JPS6034947A - ドコサヘキサエン酸誘導体およびそれを用いた血小板凝集阻止剤 - Google Patents
ドコサヘキサエン酸誘導体およびそれを用いた血小板凝集阻止剤Info
- Publication number
- JPS6034947A JPS6034947A JP14327783A JP14327783A JPS6034947A JP S6034947 A JPS6034947 A JP S6034947A JP 14327783 A JP14327783 A JP 14327783A JP 14327783 A JP14327783 A JP 14327783A JP S6034947 A JPS6034947 A JP S6034947A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- docosahexaenoic acid
- acid derivative
- same
- pyridine methanol
- blood platelet
- Prior art date
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- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
１、発明の背景
技術分野
本発明は〜 ドコサヘキサエン０Ｍ導体、特にドコサヘ
キサエン酵３−ピリジンメタノールエステルおよびそれ
を用いた血小板凝集剤に関するものである。
キサエン酵３−ピリジンメタノールエステルおよびそれ
を用いた血小板凝集剤に関するものである。
本発明によって提供されるドコサヘキサエン醗３−ピリ
ジンメタノールエステルは新規化合物であって血小板凝
集阻止作用を有する。
ジンメタノールエステルは新規化合物であって血小板凝
集阻止作用を有する。
従って血小板凝集に起因する疾病即ち血栓症の予防に有
効である。また、血小板の凝集は、ガンの転移にも関与
しているといわれており、本発明の化合物はガン転移の
予防効果も有する。
効である。また、血小板の凝集は、ガンの転移にも関与
しているといわれており、本発明の化合物はガン転移の
予防効果も有する。
先行技術
４．７，１０．１３，１６．１９−ドコサヘキサエン酸
は魚油中に多く含まれており、抗高脂血作用を有するこ
とが知られている〇本発明者等は４．７，１０，１３．
１６゜１９−ドコサヘキサエン酸３−ピリジンメタノー
ルエステルを合成し、その薬理活性を鋭意研究した結果
、優れた血小板凝集抑制作用を有することを知った。
は魚油中に多く含まれており、抗高脂血作用を有するこ
とが知られている〇本発明者等は４．７，１０，１３．
１６゜１９−ドコサヘキサエン酸３−ピリジンメタノー
ルエステルを合成し、その薬理活性を鋭意研究した結果
、優れた血小板凝集抑制作用を有することを知った。
Ｌ 発明の目的
本発明は血栓症の予防剤として有用なｔＲｍであるドコ
サヘキサエン酸３−ピリジンメタノールエステルを提供
することを目的とする急性心筋梗塞や脳血栓のような血
栓症は近年成人病の中で大きな割合を占めるに至ってお
り、これを有効に予防する渠剤のｔＢ現が強く望まれて
いる。
サヘキサエン酸３−ピリジンメタノールエステルを提供
することを目的とする急性心筋梗塞や脳血栓のような血
栓症は近年成人病の中で大きな割合を占めるに至ってお
り、これを有効に予防する渠剤のｔＢ現が強く望まれて
いる。
本発明はさらにガン転移予防剤として有用なドコサヘキ
サエン−３−ピリジンメタノールエステルを提供するこ
とを目的とする。
サエン−３−ピリジンメタノールエステルを提供するこ
とを目的とする。
■０発明の詳細な説明
本発明の目的は以下に示す借成によって達成される。
（１） ４，７，１０．１３，１６．１９−ドコサヘキ
サエン−３−ピリジンメタノールエステルであるドコサ
ヘキサエン酸誘導体。
サエン−３−ピリジンメタノールエステルであるドコサ
ヘキサエン酸誘導体。
（２） ４，７，１０，１３，１６．１９−ドコサヘキ
サエン−３−ピリジンメタノールエステルを用いた血小
板凝集阻止剤。
サエン−３−ピリジンメタノールエステルを用いた血小
板凝集阻止剤。
本発明によって提供される４、７，１０゜１３．１６，
１９−ドコサヘキサエン酸３−ピリジンメタノールエス
テルは、４．７．１０゜。 １３．１６．１９−ドコサ
ヘキサエン酸と３−ピリジンメタノールとを縮合剤の存
在下で反応させることによって得られる。縮合剤の例と
しては、Ｎ、 Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド
、２−りシ四−１−メチルピリジニウムＰ−）ルエンス
ルホン酸塩等が挙げられる。Ｎ、Ｎ／−ジシクロへキシ
ルカルボジイミドは通常ジメチルアミノピリジンの共存
下で使用され、２−り四四−１−メチルピリジニウムＰ
−）ルエンスルホン酸塩はトリエチルアミン、トリブチ
ルアミンのような第三級アミンの共存下で使用される。
１９−ドコサヘキサエン酸３−ピリジンメタノールエス
テルは、４．７．１０゜。 １３．１６．１９−ドコサ
ヘキサエン酸と３−ピリジンメタノールとを縮合剤の存
在下で反応させることによって得られる。縮合剤の例と
しては、Ｎ、 Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド
、２−りシ四−１−メチルピリジニウムＰ−）ルエンス
ルホン酸塩等が挙げられる。Ｎ、Ｎ／−ジシクロへキシ
ルカルボジイミドは通常ジメチルアミノピリジンの共存
下で使用され、２−り四四−１−メチルピリジニウムＰ
−）ルエンスルホン酸塩はトリエチルアミン、トリブチ
ルアミンのような第三級アミンの共存下で使用される。
これらの縮合剤を使用する場合は、塩化メチレンＳ１，
２−ジクロルエタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン等
の非プロトン性溶媒が用いられる。
２−ジクロルエタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン等
の非プロトン性溶媒が用いられる。
本発明のドコサヘキサエン酸３−ピリジンメタノールエ
ステルは血栓症予防剤またはガン転移予防剤として使用
され、投与量は活性成分として成人１日量約３０〜１５
００ｐｐであり必要により数回に分けて投与する。投与
方法は経口投与あるいは静注の投与方法から適宜選択さ
れる。
ステルは血栓症予防剤またはガン転移予防剤として使用
され、投与量は活性成分として成人１日量約３０〜１５
００ｐｐであり必要により数回に分けて投与する。投与
方法は経口投与あるいは静注の投与方法から適宜選択さ
れる。
本発明の化合物は通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤
と混合され、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤に製剤化
される。担体あるφは賦形剤の例として炭酸カルシウム
、リンＯカルシウム・とうもろこしでんぷん、馬鈴薯で
んぷん、砂わ、ラクトース、タルク、ステアリンＱマグ
ネシウム、アラビアゴム等があげられる。錠剤は常法に
従ってコーティングしてもよい。本発明の化合物は上記
の固形剤の他に、油性懸濁剤、シロップのような液剤と
することもできる。
と混合され、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤に製剤化
される。担体あるφは賦形剤の例として炭酸カルシウム
、リンＯカルシウム・とうもろこしでんぷん、馬鈴薯で
んぷん、砂わ、ラクトース、タルク、ステアリンＱマグ
ネシウム、アラビアゴム等があげられる。錠剤は常法に
従ってコーティングしてもよい。本発明の化合物は上記
の固形剤の他に、油性懸濁剤、シロップのような液剤と
することもできる。
本発明の化合物は、分子中に６個の二重結合を有するの
で、安定化剤としてα−トコクエロール１α−トコトリ
エノール等等配配合して安定化させることも好ましい。
で、安定化剤としてα−トコクエロール１α−トコトリ
エノール等等配配合して安定化させることも好ましい。
さらに具体的に説明する。
実施例
アルゴン雰囲気下、４． ７． １０．、 １３゜１６
．１９〜ドコサヘキサエン＠５００ダ（１，５２ｍｍｏ
ｌ ） （Ｄ無水１，２−ジクロルエタン（１０１４）
溶液に室温にて４−ジメチルアミノピリジン１９ ＩＦ
（０，１６ｍｍｏｌ ）ジシクロへキシルカルボジイ
ミド３４６ Ｉｆ （１，６８ｍｍｏｌ ）を加え、つ
づいて３−ピリジンメタノール１８３１９ （１，６８
ｍｍｏｌ ）を１，２−ジｐ ｏ ／ｌ／ エタン０．
６−と共に加えた。
．１９〜ドコサヘキサエン＠５００ダ（１，５２ｍｍｏ
ｌ ） （Ｄ無水１，２−ジクロルエタン（１０１４）
溶液に室温にて４−ジメチルアミノピリジン１９ ＩＦ
（０，１６ｍｍｏｌ ）ジシクロへキシルカルボジイ
ミド３４６ Ｉｆ （１，６８ｍｍｏｌ ）を加え、つ
づいて３−ピリジンメタノール１８３１９ （１，６８
ｍｍｏｌ ）を１，２−ジｐ ｏ ／ｌ／ エタン０．
６−と共に加えた。
室温にて２時間反応の彼、生じた沈澱をｐｙｊＵしジク
ロルメタンで抽出した。ついで抽出液を水洗し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後溶媒留夫により抽出歿査６６
８ダを得た。これをシリカゲルによるカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ベンゼン溶出分より４．７．１０゜１
３．１６．１９−ドコサヘキサエン歳３−ピリジンメタ
ノールエステル４６３９を得た。
ロルメタンで抽出した。ついで抽出液を水洗し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後溶媒留夫により抽出歿査６６
８ダを得た。これをシリカゲルによるカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ベンゼン溶出分より４．７．１０゜１
３．１６．１９−ドコサヘキサエン歳３−ピリジンメタ
ノールエステル４６３９を得た。
ＩＢ １．ｃＨｃｂ （ｃｍ １）：
ｍａｘ
１７４５．１４２５，１３８０，１３５５゜１２５０．
１１５Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｂ） Ｅ（ｐｌ）ｍ）：ｓ、６４（２Ｈ
，ｍ） ７．７４（ｔＨ，ｍ）７．３２（ＩＨ，ｍ）
５．４０（１２ＨｖＪ＝５．５Ｈｚ）５．１６（２Ｈ，
Ｓ） ２．４０（４Ｈ，ｂｓ）２．０８ （２Ｈ，ｑｕ
ｉｎｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ ）０．９６ （３Ｈ，ｔ Ｊ
＝７−５Ｈｚ ）ｍａｓｓ ｍ／ｅ ： ４１９（分子イオンビーク） ３５０，３１０゜２７０
．９２ 試ρ例 血小板凝ガ５抑制作用 ３．８％クエン０ナトリウム溶液（ｌ容）を入れた注射
器を用いてウサギ類動脈より９容の血液を採取する。該
血液より遠心分難し１血小板に富む血漿（ＰＲＰ：５０
万個／μＩ）を得る。２５０μＩのｉＰ ＢＪＰをキュ
ベツトに入れ１３７Ｃ恒温槽で２分間加温し、４，７．
１０゜１３．１６．１９−ドコサヘキサエン酸３−ピリ
ジンメタノールエステルの溶液（１，４ＸｌＯ−２Ｍエ
タノール原液をトリス緩行等張食塩水溶液−生理食塩水
（１：３）で希釈）２０μｌを加えて３分子ｆ（Ｉイン
キュベートした彼、凝集惹起剤であるアラキドン酸を加
え、血小板凝集を測定した。アラキドン酸（８０μＭ）
によって誘起される血小板凝集に対する４゜７．１０，
１３，１６．１９−ドコサヘキサエン酸３−ピリジンメ
タノールエステルの５０％抑制濃度は５．９Ｘ１０−４
Ｍであった。
１１５Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｂ） Ｅ（ｐｌ）ｍ）：ｓ、６４（２Ｈ
，ｍ） ７．７４（ｔＨ，ｍ）７．３２（ＩＨ，ｍ）
５．４０（１２ＨｖＪ＝５．５Ｈｚ）５．１６（２Ｈ，
Ｓ） ２．４０（４Ｈ，ｂｓ）２．０８ （２Ｈ，ｑｕ
ｉｎｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ ）０．９６ （３Ｈ，ｔ Ｊ
＝７−５Ｈｚ ）ｍａｓｓ ｍ／ｅ ： ４１９（分子イオンビーク） ３５０，３１０゜２７０
．９２ 試ρ例 血小板凝ガ５抑制作用 ３．８％クエン０ナトリウム溶液（ｌ容）を入れた注射
器を用いてウサギ類動脈より９容の血液を採取する。該
血液より遠心分難し１血小板に富む血漿（ＰＲＰ：５０
万個／μＩ）を得る。２５０μＩのｉＰ ＢＪＰをキュ
ベツトに入れ１３７Ｃ恒温槽で２分間加温し、４，７．
１０゜１３．１６．１９−ドコサヘキサエン酸３−ピリ
ジンメタノールエステルの溶液（１，４ＸｌＯ−２Ｍエ
タノール原液をトリス緩行等張食塩水溶液−生理食塩水
（１：３）で希釈）２０μｌを加えて３分子ｆ（Ｉイン
キュベートした彼、凝集惹起剤であるアラキドン酸を加
え、血小板凝集を測定した。アラキドン酸（８０μＭ）
によって誘起される血小板凝集に対する４゜７．１０，
１３，１６．１９−ドコサヘキサエン酸３−ピリジンメ
タノールエステルの５０％抑制濃度は５．９Ｘ１０−４
Ｍであった。
４．７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸
−ピリジンメタノールエステルの急性毒性についてマウ
ス（雄）を用いて調べた結果、ＬＤ５ｏは２００ｖ／Ｍ
を越え、高い安全性が示された。
−ピリジンメタノールエステルの急性毒性についてマウ
ス（雄）を用いて調べた結果、ＬＤ５ｏは２００ｖ／Ｍ
を越え、高い安全性が示された。
■０発明の作用効果
本発明によれば、血栓症予防効果およびガン転移予防効
果を有するドコサヘキサエン酸３−ピリジンメタノール
エステルが提供される。
果を有するドコサヘキサエン酸３−ピリジンメタノール
エステルが提供される。
本発明の上記化合物は、アラキドン俄によって誘起され
る血小収凝集作用を顕著に抑制するので心筋梗塞、脳梗
塞等血液の凝固に起因する種々の血栓症の予防剤として
使用することができる。
る血小収凝集作用を顕著に抑制するので心筋梗塞、脳梗
塞等血液の凝固に起因する種々の血栓症の予防剤として
使用することができる。
また、ガンの転移には血小板の凝集が関与しているので
、本発明の上記化合物はガン転移予防剤としても使用す
ることができる。
、本発明の上記化合物はガン転移予防剤としても使用す
ることができる。
出願人チル七株式会社
手 続 補 正 書
昭和５８年１１月２−７日
１、事件の表示
特願昭 ５８−１４３２７７号
２、発明の名称
ドコサヘキサエン酸誘導体
およびそれを用いた血小板凝集阻１ヒ剤３、補正をする
者 事件との関係 特許出願人 ４、自発補正 ６、補正の内容 ■）明細書第７頁第６行目、ｒ５．４０（１２Ｈｂ”
Ｊ＝５．５’Ｈｚ） Ｊとあるのを、ｒ５．４０（１２
Ｈｂｔ Ｊ−５，５Ｈｚ）Ｊと訂正する。
者 事件との関係 特許出願人 ４、自発補正 ６、補正の内容 ■）明細書第７頁第６行目、ｒ５．４０（１２Ｈｂ”
Ｊ＝５．５’Ｈｚ） Ｊとあるのを、ｒ５．４０（１２
Ｈｂｔ Ｊ−５，５Ｈｚ）Ｊと訂正する。
２）明細書第８貞第１５行目、ｒ Ｌ Ｄ ｓ ｏは２
（ｌ ｏｒ＋９／ＫＦを越え、」とあるのを、ｒＬＤ
ｓｏ（経口） ｒｉ２００ｍ９／Ｋｆを越え、」と訂正
する。
（ｌ ｏｒ＋９／ＫＦを越え、」とあるのを、ｒＬＤ
ｓｏ（経口） ｒｉ２００ｍ９／Ｋｆを越え、」と訂正
する。
以 上
Claims (2)
- （１） ４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキ
サエン１ｉ３−ピリジンメタノールエステルであるドコ
サヘキサエン酸誘導体。 - （２） ４，７，１０．１３，１６．１９−ドコサヘキ
サエン酸３−ピリジンメタノールエステルを用いた血小
板凝集阻止剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14327783A JPS6034947A (ja) | 1983-08-05 | 1983-08-05 | ドコサヘキサエン酸誘導体およびそれを用いた血小板凝集阻止剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14327783A JPS6034947A (ja) | 1983-08-05 | 1983-08-05 | ドコサヘキサエン酸誘導体およびそれを用いた血小板凝集阻止剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6034947A true JPS6034947A (ja) | 1985-02-22 |
| JPH0144184B2 JPH0144184B2 (ja) | 1989-09-26 |
Family
ID=15334995
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14327783A Granted JPS6034947A (ja) | 1983-08-05 | 1983-08-05 | ドコサヘキサエン酸誘導体およびそれを用いた血小板凝集阻止剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6034947A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2902659A1 (fr) * | 2006-06-23 | 2007-12-28 | Pierre Fabre Medicament Sa | Ester de dha et son utilisation dans le traitement et la prevention des maladies cardiovasculaires |
-
1983
- 1983-08-05 JP JP14327783A patent/JPS6034947A/ja active Granted
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2902659A1 (fr) * | 2006-06-23 | 2007-12-28 | Pierre Fabre Medicament Sa | Ester de dha et son utilisation dans le traitement et la prevention des maladies cardiovasculaires |
| WO2007147899A3 (en) * | 2006-06-23 | 2008-03-13 | Pf Medicament | Dha esters and use thereof in treatment and prevention of cardiovascular disease |
| JP2009544576A (ja) * | 2006-06-23 | 2009-12-17 | ピエール、ファーブル、メディカマン | Ｄｈａエステルならびに心血管疾患の治療および予防におけるその使用 |
| US8034377B2 (en) | 2006-06-23 | 2011-10-11 | Pierre Fabre Medicament | DHA esters and use thereof in treatment and prevention of cardiovascular disease |
| AU2007262958B2 (en) * | 2006-06-23 | 2011-10-27 | Pierre Fabre Medicament | DHA esters and use thereof in treatment and prevention of cardiovascular disease |
| US8227479B2 (en) | 2006-06-23 | 2012-07-24 | Pierre Fabre Medicament | DHA esters and use thereof in treatment and prevention of cardiovascular disease |
| KR101380128B1 (ko) * | 2006-06-23 | 2014-04-11 | 피에르 파브르 메디카먼트 | Ｄｈａ 에스테르 및 심장혈관질환 치료 및 예방을 위한 용도 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0144184B2 (ja) | 1989-09-26 |
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