JPH01226822A - グリチルレチン酸誘導体からなる医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、グリチルレチン酸誘導体を有効成分とする医
薬、特に抗炎症剤、抗潰瘍剤および肝障害抑制剤に関す
るものである。

〔従来の技術〕

グリチルレチン酸は生薬・甘草の有効成分である配糖体
・グリチルリチンのアグリコンであって、グリチルリチ
ンを加水分解することにより得られる水に不溶の物質で
ある。グリチルレチン酸は、グリチルリチン同様に幾つ
かの薬理作用を示す物質として知られており、これを医
薬品として利用するための化学修飾も試みられている。

しかしながら、グリチルレチン酸を再び配糖体の形にす
る修飾により医薬品として有用な誘導体を得ようとする
試みは少なく、その種誘導体の中から医薬品となり得る
ものが見いだされた例はない。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の目的は、グリチルレチン酸から誘導されるグリ
チルリチン類似の配糖体の中から、新規な医薬品として
有用な物質を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明が提供する医薬品は、抗炎症剤、抗潰瘍剤または
肝障害抑制剤として有用なものであり、その有効成分は
、次式のグリチルレチン酸−３−Ｒ（ただしＲは中性糖
残基を表す）またはその医薬上許容される塩である（以
下、これらを総称して「本発明のグリチルレチン酸誘導
体」ということがある。）。

グリチルレチン酸−３−Ｒ ここで中性糖とは、単糖類および二糖類のうち、極性基
としてカルボキシル基などの酸性基（塩またはエステル
の形のものを含む）を持たず、極性基として水酸基また
はこれとアミノ基とを有するものである。また、この糖
のグリチルレチン酸との結合の位置は、グリチルリチン
における糖部分・グルクロン酸の場合と同様、ヘミアセ
タール性水酸基の位置である。

本発明のグリチルレチン酸誘導体の代表的な例としては
、グリチルレチン酸−３−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
、グリチルレチン酸−３−β−Ｄ−グルコピラノシド、
グリチルレチン酸−３−β−Ｄ−キシロピラノシド、グ
リチルレチン酸−３−β−セロビオシド等がある。その
他の好ましい例について糖部分のみを示すと、Ｄ−クィ
ノポース、Ｌ−アラビノース、Ｌ−ラムノース、６−ジ
オキシ−６−ツルオローＤ−クルコース、２−アミノ−
２−デオキシ−Ｄ−クルコース、６−アミノ−６−ゾオ
キシー〇−グルコース、６．６′−デオキシ−セロビオ
ース等がある。

これらの化合物の“医薬上許容される塩”としては、ナ
トリウム塩、カリウム塩などがある。

本発明のグリチルレチン酸誘導体は、グリチルレチン酸
に糖を縮合反応させることにより得られる。この場合、
本発明者らによるＫｏｅ＋＋１（ｓ−に＋＋ｏｒｒ法縮
合反応の改良法を採用すれば、天然の配糖体と同様に、
糖部分が１．２−　トランスグリコシド配置の配糖体で
ある本発明のグリチルレチン酸誘導体が得られる。すな
わち、まずグリチルレチン酸のカルボキシル基をトリメ
チルジアゾメタンでメチルエステル化して保護し、次い
で、アセトブロム化した糖を用いて糖を縮合させるに当
たり、Ｈｇ（ＣＮ）ｚ−ＨｘＢｒ、／Ｃ１］ｘＣＮまた
はＡｇ、ＣＯ，−１，／ＣＢ、ＣＩ□を触媒として用い
、その後、アルカリ性水／アルコール混合液中で還流し
てアシル基を外せば、上記のグリチルレチン酸−３−Ｒ
が得られる。

本発明のグリチルレチン酸誘導体は、構造的にはグリチ
ルリチンと類似のものであるから、その医薬品としての
使用法はグリチルリチンのそれに準じてよく、製剤化に
も困難はない。

〔作用・効果〕

本発明のグリチルレチン酸誘導体は、抗炎症作用、抗潰
瘍作用、および肝障害抑制作用を示し、これらの作用お
よびその医薬としての利用のし易さは、グリチルリチン
のそれと同等またはそれ以上である。

〔実施例〕

以下、実施例を示して本発明を説明する。

製造実施例１：グリチルレチン酸−３−β−Ｄ−ガラク
トピラノシドの製造 グリチルレチン酸３ｇをメタノール（１２＋＊ｌ）／ベ
ンゼン（４２ｍｌ）混合液に溶解し、トリメチルジアゾ
メタンのベンゼン溶液６１に加え、室温で１．５時間撹
拌し、反応させた。反応終了後、シリカゲルクロマトク
ラフィーにより生成して、メチルエステル体ヲ得た。こ
のメチルエステル体２．８ｇ（６ｍＭ）を、脱水剤・ド
ライアライト１４ｇ、炭酸銀３．８ｇ、ヨウ素０．６ｇ
およびジクロロメタン３０ｍ１と混合し、室温で３０分
間撹拌した後、テトラアセチルブロモガラクトース５．
１３　ｇ　（１１，９鳳Ｍ）を加え、更に室温で１８時
間撹拌した。反応終了後、濾過し、ジクロロメタンを減
圧留去して得られた粗生成物に５％Ｎ１０トエタノール
（１：１）３５０＋ｌを加え、４時間還流した後、アン
バーライトＩＲ−１２０（Ｈつ　（オルガノ株式会社）
で中和した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、粗結晶として２．７ｇを得た
。メタノールから再結晶して、グリチルレチン酸−３−
β−Ｄ−ガラクトピラノシド１．７ｇを得た。

収率：４５％、　融点：２９３〜２９５℃ＭＳ（＠／ｘ
）：６３２．［ａｌ：＋１３０℃（Ｃ＝　０．５．ｐｙ
ｒ、）製造実施例２：グリチルレチン酸−３−β−Ｄ−
グルコピラノシドの製造 製造実施例１と同様にして得られたメチルエステル体２
１３　ｇ　（６ｍＭ）　、脱水剤・ドライアライト８．
４ｇ１シアン化水銀１．５２　ｇ、臭化水銀２．１６ｇ
およびアセトニトリル４２１を混合し、室温で３０分間
撹拌した後、テトラアセチルブロモグルコース５．１４
ｇ（１２ｍＭ）を加え、更に室温で３時間撹拌した。反
応終了後、濾過し、クロロホルムで洗浄し、濾液と洗浄
液とを合わせ、Ｉ　Ｎ−ＫＢｒ水溶液で洗浄後、溶媒を
減圧留去して得られた粗生成物に５％ＮａＯＨ−エタノ
ール（１：１）４００ｍｌを加え、４時間還流した後、
５％塩酸でｐＨを４．０に調整した。この反応生成物を
ＭＩＣｇξ１ＣＨＰ−２０Ｐ　（三菱化成）のカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、粗結晶１．９７　ｇ
を得た。メタノールから再結晶すると、目的物質・グリ
チルレチン酸−３−β−Ｄ−グルコピラノシド１．１４
ｇが得られた。

収率：３０％、　融点：２７８〜２７９℃ＭＳ（ｍ／ｚ
）：　６３２　、　［ａｌ：　＋　１２６℃（Ｃ＝　０
．５．ｐｙｒ、）製造実施例３：グリチルレチン酸−３
−β−Ｄ−キシロピラノシドの製造 製造実施例１と同様にして得られたメチルエステル体２
．８　ｇ　（６ｍＭ）　、脱水剤・ドライアライト８．
４ｇ１炭酸銀３．８ｇおよびヨウ素０．６ｇをジクロロ
メタン３０ｍ１と混合し、室温で３０分間撹拌した後、
トリアセチルブロモキシロース４．２７　ｇ　（１２ｍ
Ｍ）　ヲ加え、更に室温で１４時間撹拌した。反応終了
後、濾過し、ジクロロメタンを減圧留去して得られた粗
生成物に５％ＮＩＱＩ−エタノール（１：１）３３０ｍ
ｌを加え、４時間還流した後、５％塩酸でｐＨを４．０
に調整した。

この反応生成物をＭＩＣｇｓｌ　ＣＵＰ−２０Ｆ　（三
菱化成）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、
粗結晶１．２ｇを得た。メタノールから再結晶すると、
目的物質・グリチルレチン酸−トβ−Ｄ−キシロピラノ
シド０．８１ｇが得られた。

収率：２２．２％、　融点：２９０℃（分解）ＭＳ（ｍ
／ｚ）：６０３．　［ａｌ：＋１１７°Ｃ（Ｃ＝　Ｏ，
Ｈ，ｐ７ｒ、）製造実施例４：グリチルレチン酸−３−
β−セロビオシドの製造 製造実施例１と同様にして得られたメチルエステル体２
．８ｇ（６１Ｍ）、脱水剤・ドライアライト８．４ｇ１
シアン化水銀１．５２ｇ、臭化水銀２．１６ｇおよびア
セトニトリル４２鳳ｌを混合し、室温で３０分間撹拌し
た後、ヘプタアセチルブロモセロビオース８．６ｇ（１
２ｍＭ）を加え、更に室温で３時間撹拌した。

反応終了後、濾過し、クロロホルムで洗浄し、濾液と洗
浄液とを合わせ、Ｉ　Ｎ−ＫＢｒ水溶液で洗浄後、溶媒
を減圧留去して得られた粗生成物に５％Ｎ！０トエタノ
ール（１：ｌ）４００　ｍｌを加え、４時間還流した後
、５％塩酸でｐＨを４．０に調整した。この反応生成物
をＭＩＣｔｔｌＣＨＰ−２０Ｐ　（三菱化成）のカラム
クロマトグラフィーにより精製して、粗結晶２．９ｇを
得た。メタノールから再結晶すると、目的物質・グリチ
ルレチン酸−３−β−セロビオース１．８ｇが得られた
。

収率：３８％、　融点：２９９．５〜３００℃ＭＳ（１
／り：　７６２．［ａｌ：　＋９４℃（Ｃ＝　０．５．
ｐｙｒ、）以下の実施例においては、下記グリチルレチ
ン酸誘導体および対照例について行なった薬理作用の試
験例を示す。

記号　　　　　グリチルレチン酸誘導体１　　グリチル
レチン酸−３−β−Ｄ−ガラクトピラノシド２　　グリ
チルレチン酸−３−β−Ｄ−グルコピラノシド３　　グ
リチルレチン酸−３−β−Ｄ−クイノボピラノシド４　
　グリチルレチン酸−３−β−キシロピラノシド５　　
グリチルレチン酸−３−（６’−デオキシ−６′−フル
オロ−β−Ｄ−グルコピラノシド） ６　　グリチルレチン酸−３−α−Ｌ−アラビノピラノ
シド７　　グリチルレチン酸−３−α−Ｌ−ラムノピラ
ノシド８　　グリチルレチン酸−３−（６’　、８“−
デオキシ−β−セロビオシド） ９　　グリチルレチン酸−３−β−セロビオシドＧＡ　
　グリチルレチン酸（対照例） ＧＬ　　グリチルリチン（対照例） 実施例１：ラット力ラゲーニン足踏浮腫の抑制作用体重
１８０〜２００ｇの雄性ＳＤ系クラット５匹１群とし、
対照群には５％Ｔｖｅ！ｏ８０を、薬物群にはいずれも
０　、１　ｍＭ／Ｍの薬物を５％Ｔｖｅｅ＋＋に懸濁さ
せて、腹腔内に投与した。３０分後、ラット後肢蹟皮下
に、起炎剤として１％力ラう−ニンを、０　、１　ｍｌ
／ｆｏｏｔ　ｐ！ｄ投与した。投与３時間後に生じた浮
腫を足浮腫測定装置（室町機械株式会社）を用いて測定
し、浮腫抑制率を求めＩ；。その結果を表１に示す。

表１ 薬物　　　　　浮腫抑制率蓋 １　　　　　　　　　　　　　　　＋＋＋２　　　　　
　　　　　　　　　　＋＋３　　　　　　　＋＋ ４　　　　　　　　　　　　　　　＋＋＋５　　　　　
　　　　　　　　　　　＋＋６　　　　　　　　　　　
　　　　　＋＋７　　　　　　　　　　　　　　＋＋ ８　　　　　　　　　　　　　　＋＋ ９　　　　　　　　　　　　　＋＋＋ ＧＬ　　　　　　　　　　　　　＋ ＧＡ　　　　　　　　　　　　　　＋＋遍　＋：３０％
以下　　十＋：３０〜６０％＋＋＋：６０％以上 浮腫抑制率−（Ｅｃ　−Ｅｔ）　ｘ　ｌ　ＯＯ／ＥｃＥ
ｃ：対照群の各浮腫率 Ｅｔ：薬物群の各浮腫率 但し浮腫率−（Ｖｔ−Ｖｎ）　ｘ　１００／Ｖ＋＋Ｖｎ
：起炎剤接種前の容積量 ｖ【：起炎剤接種後の容積量 実施例２：肝障害抑制作用 Ｗｉｓｔｓｒ系雄性ラット７匹う１群とし、対照群には
５％アラビアゴム懸濁液を、薬物群には５％アラビアゴ
ム懸濁液に懸濁させた薬物を、１日１回３日間、合計３
回、Ｉ　Ｘ　１０−’Ｍ／ｋｇ量を腹腔内に投与した。

最終投与の１時間後、２０％ＣＣ１，（オリーブ油に溶
解）を投与した。２４時間後に再び薬物を経口投与し、
さらに２４時間後、腹部大静脈より採血し、ＰＴ値（プ
ロトロンビン時間値）および５ｔｒｕ鳳−ＧＰＴ値を測
定した。

その結果は表２のとおりで、各薬物はＰＴ値を延長し、
Ｓｃｒｕｍ−ＧＰＴ値の上昇を抑制した。

表２ 薬物　　Ｓｅｒｕｍ−ＧＰＴ（ｋａｒｍｅ＋＋単位）Ｐ
Ｔ　（１秒）陽性対照群　３１８２±５０３．９　　　
　　４９．３±１２．４１　　　　　　　７８０±２３
８．９　　　　　　　　　　１８．７±６．３２　　　
　　　　８９６土３０１１　　　　　　　　　　　Ｎ、
ｇ±４．１３５２１±２５６．７　　　　２０．２±２
．８４６８６±２１７．４　　　　１９．８±３．４５
　　　　　　　８２０土Ｈ５，６２３，０±４．２６７
９８±１７５．２　　　　２２．１±５．２７６２１±
００．９　　　　１９．０±３．８８　　　　　　　６
８７±２０５．８　　　　　　　　　　　Ｈ，Ｓ±５．
８９７２８±２９５．５　　　　１８．５±６．８ＧＡ
　　　　　　　　７９８土３１１．５　　　　　　　　
　　２１．０±６．５正常対照群　　Ｈ，ＯｆＯ，！　
　　　　　　ｌ　１．８ｔｏ、２実施例３：抗潰瘍作用 体重１８０〜２００ｇのＳＤ系ラット１群５匹を４８時
間絶食させた後、エーテル麻酔下で開腹し、胃の幽門部
を結紮する。その後直ちに薬物ｌＸｌ０−’Ｍｈｇ量を
腹腔内に投与して開腹する。１８時間、絶食絶木下で放
置してからエーテル麻酔下で殺し、胃を取り出す。

採取した胃を大彎に沿って開き、前背部に発生した潰瘍
の面積を解剖顕微鏡下で測定した。その結果を表３に示
す。（対照群に対し抑制率３０％以下を＋、３０〜６０
％を＋＋、６０％以上を＋＋＋で示した。）表３ 薬物　　　　抗潰瘍作用 １　　　　　　　　　　　　＋＋＋ ２　　　　　　　　　　　　＋＋＋ ３　　　　　　＋＋＋ ４　　　　　　　　　　　　＋＋ ５　　　　　　　　　　　　＋＋ ６　　　　　　　　　　　＋＋＋ ７　　　　　　　　　　　＋＋＋ ８　　　　　　　　　　　＋＋＋ ９　　　　　　　　　　　　　＋＋ ＧＡ　　　　　　　　　　＋＋ ＧＬ　　　　　　　　　　　＋

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）グリチルレチン酸−３−Ｒ（ただしＲは中性糖残
   基を表す）またはその医薬上許容される塩を有効成分と
   する抗炎症剤。
2. （２）グリチルレチン酸−３−Ｒ（ただしＲは中性糖残
   基を表す）またはその医薬上許容される塩を有効成分と
   する肝障害抑制剤。
3. （３）グリチルレチン酸−３−Ｒ（ただしＲは中性糖残
   基を表す）またはその医薬上許容される塩を有効成分と
   する抗潰瘍剤。