１）を使
用した。動物は室温２４−５℃、自由な摂食摂水および
１２時間周期の明暗条件下で飼育した。

被検薬物投与（ｓ、ｃ、）後加分に０．７チ酢酸１０．
９チ生理食塩液を１０　ｍｌ　／　Ｋｑの割合で腹腔内
に注射し、注射後１０分から１０分間に発現するライジ
ング数を数えた。陰性対照として０．９％生理食塩液を
、陽性対照として塩酸モルヒネ、インドメサシンおよび
アスピリンを使用した。また、ＥＤ５゜値は陰性対照群
のライジング数の％以下のものを鎮痛活性陽性とし、Ｌ
ｉｔｃｈｆｉｅｌｄ　−ＷＬｌｃｏｘｏｎ法に基づき算
出した。得られた結果を表１として示す。

表　　１メサコニチン　０．００９　　２５．０±２．３０．０
１Ｂ　２０．３±２．００．０２７１４．２±３．５００．０３０．０４５１２
．６±２．５°（０，０２１−０，０４３）０．０９０
　７．０±２．６゜ジエサコニチン　　０．００９　　　２７．４±２．８
０．０１８２４．３±２．２０．０２７　　１３．６±２．４“０．０３２０．０４
５　　１１．４±３．０”　　（０，０２０−０，０５
１）０．０９０　９．１±３．４゜０．０９０　　１２．８±１．７°　（０，０１３−０
，０７４）０．１８０　４．８±２．６００．０９０　８．１±２．０”　（０，０２７−０，０
９３）０．１８０　　０．２上帆２１モルヒネ　０．８９０　１６．８±２．１゜０．１８０
１５．２±２．２°　０．３６５０．４５０　６．６±
２．６“（０，２４８−０，５３７）０．９００　５．
２±２．００表　　１　（続）６　　　１４．３±３．２０　　２１．０１２　　１２
．４±２．９”　　（８，３−５３，１）４８　　　　
９．２　＋５．３ゝ” ９６　　９．０±３．２１アスピリン　５０　　　１８．６±４．３１０Ｑ　　　
１６．０±４．８’　　　２１０木２００　　１３．２±４．２　　　（８９−４９６）４
００　　　１０．０±６．４゜表１の結果より、本発明に係る新規化合物は用量依存的
な鎮痛活性を有し、それぞれのＫＤ、。

値から判断して、モルヒネ、アスピリン、イントメ、サ
タンよりも強力な鎮痛作用を有することが判る。

■　テイル・イソ−ジョン法に基づく鎮痛活性の測定実験にはＳｔｄ：ｄｄＹ系雄性マウス（２０−２２ｆ）
を使用した。マウスの尾を５８°に調整した湯浴に浸し
、尾を激しく動かすか、あるいは体をデくひねるまでの
時間を測定した。尾組織の熱←よる損傷を防ぐために、
湯の中に尾を浸す時「は５秒以内とした。ティル・イソ
−ジョン法ｉおける試験薬物の鎮痛活性は、下記の式か
ら↑出したａｎａｌｇｅｓｉｃ　１ｎｄｅｘに基づき評
価した。　”た、ＫＤ５ｏ値は薬物投与前の反応時間の
２倍以１の反応時間を呈したものを鎮痛活性陽性とし、
Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ　−ＷｉｌｃｏｘＯｎ　法に基づ
き算出した。

得られた結果を表２として示す。

表２の結果から、本発明に係る新規化合物は、熱刺激に
よる痛みに対しても強力な鎮痛作用を有することが判る
。

■　麻薬拮抗薬との併用実験酒石酸レパロルファンを皮下投与後（９）分に検体を皮
下投与し、そのＩ分径に酢酸ライジング法に基づき鎮痛
活性を測定した。

得られた結果を表３として示す。

表　　３コントロール　　　　　　　　０　　　　　２６．９±
２．０レパロルフアン　　　　　　　１．０　　　２６
．８±１．４３−アセチルメサコニチン　　　　０．０
９　　　　１０．０士２．４３−アセチルメサコニチン
　　　０．０９　　　　７．７±２．６モルヒネ　　　
　　　０．４５　　７．７±２．９ｎ　＝　Ｑ　−ＭＫ
ｒｂＭｋにＬＲ）−１＋紳ｌて右音苺ムわ−傘米Ｔ）（
ｎ−１１１−表３の結果より、モルヒネの鎮痛作用がし
、？ロルファンで拮抗されるのに対して、本発明に係る
新規化合物の鎮痛作用はレパロルファンで影響されず、
モルヒネとは異なる作用機序を有することが判る。

〔実験例２〕　（抗炎症作用） ■　カラｒニン足艶浮腫の測定実験にはＳｔｄ　：　ｄｄＹ系雄性マウス（２０−２２
Ｐ）を使用した。被験薬物投与後Ｉ分に０．９％生理食
塩液に懸濁したカラゲニン（０，５■／２５μｔ）５μ
ｔを起炎剤としてマウス右後肢足艶皮下に注射した。対
照として左後肢足腑皮下に０．９％生理食塩液５μｔを
注射した。カラゲニン投与後ダイヤルゲージキャリ、ｅ
−を用いて左右の足の厚さを１．２．３．４．５および
６時間に測定した。得られた結果を表４として示す。

表　　５メサコニチン　　　　０．２５　（０，２０−０，３１
）ジエサコニチ７　　　　０．２３　（０，１８−０，
２９）３−アセチルメサコニチン　　　０．８２　　（
０，７２−０，９３）３−アセチルメサコニチン　　０
．８７　　（０，７８−０，９７）表５の結果よシ、本
発明に係る新規化合物はメサコニチンおよびジエサコニ
チンの毒性に比べ、それぞれ約３．３分の１および約３
．８分の１に毒性が低下していることが判る。

以上の実験結果より、総合的に判断して、本発明に係る
新規化合物は、メサコニチンおよびシェラコニチンより
も毒性が低く、また、強力な鎮痛・抗炎症活性を有する
ことが明らかであり、また、これら新規化合物の鎮痛作
用機序はモルヒネとは異なるタイプのものであることが
示されている。したがって、本発明はきわめて有用な新
しい鎮痛・抗炎症剤を提供するものである。

本発明に係る鎮痛・抗炎症剤の臨床投与量は、活性成分
として成人０．００１〜１■／回が好ましい。製剤は、
任意所要の製剤用担体あるいは賦形剤により慣用の方法
で使用に供される。

経口投与用の錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル等には慣用
の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、
リン酸カルシウム、とうもろこしで゛んぶん、ばれいし
ょでんぷん、砂糖、ラクトース、メルク、ステアリン酸
マグネシウム、アラビアゴム等を使用することができる
。

錠剤は周知の方法でコーティングすることができる。経
口用液体製剤は水性または油性懸濁液、溶液、シロップ
、エリキシル剤、その他の種々の剤形とすることができ
る。

各紳製剤においては、本発明に係る新規化合物を塩に変
換して用いてもよく、注射用製剤は、用時溶解型のもの
が好ましい。また、これら各種の製剤は懸濁化剤、安定
剤または分散剤のような処方用の各種の添加剤を含んで
いてもよく、滅菌蒸留水、精油たとえばビーナツツ油、
とうもろこし油あるいは非水溶媒、ポリエチレングリコ
ール、ポリプロピレングリコール等を含有していてもよ
い。

直腸内投与のためには坐剤用組成物の形で提供され、周
知の製剤相和体、例Ａはポリエチレングリコール、ラノ
リン、ココナツト油等を含有していてもよい。

局所適用のためには軟膏用組成物あるいは硬膏用組成物
の形で提供され、周知の製剤相和体、例えばワセリン、
ノ９ラフイン、加水ラノリ／、プラスチベース、親水ワ
セリン、マクロゴール類、ロウ、樹脂、精製２ノリン、
ゴムなどを含有していてもよい。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＿１はベンゾイル又はアニソイルを表わし、
Ｒ＿２はメチル又はエチルを表わす。ただし、Ｒ＿１が
ベンゾイルである場合はＲ＿２はメチルを表わし、Ｒ＿
１がアニソイルである場合は、Ｒ＿２はエチルを表わす
〕で表わされる新規なアコニチン系化合物。２、一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＿１はベンゾイル又はアニソイルを表わし、
Ｒ＿２はメチル又はエチルを表わす。ただし、Ｒ＿１が
ベンゾイルである場合はＲ＿２はメチルを表わし、Ｒ＿
１がアニソイルである場合は、Ｒ＿２はエチルを表わす
〕で表わされる化合物を有効成分として含有する鎮痛・抗
炎症剤。