JPS59204175A - ５―フルオロウラシル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤 - Google Patents
５―フルオロウラシル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤Info
- Publication number
- JPS59204175A JPS59204175A JP58075427A JP7542783A JPS59204175A JP S59204175 A JPS59204175 A JP S59204175A JP 58075427 A JP58075427 A JP 58075427A JP 7542783 A JP7542783 A JP 7542783A JP S59204175 A JPS59204175 A JP S59204175A
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- Japan
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- fluorouracil
- fatty acid
- higher fatty
- platelet aggregation
- cancer metastasis
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
１、う１ψＪの背景
技術分野
本発明は、５−フルオロウラシル品導体、それをＨ」い
た血／」・板凝集阻止剤およびカン転移予防剤に関する
ものである０ 本発明によって提供される５−フルオロウラシル誘導体
は新規化合物でおって、強力な血小板δｂ Ｍｉ １ｍ
止作用を鳴し、ガン転移予防剤として吻用でおる。また
制ガン剤としても不用なものである。
た血／」・板凝集阻止剤およびカン転移予防剤に関する
ものである０ 本発明によって提供される５−フルオロウラシル誘導体
は新規化合物でおって、強力な血小板δｂ Ｍｉ １ｍ
止作用を鳴し、ガン転移予防剤として吻用でおる。また
制ガン剤としても不用なものである。
先行技術
５−フルオロウラシルは俊れた制ガン作用をイヨするこ
とが知られている。他方、４，７，１０１３ 、１６
、１９−トコ１ヘキサエン酸は、魚油甲に多く含まれて
いることが報告されている。
とが知られている。他方、４，７，１０１３ 、１６
、１９−トコ１ヘキサエン酸は、魚油甲に多く含まれて
いることが報告されている。
本発明者等は５−フルオロウラシルのへキサ二ン高級脂
肪酸アミドを合成し、その薬理活性を鋭意研究１した綬
呆、優れた血小板凝集抑制作用およびガン転移破割作用
を有することを知った。
肪酸アミドを合成し、その薬理活性を鋭意研究１した綬
呆、優れた血小板凝集抑制作用およびガン転移破割作用
を有することを知った。
■０発明の目的
本発明は血小板凝集阻止剤およびガン転移予防剤とし２
て有用な新規な５−フルオロウラシル誘導体を提供する
ことを目的とする。
て有用な新規な５−フルオロウラシル誘導体を提供する
ことを目的とする。
本発明は殊にガン転移予防剤として有用な５−フルオロ
ウラシル誘導体を提供することを目的とする。、また、
本発明は制カン剤として有用な５−フルオロウラシル誘
導体を提供することを目的とする。
ウラシル誘導体を提供することを目的とする。、また、
本発明は制カン剤として有用な５−フルオロウラシル誘
導体を提供することを目的とする。
■１発明の詳細な説明
本発明の目的は以下に示す構成によって達成される。
すなわち、本発明は一般式
（式中Ｒはへキサエン高級脂肪酸から誘導されるアシル
基である）で示される５〜フルオロウラシル誘導体であ
る。
基である）で示される５〜フルオロウラシル誘導体であ
る。
Ｒは４ 、７．１０，１３，１６．１９− ）コツ−ヘ
キサエン酸から誘導されたアシル基であること妙（望ま
しい。
キサエン酸から誘導されたアシル基であること妙（望ま
しい。
１／辷、本発明は、一般式
（式中Ｒはヘキ”シーエン高級脂肪酸力・ら誘導される
アシル基である）で示される５−フルレオロウラシル誌
橋体を用いた血小板凝集阻止剤１」である。
アシル基である）で示される５−フルレオロウラシル誌
橋体を用いた血小板凝集阻止剤１」である。
さらに、本発明は、一般式
（式中Ｒはへキサエン高級脂肪酸から誘導されるアシル
基である）で示される５−フルオロウラシル誘導体を用
いたガン転移予防剤である。
基である）で示される５−フルオロウラシル誘導体を用
いたガン転移予防剤である。
本発明によって提供される前記一般式で示される５−フ
ルオロウラシルｂ導体において、Ｒの定義としてのへキ
サエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基とは、炭素釦
中に６個のシス配置二重結合を有する高級脂肪酸から水
酸基を除いた基を意味する。高級脂肪酸としては２２〜
２４個の炭素原子を有するものが好適である。
ルオロウラシルｂ導体において、Ｒの定義としてのへキ
サエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基とは、炭素釦
中に６個のシス配置二重結合を有する高級脂肪酸から水
酸基を除いた基を意味する。高級脂肪酸としては２２〜
２４個の炭素原子を有するものが好適である。
前記式で示される５−フルオロウラシル誘導体として最
も好ましい化合物は、１．−（４，７゜１０ 、１３
、１６ 、１９−ドコサヘキセノイル）−５−フルオロ
ウラシルである。
も好ましい化合物は、１．−（４，７゜１０ 、１３
、１６ 、１９−ドコサヘキセノイル）−５−フルオロ
ウラシルである。
本発明の前記式で示される化合物（り１、ヘキサエン高
級力旨肪酸と５−フルオロウラシルとを縮合剤の存在下
で反応させるか、あるいはへキサエン高級脂肪酸の反応
訪導体こ５−フルオロウラシルとを反応させることによ
って得られる。
級力旨肪酸と５−フルオロウラシルとを縮合剤の存在下
で反応させるか、あるいはへキサエン高級脂肪酸の反応
訪導体こ５−フルオロウラシルとを反応させることによ
って得られる。
縮合剤の例としては、２−クロロ−１−メチルピリジニ
ウムｐ−）ルエンスルホン酸塩および２−ブロモ−１−
メチルピリジニウムアイオダイド箔゛が挙けられる。ヘ
キサエン敞高級月ｉ肪酸の反応性誘導体として１１−ｉ
酸塩化物、Ｎ−ヒドロキシスインンイニドのエステル体
等が皐げられる。
ウムｐ−）ルエンスルホン酸塩および２−ブロモ−１−
メチルピリジニウムアイオダイド箔゛が挙けられる。ヘ
キサエン敞高級月ｉ肪酸の反応性誘導体として１１−ｉ
酸塩化物、Ｎ−ヒドロキシスインンイニドのエステル体
等が皐げられる。
本発明の５−フルオロウラシル誘導体は血小板凝集阻止
作用を有するという特徴を有する。
作用を有するという特徴を有する。
１だ、本発明の５−フルオロウラシル誘導体はガン転位
予防剤あるいは制ガン剤として使用でき、投与量は症状
により異なるが成人１日景約０１〜５１であシ、必要に
よ９１〜３回投与する。
予防剤あるいは制ガン剤として使用でき、投与量は症状
により異なるが成人１日景約０１〜５１であシ、必要に
よ９１〜３回投与する。
投与方法は経口投与あるいは静注、皮下性のいずれかの
投与方法から適宜選択される。
投与方法から適宜選択される。
本発明の化合物は通算の方法で製剤担体りるい（ｒＪ、
賦形剤と混合され、錠剤、数錠、カプセル爪、顆粒剤に
製剤化され、担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カル
シウム、リン酸カルシウム、とうもろこしでんぷん、馬
鈴薯でんぷん。
賦形剤と混合され、錠剤、数錠、カプセル爪、顆粒剤に
製剤化され、担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カル
シウム、リン酸カルシウム、とうもろこしでんぷん、馬
鈴薯でんぷん。
砂糖、ラクトース、タルク、ステアリン赦マグネシウム
、アラビアゴム等があげられる。錠剤は常法に従ってコ
ーティングしてもよい。本発明の化合物は、上記の固形
剤の他に、油性懸濁剤、シロップのような液剤とするこ
ともできる。
、アラビアゴム等があげられる。錠剤は常法に従ってコ
ーティングしてもよい。本発明の化合物は、上記の固形
剤の他に、油性懸濁剤、シロップのような液剤とするこ
ともできる。
本発明の化合物は、分子中に６個の二重結合を有するの
で、安定化剤としてα−トコフェロール、α−トコトリ
エノール等を配合させることもできる。あるいは本発明
の化合物をサイロテキストリンで包接して安定化させる
ことができる。
で、安定化剤としてα−トコフェロール、α−トコトリ
エノール等を配合させることもできる。あるいは本発明
の化合物をサイロテキストリンで包接して安定化させる
ことができる。
次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明する。
に説明する。
実施例
アルゴン気流下、無水１．２−ジクロロエタン（５−）
に４ 、７．１０，１３，１６．１９−ドコサヘキサエ
ン酸（３６１■）を溶解し、２−クロロ−１−メチルピ
リジニウムｐ−）ルエンスルホン酸塩（３６３ｑ）、５
−フルオロウラシル（１４３ｔＩＩｇ） 、 ）リエチ
ルアミン（２４５ｍｇ）を順番に加え、室温にて２４時
間攪拌する。
に４ 、７．１０，１３，１６．１９−ドコサヘキサエ
ン酸（３６１■）を溶解し、２−クロロ−１−メチルピ
リジニウムｐ−）ルエンスルホン酸塩（３６３ｑ）、５
−フルオロウラシル（１４３ｔＩＩｇ） 、 ）リエチ
ルアミン（２４５ｍｇ）を順番に加え、室温にて２４時
間攪拌する。
反応液を濃縮した後、ｎ−ペンタン（ｉｏｉ）。
水（５ｍｅ ）を加えて攪拌する。ついで、０．５ Ｎ
−蓚酸でｐＨを約４とし、ｎ−ペンタンで抽出する。ｎ
−ペンタン層を飽和食塩水で洗浄し２、芒硝乾燥する。
−蓚酸でｐＨを約４とし、ｎ−ペンタンで抽出する。ｎ
−ペンタン層を飽和食塩水で洗浄し２、芒硝乾燥する。
抽出液を減圧乾固して得られる残渣をセファテックス（
５ｅｐｈａｄｅｘ ） ＬＨ−２０（３ｏｒ）を用いた
カラムクロマトグラフィーに句し、塩化メチレン溶出部
から、１−（４゜７ 、１０ 、１３ 、１６ 、１９
−ドコサヘキサノイル）−５−フルオロウラシル（２８
７■、５９％）がイ（＃られた。このものの物理化学的
データは下記の通シである。
５ｅｐｈａｄｅｘ ） ＬＨ−２０（３ｏｒ）を用いた
カラムクロマトグラフィーに句し、塩化メチレン溶出部
から、１−（４゜７ 、１０ 、１３ 、１６ 、１９
−ドコサヘキサノイル）−５−フルオロウラシル（２８
７■、５９％）がイ（＃られた。このものの物理化学的
データは下記の通シである。
ＩＲ（ＣＨＣｔ３） ｖ−、ｘｃｍ ” ： １７２
５ 、’ １６８０ 、１３２５゜２６Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３）δ（ｐｐｍ）： ０．９７（３Ｈ
，ｔ 、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．２０（２Ｈ、ｔ 、Ｊ
＝７．ＩＲ７）。
５ 、’ １６８０ 、１３２５゜２６Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３）δ（ｐｐｍ）： ０．９７（３Ｈ
，ｔ 、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．２０（２Ｈ、ｔ 、Ｊ
＝７．ＩＲ７）。
５．３８Ｃ１２Ｈ、ｍ 、オｌ／フィンプロトン）試験
例 血小板凝集抑制作用 ３．８％クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入れた注射
器を用いてウサギ頚動脈よシ９容の血液を採取する。該
血液よυ遠心分離し、血小板に富む血漿（ＰＩＲｐ ：
５０万個／μｔ）を得る。
例 血小板凝集抑制作用 ３．８％クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入れた注射
器を用いてウサギ頚動脈よシ９容の血液を採取する。該
血液よυ遠心分離し、血小板に富む血漿（ＰＩＲｐ ：
５０万個／μｔ）を得る。
２５０μｔの該ＰＲＰをキュベツトに入れ、３７℃恒温
槽で２分間加温し、１−（４、７，１０，１３゜１６
、１９−ドコサヘキサノイル）−５−フルオロウラシル
の溶液（Ｊ、４Ｘ１０”Ｍエタノール溶液をトリス緩衝
等張食塩水溶液−生理食塩水（１：３）で希釈〕２０μ
ｔを加えて３分間インキュベートとした後、凝集惹起剤
であるアラキドン酸（１００μＭ）１０μｔを加え、血
小板凝集を測定した。アラキドン酸によって誘起される
血小板凝集に対する１−（４、７，１０゜１３ 、１６
、１９−ドコサヘキサノイル）−５−フルオロウラシ
ルの５０係抑制濃度は９Ｘ１０’Ｍであった。
槽で２分間加温し、１−（４、７，１０，１３゜１６
、１９−ドコサヘキサノイル）−５−フルオロウラシル
の溶液（Ｊ、４Ｘ１０”Ｍエタノール溶液をトリス緩衝
等張食塩水溶液−生理食塩水（１：３）で希釈〕２０μ
ｔを加えて３分間インキュベートとした後、凝集惹起剤
であるアラキドン酸（１００μＭ）１０μｔを加え、血
小板凝集を測定した。アラキドン酸によって誘起される
血小板凝集に対する１−（４、７，１０゜１３ 、１６
、１９−ドコサヘキサノイル）−５−フルオロウラシ
ルの５０係抑制濃度は９Ｘ１０’Ｍであった。
癌転移防止効果試験
ルイス肺癌糺胞１０’個を生理食塩水で希釈し、生後５
週令のＢＤＦｔマウス皮下に接種する対照群、実験群と
して６〜８匹のマウスを用いる。移植２４時間後よシ１
００〜／Ｋｇの１−（４゜７ 、１０ 、１３ 、１６
、１９−ドコサヘキサノイル）−５−フルオロウラシ
ルの０．５％ＣＭＣＩＩＷ濁液を５口述わ°Ｃ経口投与
する。効果の判定は対照群に対する生命延長率で行った
。結果は、６４％延長であった。
週令のＢＤＦｔマウス皮下に接種する対照群、実験群と
して６〜８匹のマウスを用いる。移植２４時間後よシ１
００〜／Ｋｇの１−（４゜７ 、１０ 、１３ 、１６
、１９−ドコサヘキサノイル）−５−フルオロウラシ
ルの０．５％ＣＭＣＩＩＷ濁液を５口述わ°Ｃ経口投与
する。効果の判定は対照群に対する生命延長率で行った
。結果は、６４％延長であった。
生命延長率（ＩＬＳ％）
×１００
■１発り」の作用効果
本発明によれば、ガン転移予防効果および制カン効果を
有する５−フルオロウラシル誘場２体が仇供される。
有する５−フルオロウラシル誘場２体が仇供される。
本発明の上記化合物は、アラキドン醒によってｎｊｉ起
される垂小板凝集作用を老防に抑制する了だガン細胞を
移植したマウスに上記化合物を投与し／ヒとこるカンの
転移が抑制されておシ、かつカン細胞が萎縮していた。
される垂小板凝集作用を老防に抑制する了だガン細胞を
移植したマウスに上記化合物を投与し／ヒとこるカンの
転移が抑制されておシ、かつカン細胞が萎縮していた。
これには血小板の凝集作用が関与しているものと考えら
れる。
れる。
さらに、本発明の化合物は５−フルオロウラシルのパイ
オアベイフビリイテづ、特に腸管吸収率を向上させるの
で、優れた制ガン剤として使用される。
オアベイフビリイテづ、特に腸管吸収率を向上させるの
で、優れた制ガン剤として使用される。
さらに本発明により、上記５−フルオロウラシル誘導体
の製造方法が提供される。
の製造方法が提供される。
また、本発明の化合物の上記試験例において、特に毒性
によるとみられる異常は観察されなかった。
によるとみられる異常は観察されなかった。
出願人 テルモ株式会社
Claims (6)
- （１）一般式 （式中Ｒはへキサエン高級脂肪酸から誘導されるアシル
基である）で示される５−フルオロウラシル＠導体。 - （２） Ｒ７ｄ４ 、７．１０，１３，１６．１９−ド
コサヘキサエン酸から誘導されたアシル基である特許請
求のｆｌ・６曲第１項記載の５−フルオロウラシル島導
体。 - （３）一般式 （式中Ｒはへキサエン高級脂肪酸から誘導されるアシル
基であるうで示される５−フルオロウラシル誘導体を用
いた血小板凝集阻止剤。 - （４）Ｒは４ 、７．１０，１３，１６．１９−ドコサ
ヘキサエン酸から誘導されたアシル基である特許請求の
範囲第３項記載の５−フルオロウラシル誘導体を用いた
血小板凝集阻止剤。 - （５）一般式 （式中Ｒはへキサエン高級脂肪酸から誘導されるアシル
基である）で示される５−フルオロウラシル誘導体を用
いたガン転移予防剤。 - （６）Ｒは４ 、７．１０，１３，１６．１９−ドコサ
ヘキサエン酸から誘導されたアシル基である特許請求の
範囲第５項記載の５−フルオロウラシル誘導体を用いた
カン転移予防剤０
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58075427A JPS59204175A (ja) | 1983-04-28 | 1983-04-28 | ５―フルオロウラシル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58075427A JPS59204175A (ja) | 1983-04-28 | 1983-04-28 | ５―フルオロウラシル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59204175A true JPS59204175A (ja) | 1984-11-19 |
| JPH0368845B2 JPH0368845B2 (ja) | 1991-10-30 |
Family
ID=13575896
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58075427A Granted JPS59204175A (ja) | 1983-04-28 | 1983-04-28 | ５―フルオロウラシル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59204175A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6258836B1 (en) | 1988-02-26 | 2001-07-10 | Protarga, Inc. | Dopamine analog amide |
| US6576636B2 (en) | 1996-05-22 | 2003-06-10 | Protarga, Inc. | Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates |
| US6602902B2 (en) | 1996-05-22 | 2003-08-05 | Protarga, Inc. | Dha-pharmaceutical agent conjugates to improve tissue selectivity |
| US7235583B1 (en) | 1999-03-09 | 2007-06-26 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc., | Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof |
| JP2008540393A (ja) * | 2005-05-04 | 2008-11-20 | プロノヴァ バイオファーマ ノルゲ アクティーゼルスカブ | 新規化合物 |
| US8399516B2 (en) | 2006-11-01 | 2013-03-19 | Pronova Biopharma Norge As | Alpha-substituted omega-3 lipids that are activators or modulators of the peroxisome proliferators-activated receptor (PPAR) |
| JP2013216668A (ja) * | 2005-05-04 | 2013-10-24 | Pronova Biopharma Norge As | 新規化合物 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5186480A (en) * | 1975-01-22 | 1976-07-29 | Asahi Chemical Ind | 55 furuororashirujudotainoseiho |
-
1983
- 1983-04-28 JP JP58075427A patent/JPS59204175A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5186480A (en) * | 1975-01-22 | 1976-07-29 | Asahi Chemical Ind | 55 furuororashirujudotainoseiho |
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| US6407137B2 (en) | 1988-02-26 | 2002-06-18 | Protarga, Inc. | Dopamine analog amide |
| US6576636B2 (en) | 1996-05-22 | 2003-06-10 | Protarga, Inc. | Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates |
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| JP2008540393A (ja) * | 2005-05-04 | 2008-11-20 | プロノヴァ バイオファーマ ノルゲ アクティーゼルスカブ | 新規化合物 |
| JP2013216668A (ja) * | 2005-05-04 | 2013-10-24 | Pronova Biopharma Norge As | 新規化合物 |
| US8618165B2 (en) | 2005-05-04 | 2013-12-31 | Pronova Biopharma Norge As | Compounds |
| US8399516B2 (en) | 2006-11-01 | 2013-03-19 | Pronova Biopharma Norge As | Alpha-substituted omega-3 lipids that are activators or modulators of the peroxisome proliferators-activated receptor (PPAR) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0368845B2 (ja) | 1991-10-30 |
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