JP2631688B2 - グリチルレチン酸誘導体からなる医薬品 - Google Patents
グリチルレチン酸誘導体からなる医薬品Info
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- JP2631688B2 JP2631688B2 JP5160288A JP5160288A JP2631688B2 JP 2631688 B2 JP2631688 B2 JP 2631688B2 JP 5160288 A JP5160288 A JP 5160288A JP 5160288 A JP5160288 A JP 5160288A JP 2631688 B2 JP2631688 B2 JP 2631688B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、グリチルレチン酸誘導体を有効成分とする
医薬、特に抗炎症剤、抗潰瘍剤および肝障害抑制剤に関
するものである。
医薬、特に抗炎症剤、抗潰瘍剤および肝障害抑制剤に関
するものである。
グリチルレチン酸は生薬・甘草の有効成分である配糖
体・グリチルリチンのアグリコンであって、グリチルリ
チンを加水分解することにより得られる水に不溶の物質
である。グリチルレチン酸は、グリチルリチン同様に幾
つかの薬理作用を示す物質として知られており、これを
医薬品として利用するための化学修飾も試みられてい
る。しかしながら、グリチルレチン酸を再び配糖体の形
にする修飾により医薬品として有用な誘導体を得ようと
する試みは少なく、その種誘導体の中から医薬品となり
得るものが見いだされた例はない。
体・グリチルリチンのアグリコンであって、グリチルリ
チンを加水分解することにより得られる水に不溶の物質
である。グリチルレチン酸は、グリチルリチン同様に幾
つかの薬理作用を示す物質として知られており、これを
医薬品として利用するための化学修飾も試みられてい
る。しかしながら、グリチルレチン酸を再び配糖体の形
にする修飾により医薬品として有用な誘導体を得ようと
する試みは少なく、その種誘導体の中から医薬品となり
得るものが見いだされた例はない。
本発明の目的は、グリチルレチン酸から誘導されるグ
リチルリチン類似の配糖体の中から、新規な医薬品とし
て有用な物質を提供することにある。
リチルリチン類似の配糖体の中から、新規な医薬品とし
て有用な物質を提供することにある。
本発明が提供する医薬品は、抗炎症剤、抗潰瘍剤また
は肝障害抑制剤として有用なものであり、その有効成分
は、次式のグリチルレチン酸−３−Ｒ（ただしＲは中性
糖残基を表す）またはその医薬上許容される塩である
（以下、これらを総称して「本発明のグリチルレチン酸
誘導体」ということがある。）。
は肝障害抑制剤として有用なものであり、その有効成分
は、次式のグリチルレチン酸−３−Ｒ（ただしＲは中性
糖残基を表す）またはその医薬上許容される塩である
（以下、これらを総称して「本発明のグリチルレチン酸
誘導体」ということがある。）。
ここで中性糖とは、単糖類および二糖類のうち、極性
基としてカルボキシル基などの酸性基（塩またはエステ
ルの形のものを含む）を持たず、極性基として水酸基ま
たはこれとアミノ基とを有するものである。また、この
糖のグリチルレチン酸との結合の位置は、グリチルリチ
ンにおける糖部分・グルクロン酸の場合と同様、ヘミア
セタール性水酸基の位置である。
基としてカルボキシル基などの酸性基（塩またはエステ
ルの形のものを含む）を持たず、極性基として水酸基ま
たはこれとアミノ基とを有するものである。また、この
糖のグリチルレチン酸との結合の位置は、グリチルリチ
ンにおける糖部分・グルクロン酸の場合と同様、ヘミア
セタール性水酸基の位置である。
本発明のグリチルレチン酸誘導体の代表的な例として
は、グリチルレチン酸−３−β−Ｄ−ガラクトピラノシ
ド、グリチルレチン酸−３−β−Ｄ−グルコピラノシ
ド、グリチルレチン酸−３−β−Ｄ−キシロピラノシ
ド、グリチルレチン酸−３−β−セロビオシド等があ
る。その他の好ましい例について糖部分のみを示すと、
Ｄ−クイノボース、Ｌ−アラビノース、Ｌ−ラムノー
ス、６−デオキシ−６−フルオロ−Ｄ−グルコース、２
−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース、６−アミノ
−６−デオキシ−Ｄ−グルコース、6,6′−デオキシ−
セロビオース等がある。
は、グリチルレチン酸−３−β−Ｄ−ガラクトピラノシ
ド、グリチルレチン酸−３−β−Ｄ−グルコピラノシ
ド、グリチルレチン酸−３−β−Ｄ−キシロピラノシ
ド、グリチルレチン酸−３−β−セロビオシド等があ
る。その他の好ましい例について糖部分のみを示すと、
Ｄ−クイノボース、Ｌ−アラビノース、Ｌ−ラムノー
ス、６−デオキシ−６−フルオロ−Ｄ−グルコース、２
−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース、６−アミノ
−６−デオキシ−Ｄ−グルコース、6,6′−デオキシ−
セロビオース等がある。
これらの化合物の“医薬上許容される塩”としては、
ナトリウム塩、カリウム塩などがある。
ナトリウム塩、カリウム塩などがある。
本発明のグリチルレチン酸誘導体は、グリチルレチン
酸に糖を縮合反応させることにより得られる。この場
合、本発明者らによるKoenigs−knorr法縮合反応の改良
法を採用すれば、天然の配糖体と同様に、糖部分が1,2
−トランスグリコシド配置の配糖体である本発明のグリ
チルレチン酸誘導体が得られる。すなわち、まずグリチ
ルレチン酸のカルボキシル基をトリメチルシリルジアゾ
メタンでメチルエステル化して保護し、次いで、アセト
ブロム化した糖を用いて糖を縮合させるに当たり、Hg
（CN）２−HgBr2/CH3CNまたはAg2CO3−I2/CH2Cl2を触媒
として用い、その後、アルカリ性水／アルコール混合液
中で還流してアシル基を外せば、上記のグリチルレチン
酸−３−Ｒが得られる。
酸に糖を縮合反応させることにより得られる。この場
合、本発明者らによるKoenigs−knorr法縮合反応の改良
法を採用すれば、天然の配糖体と同様に、糖部分が1,2
−トランスグリコシド配置の配糖体である本発明のグリ
チルレチン酸誘導体が得られる。すなわち、まずグリチ
ルレチン酸のカルボキシル基をトリメチルシリルジアゾ
メタンでメチルエステル化して保護し、次いで、アセト
ブロム化した糖を用いて糖を縮合させるに当たり、Hg
（CN）２−HgBr2/CH3CNまたはAg2CO3−I2/CH2Cl2を触媒
として用い、その後、アルカリ性水／アルコール混合液
中で還流してアシル基を外せば、上記のグリチルレチン
酸−３−Ｒが得られる。
本発明のグリチルレチン酸誘導体は、構造的にはグリ
チルリチンと類似のものであるから、その医薬品として
の使用法はグリチルリチンのそれに準じてよく、製剤化
にも困難はない。
チルリチンと類似のものであるから、その医薬品として
の使用法はグリチルリチンのそれに準じてよく、製剤化
にも困難はない。
本発明のグリチルレチン酸誘導体は、抗炎症作用、抗
潰瘍作用、および肝障害抑制作用を示し、これらの作用
およびその医薬としての利用のし易さは、グリチルリチ
ンのそれと同等またはそれ以上である。
潰瘍作用、および肝障害抑制作用を示し、これらの作用
およびその医薬としての利用のし易さは、グリチルリチ
ンのそれと同等またはそれ以上である。
以下、実施例を示して本発明を説明する。
製造実施例1:グリチルレチン酸−３−β−Ｄ−ガラクト
ピラノシドの製造 グリチルレチン酸3gをメタノール（12ml）／ベンゼン
（42ml）混合液に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタ
ンのベンゼン溶液6mlに加え、室温で1.5時間撹拌し、反
応させた。反応終了後、シリカゲルクロマトグラフィー
により生成して、メチルエステル体を得た。このメチル
エステル体2.8g（6mM）を、脱水剤・ドライアライト8.4
g、炭酸銀3.8g、ヨウ素0.6gおよびジクロロメタン30ml
と混合し、室温で30分間撹拌した後、テトラアセチルブ
ロモガラクトース5.13g（11.9mM）を加え、更に室温で1
8時間撹拌した。反応終了後、濾過し、ジクロロメタン
を減圧留去して得られた粗生成物に５％NaOH−エタノー
ル（1:1）350mlを加え、４時間還流した後、アンバーラ
イトIR−120（H+）（オルガノ株式会社）で中和した。
溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、粗結晶として2.7gを得た。メタノールから
再結晶して、グリチルレチン酸−３−β−Ｄ−ガラクト
ピラノシド1.7gを得た。
ピラノシドの製造 グリチルレチン酸3gをメタノール（12ml）／ベンゼン
（42ml）混合液に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタ
ンのベンゼン溶液6mlに加え、室温で1.5時間撹拌し、反
応させた。反応終了後、シリカゲルクロマトグラフィー
により生成して、メチルエステル体を得た。このメチル
エステル体2.8g（6mM）を、脱水剤・ドライアライト8.4
g、炭酸銀3.8g、ヨウ素0.6gおよびジクロロメタン30ml
と混合し、室温で30分間撹拌した後、テトラアセチルブ
ロモガラクトース5.13g（11.9mM）を加え、更に室温で1
8時間撹拌した。反応終了後、濾過し、ジクロロメタン
を減圧留去して得られた粗生成物に５％NaOH−エタノー
ル（1:1）350mlを加え、４時間還流した後、アンバーラ
イトIR−120（H+）（オルガノ株式会社）で中和した。
溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、粗結晶として2.7gを得た。メタノールから
再結晶して、グリチルレチン酸−３−β−Ｄ−ガラクト
ピラノシド1.7gを得た。
収率:45％，融点:293〜295℃ MS（m/z）:632,［α］：＋130゜（Ｃ＝0.5,pyr.） 製造実施例2:グリチルレチン酸−３−β−Ｄ−グルコピ
ラノシドの製造 製造実施例１と同様にして得られたメチルエステル体
2.8g（6mM）、脱水剤・ドライアライト8.4g、シアン化
水銀1.52g、臭化水銀2.16gおよびアセトニトリル42mlを
混合し、室温で30分間撹拌した後、テトラアセチルブロ
モグルコース5.14g（12mM）を加え、更に室温で３時間
撹拌した。反応終了後、濾過し、クロロホルムで洗浄
し、濾液と洗浄液とを合わせ、1N−KBr水溶液で洗浄
後、溶媒を減圧留去して得られた粗生成物に５％NaOH−
エタノール（1:1）400mlを加え、４時間還流した後、５
％塩酸でpHを4.0に調整した。この反応生成物をMICgel
CHP−20P（三菱化成）のカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、粗結晶1.97gを得た。メタノールから再結
晶すると、目的物質・グリチルレチン酸−３−β−Ｄ−
グルコピラノシド1.14gが得られた。
ラノシドの製造 製造実施例１と同様にして得られたメチルエステル体
2.8g（6mM）、脱水剤・ドライアライト8.4g、シアン化
水銀1.52g、臭化水銀2.16gおよびアセトニトリル42mlを
混合し、室温で30分間撹拌した後、テトラアセチルブロ
モグルコース5.14g（12mM）を加え、更に室温で３時間
撹拌した。反応終了後、濾過し、クロロホルムで洗浄
し、濾液と洗浄液とを合わせ、1N−KBr水溶液で洗浄
後、溶媒を減圧留去して得られた粗生成物に５％NaOH−
エタノール（1:1）400mlを加え、４時間還流した後、５
％塩酸でpHを4.0に調整した。この反応生成物をMICgel
CHP−20P（三菱化成）のカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、粗結晶1.97gを得た。メタノールから再結
晶すると、目的物質・グリチルレチン酸−３−β−Ｄ−
グルコピラノシド1.14gが得られた。
収率:30％，融点:278〜279℃ MS（m/z）:632,［α］：＋126゜（Ｃ＝0.5,pyr.） 製造実施例3:グリチルレチン酸−３−β−Ｄ−キシロピ
ラノシドの製造 製造実施例１と同様にして得られたメチルエステル体
2.8g（6mM）、脱水剤・ドライアライト8.4g、炭酸銀3.8
gおよびヨウ素0.6gをジクロロメタン30mlと混合し、室
温で30分間撹拌した後、トリアセチルブロモキシロース
4.27g（12mM）を加え、更に水温で14時間撹拌した。反
応終了後、濾過し、ジクロロメタンを減圧留去して得ら
れた粗生成物に５％NaOH−エタノール（1:1）330mlを加
え、４時間還流した後、５％塩酸でpHを4.0に調整し
た。この反応生成物をMICgel CHP−20P（三菱化成）の
カラムクロマトグラフィーにより精製して、粗結晶1.2g
を得た。メタノールから再結晶すると、目的物質・グリ
チルレチン酸−３−β−Ｄ−キシロピラノシド0.81gが
得られた。
ラノシドの製造 製造実施例１と同様にして得られたメチルエステル体
2.8g（6mM）、脱水剤・ドライアライト8.4g、炭酸銀3.8
gおよびヨウ素0.6gをジクロロメタン30mlと混合し、室
温で30分間撹拌した後、トリアセチルブロモキシロース
4.27g（12mM）を加え、更に水温で14時間撹拌した。反
応終了後、濾過し、ジクロロメタンを減圧留去して得ら
れた粗生成物に５％NaOH−エタノール（1:1）330mlを加
え、４時間還流した後、５％塩酸でpHを4.0に調整し
た。この反応生成物をMICgel CHP−20P（三菱化成）の
カラムクロマトグラフィーにより精製して、粗結晶1.2g
を得た。メタノールから再結晶すると、目的物質・グリ
チルレチン酸−３−β−Ｄ−キシロピラノシド0.81gが
得られた。
収率:22.2％，融点:290℃（分解） MS（m/z）:603,［α］：＋117゜（Ｃ＝0.25,pyr.） 製造実施例4:グリチルレチン酸−３−β−セロビオシド
の製造 製造実施例１と同様にして得られたメチルエステル体
2.8g（6mM）、脱水剤・ドライアライト8.4g、シアン化
水銀1.52g、臭化水銀2.16gおよびアセトニトリル42mlを
混合し、室温で30分間撹拌した後、ヘプタアセチルブロ
モセロビオース8.6g（12mM）を加え、更に室温で３時間
撹拌した。反応終了後、濾過し、クロロホルムで洗浄
し、濾液と洗浄液とを合わせ、1N−KBr水溶液で洗浄
後、溶媒を減圧留去して得られた粗生成物に５％NaOH−
エタノール（1:1）400mlを加え、４時間還流した後、５
％塩酸でpHを4.0に調整した。この反応生成物をMICgel
CHP−20P（三菱化成）のカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、粗結晶2.9gを得た。メタノールから再結晶
すると、目的物質・グリチルレチン酸−３−β−セロビ
オース1.8gが得られた。
の製造 製造実施例１と同様にして得られたメチルエステル体
2.8g（6mM）、脱水剤・ドライアライト8.4g、シアン化
水銀1.52g、臭化水銀2.16gおよびアセトニトリル42mlを
混合し、室温で30分間撹拌した後、ヘプタアセチルブロ
モセロビオース8.6g（12mM）を加え、更に室温で３時間
撹拌した。反応終了後、濾過し、クロロホルムで洗浄
し、濾液と洗浄液とを合わせ、1N−KBr水溶液で洗浄
後、溶媒を減圧留去して得られた粗生成物に５％NaOH−
エタノール（1:1）400mlを加え、４時間還流した後、５
％塩酸でpHを4.0に調整した。この反応生成物をMICgel
CHP−20P（三菱化成）のカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、粗結晶2.9gを得た。メタノールから再結晶
すると、目的物質・グリチルレチン酸−３−β−セロビ
オース1.8gが得られた。
収率:38％，融点:299.5〜300℃ MS（m/z）:762,［α］：＋94゜（Ｃ＝0.5,pyr.） 以下の実施例においては、下記グリチルレチン酸誘導
体および対照例について行なった薬理作用の試験例を示
す。
体および対照例について行なった薬理作用の試験例を示
す。
実施例1:ラットカラゲーニン足蹠浮腫の抑制作用 体重180〜200gの雄性SD系ラット５匹を１群とし、対
照群には５％Tween80を、薬物群にはいずれも0.1mM/kg
の薬物を５％Tweenに懸濁させて、腹腔内に投与した。3
0分後、ラット後肢蹠皮下に、起炎剤として１％カラゲ
ーニンを、0.1ml/foot pad投与した。投与３時間後に生
じた浮腫を足浮腫測定装置（室町機械株式会社）を用い
て測定し、浮腫抑制率を求めた。その結果を表１に示
す。
照群には５％Tween80を、薬物群にはいずれも0.1mM/kg
の薬物を５％Tweenに懸濁させて、腹腔内に投与した。3
0分後、ラット後肢蹠皮下に、起炎剤として１％カラゲ
ーニンを、0.1ml/foot pad投与した。投与３時間後に生
じた浮腫を足浮腫測定装置（室町機械株式会社）を用い
て測定し、浮腫抑制率を求めた。その結果を表１に示
す。
実施例2:肝障害抑制作用 Wistar系雄性ラット７匹を１群とし、対照群には５％
アラビアゴム懸濁液を、薬物群には５％アラビアゴム懸
濁液に懸濁させた薬物を、１日１回３日間、合計３回、
１×10-4M/kg量を腹腔内に投与した。最終投与の１時間
後、20％CCl4（オリーブ油に溶解）を投与した。24時間
後に再び薬物を経口投与し、さらに24時間後、腹部大静
脈より採血し、PT値（プロトロンビン時間値）およびSe
rum−GPT値を測定した。その結果は表２のとおりで、各
薬物はPT値を延長し、Serum−GPT値の上昇を抑制した。
アラビアゴム懸濁液を、薬物群には５％アラビアゴム懸
濁液に懸濁させた薬物を、１日１回３日間、合計３回、
１×10-4M/kg量を腹腔内に投与した。最終投与の１時間
後、20％CCl4（オリーブ油に溶解）を投与した。24時間
後に再び薬物を経口投与し、さらに24時間後、腹部大静
脈より採血し、PT値（プロトロンビン時間値）およびSe
rum−GPT値を測定した。その結果は表２のとおりで、各
薬物はPT値を延長し、Serum−GPT値の上昇を抑制した。
実施例3:抗潰瘍作用 体重180〜200gのSD系ラット１群５匹を48時間絶食さ
せた後、エーテル麻酔下で開腹し、胃の幽門部を結紮す
る。その後直ちに薬物１×10-4M/kg量を腹腔内に投与し
て閉腹する。18時間、絶食絶水下で放置してからエーテ
ル麻酔下で殺し、胃を取り出す。採取した胃を大彎に沿
って開き、前胃部に発生した潰瘍の面積を解剖顕微鏡下
で測定した。その結果を表３に示す。（対照群に対し抑
制率30％以下を＋、30〜60％を＋＋、60％以上を＋＋＋
で示した。）
せた後、エーテル麻酔下で開腹し、胃の幽門部を結紮す
る。その後直ちに薬物１×10-4M/kg量を腹腔内に投与し
て閉腹する。18時間、絶食絶水下で放置してからエーテ
ル麻酔下で殺し、胃を取り出す。採取した胃を大彎に沿
って開き、前胃部に発生した潰瘍の面積を解剖顕微鏡下
で測定した。その結果を表３に示す。（対照群に対し抑
制率30％以下を＋、30〜60％を＋＋、60％以上を＋＋＋
で示した。）
Claims (3)
- 【請求項１】グリチルレチン酸−３−Ｒ（ただしＲは中
性糖残基を表す）またはその医薬上許容される塩を有効
成分とする抗炎症剤。 - 【請求項２】グリチルレチン酸−３−Ｒ（ただしＲは中
性糖残基を表す）またはその医薬上許容される塩を有効
成分とする肝障害抑制剤。 - 【請求項３】グリチルレチン酸−３−Ｒ（ただしＲは中
性糖残基を表す）またはその医薬上許容される塩を有効
成分とする抗潰瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5160288A JP2631688B2 (ja) | 1988-03-07 | 1988-03-07 | グリチルレチン酸誘導体からなる医薬品 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5160288A JP2631688B2 (ja) | 1988-03-07 | 1988-03-07 | グリチルレチン酸誘導体からなる医薬品 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01226822A JPH01226822A (ja) | 1989-09-11 |
| JP2631688B2 true JP2631688B2 (ja) | 1997-07-16 |
Family
ID=12891449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5160288A Expired - Lifetime JP2631688B2 (ja) | 1988-03-07 | 1988-03-07 | グリチルレチン酸誘導体からなる医薬品 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2631688B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5519008A (en) * | 1992-09-10 | 1996-05-21 | Glycomed Incorporated | Derivatives of triterpenoid acids as inhibitors of cell-adhesion molecules ELAM-1 (E-selectin) and LECAM-1 (L-selectin) |
| US5527890A (en) * | 1993-04-16 | 1996-06-18 | Glycomed Incorporated | Derivatives of triterpenoid acids and uses thereof |
| CN111920820A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-11-13 | 大理大学 | 乙酰基甘草次酸甲酯用于制备治疗病毒性乙肝药物的用途 |
-
1988
- 1988-03-07 JP JP5160288A patent/JP2631688B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01226822A (ja) | 1989-09-11 |
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