JP3117251B2 - 14−O−p−クロロベンゾイルアコニンおよび鎮痛・抗炎症剤 - Google Patents
14−O−p−クロロベンゾイルアコニンおよび鎮痛・抗炎症剤Info
- Publication number
- JP3117251B2 JP3117251B2 JP03263354A JP26335491A JP3117251B2 JP 3117251 B2 JP3117251 B2 JP 3117251B2 JP 03263354 A JP03263354 A JP 03263354A JP 26335491 A JP26335491 A JP 26335491A JP 3117251 B2 JP3117251 B2 JP 3117251B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chlorobenzoyl
- aconine
- analgesic
- acid
- methanol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title claims description 20
- SQMGCPHFHQGPIF-UUKFDUHUSA-N gns9eex31x Chemical compound O[C@@H]([C@]([C@H]([C@H](O)[C@]12O)OC)(O)C3)[C@H]2[C@@H]3[C@@]2([C@H](C[C@H]3O)OC)[C@H]4[C@@H]1[C@H](OC)[C@@H]2[C@]3(COC)CN4CC SQMGCPHFHQGPIF-UUKFDUHUSA-N 0.000 title claims description 10
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 title claims description 6
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 title claims description 6
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 title claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 7
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 aconitine compound Chemical class 0.000 description 7
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 5
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 5
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 5
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 5
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 150000002952 aconitine derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 3
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 3
- XUHJBXVYNBQQBD-UHFFFAOYSA-N mesaconitine Natural products COC1CC(O)C2(COC)CN(C)C3C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C(OC)C2C31C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XUHJBXVYNBQQBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUHJBXVYNBQQBD-GQPWXMLZSA-N molport-002-525-145 Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@]45[C@@H]6[C@@H](OC)[C@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H]4N(C)C[C@@]6([C@@H](C[C@@H]5OC)O)COC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XUHJBXVYNBQQBD-GQPWXMLZSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- DHJXZSFKLJCHLH-KYSNEVMMSA-N benzoylaconine Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 DHJXZSFKLJCHLH-KYSNEVMMSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012067 demethylated product Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-SZSCBOSDSA-N 2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-3,4-dihydroxy-2h-furan-5-one Chemical compound OC[C@H](O)C1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-SZSCBOSDSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 241000227129 Aconitum Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012021 ethylating agents Substances 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940056211 paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
ロロベンゾイルアコニンおよびその塩に関するものであ
り、また、その14−O−p−クロロベンゾイルアコニ
ンまたはその塩を有効成分として含有する新規な鎮痛・
抗炎症剤に関するものである。
チン系アルカロイド物質が強力な鎮痛作用および抗炎症
作用を有することは既に報告されている。しかし、アコ
ニチン系アルカロイド物質は毒性が強く、したがって、
安全域が狭いとされていた。
物質の有する鎮痛・抗炎症作用を保持し、かつ、毒性の
低い新規なアコニチン系アルカロイド誘導体を得るべく
種々研究を行い、先に、「新規なアコニチン系化合物お
よび鎮痛・抗炎症剤」を提供することに成功した(特願
平2−283553号)。その後、さらに研究した結
果、ここに薬理効果に優れ、かつ安全性の高い化合物1
4−O−p−クロロベンゾイルアコニンを提供すること
に成功した。
ニンおよびその塩を提供するものであり、また、14−
O−p−クロロベンゾイルアコニンまたはその塩を有効
成分として含有する鎮痛・抗炎症剤を提供するものであ
る。
に係る前記の式(I)で表される化合物は、下記式(I
I)で表されるアコニチン、下記式(III)で表され
るメサコニチン、下記式(IV)で表されるジェサコニ
チン、下記式(V)で表される14−O−ベンゾイルア
コニン、下記式(VI)で表される14−O−ベンゾイ
ルメサコニン、下記式(VII)で表される14−O−
アニソイルアコニン等文献記載のアコニチン型化合物を
出発物質として製造することができる。
(VII)の化合物を出発物質とする場合は、14位ま
たは8位にエステル結合の形で存在する置換基を加水分
解反応、例えば、アルカリ加水分解等で脱エステル化
し、水酸基とし、次に、塩化p−クロロベンゾイルと適
当な溶媒中、例えばピリジン中で反応させることによ
り、式(I)で表される化合物を製造することができ
る。
を出発物質とする場合は、前述の式(II)、(I
V)、(V)および(VII)の化合物を出発物質とす
る場合と同様に処理し、14−O−p−クロロベンゾイ
ルメサコニンを得たのち、このものを適当な溶媒、例え
ばアセトン中で、適当な酸化剤、例えば過マンガン酸カ
リウムと反応させ、N−脱メチル体を得る。得られたN
−脱メチル体とエチル化剤、例えばヨウ化エチルを反応
させることにより、式(I)で表される化合物を製造す
ることができる。
り、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無機酸との塩、また、
シュウ酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン
酸等の有機酸との塩をそれぞれ形成することができる。
らびに実験例を掲げ、本発明をさらに詳細に説明する。
各実施例で得られた式(I)で表される化合物の物性値
及び分析データについては実施例の記載の後に掲げられ
ている。また、化合物に関する薬理作用、毒性、その他
については後記の表1〜6に掲げる。
%水酸化カリウム/メタノール溶液5mlに溶かし、室
温にて10時間撹拌する。反応液中のメタノールを減圧
下留去した後、残留物に水5mlを加えて溶かし、あら
かじめメタノール、水にて順次洗浄したアンバーラトX
AD2(日本オルガノ)20mlを充填したカラムに付
し、水で洗浄する。洗液がアルカリ性を示さないことを
確認した後、メタノール300mlにて溶出する。溶出
液を滅圧下乾固し、96mgのアコニンを含む残留物を
得る。
2mlに溶かし、塩化−p−クロロベンゾイル0.06
mlを加え、−18℃で10分間撹拌する。
g)カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム3
0ml、5%メタノール/クロロホルム30ml、10
%メタノール/クロロホルム30ml,15%メタノー
ル/クロロホルム30ml及び20%メタノール/クロ
ロホルムで順次溶出する。10%メタノール/クロロホ
ルム溶出液及び15%メタノール/クロロホルム溶出液
を合わせ、減圧下濃縮乾固する。
マトグラフィーに付し、分離・精製し(分離液:アンモ
ニア飽和クロロホルム)、アセトン/へキサンにて再結
晶することにより、14−O−p−クロロベンゾイルア
コニン83mgを得る。
りにジェサコニチン100mgを用い、他は実施例1と
同様に操作し、14−O−p−クロロベンゾイルアコニ
ン77mgを得る。
りに14−O−ベンゾイルアコニン100mgを用い、
他は実施例1と同様に操作し、14−O−p−クロロベ
ンゾイルアコニン85mgを得る。
りに14−O−アニソイルアコニン100mgを用い、
他は実施例1と同様に操作し、14−O−p−クロロベ
ンゾイルアコニン84mgを得る。
りにメサコニチン100mgを用い、他は実施例1と同
様に操作し、14−O−p−クロロベンゾイルメサコニ
ン80mgを得る。
ン80mgをアセトン10mlに溶かし、この溶液に過
マンガン酸カリウム水溶液(887mg/水25ml)
4ml及び炭酸カリウム水溶液(556mg/水4.5
ml)0.7mlを加え、室温にて30分間撹拌する。
反応終了後、反応液中からアセトン臭がなくなるまで減
圧下濃縮し、残留液にあらかじめ冷却した2N硫酸5m
l及びチオ硫酸ナトリウム水溶液(887mg/水22
ml)3.5mlを加え、塩化メチレンにて洗浄する。
水層を炭酸ナトリウムでpH8〜9に調整し、塩化メチ
レンにて抽出する。塩化メチレン層を芒硝にて乾燥後、
減圧下濃縮乾固する。
ィー(5%メタノール/アンモニア飽和クロロホルム)
に付し、分離精製し、N−デスメチル−14−O−p−
クロロベンゾイルメサコニン58mgを得る。
ンゾイルメサコニン58mgをメタノール/エーテル
(1:1)混液2mlに溶かし、炭酸カルシウム65m
g及びヨウ化エチル0.5mlを加え、2時間加熱還流
する。反応終了後、反応液中の不溶物をろ過して除き、
反応液を減圧下濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(5%メタノール/アンモニア飽
和クロロホルム)に付し、分離・精製し、14−O−p
−クロロベンゾイルアコニン33mgを得る。
わりに14−O−ベンゾイルメサコニンを用い、他は実
施例5と同様に操作し、14−O−p−クロロベンゾイ
ルアコニン35mgを得る。
イルアコニン10mgをエタノール0.5mlに溶解
し、この溶液にL(+)酒石酸 23mgを5mlのエ
タノールに溶解した溶液0.5ml加え、十分に混合す
る。この溶液に窒素ガスを吹き付けて、溶液中のエタノ
ールを蒸発させ、乾固した後、デシケータに入れ、減圧
下において乾燥し、11.4mgの14−O−p−クロ
ロベンゾイルアコニンの酒石酸塩を得る。
代わりに、クエン酸32mgを用い、他は実施例7と同
様に操作し、14−O−p−クロロベンゾイルアコニン
のクエン酸塩12.9mgを得る。
代わりに、L(+)アスコルビン酸26mgを用い、他
は実施例7と同様に操作し、14−O−p−クロロベン
ゾイルアコニンのL(+)アスコルビン酸塩12.0m
gを得る。
の代わりに、臭化水素酸27mgを用い、他は実施例7
と同様に操作し、14−O−p−クロロベンゾイルアコ
ニンの臭化水素酸塩10.8mgを得る。
の物性値および分析データ 1)赤外線吸収スぺクトル(KBr)分折 3500,1720cm−1に吸収の極大を示す。 2)紫外線吸収スペクトル(エタノール)分析
クロロベンゾイル基のH) 7.40(2H,二重線,J=8.9Hz) (同
上) 4.97(1H,二重線,J=5.4Hz) (14
位のH) 3.71(3H,単重線) (1,6,16および1
8位のメトキシ基のH) 3.31(3H,単重線) (同上) 3.30(3H,単重線) (同上) 3.26(3H,単重線) (同上) 1.10(3H,三重線,J=7.0Hz) (N−
エチル基のメチルのH) 4)13C核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)分析 次のシグナルを示す(δ,ppm)。 165.3(14位のp−クロロベンゾイル基のカルボ
ニルのC) 139.6,131.1,128.8,128.2(p
−クロロベンゾイル基のC) 90.7,83.0,82.4,81.8,79.9,
78.5,77.1,74.6,71.6 (16,
6,1,15,14,8,18,13,3位のC) 60.8,59.1,58.0,55.7(16,1
8,6および1位のメトキシ基のC) 48.9(N−エチル基のメチレンのC) 13.0(N−エチル基のメチルのC) 5)質量スペクトル分析 m/z 637およびm/z 639に分子イオンピー
クを示す。 6)性状および溶解性 無色・無臭の融点221〜222℃の針状晶。エーテ
ル、クロロホルム、ベンゼン、メタノール、エタノー
ル、アセトン、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホ
キシドに可溶で、へキサン、水に不溶である。
理作用及び急性毒性についての実験例を示す。
(20〜25g)を使用した。水に難溶性の被検薬は3
%アラビアゴム懸濁液として用いた。塩の形態の被検薬
は水に溶かして用いた。被検薬を経口投与後2時間50
分に0.7%酢酸/0.9%生理食塩液を10ml/k
gの割合で腹腔内に注射し,注射後10分から10分間
に発現するライシング数を数えた。その結果を後掲の表
1に示す。本発明に係る化合物は用量依存的な鎮痛活性
を示し、表1に示されているように,強力な鎮痛活性を
有することが認められた。
(20〜25g)を使用した。水に難溶性の被検薬は3
%アラビアゴム懸濁液として用いた。塩の形態の被検薬
は水に溶かして用いた。被検薬を経口投与後2時間55
分に0.03%フェニルキノン/0.5%エタノールを
10ml/kgの割合で腹腔内に注射し,注射後5分か
ら15分間に発現するライシング数を数えた。その結果
を後掲の表2に示す。本発明に係る化合物は用量依存的
な鎮痛活性を示し、表2に示されているように,強力な
鎮痛活性を有することが認められた。
(20〜25g)を使用した。水に難溶性の被検薬は3
%アラビアゴム懸濁液として用いた。塩の形態の被検薬
は水に溶かして用いた。実験は圧刺激装置を用いて行っ
た。被検薬投与前に30分間隔で2回疼痛閾値を測定
し、疼痛閾値が30〜80mmHgのマウスを選び実験
に使用した。被検薬の経口投与後1時間、3時間および
5時間に圧刺激装置を用いて疼痛閾値を測定した。結果
は、薬物投与前の疼痛閾値に対する薬物投与後の疼痛閾
値の比(%)で表した。その結果を後掲の表3に示す。
本発明に係る化合物は用量依存的な鎮痛活性を示し、表
3に示されているように,強力な鎮痛活性を有すること
が認められた。
(20〜25g)を使用した。水に難溶性の被検薬は3
%アラビアゴム懸濁液として用いた。塩の形態の被検薬
は水に溶かして用いた。温度52℃に調整した浴槽内に
固定した直径22cm,高さ11cmの銅製円筒形の熱
板上に、マウスの四肢が接触するように置いた時に認め
られる侵害反応(足をなめたり、跳躍したりする行動)
を痛みの指標として、その反応が出現するまでの時間を
記録した。薬物投与前1時間に、上記熱板法に基づいて
反応時間を測定し、反応時間が25秒以上の動物は実験
から除いた。薬物の経口投与後1時間、3時間および5
時間に試験を行った。その結果を後掲の表4に示す。本
発明に係る化合物は用量依存的な鎮痛活性を示し、表4
に示されているように,強力な鎮痛活性を有することが
認められた。
週齢、120〜130g)を使用した。薬物を経口投与
後1時間に1%λ−カラゲニンをラットの右後肢足蹠内
に皮下投与し、1時間ごとに足容積測定装置を用いて足
容積を測定し、6時間観察した。結果は下記の式に基づ
いた浮腫率で表した。 (R−L)×100/L=浮腫率(%) R:右後
肢の足容積 L:左後肢の足容積 その結果を後掲の表5に示す。表5に示されているよう
に,本発明に係る化合物はカラゲニン足蹠浮腫抑制作用
を有することが認められた。
(20〜25g)を使用した。被検薬物を経口投与後7
2時間の致死数からLitchfield−Wilco
xon法に基づきLD50値を算出した。その結果を後
掲の表6に示す。表6に示されているように,本発明に
係る化合物は1000mg/kgの経口投与においても
死亡例は認められず,低毒性であることが認められた。
れる化合物は強力な鎮痛・抗炎症活性を有するもので
り、またLD50値が1000mg/kg以上であり、
低毒性であることが明らかとなった。
投与量は,前記式(I)の化合物として成人1〜100
0mg/日の量が好ましい。本発明に係る薬剤は、通常
用いられる製剤用担体あるいは賦形剤を用いて、慣用の
方法により所望の剤型として調製し、使用に供される。
また本発明の化合物は、医薬品としての効果を達成する
ために、あるいは製剤化を容易にするために、任意所要
の塩として用いることができる。
ル剤等は慣用の賦形剤,例えば炭酸カルシウム、炭酸マ
グネシウム、リン酸カルシウム、とうもろこしでんぷ
ん、ばれいしょでんぷん、砂糖、ラクトース、タルク、
ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム等を含有して
いてもよい。錠剤は周知の方法でコーティングしてもよ
い。経口用液体製剤は水性または油性の懸濁液、溶液、
シロップ、エリキシル剤、その他であってもよい。
化合物は塩の形態で用いてもよく、用時溶解型は好まし
いものである。また、懸濁化剤、安定剤または分散剤の
ような各種の処方剤を含有していてもよく、滅菌蒸留
水、精油たとえばピーナッツ油、とうもろこし油あるい
は非水溶媒、ポリエチレングリコール、ポリプロピレン
グリコール等を含有していてもよい。
の形で提供され、当該技術分野において周知の製剤用担
体、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、ココナ
ット油等を含有していてもよい。
成物あるいは硬膏剤用組成物あるいはハップ剤用組成物
の形で提供され、当該技術分野において周知の製剤用担
体、例えばワセリン、パラフィン、加水ラノリン、プラ
スチベース、カオリン、ベントナイト、タルク、ケイ酸
アルミニウム、プロピレングリコール、ソルビトール、
親水ワセリン、マクロゴール類、ロウ、樹脂、精製ラノ
リン、ゴム、グリセリン、ゼラチン、ポリアクリル酸、
ポリアクリル酸塩、ポリビニルアルコール、ポリビニル
ピロリドン、ポリエチレンオキサイドなどを含有してい
てもよい。
Claims (2)
- 【請求項1】 【化1】 で表される14−O−p−クロロベンゾイルアコニンお
よびその塩。 - 【請求項2】14−O−p−クロロベンゾイルアコニン
またはその塩を有効成分として含有する鎮痛・抗炎症
剤。
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP03263354A JP3117251B2 (ja) | 1991-07-08 | 1991-07-08 | 14−O−p−クロロベンゾイルアコニンおよび鎮痛・抗炎症剤 |
EP91916949A EP0547224B1 (en) | 1991-07-08 | 1991-09-27 | 14-O-p-CHLOROBENZOYLACONINE AND ANALGESIC/ANTIINFLAMMATORY AGENT |
DE69117519T DE69117519T2 (de) | 1991-07-08 | 1991-09-27 | 14-o-p-chlorbenzoylaconin und analgetischer/entzündungshemmender wirkstoff |
US07/989,018 US5330983A (en) | 1991-07-08 | 1991-09-27 | 14-O-p-chlorobenzoylaconine and analgesic/anti-inflammatory agent containing the same |
PCT/JP1991/001298 WO1993001175A1 (en) | 1991-07-08 | 1991-09-27 | 14-O-p-CHLOROBENZOYLACONINE AND ANALGESIC/ANTIINFLAMMATORY AGENT |
CN92105347A CN1070852C (zh) | 1991-07-08 | 1992-07-04 | 乌头碱型化合物14-o-酰化体的制法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP03263354A JP3117251B2 (ja) | 1991-07-08 | 1991-07-08 | 14−O−p−クロロベンゾイルアコニンおよび鎮痛・抗炎症剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0517448A JPH0517448A (ja) | 1993-01-26 |
JP3117251B2 true JP3117251B2 (ja) | 2000-12-11 |
Family
ID=17388317
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP03263354A Expired - Lifetime JP3117251B2 (ja) | 1991-07-08 | 1991-07-08 | 14−O−p−クロロベンゾイルアコニンおよび鎮痛・抗炎症剤 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5330983A (ja) |
EP (1) | EP0547224B1 (ja) |
JP (1) | JP3117251B2 (ja) |
CN (1) | CN1070852C (ja) |
DE (1) | DE69117519T2 (ja) |
WO (1) | WO1993001175A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995021827A1 (fr) * | 1994-02-09 | 1995-08-17 | Sanwa Shoyaku Kabushiki Kaisha | Nouveau compose du type aconitine, agent antipyretique, analgesique et anti-inflammatoire |
CN100443083C (zh) * | 2005-03-25 | 2008-12-17 | 成都高新区智爽天然产物科技有限责任公司 | 乌头胺在制药中的用途 |
CN103570621B (zh) * | 2013-05-17 | 2015-04-29 | 万邦德制药集团股份有限公司 | 一种(-)-石杉碱甲的制备 |
CN110092806B (zh) * | 2018-01-30 | 2022-05-17 | 中国医学科学院药物研究所 | 附子中具有镇痛作用的c19二萜生物碱糖苷及其用途 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0248526B2 (ja) * | 1980-02-26 | 1990-10-25 | Murayama Keikichi | Shinkinakoenshozai |
JPH085863B2 (ja) * | 1987-02-27 | 1996-01-24 | 三和生薬株式会社 | 14−アニソイルアコニンおよびそれを有効成分とする新規な鎮痛・抗炎症剤 |
JPH085862B2 (ja) * | 1987-02-27 | 1996-01-24 | 三和生薬株式会社 | 新規なアコニチン系化合物およびそれらを有効成分とする鎮痛・抗炎症剤 |
JPH085865B2 (ja) * | 1987-04-06 | 1996-01-24 | 三和生薬株式会社 | 新規なアコニチン系化合物およびそれらを有効成分とする鎮痛・抗炎症剤 |
JPH085864B2 (ja) * | 1987-05-08 | 1996-01-24 | 三和生薬株式会社 | 新規なアコニチン系化合物およびそれらを有効成分とする鎮痛・抗炎症剤 |
JPH01254625A (ja) * | 1988-04-05 | 1989-10-11 | Tsumura & Co | 抗アレルギー剤 |
JP3037991B2 (ja) * | 1989-12-21 | 2000-05-08 | 三和生薬株式会社 | 新規なアコニチン系化合物および鎮痛・抗炎症剤 |
-
1991
- 1991-07-08 JP JP03263354A patent/JP3117251B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-27 DE DE69117519T patent/DE69117519T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-27 US US07/989,018 patent/US5330983A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-27 WO PCT/JP1991/001298 patent/WO1993001175A1/ja active IP Right Grant
- 1991-09-27 EP EP91916949A patent/EP0547224B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-07-04 CN CN92105347A patent/CN1070852C/zh not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69117519T2 (de) | 1996-07-11 |
DE69117519D1 (de) | 1996-04-04 |
EP0547224B1 (en) | 1996-02-28 |
EP0547224A1 (en) | 1993-06-23 |
EP0547224A4 (ja) | 1994-03-23 |
JPH0517448A (ja) | 1993-01-26 |
US5330983A (en) | 1994-07-19 |
CN1070852C (zh) | 2001-09-12 |
WO1993001175A1 (en) | 1993-01-21 |
CN1068327A (zh) | 1993-01-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3447292B2 (ja) | イミダゾピリジン及び胃腸の疾病の治療のためのその使用 | |
US4272541A (en) | 7,8 and 7-8 Substituted 4,5α-epoxymorphinan-6-one compounds, and methods of treating pain and drug dependence with them | |
KR101430626B1 (ko) | 부프레노르핀 유도체 및 이들의 용도 | |
US3715361A (en) | Acyl derivatives of 10-methoxyibogamine | |
EP3224261B1 (en) | Opioid receptor modulators | |
KR19980703067A (ko) | 갈란타민 분리 공정 | |
US4724238A (en) | Method of treating inflammatory diseases with labdan derivatives | |
JPS62212322A (ja) | 医薬組成物および処置法 | |
WO1993001203A1 (en) | Antifungal amphotericin derivative | |
JP3117251B2 (ja) | 14−O−p−クロロベンゾイルアコニンおよび鎮痛・抗炎症剤 | |
US3318885A (en) | Substituted 6-amino-6, 14-endoethen-ocodides and morphides | |
JP2732259B2 (ja) | 新規なアコニチン系化合物および鎮痛・抗炎症剤 | |
ES2201482T3 (es) | Derivados de la morfina. | |
WO2010132570A1 (en) | Synthesis of morphine and related derivatives | |
JPH085862B2 (ja) | 新規なアコニチン系化合物およびそれらを有効成分とする鎮痛・抗炎症剤 | |
US5747521A (en) | N-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indoleacetic acid ester, and pharmaceutical preparation containing the same | |
JPH085863B2 (ja) | 14−アニソイルアコニンおよびそれを有効成分とする新規な鎮痛・抗炎症剤 | |
JPH085864B2 (ja) | 新規なアコニチン系化合物およびそれらを有効成分とする鎮痛・抗炎症剤 | |
EP0564648B1 (en) | Aconitine compound and analgesic/antiinflammatory agent | |
WO1995021827A1 (fr) | Nouveau compose du type aconitine, agent antipyretique, analgesique et anti-inflammatoire | |
US4297487A (en) | Phosphonium salts | |
SK34893A3 (en) | Indenindole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical compositions | |
JP2631688B2 (ja) | グリチルレチン酸誘導体からなる医薬品 | |
RU2068415C1 (ru) | 5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил)пиперидинил/-4н-1-бензопиран-4-он или его стереоизомеры или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способ их получения | |
JP2983150B2 (ja) | 新規なアコニチン型化合物及び鎮痛・抗炎症剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071006 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081006 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091006 Year of fee payment: 9 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091006 Year of fee payment: 9 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101006 Year of fee payment: 10 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111006 Year of fee payment: 11 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111006 Year of fee payment: 11 |