JPS6246554B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6246554B2 JPS6246554B2 JP57124985A JP12498582A JPS6246554B2 JP S6246554 B2 JPS6246554 B2 JP S6246554B2 JP 57124985 A JP57124985 A JP 57124985A JP 12498582 A JP12498582 A JP 12498582A JP S6246554 B2 JPS6246554 B2 JP S6246554B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- general formula
- ursodeoxycholic acid
- hydrolysis
- ursodeoxycholic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical class C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 claims description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims description 5
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003020 ursodeoxycholic acid derivative Substances 0.000 claims description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- -1 ursodeoxycholic acid methyl ester Chemical class 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 241000398985 Cricetidae Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- MLQBTMWHIOYKKC-KTKRTIGZSA-N (z)-octadec-9-enoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(Cl)=O MLQBTMWHIOYKKC-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- KPRGOTLNGIBVFL-GINZOMEDSA-N 7-ketodehydroepiandrosterone Chemical group C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C(=O)C=C21 KPRGOTLNGIBVFL-GINZOMEDSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000015924 Lithiasis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 1
- 230000002690 anti-lithiasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は一般式（）：
（式中、Ｒ−COはオレイン酸またはリノール
酸のアシル残基を表わす）で示されるウルソデオ
キシコリン酸（ursodeoxycholic acid）誘導体、
すなわち７−アシルウルソデオキシコリン酸（７
−acylursodeoxycholic acid）に関する。 ウルソデオキシコリン酸を用いる胆石症の治療
はすでに確立されている（Nakagawaおよび
Makino、Lancet ２、367、1977）。このウルソ
デオキシコリン酸はその７−位におけるエピマ
ー、すなわちセノデオキシコリン酸よりも有効で
あることが示されている。これはとくにウルソデ
オキシコリン酸の方が７−位の水酸基の不活性化
を受けにくいからである。腸のレベルに存在する
細菌起源の酵素（Ferrariら、FEBS Lett.75、
176、1977）は、ウルソデオキシコリン酸のエピ
化によつて生成するセノデオキシコリン酸の７−
ａ位の水酸基を脱離せしめることができる。この
ため、すなわちセノデオキシコリン酸に比較して
不活性が小さいために、ウルソデオキシコリン酸
は投与量が少なくてすみ、より耐性が高いのであ
る。さらに、比較研究をもとに、その臨床上の抗
結石活性はセノデオキシコリン酸の抗結石活性よ
りも比較的低いといわれている（Nakagawa、
Digestive Dis.Sc.25、129、1980）。ウルソデオ
キシコリン酸の人体における代謝的不活性化は知
られている。それはおそらく不活性な７−ケト誘
導体への酸化を含むと推定されるが、その酸化に
より24時間の間に不活性な物質を生成する
（Fedorowskiら、Gastroenterology 73、1131、
1977）。 ウルソデオキシコリン酸が長時間の間に７−位
において脱水酸基化される可能性は、肝臓に対し
て毒性のある代謝産物の生成（Sarvaら、
Gastroenterology、79、1980）、さらに腸におけ
る突然変異誘導物の生成（Sauerら、Zschr.
Gastroenterol.17、236、1979）を惹起するおそ
れがある。 したがつて、胆石症の長期的治療法を樹立する
ために、ウルソデオキシコリン酸を継続的に再循
環せしめるとともに腸の段階での不活性化の可能
性を減少させる誘導体を供給することが非常に重
要である。 一般式（）で表わされるウルソデオキシコリ
ン酸の７−アシル誘導体（以下、UDC−７−エ
ステルという）は、思いがけない形でその不活性
化に拮抗することを見出し、１日あたりの投与量
を著しく減少せしめ、各投与の間隔をかなり延長
せしめうることを見出した。 本発明のUDC−７−エステルは、動物におい
て、および抗結石活性の試験過程において本質的
に毒性がないことが判明した。さらにその試験か
らは、とくにいくつかの点でセノデオキシコリン
酸よりも大幅にすぐれた抗結石活性を示してい
る。 したがつて本発明は、さらに一般式（）で表
わされるUDC−７−エステルを１種以上有効成
分として含有する胆石症および胆機能低下症治療
剤に関する。 本発明の胆石症および胆機能低下症治療剤は、
精製後投薬に適した剤形に製剤されおよび（また
は）その投薬に適した容器に包装されうる。 本発明のUDC−７−エステルは以下に示す反
応式に示されるように、一般式（）で表わされ
る化合物、すなわちウルソデオキシコリン酸のメ
チルエステルの３，７−ジアシル誘導体をアルカ
リ条件下で選択的に加水分解することによりえら
れる。 （式中、RCOは前記と同じ） この選択的加水分解は、低級アルコールと水と
の混合物、メチルセロソルブと水との混合物、ま
たはそれらと類似の混合物からなる溶媒中で水酸
化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いて行な
われる。 本発明のエステルの製造に用いる一般式（）
で表わされる３，７−ジアシル誘導体は、ウルソ
デオキシコリン酸を塩酸または混合物を含む酸無
水物といつた一般式Ｒ−COOH（式中Ｒ−COは
前記と同じ）で表わされる酸の活性誘導体と共
に、酸受容体として作用する物質の存在下で適切
にアシル化することによつて製造される。ジアシ
ル化のとくに好適な製法としては、ウルソデオキ
シコリン酸メチルエステルをピリジン中で塩化ア
シルまたは無水アシル基と反応させるという単純
でかつ高収率な方法がある。 選択的加水分解ののちに、一般式（）で表わ
される誘導体、すなわちUDC−７−エステル
は、シリカを用いたカラムクロマトグラフイーに
よつて単離精製される。 つぎに実施例をあげて本発明を説明する。 参考製造例 〔７−ブチリルウルソデオキシコリン酸（Ｒが
ｎ−プロピレン）の製造〕 (a) ウルソデオキシコリン酸メチルエステル１ミ
リモルをピリジン1.42c.c.に溶かした溶液を無水
酪酸9.8ミリモルと反応させた。えられた反応
混合物を還流しつつ３時間加温し、ついで撹拌
しながら水上に注ぎ、HCl水溶液（１：１）で
PH１まで酸性にした。沈殿物を塩化メチレンで
抽出し、その有機相を中性になるまでNaHCO3
の飽和溶液ついで水で洗浄した。その後えられ
た溶液をNa2SO4上で乾燥し、重量変化がなく
なるまで真空下で蒸発させた。えられた３，７
−ジブチリルウルソデオキシコリン酸のメチル
エステルよりなる化合物をそれ以上精製せずに
つぎの反応に用いた。 (b) 前記(a)によつてえられたジアシル誘導体１ミ
リモルをメタノール4.46c.c.に溶かした溶液を水
2.23c.c.および濃度50％のKOH水溶液0.23c.c.に加
えた。えられた混合物を不活性な雰囲気下にク
ロマトグラフイ試験で加水分解が起つたことが
示されるまで室温で放置して（約2.5時間）、つ
いでメタノールを真空中で留去し、残渣をHCl
水溶液（１：１）でPH２まで酸性化し、塩化メ
チレンで抽出した。抽出物をNa2SO4上で乾燥
しついで蒸発乾固した。これをメタノールから
再結晶して純粋な表題の化合物をえた。分析デ
ータを第１表に示す。 実施例 １ 〔７−オレイルウルソデオキシコリン酸（Ｒが
CH3−（CH2）7−CH＝CH−（CH2）7−）の製
造〕 (a) ウルソデオキシコリン酸メチルエステル１ミ
リモルをピリジン２c.c.に溶かした溶液を塩化オ
レイン酸2.5ミリモルと反応させた。えられた
反応混合物を還流下に１時間加熱しついでそれ
を氷上に注ぎ、そしてHCl水溶液（１：１）で
PH１になるまで酸性化した。沈殿物を参考例の
(a)と同様に処理して３，７−ジオレイルウルソ
デオキシコリン酸メチルエステルを単離した。 (b) えられた粗生成物を参考製造例の(b)と同様に
メタノール水溶液中で水酸化カリウムと反応さ
せた。ただし加水分解を50〜60℃で撹拌しつつ
行なつた。えられた油状物を溶離剤として極性
比が９：１から６：４まで増加するヘキサンと
エチルアセテートの混合物を用いて比率１：20
のシリカカラムクロマトグラフイーにより分離
した。 えられた一般式（）で示される化合物すなわ
ちUDC−７−エステルの物性を第１表に示す。
酸のアシル残基を表わす）で示されるウルソデオ
キシコリン酸（ursodeoxycholic acid）誘導体、
すなわち７−アシルウルソデオキシコリン酸（７
−acylursodeoxycholic acid）に関する。 ウルソデオキシコリン酸を用いる胆石症の治療
はすでに確立されている（Nakagawaおよび
Makino、Lancet ２、367、1977）。このウルソ
デオキシコリン酸はその７−位におけるエピマ
ー、すなわちセノデオキシコリン酸よりも有効で
あることが示されている。これはとくにウルソデ
オキシコリン酸の方が７−位の水酸基の不活性化
を受けにくいからである。腸のレベルに存在する
細菌起源の酵素（Ferrariら、FEBS Lett.75、
176、1977）は、ウルソデオキシコリン酸のエピ
化によつて生成するセノデオキシコリン酸の７−
ａ位の水酸基を脱離せしめることができる。この
ため、すなわちセノデオキシコリン酸に比較して
不活性が小さいために、ウルソデオキシコリン酸
は投与量が少なくてすみ、より耐性が高いのであ
る。さらに、比較研究をもとに、その臨床上の抗
結石活性はセノデオキシコリン酸の抗結石活性よ
りも比較的低いといわれている（Nakagawa、
Digestive Dis.Sc.25、129、1980）。ウルソデオ
キシコリン酸の人体における代謝的不活性化は知
られている。それはおそらく不活性な７−ケト誘
導体への酸化を含むと推定されるが、その酸化に
より24時間の間に不活性な物質を生成する
（Fedorowskiら、Gastroenterology 73、1131、
1977）。 ウルソデオキシコリン酸が長時間の間に７−位
において脱水酸基化される可能性は、肝臓に対し
て毒性のある代謝産物の生成（Sarvaら、
Gastroenterology、79、1980）、さらに腸におけ
る突然変異誘導物の生成（Sauerら、Zschr.
Gastroenterol.17、236、1979）を惹起するおそ
れがある。 したがつて、胆石症の長期的治療法を樹立する
ために、ウルソデオキシコリン酸を継続的に再循
環せしめるとともに腸の段階での不活性化の可能
性を減少させる誘導体を供給することが非常に重
要である。 一般式（）で表わされるウルソデオキシコリ
ン酸の７−アシル誘導体（以下、UDC−７−エ
ステルという）は、思いがけない形でその不活性
化に拮抗することを見出し、１日あたりの投与量
を著しく減少せしめ、各投与の間隔をかなり延長
せしめうることを見出した。 本発明のUDC−７−エステルは、動物におい
て、および抗結石活性の試験過程において本質的
に毒性がないことが判明した。さらにその試験か
らは、とくにいくつかの点でセノデオキシコリン
酸よりも大幅にすぐれた抗結石活性を示してい
る。 したがつて本発明は、さらに一般式（）で表
わされるUDC−７−エステルを１種以上有効成
分として含有する胆石症および胆機能低下症治療
剤に関する。 本発明の胆石症および胆機能低下症治療剤は、
精製後投薬に適した剤形に製剤されおよび（また
は）その投薬に適した容器に包装されうる。 本発明のUDC−７−エステルは以下に示す反
応式に示されるように、一般式（）で表わされ
る化合物、すなわちウルソデオキシコリン酸のメ
チルエステルの３，７−ジアシル誘導体をアルカ
リ条件下で選択的に加水分解することによりえら
れる。 （式中、RCOは前記と同じ） この選択的加水分解は、低級アルコールと水と
の混合物、メチルセロソルブと水との混合物、ま
たはそれらと類似の混合物からなる溶媒中で水酸
化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いて行な
われる。 本発明のエステルの製造に用いる一般式（）
で表わされる３，７−ジアシル誘導体は、ウルソ
デオキシコリン酸を塩酸または混合物を含む酸無
水物といつた一般式Ｒ−COOH（式中Ｒ−COは
前記と同じ）で表わされる酸の活性誘導体と共
に、酸受容体として作用する物質の存在下で適切
にアシル化することによつて製造される。ジアシ
ル化のとくに好適な製法としては、ウルソデオキ
シコリン酸メチルエステルをピリジン中で塩化ア
シルまたは無水アシル基と反応させるという単純
でかつ高収率な方法がある。 選択的加水分解ののちに、一般式（）で表わ
される誘導体、すなわちUDC−７−エステル
は、シリカを用いたカラムクロマトグラフイーに
よつて単離精製される。 つぎに実施例をあげて本発明を説明する。 参考製造例 〔７−ブチリルウルソデオキシコリン酸（Ｒが
ｎ−プロピレン）の製造〕 (a) ウルソデオキシコリン酸メチルエステル１ミ
リモルをピリジン1.42c.c.に溶かした溶液を無水
酪酸9.8ミリモルと反応させた。えられた反応
混合物を還流しつつ３時間加温し、ついで撹拌
しながら水上に注ぎ、HCl水溶液（１：１）で
PH１まで酸性にした。沈殿物を塩化メチレンで
抽出し、その有機相を中性になるまでNaHCO3
の飽和溶液ついで水で洗浄した。その後えられ
た溶液をNa2SO4上で乾燥し、重量変化がなく
なるまで真空下で蒸発させた。えられた３，７
−ジブチリルウルソデオキシコリン酸のメチル
エステルよりなる化合物をそれ以上精製せずに
つぎの反応に用いた。 (b) 前記(a)によつてえられたジアシル誘導体１ミ
リモルをメタノール4.46c.c.に溶かした溶液を水
2.23c.c.および濃度50％のKOH水溶液0.23c.c.に加
えた。えられた混合物を不活性な雰囲気下にク
ロマトグラフイ試験で加水分解が起つたことが
示されるまで室温で放置して（約2.5時間）、つ
いでメタノールを真空中で留去し、残渣をHCl
水溶液（１：１）でPH２まで酸性化し、塩化メ
チレンで抽出した。抽出物をNa2SO4上で乾燥
しついで蒸発乾固した。これをメタノールから
再結晶して純粋な表題の化合物をえた。分析デ
ータを第１表に示す。 実施例 １ 〔７−オレイルウルソデオキシコリン酸（Ｒが
CH3−（CH2）7−CH＝CH−（CH2）7−）の製
造〕 (a) ウルソデオキシコリン酸メチルエステル１ミ
リモルをピリジン２c.c.に溶かした溶液を塩化オ
レイン酸2.5ミリモルと反応させた。えられた
反応混合物を還流下に１時間加熱しついでそれ
を氷上に注ぎ、そしてHCl水溶液（１：１）で
PH１になるまで酸性化した。沈殿物を参考例の
(a)と同様に処理して３，７−ジオレイルウルソ
デオキシコリン酸メチルエステルを単離した。 (b) えられた粗生成物を参考製造例の(b)と同様に
メタノール水溶液中で水酸化カリウムと反応さ
せた。ただし加水分解を50〜60℃で撹拌しつつ
行なつた。えられた油状物を溶離剤として極性
比が９：１から６：４まで増加するヘキサンと
エチルアセテートの混合物を用いて比率１：20
のシリカカラムクロマトグラフイーにより分離
した。 えられた一般式（）で示される化合物すなわ
ちUDC−７−エステルの物性を第１表に示す。
【表】
前記UDC−７−エステルのNMRスペクトル分
析（ピリジン中、内部標準TMS）によつてえら
れたシグナルをつぎに示す。 3.55／3.60〜4.05／4.15 （1H，ｍ，〓CHOH）、 4.75／4.80〜5.25／5.30 （1H，ｍ，〓CH−Ｏ−OC−Ｒ） 加えてオレイン酸エステルは5.27〜5.60（2H，
ｍ，CH＝CH）に、リノール酸エステルは5.05〜
5.75（4H，2CH＝CH）にそれぞれ特異なシグナ
ルを示す。 赤外線吸収スペクトル分析においては、一般式
（）で示されるすべての誘導体は3540cm-1およ
び3420cm-1に水酸基に基づく吸収ならびに1720cm
-1にCOOHおよびＯ−OC−Ｒに基づく吸収を有
している。 ウルソデオキシコリン酸および一般式（）で
表わされるその誘導体の抗結石活性試験を、結石
症のモデル動物（各群とも25匹）シリアン クリ
セチデー（Syrian Cricetidae）に結石症を生じ
やすい飼料を53日間投与して食餌性結石症を誘発
することによつて行なつた（Damおよび
Christensen、Acta Path.Microbiol.Scand.30、
236、1952）。ウルソデオキシコリン酸および一般
式（）で表わされるその誘導体をウルソデオキ
シコリン酸に換算して0.2％当量の投与量で投与
した。投与終了後被験動物を解剖し胆汁の外見が
透明か不透明かを判別し、結石症に罹患している
動物の数を数えた。結果を第２表に示す。
析（ピリジン中、内部標準TMS）によつてえら
れたシグナルをつぎに示す。 3.55／3.60〜4.05／4.15 （1H，ｍ，〓CHOH）、 4.75／4.80〜5.25／5.30 （1H，ｍ，〓CH−Ｏ−OC−Ｒ） 加えてオレイン酸エステルは5.27〜5.60（2H，
ｍ，CH＝CH）に、リノール酸エステルは5.05〜
5.75（4H，2CH＝CH）にそれぞれ特異なシグナ
ルを示す。 赤外線吸収スペクトル分析においては、一般式
（）で示されるすべての誘導体は3540cm-1およ
び3420cm-1に水酸基に基づく吸収ならびに1720cm
-1にCOOHおよびＯ−OC−Ｒに基づく吸収を有
している。 ウルソデオキシコリン酸および一般式（）で
表わされるその誘導体の抗結石活性試験を、結石
症のモデル動物（各群とも25匹）シリアン クリ
セチデー（Syrian Cricetidae）に結石症を生じ
やすい飼料を53日間投与して食餌性結石症を誘発
することによつて行なつた（Damおよび
Christensen、Acta Path.Microbiol.Scand.30、
236、1952）。ウルソデオキシコリン酸および一般
式（）で表わされるその誘導体をウルソデオキ
シコリン酸に換算して0.2％当量の投与量で投与
した。投与終了後被験動物を解剖し胆汁の外見が
透明か不透明かを判別し、結石症に罹患している
動物の数を数えた。結果を第２表に示す。
【表】
ウルソデオキシコリン酸またはその７−アシル
誘導体を与えられた被験動物では有意な毒性効果
は認められず、とくに本発明のUDC−オレエー
トおよびUDC−リノレエートでは被験動物の死
亡は認められなかつた。第２表に示すデータはウ
ルソデオキシコリン酸が結石を生じやすい飼料に
よつて誘発された胆石症を防ぐ有効な薬剤である
ことを示している。一方、本発明のウルソデオキ
シコリン酸の７−アシル誘導体は、ウルソデオキ
シコリン酸よりもすぐれた活性を示し、被験動物
が結石症に罹病するのを防ぐことを示している。 ウルソデオキシコリン酸およびその７−アシル
誘導体の急性毒性試験を体重30〜35ｇのオスおよ
び体重24〜29ｇのメスのスイス種ラツトを用いて
行なつた。ウルソデオキシコリン酸およびその７
−アシル誘導体を、0.5％カルボキシメチルセル
ロース中に溶解して各供試物質につき10mg／Kg体
重から200mg／Kg体重の間の投与量で投与した。
各化合物を別個に投与した後、被験動物を10日間
観察した。その結果投与された各投与量について
いずれもマウスの死亡が認められず、被験動物に
有意な毒性の徴侯はまつたく認められなかつた。 以上のようにウルソデオキシコリン酸の７−ア
シル誘導体は胆石を生じやすい飼料を与えられた
クリセチデー（cricetidae）のモデルに対して有
意な抗結石活性を示すといえる。本発明の誘導体
は被験動物におけるLD50値はきわめて大きく
（LD50）値は2000mg／Kg以上である）結石形成防
止のための試験中にも亜急性毒性とみなされる毒
性をまつたく示さなかつた。 本発明の一般式（）で表わされる誘導体は、
胆石症および胆機能低下症に罹患した患者に対し
50〜500mgの投与量で１日あたり１〜４回投与し
てよい。投与形態は通常の剤形のものを投与でき
るがとくにシエラー（Scherer）カプセルとして
投与するのが適している。 さらに不活性で薬理上許容しうる賦形剤を本発
明の医薬組成物に配合することができる。
誘導体を与えられた被験動物では有意な毒性効果
は認められず、とくに本発明のUDC−オレエー
トおよびUDC−リノレエートでは被験動物の死
亡は認められなかつた。第２表に示すデータはウ
ルソデオキシコリン酸が結石を生じやすい飼料に
よつて誘発された胆石症を防ぐ有効な薬剤である
ことを示している。一方、本発明のウルソデオキ
シコリン酸の７−アシル誘導体は、ウルソデオキ
シコリン酸よりもすぐれた活性を示し、被験動物
が結石症に罹病するのを防ぐことを示している。 ウルソデオキシコリン酸およびその７−アシル
誘導体の急性毒性試験を体重30〜35ｇのオスおよ
び体重24〜29ｇのメスのスイス種ラツトを用いて
行なつた。ウルソデオキシコリン酸およびその７
−アシル誘導体を、0.5％カルボキシメチルセル
ロース中に溶解して各供試物質につき10mg／Kg体
重から200mg／Kg体重の間の投与量で投与した。
各化合物を別個に投与した後、被験動物を10日間
観察した。その結果投与された各投与量について
いずれもマウスの死亡が認められず、被験動物に
有意な毒性の徴侯はまつたく認められなかつた。 以上のようにウルソデオキシコリン酸の７−ア
シル誘導体は胆石を生じやすい飼料を与えられた
クリセチデー（cricetidae）のモデルに対して有
意な抗結石活性を示すといえる。本発明の誘導体
は被験動物におけるLD50値はきわめて大きく
（LD50）値は2000mg／Kg以上である）結石形成防
止のための試験中にも亜急性毒性とみなされる毒
性をまつたく示さなかつた。 本発明の一般式（）で表わされる誘導体は、
胆石症および胆機能低下症に罹患した患者に対し
50〜500mgの投与量で１日あたり１〜４回投与し
てよい。投与形態は通常の剤形のものを投与でき
るがとくにシエラー（Scherer）カプセルとして
投与するのが適している。 さらに不活性で薬理上許容しうる賦形剤を本発
明の医薬組成物に配合することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： （式中、Ｒ−COはオレイン酸またはリノール
酸のアシル残基を表わす）で表わされるウルソデ
オキシコリン酸誘導体。 ２ ７−オレイルウルソデオキシコリン酸である
特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ３ ７−リノレイルウルソデオキシコリン酸であ
る特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ４ 一般式（）： （式中、Ｒ−COはオレイン酸またはリノール
酸のアシル残基を表わす）で表わされる３，７−
ジアシルウルソデオキシコリン酸のメチルエステ
ルをアルカリ性条件下で選択的に加水分解するこ
とからなる一般式（）： （式中、Ｒ−COは前記と同じ）で表わされる
ウルソデオキシコリン酸誘導体の製法。 ５ 前記加水分解を水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムを用いて行なう特許請求の範囲第４項
記載の製法。 ６ 前記加水分解を低級アルコールと水との混合
物もしくはメチルセロソルブと水との混合物から
なる溶媒中で行なう特許請求の範囲第４項記載の
製法。 ７ 一般式（）： （式中、Ｒ−COはオレイン酸またはリノール
酸のアシル残基を表わす）で表わされるウルソデ
オキシコリン酸誘導体を有効成分とする胆石症お
よび胆機能低下症治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT23108A/81 | 1981-07-24 | ||
| IT23108/81A IT1167478B (it) | 1981-07-24 | 1981-07-24 | Derivati dell'acido ursodesossicolico |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5824597A JPS5824597A (ja) | 1983-02-14 |
| JPS6246554B2 true JPS6246554B2 (ja) | 1987-10-02 |
Family
ID=11203856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57124985A Granted JPS5824597A (ja) | 1981-07-24 | 1982-07-17 | ウルソデオキシコリン酸誘導体、その製法およびそれを有効成分とする医薬組成物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4440688A (ja) |
| JP (1) | JPS5824597A (ja) |
| DE (1) | DE3225528C2 (ja) |
| FR (1) | FR2510583B1 (ja) |
| GB (1) | GB2105722B (ja) |
| IT (1) | IT1167478B (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8417895D0 (en) * | 1984-07-13 | 1984-08-15 | Marples B A | Pharmaceutical anti-fungal composition |
| US4892868A (en) * | 1984-08-17 | 1990-01-09 | Gipharmex, S.P.A. | Derivatives of biliary acids, process for the production thereof and corresponding pharmaceutical compositions |
| IT1199843B (it) * | 1986-12-05 | 1989-01-05 | Gipharmex Spa | Complesso di prodotti per il trattamento rapido e non invasivo della calcolosi biliare |
| DE69025449T2 (de) * | 1989-10-17 | 1996-07-11 | Sanofi Sa | Verfahren zur Herstellung von Chenodesoxycholsäuren |
| FR2653126B1 (fr) * | 1989-10-17 | 1994-12-09 | Sanofi Sa | Procede pour la preparation de diacetoxycholanates. |
| NZ245504A (en) * | 1991-12-20 | 1995-08-28 | Hoechst Ag | Bile acid derivatives containing an ethylenically unsaturated grouping |
| DE19645044A1 (de) * | 1996-10-31 | 1998-05-07 | Falk Pharma Gmbh | Verwendung von Ursodeoxycholsäure zur topischen Behandlung von Entzündungserkrankungen der Schleimhäute |
| IL142650A (en) * | 1998-04-08 | 2007-06-03 | Galmed Int Ltd | Use of bile acid conjugates or bile salts and fatty acids or fatty acids in the preparation of pharmaceuticals for lowering cholesterol, for the treatment of fatty liver and for the treatment of hyperglycemia and diabetes |
| IL123998A (en) * | 1998-04-08 | 2004-09-27 | Galmed Int Ltd | Conjugates of bile salts and pharmaceutical preparations containing them |
| US8975246B2 (en) | 2001-04-17 | 2015-03-10 | Galmed Research And Development Ltd. | Bile acid or bile salt fatty acid conjugates |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3833620A (en) * | 1972-11-16 | 1974-09-03 | Intellectual Property Dev Corp | Production of chenodeoxycholic acid |
| FR2457302A1 (fr) * | 1979-05-23 | 1980-12-19 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de purification de l'acide ursodesoxycholique |
| IT1165252B (it) * | 1979-07-12 | 1987-04-22 | Blasinachim Spa | Procedimento di purificazione dell'acido ursodesossicolico attraverso nuovi derivati |
-
1981
- 1981-07-24 IT IT23108/81A patent/IT1167478B/it active
-
1982
- 1982-06-24 GB GB08218300A patent/GB2105722B/en not_active Expired
- 1982-06-28 US US06/392,634 patent/US4440688A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-08 DE DE3225528A patent/DE3225528C2/de not_active Expired
- 1982-07-17 JP JP57124985A patent/JPS5824597A/ja active Granted
- 1982-07-23 FR FR8212949A patent/FR2510583B1/fr not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEM PBARM.BULL=1980 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4440688A (en) | 1984-04-03 |
| IT8123108A0 (it) | 1981-07-24 |
| GB2105722A (en) | 1983-03-30 |
| JPS5824597A (ja) | 1983-02-14 |
| IT1167478B (it) | 1987-05-13 |
| DE3225528C2 (de) | 1985-03-28 |
| FR2510583A1 (fr) | 1983-02-04 |
| IT8123108A1 (it) | 1983-01-24 |
| FR2510583B1 (fr) | 1985-08-30 |
| DE3225528A1 (de) | 1983-02-10 |
| GB2105722B (en) | 1985-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2049771C1 (ru) | Хиноновые производные и их фармакологически приемлемые соли | |
| US7645748B2 (en) | Sterol/stanol phosphorylnitroderivatives and use thereof | |
| CA2259621C (en) | Isocoumarin derivatives and their use in medicines | |
| US5874468A (en) | Brain targeted low molecular weight hydrophobic antioxidant compounds | |
| CA1067488A (en) | Glycerides with anti-inflammatory properties | |
| US5691386A (en) | Triterpenoid compound for the treatment of diabetes | |
| US4981983A (en) | Derivatives of biliary acids, process for the production thereof and corresponding pharmaceutical compositions | |
| US4892868A (en) | Derivatives of biliary acids, process for the production thereof and corresponding pharmaceutical compositions | |
| AU607100B2 (en) | New androstane 17-carboxylic acid ester, process for their preparation and drugs containing them | |
| JPS6246554B2 (ja) | ||
| GB1599863A (en) | Pharmaceutical compositions for use in the inhibition of the biosynthesis of mevalonic acid | |
| JPS56145298A (en) | Aminophenyl derivative and physiologically active preparation containing the same | |
| US3549691A (en) | Aralkyloxy alkanoic acids | |
| US4439366A (en) | Derivatives of chenodeoxycholic acid | |
| US4794115A (en) | Method of treating hyperlipemia | |
| JPH085864B2 (ja) | 新規なアコニチン系化合物およびそれらを有効成分とする鎮痛・抗炎症剤 | |
| JP2963730B2 (ja) | ポリスルフィド化合物及びこれを有効成分とする脂質過酸化抑制剤 | |
| EP1118324A1 (en) | Analgesic agent comprising a cyclobutanedicarboxylic acid derivative | |
| JPH0952899A (ja) | ロイコトリエン拮抗剤 | |
| JPH03503407A (ja) | ２４ｒ‐スキムノールならびにその製造および使用 | |
| EP0104631A2 (en) | Clavulone derivatives, process for preparing the same, and use of said compounds | |
| JPH04290846A (ja) | トリテルペノイド化合物およびその用途 | |
| JP2640239B2 (ja) | プロトスタ−１３（１７）エン−３，１６−ジオン化合物 | |
| JP2549888B2 (ja) | 新規ドリマン型セスキテルペンカルボン酸誘導体 | |
| JPH0358953A (ja) | （ｓ）―５―ヒドロキシデカン酸およびそれを有効成分とする医薬組成物 |