JPH0368844B2

JPH0368844B2 -

Info

Publication number: JPH0368844B2
Application number: JP58095352A
Authority: JP
Inventors: Toshio Wakabayashi; Masayoshi Murayama; Yasuhiro Kumonaka; Akihiro Oota
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1983-05-30
Filing date: 1983-05-30
Publication date: 1991-10-30
Also published as: JPS59219269A

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景技術分野本発明はピラジン誘導体を有効成分とする血小
板凝集抑制剤に関するものである。

先行技術ジエン高級脂肪酸であるリノール酸及びトリエ
ン高級脂肪酸であるα−リノレン酸は必須脂肪酸
であり、トリエン高級脂肪酸である８，11，14−
エイコサトリエン酸はプロスタグランジンE₁の
前駆体であり各々重要な化合物である。ペンタエ
ン高級脂肪酸については、５，８，11，14，17−
エイコサペンタエン酸が魚油中に多く含まれてお
りLDLコレステロールを低下させる作用のある
ことが報告されている。

本発明者等はピラジン２−メタノール及び３，
５，６−トリメチルピラジン２−メタノールのジ
エン高級脂肪酸エステル、ピラジン２−メタノー
ル及び３，５，６−トリメチルピラジン２−メタ
ノールのトリエン高級脂肪酸エステル及びピラジ
ン２−メタノール及び３，５，６−トリメチルピ
ラジン２−メタノールのペンタエン高級脂肪酸エ
ステルを種々合成し、それらの薬理活性を鋭意研
究した結果、優れた血小板凝集抑制作用を有する
ことを見い出し本発明を完成するに至つた。

発明の目的本発明はピラジン誘導体、特にピラジン２−メ
タノール及び３，５，６−トリメチルピラジン２
−メタノールのジエン高級脂肪酸エステル及びピ
ラジン２−メタノール及び３，５，６−トリメチ
ルピラジン２−メタノールのトリエン高級脂肪酸
及びピラジン２−メタノール及び３，５，６−ト
リメチルピラジン２−メタノールのペンタエン高
級脂肪酸エステルを有効成分とする血小板凝集抑
制剤を提供することを目的とする。心筋梗塞や脳
血栓のような血栓症は、近年成人病の中で大きな
割合を占めるに至つており、これを有効に予防す
る薬剤の出現が強く望まれている。

発明の具体的説明本願発明は一般式（式中R¹はジエン高級脂肪酸またはトリエン
高級脂肪酸またはペンタエン高級脂肪酸から誘導
されるアシル基を表し、R²は水素原子またはメ
チル基を表す）で示されるピラジン誘導体を有効
成分とする血小板凝集抑制剤である。

本発明によつて提供される前記一般式で示され
るピラジン誘導体においてR¹の定義としてのジ
エン高級脂肪酸から誘導されるアシル基とは、ジ
エン高級脂肪酸のカルボキシル基から水酸基を除
いた基を意味し、例えばリノール酸のカルボキシ
ル基から水酸基を除いた基であり、トリエン高級
脂肪酸から誘導されるアシル基とはトリエン高級
脂肪酸のカルボキシル基から水酸基を除いた基を
意味し、例えばα−リノレン酸のカルボキシル基
あるいは８，11，14−エイコサトリエン酸のカル
ボキシルキから水酸基を除いた基であり、ペンタ
エン高級脂肪酸から誘導されるアシル基とはペン
タエン高級脂肪酸のカルボキシル基から水酸基を
除いた基を意味し、例えば５，８，11，14，17−
エイコサペンタエン酸のカルボキシル基から水酸
基を除いた基である。

本発明の前記式で示されるエステルは、ジエン
高級脂肪酸あるいはトリエン高級脂肪酸あるいは
ペンタエン高級脂肪酸とピラジン２−メタノール
又は３，５，６−トリメチルピラジン２−メタノ
ールとを縮合剤の存在下で反応させることにより
得られる。縮合剤の例としてはＮ，N′−ジシク
ロヘキシカルボジイミド，２−クロロ−１−メチ
ルピリジニウムＰ−トルエンスルホン酸塩等が挙
げられる。又、本発明の前記式で示されるエステ
ルは上記各高級脂肪酸のＮ−ヒドロキシスクシン
イミドエステルとピラジン２−メタノール又は
３，５，６−トリメチルピラジン２−メタノール
とをナトリウムヒドリド存在下に縮合することに
よつて得られる。

本発明のピラジン誘導体を有効成分とする血小
板凝集抑制剤の投与量は成人１日量約50〜
1500mgであり、必要により１〜３回に分けて投
与する。投与方法は経口投与が望ましいが、静注
も可能である。

本発明の化合物は通常の方法で製剤担体あるい
は賦形剤と混合され、錠剤，散剤，カプセル剤，
顆粒剤に製剤化され、担体あるいは賦形剤の例と
して炭酸カルシウム，リン酸カルシウム，でんぷ
ん，蔗糖，乳糠，タルク，ステアリン酸マグネシ
ウム等が挙げられる。本発明化合物は、上記の固
形剤の他に、油性懸濁剤，シロツプのような液剤
とすることもできる。

本発明の化合物の製剤に安定化の目的で、α−
トコフエロール，α−トコトリエノール等を配合
させることもできる。本発明の化合物をサイクコ
デキストリン等で包接して安定化することもでき
る。

次に製造例及び試験例を示して本発明をさらに
具体的に説明する。

製造例１アルゴン雰囲気下、無水１，２−ジクロルエタ
ン12mlにα−リノレン酸379mgを溶解し、室温に
て４−ジメチルアミノピラジン17mg，ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド309mg，ピラジン２−メ
タノール150mgを順に加え90分反応させた。濾過
後ジクロルメタンで３回抽出、水洗した。芒硝で
乾燥後溶媒を留去し、残渣484mgを得た。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ベ
ンゼン溶出部より２−α−リノレニルオキシメチ
ルピラジン201mgを得た。このものの物理化学的
データは以下の通りである。

IR ν^cHc ³ _nax cm^-1：1750，1660（Ｗ），1460，
1415，1160cm^-1 NMR（CDC₃）δ（ppm）：0.98（3H，tJ＝
7.5Hz），2.45（2H，tJ＝7.5Hz），5.30（2H，ｓ），
5.38（6H，btJ＝6Hz），8.58（2H，bs），8.70（1H，
bs） mass ｍ／ｅ：370（分子イオンピーク）277，
149 製造例２アルゴン雰囲気下無水テトラヒドロフラン３ml
にピラジン２−メタノール101mgを溶解し、氷水
浴にて冷却しつつ油性水素化ナトリウム（60％）
43mgを添加、５分間撹拌続いてＮ−ヒドロキシ
スクシンイミド−５，８，11，14，17−エイコサ
ペンタエン酸エステル333mgを加え２時間20分反
応させた。

反応液に氷片と水を加え酢酸酸性としてからジ
クロルメタンで３回抽出，水洗した。芒硝で乾燥
後溶媒を留去し残渣333mgを得た。これをシリカ
ゲルカラムクマトグラフイーに付しベンゼン−酢
酸エチル（９：１）溶出部より２−（５，８，11，
14，17−エイコサペンタエノイル）オキシメチル
ピラジン171mgを得た。このものの物理化学的デ
ータは下記の通りである。

IR ν^cHc ³ _nax cm^-1：1750，1660（Ｗ），1455，
1410，1150 NMR（CDC₃）δ（ppm）：0.98（3H，tJ＝
7.5Hz），2.47（2H，tJ＝7.5Hz），5.31（2H，ｓ），
5.41（10H，btJ＝5.5Hz） mass ｍ／ｅ：394（分子イオンピーク）301，
175 製造例３アルゴン雰囲気下、無水テトラヒドロフラン２
mlに３，５，６−トリメチルピラジン２−メタノ
ール112mgを溶解し、氷水浴で冷却しつつ油性水
素化ナトリウム（60％）35mgを添加し、５分撹
拌続いてＮ−ヒドロキシスクシンイミドα−リノ
レン酸エステル250mgを加え、66分反応させた。
ジクロルメタン２mlで希釈し、氷片と水を加えて
酢酸酸性としてからジクロルメタンで３回抽出，
水洗した。芒硝で乾燥後溶媒を留去し、残渣
360mgを得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し、ベンゼン酢酸エチル（９：
１）溶出分より３，５，６−トリメチル−２−α
−リノレニルオキシメチルピラジン220mgを得
た。

IR ν^cHc ³ _nax cm^-1：1745，1670（Ｗ），1415，
1230，1165 NMR（CDC₃）δ（ppm）：0.93（3H，tJ＝
6.5Hz），2.47（9H，ｓ），2.76（4H，btJ＝5Hz），
5.13（2H，ｓ），5.30（6H，btJ＝5Hz） mass ｍ／ｅ：412（分子イオンピーク）製造例４アルゴン雰囲気下、無水テトラヒドロフラン３
mlに３，５，６−トリメチルピラジン２−メタノ
ール126mgを溶解し、氷水浴で冷却しつつ油性水
素化ナトリウム（60％）39mgを添加し５分撹拌、
続いてＮ−ヒドロキシスクシンイミド−５，８，
11，14，17−エイコサペンタエン酸エステル
300mgを加え90分反応させた。ジクロルメタン３
mlで希釈し、氷片と水を加えて酢酸酸性とした後
ジクロルメタンで３回抽出，水洗した。芒硝で乾
燥後溶媒を留去し、残渣376mgを得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ベン
ゼン−酢酸エチル（９：１）溶出分271mgを得
た。これを再度シリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、ベンゼン溶出分より３，５，６−ト
リメチル−２−（５，８，11，14，17−エイコサ
ペンタエノイル）オキシメチルピラジン257mgを
得た。こものの物理化学的データは以下の通りで
ある。

IR ν^cHc ³ _nax cm^-1：1723，1660（Ｗ），1410，
1145 NMR（CDC₃）δ（ppm）：0.99（3H，tJ＝
7.5Hz），2.43（2H，tJ＝7.5Hz），2.52（9H，ｓ），
2.87（8H，ｍ），5.23（2H，ｓ），5.40（10H，btJ＝
5.5Hz） mass ｍ／ｅ：436（分子イオンピーク），367，
301，241，194 試験例血小板凝集抑制作用 3.8％クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入れ
た注射器を用いてウサギ頚動脈より９容の血液を
採取する。該血液より遠心分離し、血小板に富む
血漿（PRP：５×10⁵個／μ）を得る。

該PRP250μをキユベツトに入れ、37℃恒温
槽で２分間加温し、検体の溶液〔1.4×10^-2Mエ
タノール溶液をトリス緩衝等張食塩水溶液−生理
食塩水（１：３）で希釈〕20μを加えて３分間
インキユベートした後、凝集惹起剤であるアラキ
ドン酸（50μMまたは100μM）10μを加え、血
小板凝集を測定した。アラキドン酸（50μM）
10μによつて誘起される血小板凝集に対する２
−リノーレオイルオキシメチルピラジンの50％抑
制濃度（IC₅₀）は4.7×10^-3Mであり、２−α−リ
ノレニオキシメチルピラジンのIC₅₀は1.5×10^-3M
であり、２−（５，８，11，14，17−エイコサペ
ンタエノイル）オキシメチルピラジンのIC₅₀は
8.6×10^-4Mであつた。アラキドン酸（100μM）
10μによつて誘起される血小板凝集に対する
３，５，６−トリメチル−２−リノーレオイルオ
キシメチルピラジンのIC₅₀は1.8×10^-3Mであり、
３，５，６−トリメチル−２−α−リノレニオキ
シメチルピラジンのIC₅₀は2.4×10^-4Mであり、
３，５，６−トリメチル−２−（５，８，11，14，
17−エイコサペンタエノイル）オキシメチルピラ
ジンのIC₅₀は３×10^-4Mであつた。アデノシンジ
ホスフエイト（ADP）3μによつて誘起される
血小板凝集に対する２−α−リノレニルオキシメ
チルピラジンのIC₅₀は2.0×10^-3Mであり、２−
（５，８，11，14，17−エイコサペンタエノイル）
オキシメチルピラジンのIC₅₀は1.9×10^-3Mであつ
た。

急性毒性 ICR系雄性マウス（７週令）を用いて、経口投
与による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物
である２−α−リノレニルオキシメチルピラジ
ン、２−（５，８，11，14，17−エイコサペンタ
エノイル）オキシメチルピラジン、３，５，６−
トリメチル−２−α−リノレニルオキシメチルピ
ラジン、３，５，６−トリメチル−２−（５，８，
11，14，17−エイコサペンタエノイル）オキシメ
チルピラジンのLD₅₀値はいずれも800mg／Kg以
上であり、高い安全性が確認された。

発明の作用効果本発明によれば、血栓症予防効果を有するピラ
ジン誘導体が提供される。

本発明の上記化合物は、アラキドン酸あるいは
アデノシンジホスフエイト（ADP）によつて誘
起される血小板凝集作用を顕著に抑制するので、
心筋梗塞，脳血栓等血栓に起因する種々の血栓症
の予防剤として使用することができる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R¹はジエン高級脂肪酸、トリエン高級
脂肪酸またはペンタエン高級脂肪酸から誘導され
るアシル基を表し、R²は水素原子またはメチル
基を表す）で示されるピラジン誘導体を有効成分
とする血小板凝集抑制剤。２ジエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基が
リノール酸から誘導されるアシル基である特許請
求の範囲第１項記載のピラジン誘導体を有効成分
とする血小板凝集抑制剤。３トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基
がα−リノレン酸あるいはジホモγ−リノレン酸
から誘導されるアシル基である特許請求の範囲第
２項記載のピラジン誘導体を有効成分とする血小
板凝集抑制剤。４ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル
基がエイコサペンタエン酸から誘導されるアシル
基である特許請求の範囲第３項記載のピラジン誘
導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤。