JPH0530832B2

JPH0530832B2 -

Info

Publication number: JPH0530832B2
Application number: JP59167608A
Authority: JP
Inventors: Yasuhiro Unnaka; Kazuhiro Oomori; Michifumi Yaguchi; Toshio Wakabayashi
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1984-08-10
Filing date: 1984-08-10
Publication date: 1993-05-11
Also published as: JPS6144869A

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景技術分野本発明は新規なイミダゾール誘導体およびこれ
を含有する血小板凝集抑制剤に関するものであ
る。本発明によつて提供されるイミダゾール誘導
体は新規化合物であつて、強力な血小板凝集抑制
作用を有する。従つて血小板凝集に起因する疾患
即ち血栓症等の予防に有効である。また、血小板
の凝集がガンの転移にも関与していることが知ら
れており、本発明の化合物はガン転移の予防効果
も有する。先行技術メチルイミダゾールにトロボキサンA₂合成阻
害活性が示され〔Prostaglandins、第13巻、第
611〜618頁（1977）参照〕、その後他のイミダゾ
ール誘導体にもトロンボキサンA₂合成阻害活性
を示す抗血栓症剤が見いだされているが、必ずし
も満足すべき抗血栓症効果を示すものとは云い難
い。発明の目的本発明者等は新規なイミダゾール誘導体を種々
合成した結果、本発明に係るイミダゾール誘導体
に優れた血小板凝集抑制作用を有することを見い
出し本発明を完成させるに至つた。本発明は新規なイミダゾール誘導体およびこれ
を有効成分として含有する血小板凝集抑制剤を提
供することを目的とする。本発明に係るイミダゾ
ール誘導体は強力な血小板凝集抑制作用を有し、
血小板凝集に起因する疾患即ち血栓症やガン転移
等の予防剤として有用である。本発明の目的は以下に示す構成によつて達成さ
れる。すなわち本発明は一般式（）（式中R¹は水素原子、メチル基またはアセチル
基を示し、R²は水素原子、メチル基またはアセ
チル基を示し、R³は水素原子またはメトオキシ
基を示し、ｍはトランス配置の二重結合の数であ
り１または２を示し、ｎはメチレンの数であり
２、３または４を示す。但し、R₁またはR₂がア
セチル基の場合はR₁またはR₂もアセチル基であ
り、R²がメチル基の場合はR¹もメチル基であり、
R³がメトオキシ基の場合はR¹はメチル基である）
で表されるイミダゾール誘導体である。また本発
明は、一般式（）（式中R¹は水素原子、メチル基またはアセチル
基を示し、R²は水素原子、メチル基またはアセ
チル基を示し、R³は水素原子またはメトオキシ
基を示し、ｍはトランス配置の二重結合の数であ
り１または２を示し、ｎはメチレンの数であり、
２、３または４を示す。但し、R₁またはR₂がア
セチル基の場合はR₁またはR₂もアセチル基であ
り、R²がメチル基の場合はR¹もメチル基であり、
R³がメトオキシ基の場合はR¹はメチル基である）
で表されるイミダゾール誘導体を含有する血小板
凝集抑制剤である。尚、本発明において血小板凝
集抑制剤とは血小板の凝集を抑制する作用を有す
る製剤を意味する。発明の具体的説明本発明のイミダゾール誘導体は、下記式（）（式中R⁴、R⁵はメチル基またはメトオキシエト
オキシメチル基を示し、R⁶は水素原子またはメ
トオキシ基を示し、ｍはトランス配置の二重結合
の数であり１または２を示す。但し、R⁵がメチ
ル基の場合はR⁴はメチル基であり、R⁶がメトオ
キシ基の場合はR⁴はメチル基である）で表わさ
れるカルボン酸誘導体あるいはこれらの反応性誘
導体と下記式（）（式中、ｎは２、３または４を示す）で表わされ
るアミン類とを縮合させることにより得られる。縮合させるとき用いられる縮合剤としては、例
えばジシクロヘキシルカルボジイミドが好適に用
いられる。前記反応性誘導体としてはカルボン酸
のチアゾリジンチオンアミド誘導体を挙げること
ができる。また本発明のイミダゾール誘導体は、
前記縮合反応に続いて、前記式（）において示
されるメトオキシエトオキシメチル基を脱離させ
ることによつて得られる。該脱離反応は、例えば
酢酸、パラトルエンスルホン酸等の酸を用いるこ
とより行われる。本発明のイミダゾール誘導体は血小板凝集抑制
剤の有効成分若しくは有効成分の１つとして使用
可能で、血小板凝集に起因する疾患であれば有効
に作用するが、特に脳血栓症剤またはガン転移予
防剤として使用され、投与量は一般に成人１日量
約30〜600mgであり、必要により１〜３回に分け
て投与するのがよい。投与方法は投与に適した任
意の形態をとることができ、特に経口投与が望ま
しいが、静注も可能である。本発明の化合物は単独または通常の方法で製剤
担体あるいは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カ
プセル剤、顆粒剤に製剤化される。担体あるいは
賦形剤の例として炭酸カルシウム、リン酸カルシ
ウム、でんぷん、しよ糖、乳糖、タルク、ステア
リン酸マグネシウム等があげられる。本発明の化
合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、シロツ
プのような液剤とすることもできる。本発明の化合物をサイクロデキストリンで包接
し安定化することもできる。次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限
定されるものではない。実施例１Ｎ−（β−ブロモエチル）フタルイミド1270mg
（4.998ｍmol）とイミダゾール747mg（10.97ｍ
mol）を乾燥キシレン40mlに溶解し、加熱還流下
に３時間30分反応させた。室温まで放冷後、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで
３回抽出水洗した。抽出有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥溶媒を減圧留去し、１−（Ｎ−フタリ
ル−β−アミノエチル）イミダゾール846mg
（3.507ｍmol）を得た。アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−フタリル−β−ア
ミノエチル）イミダゾール1582mg（6.558ｍmol）
をエタノール50mlに溶解した溶液に80％抱水ヒド
ラジン821mg（13.12ｍmol）を加え加熱還流下に
２時間30分反応させた。放冷後生じた不溶物を濾
去し母液よりエタノールを減圧留去、乾固させ
た。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド20mlに溶解した溶液に、Ｎ−（３−（３，４−ジ
（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニル）プ
ロペノイル）−２−チオチアゾリン3000mg（6.558
ｍmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mlに
溶解した溶液を加え、60乃至64℃で４時間50分反
応させた。反応混液より反応溶媒を減圧留去した
後、0.7規定水酸化ナトリウム水溶液を加えクロ
ロホルムで３回抽出、水洗した。抽出有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、
抽出残渣3328mgを得た。該残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム・メ
タノール（96：４）溶出画分より１−（Ｎ−（３−
（３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）
フエニル）プロペノイル）−β−アミノエチル）
イミダゾール1730mg（3.849ｍmol）を得た。ア
ルゴン雰囲気下、該化合物350mg（0.779ｍmol）
を80％酢酸水溶液７mlに溶解し、加熱還流下に６
時間20分反応させた。反応混液より反応溶媒を減
圧留去し、残渣289mgを得た。該残渣をセフアデ
ツクス（LH20）カラムクロマトグラフイーに付
し、メタノール溶出画分より１−（Ｎ−（３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）プロペノイル）−β
−アミノエチル）イミダゾール146mg（0.534ｍ
mol）を得た。アルゴン雰囲下該化合物96mg
（0.351ｍmol）をメタノール３mlに溶解した溶液
に0.12規定塩酸６mlを添加し室温に30分反応させ
た。反応混液より反応溶媒を減圧留去し、１−
（Ｎ−（３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）プ
ロペノイル）−β−アミノエチル）イミダゾール
塩酸塩104mg（00.335ｍmol）を得た。このもの
の分光学的データは下記式（）の構造を支持す
る。¹ H−NMR（重メタノール）δ：3.67（2H、bt、Ｊ
＝５Hz）、4.40（2H、bt、Ｊ＝５Hz）、6.30（1H、
ｄ、Ｊ＝16Hz）、6.70〜7.63（6H）、8.92（1H、
bs）実施例２アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−フタリル−β−ア
ミノエチル）イミダゾール200mg（0.829ｍmol）
をエタノール８mlに溶解した溶液に、80％抱水ヒ
ドラジン104mg（1.662ｍmol）を加え、加熱還流
下に２時間40分反応させた。放冷後、生じた不溶
物を濾去し、母液よりエタノールを減圧留去、乾
固させた。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド10mlに溶解した溶液にＮ−（５−（３，４
−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニ
ル）２，４−ペンタジエノイル）−２−チオチア
ゾリン400mg（0.827ｍmol）をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド10mlに溶解した溶液を加え50乃至58
℃で２時間10分反応させた。反応混液より反応溶
媒を減圧留去した後、0.7規定水酸化ナトリウム
水溶液を加えクロロホルムで３回抽出、水洗し
た。抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶
媒を減圧留去し、抽出残渣440mgを得た。該残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム・メタノール（95：５）溶出画分よ
り１−（Ｎ−（５−（３，４−ジ（β−メトキシエ
トキシメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエ
ノイル）−β−アミノエチル）イミダゾール167mg
（0.351ｍmol）を得た。アルゴン雰囲気下、該化
合物165mg（0.347ｍmol）を80％酢酸水溶液５ml
に溶解し、加熱還流下に５時間30分反応させた。
反応混液より、反応溶媒を減圧留去し、残渣182
mgを得た。該残渣をセフアデツクス（LH20）カ
ラムクロマトグラフイーに付し、メタノール溶出
部より１−（Ｎ−（５−（３，４−ジヒドロキシフ
エニル）−２，４−ペンタジエノイル）−β−アミ
ノエチル）イミダゾール61mg（0.204ｍmol）を
得た。アルゴン雰囲気下該化合物61mgをメタノー
ル２mlに溶解した溶液に0.12規定塩酸２mlを添加
し室温にて50分反応させた。反応混液より反応溶
媒を減圧留去し、１−（Ｎ−（５−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）−２，４−ペンタジエノイル）
−β−アミノエチル）イミダゾール塩酸塩67mg
（0.200ｍmol）を得た。このものの分光学的デー
タは下記式（）の構造を支持する。¹ H−NMR（重メタノール）δ：3.70（2H、bt、Ｊ
＝６Hz）、4.40（2H、bt、Ｊ＝６Hz）、6.02（1H、
ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.56〜7.72（8H）、9.00（1H、
bs）実施例３アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−（３−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）プロペノイル）−β−アミ
ノエチル）イミダゾール111mg（0.406ｍmol）を
乾燥ピリジン1.5mlに溶解した溶液に無水酢酸１
mlを加え室温にて一夜反応させた。反応混液を減
圧乾固させ残渣164mgを得た。該残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付しクロロホル
ム・メタノール（97：３）溶出画分より１−（Ｎ
−（３−（３，４−ジアセトキシフエニル）プロペ
ノイル）−β−アミノエチル）イミダゾール133mg
（0.370ｍmol）を得た。このものの分光学的デー
タは下記式（）の構造を支持する。 ¹H−NMR（重ピリジン）δ：2.20（6H、ｓ）、
3.72（2H、bq、Ｊ＝5.5Hz）、4.20（2H、bt、Ｊ
＝5.5Hz）、6.67（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、7.03〜
7.97（7H）実施例４アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−フタリル−β−ア
ミノエチル）イミダゾール150mg（0.622ｍmol）
をエタノール７mlに溶解した溶液に、80％抱水ヒ
ドラジン78mg（1.247ｍmol）を加え、加熱還流
下に２時間30分反応させた。放冷後、生じた不溶
物を濾去し、母液よりエタノールを減圧留去し、
乾固させた。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド８mlに溶解した溶液にＮ−（３−（３−
メトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）
フエニル）プロペノイル）−２−チオチアゾリン
238mg（0.621ｍmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド６mlに溶解した溶液を加え、60乃至65℃で
２時間50分反応させた。反応混液より反応溶媒を
減圧留去した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液
を加えクロロホルムで３回抽出、水洗した。抽出
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧
留去し、抽出残渣279mgを得た。該残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム・メタノール（97：３）溶出画分より１−
（Ｎ−（３−（３−メトキシ−４−（β−メトキシエ
トキシメトキシ）フエニル）プロペノイル）−β
−アミノエチル）イミダゾール172mg（0.457ｍ
mol）を得た。アルゴン雰囲気下、該化合物150
mg（0.399ｍmol）を80％酢酸水溶液５mlに溶解
し、加熱還流下に２時間30分反応させた。反応混
液より、反応溶媒を減圧留去し、残渣138mgを得
た。該残渣をセフアデツクス（LH20）カラムク
ロマトグラフイーに付し、メタノール溶出部より
粗１−（Ｎ−（３−（３−メトキシ−４−ヒドロキ
シフエニル）プロペノイル）−β−アミノエチル）
イミダゾール94mgを得た。該画分を中性アルミナ
カラムクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム・メタノール（９：１）溶出画分より１−（Ｎ
−（３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニ
ル）プロペノイル）−β−アミノエチル）イミダ
ゾール80mg（0.277ｍmol）を得た。このものの
分光学的データは下記式（）の構造を支持す
る。 IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：3540、3450、1665、1620、1500¹ H−NMR（重メタノール）δ：3.61（2H、bt、Ｊ
＝６Hz）、3.83（3H、ｓ）、4.22（2H、bt、Ｊ＝
６Hz）、6.32（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、6.58〜7.67
（7H）実施例５アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−フタリル−β−ア
ミノエチル）イミダゾール150mg（0.622ｍmol）
をエタノール７mlに溶解した溶液に、80％抱水ヒ
ドラジン78mg（1.247ｍmol）を加え、加熱還流
下に２時間30分反応させた。放冷後、生じた不溶
物を濾去し、母液よりエタノールを減圧留去、乾
固させた。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド８mlに溶解した溶液にＮ−（５−（３−メ
トキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）
フエニル）−２，４−ペンタジエノイル）−２−チ
オチアゾリン255mg（0.623ｍmol）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド６mlに溶解した溶液を加え、
60乃至65℃で３時間10分反応させた。反応混液よ
り反応溶媒を減圧留去した後、１規定水酸化ナト
リウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出、水
洗した。抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後溶媒を減圧留去し、抽出残渣272mgを得た。該
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム・メタノール（97：３）溶出画
分より１−（Ｎ−（５−（３−メトキシ−４−（β−
メトキシエトキシメトキシ）フエニル）−２，４
−ペンタジエノイル）−β−アミノエチル）イミ
ダゾール165mg（0.410ｍmol）を得た。アルゴン
雰囲気下、該化合物145mg（0.361ｍmol）を80％
酢酸水溶液５mlに溶解し、加熱還流下に２時間20
分反応させた。反応混液より、反応溶媒を減圧留
去し、残渣129mgを得た。該残渣をセフアデツク
ス（LH20）カラムクロマトグラフイーに付し、
メタノール溶出部より粗１−（Ｎ−（５−（３−メ
トキシ−４−ヒドロキシフエニル）−２，４−ペ
ンタジエノイル）−β−アミノエチル）イミダゾ
ール86mgを得た。該画分を中性アルミナカラムク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルム・メタノ
ール（９：１）溶出画分より、１−（Ｎ−（５−
（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニル）−２，
４−ペンタジエノイル）−β−アミノエチル）イ
ミダゾール73mg（0.233ｍmol）を得た。このも
のの分光学的データは下記式（）の構造を支持
する。 IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：3540、3450、1670、1620、1595
、
1505¹ H−NMR（重メタノール）δ：3.58（2H、bt、Ｊ
＝６Hz）、3.87（3H、ｓ）、4.18（2H、bt、Ｊ＝
６Hz）、5.98（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、6.50〜7.67
（9H）実施例６アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−フタリル−β−ア
ミノエチル）イミダゾール250mg（1.036ｍmol）
をエタノール８mlに溶解した溶液に、80％抱水ヒ
ドラジン130mg（2.08ｍmol）を加え、加熱還流
下に２時間40分反応させた。放冷後、生じた不溶
物を濾去し、母液にＮ−（３−（３，４−ジメトキ
シフエニル）プロペノイル）−２−チオチアゾリ
ン320mg（1.034ｍmol）をクロロホルム・メタノ
ール（３：４）混合溶媒35mlに溶解した溶液を加
え、50乃至54℃で２時間つづいて室温で一夜反応
させた。反応混液より反応溶媒を減圧留去した後
0.7規定水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホ
ルムで３回抽出、水洗した。抽出有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、抽出残
渣318mgを得た。該残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、クロロホルム・メタノー
ル（98：２）溶出画分より１−（Ｎ−（３−（３，
４−ジメトキシフエニル）プロペノイル）−β−
アミノエチル）イミダゾール157mg（0.521ｍ
mol）を得た。このものの分光学的データは下記
式（）の構造を支持する。 IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：3450、1670、1625、1595、1505¹ H−NMR（重クロロホルム）δ：3.67（2H、bt、
Ｊ＝６Hz）、3.80（3H、ｓ）、3.83（3H、ｓ）、
4.13（2H、bt、Ｊ＝６Hz）、6.28（1H、ｄ、Ｊ＝
16Hz）、6.70〜7.37（6H）、7.53（1H、ｄ、Ｊ＝
16Hz）実施例７アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−フタリル−β−ア
ミノエチル）イミダゾール250mg（1.036ｍmol）
をエタノール８mlに溶解した溶液に、80％抱水ヒ
ドラジン130mg（2.08ｍmol）を加え、加熱還流
下に２時間反応させた。放冷後、生じた不溶物を
濾去し、母液よりエタノールを減圧留去、乾固さ
せた。得られた残渣を水・メタノール（２：３）
混合溶媒10mlに溶解した溶液にＮ−（５−（３，４
−ジメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエノ
イル）２−チオチアゾリン348mg（1.037ｍmol）
をクロロホルム・メタノール（１：１）混合溶媒
12mlに溶解した溶液を加え、室温で一夜反応させ
た。反応混液より反応溶媒を減圧留去した後、
0.7規定水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホ
ルムで３回抽出、水洗した。抽出有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、抽出残
渣345mgを得た。該残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、クロロホルム・メタノー
ル（97：３）溶出画分より１−（Ｎ−（５−（３，
４−ジメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエ
ノイル）−β−アミノエチル）イミダゾール185mg
（0.565ｍmol）を得た。このものの分光学的デー
タは下記式（）の構造を支持する。 IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：3475、1670、1617、1595、1505¹ H−NMR（重クロロホルム）δ：3.67（2H、bt、
Ｊ＝６Hz）、3.87（6H、ｓ）、4.15（2H、bt、Ｊ
＝６Hz）、5.93（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、6.60〜
7.43（9H）実施例８アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−フタリル−β−ア
ミノエチル）イミダゾール362mg（1.5ｍmol）を
エタノール10mlに溶解し、80％抱水ヒドラジン
190mg（3.0ｍmol）を加え、２時間加熱還流し
た。反応液を室温まで放冷し、析出した不溶物を
濾去し、母液を減圧濃縮した。残渣をアルゴン雰
囲気下10mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶
解し、３−（３，４，５−トリメトキシ）フエニ
ルプロペノイル−２−チオチアゾリン510mg（1.5
ｍmol）を加えた。これを３時間30分、60℃に加
熱したのち常温まで放冷した。0.7N水酸化ナト
リウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出、
水洗した。抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮したのち残渣550mgをアルミナカ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム・
メタノール（98：２）溶出部より、１−（Ｎ−（３
−（３，４，５−トリメトキシフエニル）プロペ
ノイルノ−β−アミノエチル）イミダゾール411
mg（1.24ｍmol）を得た。このものの分光学的デ
ータは下記式（XI）の構造を支持する。 IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：3450、1675、1580、1500¹ H−NMR（重クロロホルム）δ：3.5〜4.0（2H）、
3.80（9H、ｓ）、4.0〜4.2（2H）、6.20（1H、ｄ、
Ｊ＝16Hz）、6.60（2H、bs）、6.80（1H、ｄ、Ｊ
＝16Hz）、6.8〜7.3（3H）実施例９アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−フタリル−β−ア
ミノエチル）イミダゾール434mg（1.8ｍmol）を
エタノール10mlに溶解し、80％抱水ヒドラジン
225mg（1.8ｍmol）を加え、３時間加熱還流し
た。反応液を室温まで放冷し、析出した不溶物を
濾去後、母液を減圧濃縮した。該残渣をアルゴン
雰囲気下10mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに
溶解した溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10
mlにＮ−（３−（３，５−ジメトキシ−４−（β−
メトキシエトキシメトキシ）フエニル）プロペノ
イル）−２−チオチアゾリン744mg（1.8ｍmol）
を溶解した溶液を加えた。４時間、60℃に加熱
し、室温まで放冷した後0.7Nの水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出、水洗し
た。抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。これを減圧濃縮し得られた残渣800mgをアル
ミナカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム・メタノール（98：２）溶出画分より１−
（Ｎ−（３−（３，５−メトキシ−４−（β−メトキ
シエトキシメトキシ）フエニル）プロペノイル）
−β−アミノエチル）イミダゾール476mg（1.2ｍ
mol）を得た。アルゴン雰囲気下、該化合物329mg（0.81ｍ
mol）を、80％酢酸水溶液10mlに溶解し、２時間
加熱還流した。室温まで放冷したのち、減圧濃縮
し、残渣300mgをセフアデツクス（LH−20）カ
ラムクロマトグラフイーに付し、メタノール溶出
部の残渣をさらにアルミナカラムクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルム・メタノール（９：
１）溶出画分より、１−（Ｎ−（３−（３，５−ジ
メトキシ−４−フエニル）プロペノイル）−β−
アミノエチル）イミダゾール207mg（0.65ｍmol）
を得た。このものの分光学的データは下記式
（XII）の構造を支持する。 IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：3540、3455、1670、1625、1500
、
1460¹ H−NMR（重クロロホルム）δ：3.5〜3.9（2H）、
4.0〜4.4（2H）、3.89（6H、ｓ）、6.27（1H、ｄ、
Ｊ＝16Hz、6.71（2H、ｓ）、7.53（1H、ｄ、Ｊ＝
16Hz）、6.8〜7.6（3H）実施例 10 アルゴン雰囲気下、１−（Ｎ−フタリル−β−
アミノエチル）イミダゾール436mg（1.8ｍmol）
をエタノール10mlに溶解し、80％抱水ヒドラジン
226mg（3.6ｍmol）を加え、２時間加熱還流し
た。反応液を室温まで放冷し、析出した不溶物を
濾去した後、母液を減圧濃縮した該残渣をアルゴ
ン雰囲気下10mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
に溶解した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド10mlにＮ−（５−（３，５−ジメトキシ−４−
（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニル）−
２，４−ペンタジエノイル）−２−チオチアゾリ
ン792mg（1.8ｍmol）を溶解した溶液を加えた。
１時間30分、80℃に加熱したのち室温まで放冷し
た。0.7Nの水酸化ナトリウム水溶液を加え、ク
ロロホルムで３回抽出、水洗した。抽出有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを減圧濃
縮し得られた残渣787mgをアルミナカラムクロマ
トグラフイーに付し、クロロホルム・メタノール
（98：２）溶出画分より１−（Ｎ−（５−（３，５−
ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキ
シ）フエニル）−２，４−ペンタジエノイル）−β
−アミノエチル）イミダゾール510mg（1.15ｍ
mol）を得た。アルゴン雰囲気下、該化合物336mg（0.97ｍ
mol）を80％酢酸水溶液10mlに溶解し、２時間加
熱還流した。室温まで放冷したのち、減圧濃縮し
残渣300mgをセフアデツクス（LH−20）カラム
クロマトグラフイーに付し、メタノール留出部の
残渣を、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付しクロロホルム・メタノール（98：２）
溶出画分より１−（Ｎ−（５−（３，５−ジメトキ
シ−４−ヒドロキシフエニル）−２，４−ペンタ
ジエノイル）−β−アミノエチル）イミダゾール
187mg（0.54ｍmol）を得た。このものの分光学
的データは下記式（）の構造を支持する。 IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：3545、3450、1670、1615、1500
、
1460¹ H−NMR（重クロロホルム）δ：3.5〜3.9（2H）、
4.0〜4.4（2H）、3.82（6H、ｓ）、6.0〜7.7（9H）実施例 11 Ｎ−（γ−ブロモプロピル）フタルミド5362mg
（20.00ｍmol）とイミダゾール2723mg（40.00ｍ
mol）を乾燥キシレン160mlに溶解し、加熱還流
下に２時間30分反応させた。室温まで放冷後、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルム
で３回抽出水洗した。抽出有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、１−（Ｎ−
フタリル−γ−アミノプロピル）イミダゾール
3487mg（13.66ｍmol）を得た。アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−フタリル−γ−ア
ミノプロピル）イミダゾール383mg（1.50ｍmol）
をエタノール10mlに溶解した溶液に、80％抱水ヒ
ドラジン188mg（3.00ｍmol）を加え、加熱還流
下に２時間30分反応させた。放冷後、生じた不溶
物を濾去し、母液よりエタノールを減圧留去、乾
固させた。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド２mlに溶解した溶液にＮ−（３−（３−メ
トキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）
フエニル）プロペノイル）−２−チオチアゾリン
614mg（1.50ｍmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド1.5mlに溶解した溶液を加え、65乃至70℃
で１時間50分反応させた。反応混液より反応溶媒
を減圧留去した後、１規定水酸化ナトリウム水溶
溶液を加えクロロホルムで３回抽出、水洗した。
抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
減圧留去し、抽出残渣602mgを得た。該残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルム・メタノール（96：４）溶出画分より１
−（Ｎ−（３−（３−メトキシ−４−（β−メトキシ
エトキシメトキシフエニル）プロペノイル）−γ
−アミノプロピル）イミダゾール380mg（0.98ｍ
mol）を得た。アルゴン雰囲気下、該化合物148
mg（0.38ｍmol）を80％酢酸水溶液10mlに溶解
し、加熱還流下に１時間30分反応させた。反応混
液より、反応溶媒を減圧留去し、残渣102を得た。
該残渣をセフアデツクス（LH−20）カラムクロ
マトグラフイーに付し、メタノール溶出部より粗
１−（Ｎ−（３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ
フエニル）プロペノイル）−γ−アミノプロピル）
イミダゾール72mgを得た。該画分を中性アルミナ
カラムクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム・メタノール（９：１）溶出画分より１−（Ｎ
−（３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニ
ル）プロペノイル）−γ−アミノプロピル）イミ
ダゾール58mg（0.20ｍmol）を得た。このものの
分光学的データは下記式（）の構造を支持す
る。 IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：3540、3450、1670、1625、1500
、
1470¹ H−NMR（重メタノール）δ：2.05（2H、quint、
Ｊ＝７Hz）、3.1〜3.5（2H）、3.83（3H、ｓ）、
4.03（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、6.33（1H、ｄ、Ｊ＝
16Hz）、6.60〜7.60（6H）、7.40（1H、ｄ、Ｊ＝
16Hz）実施例 12 アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−フタリル−γ−ア
ミノプロピル）イミダゾール375mg（1.469ｍ
mol）をエタノール10mlに溶解しした溶液に、80
％抱水ヒドラジン184mg（2.940ｍmol）を加え、
加熱還流下に１時間55分反応させた。放冷後、生
じた不溶物を濾去し、母液よりエタノールを減圧
留去、乾固させた。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド10mlに溶解した溶液にＮ−（５
−（３−メトキシ−４−（β−メトキシエトキシメ
トキシ）フエニル）−２，４−ペンタジエノイル）
−２−チオチアゾリン600mg（1.465ｍmol）を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに溶解した溶
液を加え、60乃至65℃で３時間30分反応させた。
反応混液より反応溶媒を減圧留去した後、１規定
水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで３
回抽出、水洗した。抽出有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、抽出残渣667mg
を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、クロロホルム・メタノール（98：
２）溶出画分より１−（Ｎ−（５−（３−メトキシ
−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニ
ル）−２，４−ペンタジエノイル）−γ−アミノプ
ロピル）イミダゾール403mg（0.970ｍmol）を得
た。アルゴン雰囲気下、該化合物350mg（0.84ｍ
mol）を80％酢酸水溶液７mlに溶解し、加熱還流
下に２時間反応させた。反応混液より、反応溶媒
を減圧留去し、残渣292mgを得た。該残渣をセフ
アデツクス（LH−20）カラムクロマトグラフイ
ーに付し、メタノール溶出部より粗１−（Ｎ−（５
−３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニル）−２，
４−ペンタジエノイル）−γ−アミノプロピル）
イジダゾール192mgを得た。該画分を中性アルミ
ナカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム・メタノール（９：１）溶出画分より１−（Ｎ
−（５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニ
ル）−２，４−ペンタジエノイル）−γ−アミノプ
ロピル）イミダゾール164mg（0.50ｍmol）を得
た。このものの分光学的データは下記式（）
の構造を支持する。 IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：3540、3450、1670、1620、1595
、
1500¹ H−NMR（重メタノール）δ：1.97（2H、quint、
Ｊ＝６Hz）、3.23（2H、bt、Ｊ＝６Hz）、2.83
（3H、ｓ）、4.03（2H、bt、Ｊ＝６Hz）、5.97
（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、6.10〜7.67（9H）実施例 13 アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−フタリル−γ−ア
ミノプロピル）イミダゾール449mg（1.76ｍmol）
をエタノール12mlに溶解した溶液に、80％抱水ヒ
ドラジン220mg（3.52ｍmol）を加え、加熱還流
下に２時間20分反応させた。放冷後、生じた不溶
物を濾去し、母液よりエタノールを減圧留去、乾
固させた。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド10mlに溶解した溶液にＮ−（３−（３，４
−ジメトキシフエニル）プロペノイル）−２−チ
オチアゾリン544mg（1.76ｍmol）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド10mlに溶解した溶液を加え60
乃至65℃で３時間40分反応させた。反応混液より
反応溶媒を減圧留去した後、１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出、水洗
した。抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後
溶媒を減圧留去し、抽出残渣562mgを得た。該残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム・メタノール（97：３）溶出画
分より１−（Ｎ−（３−（３，４−ジメトキシフエ
ニル）プロペノイル）−γ−アミノプロピル）イ
ミダゾール262mg（0.83ｍmol）を得た。このも
のの分光学的データは下記式（）の構造を支
持する。 IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：3540、1670、1625、1595、1505¹ H−NMR（重クロロホルム）δ：2.02（2H、
quint、Ｊ＝６Hz）、3.30（2H、ｑ、Ｊ＝６Hz）、
3.82（3H、ｓ）、3.85（3H、ｓ）、4.00（2H、bt、
Ｊ＝６Hz）、6.32（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、6.60〜
7.50（6H）、7.53（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）実施例 14 アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−フタリル−γ−ア
ミノプロピル）イミダゾール460mg（1.8ｍmol）
をエタノール10mlに溶解し、80％抱水ヒドラジン
230mg（3.6ｍmol）を加え、１時間加熱還流し
た。反応液を室温まで放冷し、析出した不溶物を
濾去し母液を減圧濃縮した。該残渣をアルゴン雰
囲気下10mlのＮ−Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶
解した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10
mlにＮ−（５−（３，５−ジメトキシ−４−（β−
メトキシエトキシメトキシ）フエニル）−２，４
−ペンタジエノイル）−２−チオチアゾリン792mg
（1.8ｍmol）を溶解した溶液を加えた。３時間80
℃に加熱し、室温まで放冷した。0.7Nの水酸化
ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出
水洗した。抽出有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。これを減圧濃縮し得られた残渣792mg
をアルミナカラムクロマトグラフイーに付し、ク
ロロホルム・メタノール（98：２）溶出画分より
１−（Ｎ−（５−（３，５−ジメトキシ−４−（β−
メトキシエトキシメトキシ）フエニル）−２，４
−ペンタジエノイル）−γ−アミノプロピル）イ
ミダゾール545mg（1.22ｍmol）を得た。アルゴン雰囲気下、該化合物501mg（1.12ｍ
mol）を80％酢酸水溶液10mlに溶解し、２時間30
分加熱還流した。室温まで放冷したのち、減圧濃
縮し、残渣302mgをセフアデツクス（LH−20）
カラムクロマトグラフイーに付し、メタノール溶
出部の残渣を更にシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付しクロロホルム・メタノール（97：
３）溶出画分より１−（Ｎ−（５−（３，５−ジメ
トキシ−４−ヒドロキシフエニル）−２，４−ペ
ンタジエノイル）−γ−アミノプロピル）イミダ
ゾール125mg（0.35ｍmol）を得た。このものの
分光学的データは下記式（）の構造を支持す
る。 IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：3545、3450、1665、1615、1590
、
1500¹ H−NMR（重クロロホルム）δ：2.03（2H、
quint、Ｊ＝７Hz）、3.33（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、
3.7〜4.2（2H）、3.86（6H、ｓ）、6.0〜7.6（9H）実施例 15 Ｎ−（δ−ブロモブチル）フタルイミド5643mg
（20.00ｍmol）とイミダゾール2723mg（40.00ｍ
mol）を乾燥キシレン160mlに溶解し、加熱還流
下に２時間30分反応させた。室温まで放冷後、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルム
で３回抽出水洗した。抽出有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、１−（Ｎ−
フタリル−δ−アミノブチル）イミダゾール3825
mg（14.20ｍmol）を得た。アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−フタリル−δ−ア
ミノエチル）イミダゾール395mg（1.467ｍmol）
をエタノール10mlに溶解した溶液に、80％抱水ヒ
ドラジン184mg（2.940ｍmol）を加え、加熱還流
下に１時間30分反応させた。放冷後、生じた不溶
物を濾去し、母液よりエタノールを減圧留去、乾
固させた。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド10mlに溶解した溶液にＮ−（５−（３−メ
トキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）
フエニル−２，４−ペンタジエノイル）−２−チ
オチアゾリン600mg（1.465ｍmol）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド10mlに溶解した溶液を加え60
乃至65℃で３時間10分反応させた。反応混液より
反応溶媒を減圧留去した後、１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出、水洗
した。抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後
溶媒を減圧留去し、抽出残渣678mgを得た。該残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム・メタノール（96：４）溶出画
分より１−（Ｎ−（５−（３−メトキシ−４−（β−
メトキシエトキシメトキシ）フエニル）−２，４
−ペンタジエノイル）−δ−アミノブチルイミダ
ゾール506mg（1.178ｍmol）を得た。アルゴン雰囲気下、該化合物を479mg（1.115ｍ
mol）を80％酢酸水溶液10mlに溶解し、加熱還流
下に２時間反応させた。反応混液より、反応溶媒
を減圧留去し、残渣506mgを得た。該残渣をセフ
アデツクス（LH−20）カラムクロマトグラフイ
ーに付し、メタノール溶出部より粗１−（Ｎ−（５
−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニル）−
２，４−ペンタジエノイル）−δ−アミノブチル）
イミダゾール155mgを得た。該画分を中性アルミ
ナカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム・メタノール（９：１）溶出画分より１−（Ｎ
−（５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニ
ル）−２，４−ペンタジエノイル）−δ−アミノブ
チル）イミダゾール135mg（0.40ｍmol）を得た。
このものの分光学的データは下記式（）の構
造を支持する。 IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：3540、3450、1650、1605、1575
、
1495¹ H−NMR（重メタノール）δ：1.33〜2.00（4H）、
3.15（2H、bt、Ｊ＝７Hz）、3.87（3H、ｓ）、4.05
（2H、bt、Ｊ＝７Hz、5.98（1H、ｄ、Ｊ＝15
Hz）、6.61〜7.67（9H）実施例 16 アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−フタリル−δ−ア
ミノブチル）イミダゾール488mg（1.8ｍmol）を
エタノール10mlに溶解し、80％抱水ヒドラジン
230mg（3.6ｍmol2.0eq）を加え、２時間加熱還流
した。反応液を室温まで放冷し、析出した不溶物
を濾去し、母液を減圧濃縮した。該残渣291mgを
アルゴン雰囲気下、10mlのＮ−Ｎ−ジメチルホル
ムアミドに溶解した溶液に、Ｎ−Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド５mlにＮ−（５−（３，５−ジメトキシ
−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニ
ル）−２，４−ペンタジエノイル）−２−チオチア
ゾリン792mg（1.8ｍmol）を溶解した溶液を加え
た。２時間、100℃に加熱した後室温まで放冷し
た。0.7Nの水酸化ナトリウム水溶液を加え、ク
ロロホルムで３回抽出水洗した。抽出有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを減圧濃縮
し得られた残渣850mgをアルミナカラムクロマト
グラフイーに付し、クロロホルム・メタノール
（98：２）溶出画分より、１−（Ｎ−（５−（３，５
−ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキシメト
キシ）フエニル）−２，４−ペンタジエノイル）−
δ−アミノブチル）イミダゾール493mg（1.07ｍ
mol）を得た。アルゴン雰囲気下、該化合物300mg（0.65ｍ
mol）を80％酢酸水溶液10mlに溶解し、３時間加
熱還流した。室温まで放冷したのち、減圧濃縮
し、残渣302mgをセフアデツクス（LH−20）カ
ラムクロマトグラフイーに付し、メタノール溶出
部の残渣を、更にアルミナカラムクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルム・メタノールペンタジ
エノイル）−δ−アミノブチル）イミダゾール82
mg（0.22ｍmol）を得た。このものの分光学的デ
ータは下記式（）の構造を支持する。 IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：3540、3450、1660、1615、1500
、
1455¹ H−NMR（重クロロホルム）δ：1.20〜2.20
（4H）、3.35（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.85（6H、
ｓ）、3.80〜4.20（2H）、5.80〜7.50（9H）試験例血小板凝集抑制作用 3.8％クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入れ
た注射器を用いてウサギ頚動脈より９容の血液を
採取する。該血液を遠心分離し、血小板に富む血
漿（PRP：５×10⁵個／μ）を得る。該PRP268μをキユベツトに入れ、37℃恒温
槽で２分間加温し、試験するイミダゾール誘導体
のエタノール溶液2μを加え３分間インキユベ
ートした後、凝集惹起剤であるアラキドン酸溶液
あるいはコラーゲン溶液を加え血小板凝集をボー
ン（Born）の比濁法〔たとえばジヤーナル・オ
ブ・フイジオロジー（J.Physiol.第168巻、第178
頁、1968年発行）に記載されている〕で測定し
た。アラキドン酸（100μM）、コラーゲン（10μ
ｇ／ml）によつて誘起される血小板凝集に対する
50％抑制濃度をアスピリンを比較例として表１に
示す。試験の結果、代表例として下記の表１に示す如
く著名な抗血小板凝集活性を見出した。また、表
１に示さない本発明に係るイミダゾール誘導体に
ついても同様な抗血小板凝集活性を有することが
確認された。尚、表中50％阻害濃度とは本発明に
係るイミダゾール誘導体を導入しない場合の血小
板の凝集能を100％とした場合、該イミダゾール
誘導体の導入により前記血小板の凝集能を50％ま
で抑制する為に要したイミダゾール誘導体溶液濃
度を意味する。

【表】

【表】急性毒性 ICR系雄性マウス（５週令）を用いて、経口投
与による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物
のLD₅₀値はいずれも400mg／Kg以上であり、高い
安全性が確認された。発明の効果本発明によれば新規なイミダゾール誘導体およ
びこれを含有する血小板凝集抑制剤が提供され
る。本発明の上記化合物はアラキドン酸あるいはコ
ラーゲンによつて誘起される血小板凝集作用を顕
著に抑制するので、血小板凝集に起因する疾患、
特に心筋梗塞、脳出血後の虚血性発作、脳梗塞等
血小板凝集の関与する血栓症の予防剤として使用
することができる。また、ガン転移には血小板凝
集が関与しているので、本発明の上記化合物はガ
ン転移予防剤としても使用することができる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中R¹は水素原子、メチル基またはアセチル
基を示し、R²は水素原子、メチル基またはアセ
チル基を示し、R³は水素原子またはメトオキシ
基を示し、ｍはトランス配置の二重結合の数であ
り１または２を示し、ｎはメチレンの数であり
２、３または４を示す。但し、R₁またはR₂がア
セチル基の場合はR₁またはR₂もアセチル基であ
り、R²がメチル基の場合はR¹もメチル基であり、
R³がメトオキシ基の場合はR¹はメチル基である）
で表されるイミダゾール誘導体。２一般式（式中R¹は水素原子、メチル基またはアセチル
基を示し、R²は水素原子、メチル基またはアセ
チル基を示し、R³は水素原子またはメトオキシ
基を示し、ｍはトランス配置の二重結合の数であ
り１または２を示し、ｎはメチレンの数であり
２、３または４を示す。但し、R₁またはR₂がア
セチル基の場合はR₁またはR₂もアセチル基であ
り、R²がメチル基の場合はR¹もメチル基であり、
R³がメトオキシ基の場合はR¹はメチル基である）
で表されるイミダゾール誘導体を含有する血小板
凝集抑制剤。