JPH0358953A - （ｓ）―５―ヒドロキシデカン酸およびそれを有効成分とする医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は循環器系疾患治療剤あるいは糖尿病治療剤とし
て有用な式（１） ％式％（１） （） で表わされる（Ｓ）−５−ヒドロキシデカン酸、その製
薬掌上許容しうる塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒
和物、並びにその製造法、およびこれを有効成分とする
医薬組成物に関するものである。

［従来の技術および発明が解決しようとする課題３式（
ＩＩ　） ＯＨ ＣＨ３＋ＣＨ２ｈＣＨ＋ＣＨ２ｈＣ０２Ｈ（ＩＩ　）で
表わされる５−ヒドロキシデカン酸（ラセミ体）、その
塩およびそのエステルは極めて強い高脂血症の治療作用
、虚血性障害モデルとしてのミトコンドリア機能障害の
抑制作用ならびに心抑制作用のない顕著な抗不整脈作用
を併有し、かつ毒性も極めて低く、安全性の高いもので
あることが知られている（大面ら、特開昭５９−１４１
５号）。また、５−ヒドロキシデカン酸ナトリウムは、
虚血性の不整脈モデルにおいても著明な治療効果を有し
、その作用機序の１つが心筋に存在するＡＴＰ感受性に
＋チャネルの抑制によるものであることが知られている
（仁保ら、日本薬理学雑誌、８９巻、１５５頁〜１６７
頁、１９８７年）。

しかしながら、５−ヒドロキシデカン酸、その塩および
そのエステルは概して治療のための用量が多いことから
、製剤の困難さ、あるいは服用時の患者の負担等の問題
を有している。このため、薬理活性および治療効果がよ
り強く、より少量で使用できるものが望まれている。

一方、本発明の化合物である（Ｓ）−５−ヒドロキシデ
カン酸、その製薬掌上許容しつる塩、その溶媒和物およ
びその塩の溶媒和物については、これまでに単離、製造
されたことがなく、光学活性体についての物理化学的あ
るいは薬理学的性質も知られていない。

また、本発明の化合物の原料として用いられる光学活性
なδ−デカラクトンは（Ｒ）体、（Ｓ）体ともに公知の
物質である　（Ｍ、　Ｕｔａｋａら、Ｊ。

Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　５２巻、　４
３６３〜４３６８頁、　１９８７年；特開昭６１−１９
１６７９号；　Ｇ、　Ｔｕ’ｙｎｅｎｂｕｒ３Ｍｕｙｓ
ら、　Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、、　１１
巻、　３８９−３９３頁。

１９６３年；西口文子ら、第２９回天然有機化合物討論
会要旨集、　？２９−７３５頁、　１９８７年；　Ｏ，
Ｋｏｈｖｅｒ。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　２６巻、　２３９１〜２３
９６頁、　１９７０年；Ｌ。

Ｂｌａｎｃｏら、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ
、、　２９巻、　１９１５−１９１８頁、　１９８８年
およびＡ、　Ｍｏ５ａｎｄｌら、　Ｚ、　Ｌｅｂｅｎｓ
ｍ。

Ｕｎｔｅｒｓ、　Ｆｏｒｓｃｈ、、　４０−４４頁、　
１９８８年）。

Ｍ、　Ｕｔａｋａら、　Ｊ、　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ、　５２巻、４３６３〜４３６８頁、　１
９８７年記載及びＧ、　Ｔｕｙｎｅｎｂｕｒｇ　Ｍｕｙ
ｓら、　　Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、、　
１１巻、　３８９−３９３頁、１９６３年記載の方法に
よれば、５−オキソデカン酸をパン酵母を用いて還元す
ることにより、（Ｒ）−δ−デカラクトンが比較的容易
に、且つ高い光学純度で得られている。一方、（Ｓ）−
δ−デカラクトンについては今までに製造された例は極
めて少なく、前出の文献（Ｇ、　Ｔｕｙｎｅｎｂｕｒｇ
Ｍｕｙｓら。

Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｍｉｅｒｏｂｉｏｌ、、　１１巻、　
３８９−３９３頁、　１９６３年およびり、　Ｂｌａｎ
ｃｏら、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　２
９巻。

１９１５〜１９１８頁、　１９８８年および特開昭６１
−１９１６７９号およびＡ、　）Ｉｏｓａｎｄｌ　ら、
　Ｚ、　Ｌｅｂｅｎｓｍ。

Ｕｎｔｅｒｓ、　Ｆｏｒｓｃｈ、、　４０−４４頁、　
１９８８年）の方法があるのみである。しかしＧ、　Ｔ
ｕｙｎｅｎｂｕｒｇ　Ｍｕｙｓらの方法では糸状菌（Ｃ
ｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）を用いて５−オキソデカン酸
を還元することにより合成できるとの記載があるがそこ
で用いられている菌は一般に入手容易でなく、また、得
られる（Ｓ）−δ−デカラクトンの光学純度も低いため
、実際上は実施困難である。Ｌ、　Ｂｌａｎｅｏらの方
法では、δ−デカラクトンのラセミ体をリパーゼで処理
することにより（Ｓ）−δ−デカラクトンが得られるこ
とが示されているが、この方法は高い光学純度が得られ
ず、またリパーゼの安定性を欠くため工業化には難があ
る。特開昭６１−１９１６７９号記載の方法では、δ−
デカラクトンのラセミ体を光学活性な担体を含有するカ
ラムを用いてＨＰＬＣにて光学分割しており、またＡ、
　Ｍｏ５ａｎｄｌらの方法ではδ−デカラクトンのラセ
ミ体を光学活性な酸クロライドと反応させて、ジアステ
レオマー誘導体の混合物とした後、両ジアステレオマー
をガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィ
ーにて分離しているが、いずれの方法も工業的スケール
で実施することは極めて難しい。従って、本発明の化合
物の原料である（Ｓ）−δ−デカラクトンの合成方法に
ついては、安価に且つ工業的スケールで容易に実施し得
るものがなく、簡便な方法が望まれている。

［８題を解決するための手段］ 本発明者らは、上記課題を解決するため、当該５−ヒド
ロキシデカン酸の不斉炭素に着目してその光学活性体に
ついて鋭意研究を行った結果、容易に入手可能な（Ｒ）
−δ−デカラクトンを加水分解後、カルボキシル基をエ
ステル化し、これを立体反転させた後加水分解し、酸性
下で閉環させることにより、入手がきわめて困難な（Ｓ
）−δ−デカラクトンを極めて高い光学純度で合成でき
ること、および得られた（Ｓ）−δ−デカラクトンを加
水分解することにより、本発明の化合物である（Ｓ＞−
５−ヒドロキシデカン酸およびその塩を極めて高い光学
純度で合成できること、あるいは（Ｒ）−δ−デカラク
トンを加水分解後、カルボキシル基をエステル化し、こ
れを立体反転させた後、加水分解することにより（Ｓ）
−δ−デカラクトンを経ずに本発明の化合物を合成する
こともできること、そして（Ｓ）体はラセミ体に比較し
、顕著な薬理効果を有することを見出し、本発明を完成
した。

式（１）で表わされる本発明の化合物は、製薬学上許容
される無機塩基または有機塩基との塩を形成することが
できる。これらの塩の例としては、例えば、リチウム塩
、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カ
ルシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩、アン
モニウム塩などの無機塩基との塩、リジン塩、アルギニ
ン塩などのアミノ酸塩あるいはベンジルアミン塩、ジエ
チルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩、ブロ
カイン塩、コリン塩、Ｎ−メチルグルコサミン塩などの
有機塩基との塩などが挙げられる。

また、式（１）で表わされる本発明の化合物およびその
塩は、例えば水和物のような製薬学上許容される溶媒和
物を形成することができる。

式（１）で表わされる本発明の化合物は、一般に以下の
ように製造することができる。すなわち自体公知の（Ｒ
）−６−デカラクトンにアルカリを作用させて加水分解
した後、カルボキシル基をエステルで保護し、次にアゾ
ジカルボン酸ジアルキルエステル及びトリフェニルホス
フィン存在下、有機カルボン酸を反応させて５位の立体
を反転させたアシル誘導体とし、次いでアルカリでエス
テルを加水分解し、酸性下で閉環させることにより（Ｓ
）−δ−デカラクトンを合成する。次に、（Ｓ）−δ−
デカラクトンを水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化リチウム、水酸化カルシウムまたは水酸化バリウム
などのアルカリで加水分解した後、塩酸または硫酸など
の鉱酸あるいはクエン酸などの有機酸を用いて溶液のｐ
Ｈを約２〜３に調整することにより、遊離の（Ｓ）−５
−ヒドロキシデカン酸を生成させることができる。この
ようにして合成した遊離の（Ｓ）−５−ヒドロキシデカ
ン酸に１当量の塩基を加えることにより、（Ｓ）−５−
ヒドロキシデカン酸の塩を合成することもできる。本製
造法においてすべての加水分解は、水または水と有機溶
媒、例えばメタノール、エタノール、アセトンなど、と
の混合溶媒で行うのが好ましく、反応温度は０℃ないし
１００℃、好ましくは室温ないし８０℃で行いうる。

また、本製造法において、（Ｓ）−δ−デカラクトンを
加水分解する際、アルカリとして水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウムまた
は水酸化バリウムを用いる場合には、１当量の上記のア
ルカリを用いて水溶媒中で加水分解を行ない、反応終了
後そのまま凍結乾燥などの方法で乾燥することにより、
本発明の化合物の塩を製造することもできる。

また、本製造法において、立体反転後に得られた（Ｓ）
−アシル誘導体の加水分解の際に、アルカリとして水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水
酸化バリウムおよび水酸化リチウムを用いる場合には、
過剰のアルカリ、好ましくは２ない・し１０当量のアル
カリを用いて水溶媒中で加水分解を行ない、反応終了後
、そのままダイヤイオンＨＰ−２０，ダイヤイオンＣＨ
Ｐ−２０ＰまたはアンバーライトＸＡＤ−２などの樹脂
を充填したカラムを用いて精製することにより、（Ｓ）
−δ−デカラクトンを経由することなく、本発明の化合
物を製造することもできる。

次に、（Ｒ）−６−デカラクトンがら（Ｓ　）　＝６−
デカラクトンへの立体反転を伴う変換法についてさらに
詳しく説明する。

すなわちδ−デカラクトンの立体反転は一般に以下の三
工程により行うことができる。

第一工程（エステル化） （Ｒ）−６−デカラクトンを水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどのアルカリで加水分解した後、酸性条件下
で遊離の（Ｒ）−５−ヒドロキシデカン酸を得、次にこ
れを常法によりカルボキシル基をエステル化する。本工
程においてエステルとしてはメチル、エチル等のアルキ
ルエステルまたは置換又は無置換のベンジル、ジフェニ
ルメチル等のアラルキルエステルなどが挙げられる。又
、本工程においては５位の立体はラセミ化することなく
完全に保持される。

第二工程（立体反転を伴うアシル化） 第一工程で得られた（Ｒ）の立体配置を有するエステル
にアゾジカルボン酸ジアルキルエステル及びトリフェニ
ルホスフィンの存在下、有機カルボン酸を反応させるこ
とにより、５位の立体が完全に反転したアシル誘導体を
得ることができる。

すなわち（Ｓ）の立体配置を有するアシル誘導体を得る
ことができる。本工程において、溶媒としてはエーテル
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩
化メチレン、ベンゼンなどの有機溶媒を用いることがで
き、反応温度は一５０℃ないし５０℃、好ましくは０℃
ないし室温で行いつる。また本工程において用いる有機
カルボン酸としては安息香酸、酢酸、プロピオン酸、フ
ェニル酢酸、置換安息香酸などを用いることができる。

第三工程（脱保護、ラクトン化） 第二工程で得られた（Ｓ）の立体配置を有するアシル誘
導体を水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカ
リで加水分解した後、得られた遊離の（Ｓ）−５−ヒド
ロキシデカン酸に酸を加えて反応させ、（Ｓ）−δ−デ
カラクトンを得る。

本工程において、遊離の（Ｓ）−５−ヒドロキシデカン
酸を閉環する際、用いる酸は有機酸、無機酸を問わず、
溶液中で酸性を呈するものであれば何でも用いつる。尚
、本工程において、加水分解後、遊離の（Ｓ）−５−ヒ
ドロキシデカン酸を単離することなく加水分解反応の溶
液にそのまま過剰の酸を加えて閉環することもできる。

また、本工程においてはいずれの場合も５位の立体はラ
セミ化することなく完全に保持される。

また、本工程で得られたδ−デカラクトンは第二工程で
立体が完全に反転しているため、第一工程の原料である
δ−デカラクトンとは逆の立体配置、すなわち（Ｓ）配
置を有するものである。

以下、本発明の有効成分である（Ｓ）−５−ヒドロキシ
デカン酸およびその塩の有効性、安全性、用法、用量、
および治療剤の製法について述べる。

実験例１ モルモット心筋ＡＴＰ感受性に＋チャネルに及ぼす影響 Ｋａｋｅｉらの方法（Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　３６３
巻、　４４１−４６２頁、　１９８５年）に準じ単一心
筋細胞を調製した。すなわちモルモットをベントパルビ
タールナトリウム３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与により麻酔
し、人工呼吸下に開胸後、大動脈に逆行性にカニユーレ
を挿入し、タイロード液（ＮａＣ１１３６，１，ＫＣＩ
　５．４゜ＣａＣｌ２１．８＋　Ｍｇｃｌ□０．５．　
ＮａＨ２ＰＯ４０，３３，グルコース５．５．　）ＩＥ
ＰＥＳ　（Ｎ　−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ
゛−２−エタンスルホン酸）５．０．各ｍＭ。

ＮａＯＨでｐＨ７，４に調製）で潅流しつつ心臓を摘出
してランゲンドルフ法により潅流した。タイロード液で
血液を洗い出した後、Ｃａ２＋除去タイロード液を１０
０ｍ１ｉ流し、さらに０．１７ｍｇ／ｍ１コラゲナーゼ
添加Ｃａ２＋除去タイロード液を１０〜２０分間潅流し
た。ついで１００ｍ１のＫＢ液（タウリン１０．シュウ
酸１０．グルタミン酸８０゜ＫＣＩ　２５．　ＫＨ２Ｐ
Ｏ４１０，）ＩＥＰＥＳ　１０．グルコース１１゜ＥＧ
ＴＡ　Ｏ，５，各ｍＭ、　ＫＯＨでｐＨ７，４に調製）
で酵素を洗い出し、心臓をＫＢ液に浸したまま１時間以
上４℃に保った。測定に際し、心室筋の一部を切り取り
、タイロード液を満たした記録槽（０，７ｍ１）の中で
振盪し、個々の細胞を分離した。　単一チャネル電流の
測定はＨａｍ　ｉ　ｌらの方法（ＰｆｌｕｎｇｅｒｓＡ
ｒｃｈ、　３９１巻、　８５〜１００頁、、　１９８１
年）に＄じた。パイレックスガラスキャピラリー（Ｇ−
１，５）を用い、ブラーでガラス電極を作製しく２〜１
０　ＭΩ）、使用直前にヒートポリッシュした。電極内
液は、ＫＣｌ５．４．　　ＮａＣｌ　１４４．６．　Ｃ
ａＣｌ２２．　ＨＥＰＥＳ　５　（各ｍＭ）とし、Ｎａ
ＯＨでｐＨを７．４に調製した液を用いた。

単離した細胞が記録槽の底に沈み付着したのち、２〜３
ｍｌ／分の速さで高に＋液（ＫＣＩ　１４０．　Ｍｇｃ
１２１．０．　ＫＨ２ＰＯ４０，５，ＥＧＴＡ　１．０
．　ＨＥＰＥＳ　５．０．　　各ｍＭ。

ＫＯ）Ｉでｐ）１を７．４に調整）を潅流した。電極を
細胞に接触させ、電極内を除圧（θ〜５０　ｃｍ　ｔ（
２０）にすることにより、シール抵抗を上げ（５〜２０
　ＧΩ）、続いてインサイドアウトモードでチャネル電
流をバッチクランプ用増幅器（８９００，Ｄ　Ａ　ａ　
ＡＮ社製）を用いてＤＣ〜１ｋＨｚで行った。チャネル
電流と電極内電位はオシロスコープでモニターし、デー
タレコーダーを用いてＤＣ〜２，５ｋＨｚで記録した。

開口確率すなわち測定時間に対するチャネノしの開口し
ている時間の比率は、電極内電位をＯｍＶに固定し、得
られたチャネル電流からｐ−ＣＬＡ　Ｍ　Ｐ　（ＡＸＯ
Ｋ）を用いて求めた。５−ヒドロキシデカン酸ナトリウ
ムは高に１液に溶解し潅流した。

第１表に結果を示す。

第１表 ５−ヒドロキシデカン酸ナトリウム光学異性体のＡＴＰ
感受性に＋チャネル抑制作用 ５）（Ｄ　；　５−ヒドロキシデカン頽ナトリウム以上
のように（Ｒ’）体はほとんど活性を示さず（Ｓ）体は
ラセミ休の約２倍の著明なＡＴＰ感受性に４チャネル抑
制作用が認められた。

実験例２ 急性毒性試験 体重的２５ｇのｄｄｙ系雄マウスを１群５匹とし、（Ｓ
）−５−ヒドロキシデカン酸ナトリウム１ｇ／ｋｇを１
回経口投与または１回１ｇ／ｋｇを腹注後、一般症状な
らびに死亡例の有無を１週間に渡って観察したが、なん
ら認めるべき症状の発現はなく、死亡例もなかった。

以上の結果から明らかなように、本発明の（Ｓ）−５−
ヒドロキシデカン酸は、ＡＴｐｇ受性に÷チャネルの抑
制作用を有することがら、このチャネルが作用機序の１
つとして挙げられる不整版や虚血性心疾患の治療に有効
であることが、非常に期待される。

また、ＡＴＰ惑受性に＋チャネルは膵β細胞にも存在し
、インスリン分泌に関与していることが強く示唆されて
いる。実際、糖尿病治療剤として使われているトルブタ
ミドには著明なＡＴＰ感受性に＋チャネルの抑制作用が
認められ、これに基づくとされるインスリン分泌促進作
用が認められる（Ｎｉｅｈｏｌａｓ　Ｃ，Ｓｔｕｒｇｅ
ｓｓら、　Ｌａｎｃｅｔ、　Ａｕｇ　３１゜１９８５年
８月３１日、１巻、　８４５３号、４７４〜４７５頁）
。このことから、ＡＴＰ感受性に＋チャネルを抑制する
本発明化合物は、糖尿病治療剤としても有用なことが示
唆される。

しかも、本発明物質は実験動物モデルにおける抗不整脈
作用および虚血心保護作用といった多彩な薬理作用を併
有しており、且つ薬理作用を示す用量に比して充分な高
用量で高い安全性を有している。従って、本発明の化合
物は、循環器系疾患予防剤として例えば不整脈および虚
血性心疾患などの治療、および予防効果を有する薬剤と
して使用することが期待され、極めて有用である。

本発明の治療剤の成人１日当たりの治療量は、循環器系
疾患予防および治療剤として、あるいは糖尿病治療剤と
して用いる場合（Ｓ）−５−ヒドロキシデカン酸として
、２，５ないし１００００ｍｇであり、好ましくは、経
口投与では５０ないし５０００ｍｇであり、半割では５
０ないし５０００ｍｇであり、注射剤では５ないし５０
００ｍｇであるが、投与経路、あるいは症状により適宜
、増減することができ、全量を一度に投与することや分
割して投与することも可能であり、また点滴静注なとも
可能である。

また本発明の治療剤は、任意、慣用の製薬用担体、基剤
あるいは賦形剤とともに慣用の方法で医薬製剤に調製す
ることができる。

経口投与剤としては、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤
または経口投与用液体製剤、直腸内投与剤としては直腸
平削、注射剤としては、乳濁性注射剤、水溶性注射剤ま
たは用時溶解して用いる凍結乾燥剤とすることができる
。

以下に、実施例を示し本発明を更に詳しく説明する。な
お、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

また、実施例中に記載した光学純度の決定法は以下の様
に行った。即ち、光学活性な５−ヒドロキシデカン酸お
よびその塩の光学純度は、５−ヒドロキシデカン酸およ
びその塩をジアゾメタンでエステル化した後、３，５−
ジニトロフェニルイソシアネートを作用させてカルバメ
ート誘導体とし、これを光学活性な担体を含有するカラ
ム（ＳＵＭＩＰＡＸ　０Ａ−２１００１）を用いてＨＰ
ＬＣ（溶出液ヘキサン：１，２−ジクロロエタン：エタ
ノール＝１００：２０：１）で定量することにより決定
した。

実施例１゜ （Ｓ）−δ−デカラクトンの合成 第一工程。

（Ｒ）−δ−デカラクトンの合成 リン酸二水素カリウム１．３５ｇ、硫酸マグネシウム０
．７７ｇ、グルコース６７０ｇを水１゜７１に加熱溶解
し、３０℃まで放冷した後、パン酵母６００ｇ′？：懸
濁させた。反応温度２８〜３０℃で３０分間撹拌した後
、５−オキソデカン酸２０゜Ｏｇを０．１規定水酸化カ
リウム水溶液１１に溶かした溶液を加えた。１規定水酸
化カリウム水溶液で反応液のｐＨを６〜７に調整しなが
らグルコース３００ｇを追加し、さらに２８〜３０℃で
３時間撹拌した後、同温度で１４時間静置した。反応液
にセライト３００ｇを加えて２時間撹拌後泗過し、濾液
のｐＨを１規定塩酸で約２に調整した後、エーテル３１
で２回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水２Ｉで洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去
した。残液をベンゼン１５０ｍ１に溶解し、ｐ−トルエ
ンスルホン酸−水和物０．８６ｇを加えて３０分間加熱
還流した。

室温まで放冷後、反応液を飽和食塩水５Ｑｍｌ、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液５０ｍ１、飽和食塩水５０ｍ１
の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧下に留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（アセトン：ヘキサン＝１ニア）にて精製し、標
題化合物８．２ｇを得た。

比旋光度　［αＬ３０＝　＋５８．２°（ｅ＝１．７５
８．テトラヒドロフラン） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤）　ｖ　　ｃｍ−’　：２
９３１、２８６２．１？３５．１２４５．１０５２．１
０１０３５Ｎスペクトル（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ３　
）δ　ｐｐｍ　：４．４０−４．００　（ＩＨ，ｍ）、
２．６４−２．２８　（２Ｈ，ｍ）、２．０７−１．０
２　（１２）１．　ｍ）、０．８９　（３Ｈ，ｔ）第二
工程 （Ｒ）−５−ヒドロキシデカン酸メチルエステルの合成 第一工程で得られた（Ｒ）−δ−デカラクトン６．９ｇ
を１規定水酸化ナトリウム水溶液３８゜２ｍｌ中に加え
、５０〜６０℃で３０分間撹拌した。室温まで放冷後、
水冷下に１規定塩酸でｐＨを約２とした後、エーテル５
０ｍ１で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水５
０ｍ１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を減圧下に約４０ｍ１まで濃縮した。この溶液にジア
ゾメタンのエーテル溶液を加えてメチル化した後、溶媒
を減圧下に留去して、標題化合物７．７ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）δ　ｐ
ｐｍ　：３．８４〜３．５２　（ＩＨ，ｍ）、　３．６
７　（３Ｈ，ｓ）、２．３５（２Ｈ，ｔ）、２．００〜
１．２０　（１２Ｈ，ｍ）、　０．８９　（３Ｈ。

ｔ） 第三工程 （Ｓ）−５−ベンゾイルオキシデカン酸メチルエステル
の合成 アゾジカルボン酸ジアルキルエステル６．６２ｇ、安息
香酸４．６４ｇをエーテル６０ｍ１に溶解したものに、
水冷下、トリフェニルフォスフイン９．９７ｇおよび第
二工程で得られた化合物６゜４０ｇをエーテル５Ｑｍｌ
に溶かした溶液を８分間で滴下した。１時間撹拌後、不
溶物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝
２：９８〜５：９５）にて精製し、標題化合物７．３８
ｇを得た。

ＩＲスペクトル（薄膜）ν　ｃｍ−’：２９５５、１７
３５．１７１８．１２７２．１１１４．７１３ＮＭＲス
ペクトル（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ３　）δ　ｐｐｍ　
：８．０６　（２）１．　ｄｄ）、７．５７〜７．３６
　（３Ｈ，ｍ）、５．２５−５．０４　（ＩＨ，ｍ）、
３．６６　（３Ｈ，ｓ）、２．５０−２．２５（２Ｈ，
ｍ）、１．９０−１．５０　（６Ｈ，ｍ）、１．５０〜
１．０８（６Ｈ，ｍ）、　０．８７　（３Ｈ，ｔ）第四
工程 （Ｓ）−δ−デカラクトンの合成 水酸化ナトリウム０．６７ｇを水１７ｍ１およびメタノ
ール５Ｑｍｌに溶解し、第三工程で得られた化合物０．
８５ｇを加えて２時間加熱還流した。室温まで放冷後、
メタカールを留去し水５０ｍ１を加えた後、１規定塩酸
でｐＨを約２として、酢酸エチル５Ｑｍｌで２回抽出し
た。有機層を合わせて飽和食塩水５Ｑｍｌで洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去し
た。

残渣をベンゼン５Ｑｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホ
ン酸−永和物約１０ｍｇを加えて１０分間加熱還流した
。室温まで放冷後、反応液を飽和食塩水３０ｍ１．飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液３Ｑ　ｍ　ｌ　、飽和食塩水
３０ｍ１の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて
精製し標題化合物０．４１ｇを得た。

比旋光度　［α］ｐ３０　＝−５７，９°（ｃ＝１．７
８３．テトラヒドロフラン） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤）　ｖ　　ｃｍ−１：２９
３１、２８６２．１７３５．１２４５．１０５２．１０
１０３５Ｎスペクトル（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ３　）
δ　ｐｐｍ　：４．４０−４．００　（ＩＨ，ｍ）、２
．６４〜２．２８　（２］（、ｍ）、２．０７〜１．０
２　（１２Ｈ，ｍ）、　０．８９　（３Ｈ，ｔ）実施例
２゜ （Ｓ）−５−ヒドロキシデカン酸ナトリウムの合成 実施例１で得られた（Ｓ）−δ−デカラクトン１．０ｇ
を０．５規定水酸化ナトリウム水溶液１１．７６ｍ１中
に加え、５０〜６０℃で２０分間撹拌した。室温まで放
冷後、反応液を凍結乾燥して、標題化合物１．２１ｇを
得た。

融点　１６１．０〜丁６２．４℃ 比旋光度　　　［α　］　。２６　　＝　　−２，３°
　（Ｃ二１．４４６．　　メタノール） 光学純度（ＨＰＬＣ法）　９８％以上 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤）　ｖ　　ｃｍ−１：２９
６４、２９３６．１６３６．１５７８．１３９６ＮＭＲ
スペクトル（９０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐ
ｍ　：３．６０−３．１２　（ＩＨ，ｍ）、１．９４−
１．７４　（２Ｈ，ｍ）、１．７４−１．０２　（１２
Ｈ，ｍ）、０．８６　（３Ｈ，ｔ）実施例３゜ （Ｓ）−５−ヒドロキシデカン酸ナトリウムの合成 水酸化ナトリウム０．２４ｇを水７ｍｌおよびメタノー
ル２０ｍ１に溶解し、実施例１の第三工程で得られた化
合物３０６ｍｇを加えて２時間加熱還流した。室温まで
放冷後、メタノールを留去し、得られた水溶液のｐＨを
１規定塩酸で約８に調整した後、この溶液をダイヤイオ
ンＨＰ−２０に吸着し、水で溶出し、目的物を含む分画
を凍結乾燥し、標題化合物１６２ｍｇを得た。

融点　１６１．０〜１６２．４°Ｃ 比旋光度　［ａ　］ｏ２５＝　　−２，３°（ｅ”１．
４３５．メタノール） 光学純度（ＨＰＬＣ法）　９８％以上 ＩＲおよびＮＭＦｔスペクトルは実施例２で得られたス
ペクトルと同一であった。

実施例４゜ （Ｓ）−５−ヒドロキシデカン酸カリウムの合成 実施例１で得られた（Ｓ）−δ−デカラクトン１．２３
ｇを０．５規定水酸化カリウム水溶液１４．５ｍｌ中に
加え、５０〜６０°Ｃで１時間撹拌した。室温まで放冷
後、反応液をエーテル５ｍｌで洗浄し水層な凍結乾燥し
て、標題化合物１．６７ｇを得た。

融点　１８９．７〜１７０．９℃ 比旋光度　［α１Ｄ２５＝１．ｇ°（ｃ：１．４２８．
メタノール） 光学純度（ＨＰＬＣ法）　９８％以上 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤）　ｖ　　ｃｍ−’　：２
９５８、２９２８．１６５４．１５５９．１４０７ＮＭ
Ｒスペクトル（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ３　）δ　ｐｐ
ｍ　：３．５４〜３．３０　（ＩＨ，ｍ）、１．９８−
１．６８　（２Ｌ　ｍ）、１．６２−１．０２　（１２
Ｈ，ｍ）、０．８５　（３Ｔ（、ｔ）実施例５゜ （Ｓ　）−５−ヒドロキシデカン酸の合成実施例１で得
られた（Ｓ）−δ−デカラクトン１、Ｏｇを０．５規定
水酸化ナトリウム水溶液１１．７６ｍ１中に加え、５０
〜６０℃で２０分間撹拌した。室温まで放冷後、１規定
塩酸でｐＨを約２とした後、エーテル２０ｍ１で２回抽
出した。

有機層を合わせて飽和食塩水２０ｍ１で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去して、
標題化合物１．０ｇを得た。

ＩＲスペクトル（薄膜）ν　ｃｍ−’：２９２９、２８
６１．１７１８．１４５９．１２５１．７８７ＮＭＲス
ペクトル（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ３　）δ　ｐｐｍ　
：３．８８〜３．’３８　（ＩＨ，ｍ）、２．３９　（
２Ｈ，ｔ）、２．０６−１．０４　（１２Ｈ，ｍ）、０
．８９　（３Ｈ，ｔ）実施例６゜ （Ｓ　）−５−ヒドロキシデカン酸　し−リジン塩の合
成 実施例５で得られた化合物１００ｍｇをエタノール１ｍ
ｌに溶解し、これにＬ−リジン６３ｍｇを水１ｍｌに溶
かした溶液を加え、室温で２０分間撹拌した。溶媒を減
圧下に留去し、残液をエーテル２ｍｌで洗浄し、標題化
合物１６０ｍｇを得た。

融点　１７０．０℃（分解） 比旋光度　　［α　１ｏ２６　＝　　　＋４．７°　（
０＝１．１０．　　メタノ光学純度（ＨＰＬＣ法）　９
８％以上 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤）　！／　　ｃｍ−’　：
２９３１、１６１７．１５８３．１５６１．１５０７．
１４０７ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−
ｄ６　）δ　ｐｐｍ　：３．７４（２Ｈ，ｔ）、　３．
０２（２Ｈ，ｔ）、　２．３４〜２．０８（２Ｈ，ｍ）
。

２．０８−１．１０（１８Ｈ，ｍ）、　０．８６（３Ｈ
，ｍ）次に本発明の化合物を含有する製剤の実施例を示
すが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない
。

セルロース溶液を加え、常法に従い造粒した後、乾燥し
顆粒剤とした。

実施例Ｂ　　　　カプセル剤 （Ｓ）−５−ヒドロキシデカン酸カリウム９０ｇ ステアリン酸マグネシウム　　　　１０ｇ０００ｇ 上記各成分を秤量し、均一に混合した。混合粉体をＮｏ
ｌのハードゼラチンカプセルに２５０ｍｇずつ充填し、
カプセル剤とした。

実施例へ　　　　顆粒剤 （Ｓ）−５−ヒドロキシデカン酸ナトリウム５０ｇ 白糖　　　　　　　　　　　　　　３９０ｇコーンスタ
ーチ　　　　　　　　１４０ｇヒドロキシプロピルセル
ロース　　２０ｇ０００ｇ 上記各成分を秤量した後、ヒドロキシプロピル実施例Ｃ
経口用液体製剤 （Ｓ）−５−ヒドロキシデカン酸ナトリウム０ｇ 液体グルコース　　　　　　　　　２５ｇ蔗糖　　　　
　　　　　　　　　　　２５ｇ保存料　　　　　　　　
　　　　　微量上記各成分を秤量し、精製水を加えて１
００ｍ１とした。

実施例Ｄ　　　　凍結乾燥剤 （Ｓ）−５−ヒドロキシデカン酸ナトリウム５ｇを秤量
して注射用蒸留水に溶解後、さらに注射用蒸留水を加え
て全量を１００ｍ　ｌとした。この水溶液をメンブラン
フィルタ−を用いて無菌的に濾過し、２ｍｌずつガラス
容器に充填して凍結乾燥したにれを密栓し、凍結乾燥粉
末製剤とした。

実施例Ｅ　　　　水溶性注射剤 （Ｓ）−５−ヒドロキシデカン酸　し−リジン塩１０ｇ
を秤量して注射用蒸留水に溶解後、さらに注射用蒸留水
を加えて全量を１００ｍ　ｌとした。

この水溶液をメンブランフィルタ−を用いて無菌的に濾
過し、常法によって５ｍｌずつアンプルに充填して密栓
し、水溶性注射剤とした。

実施例Ｆ　　　　平削 （Ｓ）−５−ヒドロキシデカン酸ナトリウム５ｇ ポリエチレングリコール１５００　　１５ｇポリエチレ
ングリコール４０００　　６０ｇ００ｇ 上記成分をそれぞれ秤量したのち、（Ｓ）−５−ヒドロ
キシデカン酸ナトリウムを乳鉢でよく研磨して微細な粉
末とじた後、ポリエチレングリコールをくわえてよく混
合し微細な粉末とした後、熔融法によって２ｇの直腸平
割とした。

［発明の効果コ 本発明の化合物は、強力な心筋のＡＴｐｇ受性に＋チャ
ネル抑制作用を有し、′４環器系疾患治療剤として、例
えば不整脈や虚血性心疾患、などの治療および予防剤と
して、あるいは糖尿病治療剤として使用できることが期
待される。一方、本発明の化合物は非常に高い安全性を
有することが示されるので、本発明の化合物を有効成分
とする組成物は医薬として使用しつるものである。

また、本発明の化合物は従来から知られるラセミ体の一
方の光学活性体（（Ｓ）休）であり、始めて単離、製造
された物質である。本発明の化合物は、従来から知られ
るラセミ体より強力な薬理学的活性を有しており、従来
より少量で治療あるいは予防効果が期待されるため、副
作用の発生が減少することが期待される。

一方、本発明の製造方法において、本発明の化合物の原
料である（Ｓ）−δ−デカラクトンを、容易に入手でき
る（Ｒ）−δ−デカラクトンから、安価に且つ工業的ス
ケールで合成できることが期待される。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （Ｓ） で表わされる（Ｓ）−５−ヒドロキシデカン酸、その製
   薬学上許容しうる塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒
   和物。
2. （２）（Ｒ）−δ−デカラクトンにアルカリを作用させ
   て加水分解した後、カルボキシル基をエステルで保護し
   、次にアゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホス
   フィン存在下、安息香酸を反応させて立体を反転させ、
   次いでアルカリでエステルを加水分解し、酸性下で閉環
   させることにより得られる（Ｓ）−δ−デカラクトンに
   アルカリを作用させて加水分解することを特徴とする式
   （ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （Ｓ） で表わされる（Ｓ）−５−ヒドロキシデカン酸、その製
   薬学上許容しうる塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒
   和物の製造方法。
3. （３）（Ｒ）−δ−デカラクトンにアルカリを作用させ
   て加水分解した後、カルボキシル基をエステルで保護し
   、次にアゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホス
   フィン存在下、安息香酸を反応させて立体を反転させ、
   次いでアルカリでエステルを加水分解することを特徴と
   する式（ I ）▲数式、化学式、表等があります▼（ I
   ） （Ｓ） で表わされる（Ｓ）−５−ヒドロキシデカン酸、その製
   薬学上許容しうる塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒
   和物の製造方法。
4. （４）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （Ｓ） で表わされる（Ｓ）−５−ヒドロキシデカン酸、その製
   薬学上許容しうる塩、その溶媒和物および／またはその
   塩の溶媒和物を有効成分とする循環器系疾患治療剤。
5. （５）不整脈治療剤である請求項４に示される循環器系
   疾患治療剤。