JPS637558B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 技術分野 本発明は、５−フルオロウラシル誘導体および
これを含有する医薬製剤に関するものである。 本発明によつて提供される５−フルオロウラシ
ル誘導体は新規化合物であつて、強力な制癌作用
を有する。また本発明の５−フルオロウラシル誘
導体は強力な血小板凝集抑制作用も有する。 先行技術 ９，12，15−オクタデカトリエン酸は大豆油、
亜麻仁油に含まれる必須脂肪酸であることが知ら
れている。 ５−フルオロデオキシウリジンには制癌作用が
知られているが、必ずしも有効性が高いものでは
ないという問題点がある。 発明の目的 本発明者等は2′−デオキシ−５−フルオロウリ
ジンの５，12，15−オクタデカトリエン酸のエス
テルを合成し、それらの薬理活性を鋭意研究した
結果、それらが優れた制癌作用および血小板凝集
抑制作用を有することを見い出し、本発明を完成
するに至つた。 本発明は新規な５−フルオロウラシル誘導体を
提供することを目的とする。さらに、該誘導体を
有効成分として含有する制癌剤ならびに血小板凝
集抑制剤を提供することを目的とする。 発明の具体的説明 本発明の目的は以下に示す構成によつて達成さ
れる。 すなわち、本発明は一般式（） （式中R¹は水素原子または９，12，15−オク
タデカトリエン酸から誘導されるアシル基，R²
は９，12，15−オクタデカトリエン酸から誘導さ
れるアシル基である）で示される５−フルオロウ
ラシル誘導体である。 また、本発明は一般式（） （式中R¹は水素原子または９，12，15−オク
タデカトリエン酸から誘導されるアシル基，R²
は９，12，15−オクタデカトリエン酸から誘導さ
れるアシル基である）で示される５−フルオロウ
ラシル誘導体を含有する制癌剤である。 また、本発明は、一般式（） （式中R¹は水素原子または９，12，15−オク
タデカトリエン酸から誘導されるアシル基，R²
は９，12，15−オクタデカトリエン酸から誘導さ
れるアシル基である）で示される５−フルオロウ
ラシル誘導体を含有する血小板凝集抑制剤であ
る。 本発明の前記式で示される５−フルオロウラシ
ル誘導体は、α−リノレン酸クロリドと2′−デオ
キシ−５−フルオロウリジンあるいはこのものの
モノトリチル体とをピリジン中で反応させること
によつて得られる。 本発明の５−フルオロウラシル誘導体は臨床に
用いられている５−フルオロウラシルと動物試験
において同等以上の抗腫瘍作用を示し、且つ、本
発明の５−フルオロウラシル誘導体の有効薬効量
を考慮すると、５−フルオロウラシルに比べて低
毒性である。また本発明の５−フルオロウラシル
誘導体は５−フルオロウラシルには見られない強
力な血小板凝集抑制作用を有するという特徴も持
つている。 本発明の５−フルオロウラシル誘導体は制癌剤
の有効成分若しくは有効成分の１つとして、ま
た、血小板凝集抑制剤の有効成分若しくは有効成
分の１つとして有用に使用される。投与量は一般
に成人１日量約0.1〜３ｇが好ましく、必要によ
り１〜３回に分けて投与するのがよい。投与方法
は投与に適した任意の形態をとることができ、特
に経口投与が望ましいが、静注も可能である。 本発明の５−フルオロウラシル誘導体は単独ま
たは通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤と混合
されて製剤化され、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、
シロツプ剤等の形態で経口投与するとか、注射
剤、坐剤等として非経口投与することが可能であ
る。 担体あるいは賦形剤の例として炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、でんぷん、しよ糖、乳
糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム等があげ
られる。本発明の化合物は、上記の固形剤の他の
油性懸濁剤、シロツプのような液剤とすることも
できる。 本発明の化合物をサイクロデキストリンで包接
し安定化することもできる。 次に実施例および試験例を挙げて本発明をさら
に詳細に説明するが本発明はこれらに限定される
ものではない。 実施例 １ アルゴン雰囲気下、2′−デオキシ−５−フルオ
ロウリジン1250mgの乾燥ピリジン（60ml）溶液
に、塩化トリチル2972.5mgを加え、室温にて３日
間撹拌したのち、反応液を減圧乾固し、得られた
残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフイーに付
す。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：３）溶出画
分より2′−デオキシ−5′−トリチルオキシ−５−
フルオロウリジン1992mgを得た。一方、アルゴン
雰囲気下、α−リノレン酸1703mgの乾燥クロロホ
ルム（40ml）溶液に、氷冷下、修酸クロライド
1035mgを滴下し、室温にて３時間撹拌後、減圧乾
固して調製したα−リノレン酸クロライドを乾燥
ピリジン（20ml）溶液とする。これに、氷冷下、
先の該トリチル誘導体を加え、アルゴン雰囲気下
50時間撹拌する。反応液を濾過後、濃縮し、1N
塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）溶出画分よ
り2′−デオキシ−3′−（９，12，15−オクタデカ
トリエノイル）−5′−トリチルオキシ−５−フル
オロウリジン887.7mgを得た。次いで、このもの
を80％酢酸水溶液（50ml）に溶かし、アルゴン雰
囲気下100℃にて20分間撹拌したのち、反応液を
減圧乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付す。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（１：１）溶出画分より2′−デオキシ−3′−（９，
12，15−オクタデカトリエノイル）−５−フルオ
ロウリジンを448.4mg得た。このものの分光学的
データは、下記式（）の構造を支持する。 IR νcm^-1max（CHCl₃）：3380，2940，1718，1708 NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 0.97（3H，ｔ（Ｊ＝7.5Hz）），2.79（4H，
ｍ），3.93（2H，ｍ），5.32（7H，ｍ），6.27
（1H，ｍ），8.03（1H，ｄ（Ｊ＝7.5Hz）） 実施例 ２ α−リノレン酸1682.6mgより、実施例−１と同
様にして調製したα−リノレン酸クロライドの乾
燥ピリジン（10ml）溶液に、氷冷下、2′−デオキ
シ−５−フルオロウリジン１ｇを加え、アルゴン
雰囲気下室温にて16時間撹拌する。反応液を濾過
後、濃縮し、1N塩酸を加えてクロロホルムで抽
出し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付す。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（５：１）溶出画分より2′−デオキシ−3′，5′−ジ
（９，12，15−オクタデカトリエノイル）−５−フ
ルオロウリジン838.3mgを得た。このものの分光
学的データは下記式（）の構造を支持する。 IR νcm^-1max（CHCl₃）：3370，2930，1718，1708 NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 0.97（6H，ｔ（Ｊ＝7.5Hz）），2.79（8H，
ｍ），4.33（3H，ｍ），5.33（13H，ｍ），
6.28（1H，ｍ），7.63（1H，ｄ（Ｊ＝7.0Hz）） ［試験例］ １ 抗腫瘍作用 CDF₁マウス（雄性，５週令）にP388細胞１×
10⁶個／マウスを腹腔内移植する。前記実施例で
得られた2′−デオキシ−3′−（９，12，15−オク
タデカトリエノイル）−５−フルオロウリジン、
および2′−デオキシ−3′，5′−ジ−（９，12，15）
−オクタデカトリエノイル）−５−フルオロウリ
ジンのそれぞれ0.5％カルボキシルメチルセルロ
ース懸濁液を翌日より１日１回５日間連続して腹
腔内投与し延命率を測定する。延命率（ILS％）
＝処置群の生存日数の中央値／コントロール群の生存日
数の中央値×100− 100として５−フルオロウラシル（５−FU）と比
較した結果を表１に示す。

【表】 表１から明らかな通り、本発明に係る2′−デオ
キシ−3′−（９，12，15−オクタデカトリエノイ
ル）−５−フルオロウリジンおよび2′−デオキシ
−3′，5′−ジ−（９，12，15−オクタデカトリエ
ノイル）−５−フルオロウリジンは５−FUにくら
べて同等以上の抗腫瘍活性を示している。また、
５−FUは30mg／Kg／日では毒性により、マウス
の生存日数が上記制癌剤を投与しないコントロー
ルより短かくなつてしまうのに反し、本発明に係
る2′−デオキシ−3′−（９，12，15−オクタデカ
トリエノイル）−５−フルオロウリジンは30mg／
Kg／日でもILS（％）が52％であり、毒性が５−
FUより低いことが明らかとなつた。2′−デオキ
シ−3′，5′−ジ−（９，12，15−オクタデカトリ
エノイル）−５−フルオロウリジンは３mg／Kg／
日でILS（％）が50％であり、５−FUに比べて有
効性が高いことが明らかとなつた。 ２ 血小板凝集抑制作用 3.8クエン酸ナトリウム（１容）を入れた注射
器を用いてウサギ頚動脈より９容の血液を採取す
る。該血液より遠心分離し血小板に富む血漿
（PRP：40万個／μ）を得る。該PRPを用い、
凝集惹起剤としてアラキドン酸あるいはコラーゲ
ンを用いて本発明化合物の血小板凝集抑制作用を
測定した。アラキドン酸（100μM）によつて誘
起される血小板凝集に対する2′−デオキシ−3′−
（９，12，15−オクタデカトリエノイル）−５−フ
ルオロウリジンの50％抑制濃度（IC₅₀）は4.8×
10^-4Mであり、2′−デオキシ−3′，5′−ジ−（９，
12，15−オクタデカトリエノイル）−５−フルオ
ロウリジンのIC₅₀は5.8×10^-4Mであるのに対し５
−FUは１×10^-3M以上投与しても50％抑制する
ことができなかつた。 またコラーゲン（10μｇ／ml）による血小板凝
集に対する2′−デオキシ−3′−（９，12，15−オ
クタデカトリエノイル）−５−フルオロウリジン
のIC₅₀は5.0×10^-6Mであり、2′−デオキシ−3′，
5′−ジ−（９，12，15−オクタデカトリエノイル）
−５−フルオロウリジンのIC₅₀は6.0×10^-6Mであ
るのに対し、５−FUのIC₅₀は１×10^-3以上であ
り、本発明化合物が強力な血小板凝集抑制作用を
有していることが明らかとなつた。 ３ 急性毒性 2′−デオキシ−3′−（９，12，15−オクタデカ
トリエノイル）−５−フルオロウリジンおよび
2′−デオキシ−3′，5′−ジ−（９，12，15−オクタ
デカトリエノイル）−５−フルオロウリジンの腹
腔内投与による急性毒性についてICRマウス
（雄，７週令）を用いて調べた結果、５−FUの
LD₅₀値は235mg／Kgであるのに対し、2′−デオキ
シ−3′−（９，12，15−オクタデカトリエノイル）
−５−フルオロウリジンおよび2′−デオキシ−
3′，5′−ジ−（９，12，15−オクタデカトリエノ
イル）−５−フルオロウリジンのLD₅₀値はそれぞ
れ、312mg／Kg，227mg／Kgであつた。 発明の効果 本発明によれば、一般式（） （式中R¹は水素原子または９，12，15−オク
タデカトリエン酸から誘導されるアシル基，R²
は９，12，15−オクタデカトリエン酸から誘導さ
れるアシル基である）で示される５−フルオロウ
ラシル誘導体およびこれを含有する制癌剤ならび
に血小板凝集抑制剤が提供される。 本発明に係る前記誘導体は強力な制癌作用およ
び血小板凝集抑制作用を有する。 また、近年、血小板の凝集が、ガンの転移に関
与していることを示唆する結果が得られてきてい
る。従つて本発明の５−フルオロウラシル誘導体
を用いた血小板凝集抑制剤はガン転移予防剤とし
ても使用できる。よつて本発明の５−フルオロウ
ラシル誘導体は制癌作用とガン転移予防作用が相
乗的に働き、かつ低毒性であるため癌治療に有効
に使用することもできる。 さらに、本発明の５−フルオロウラシル誘導体
を用いた血小板凝集抑制剤は採取された血液の血
液凝固防止用としても有効に使用することができ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中R¹は水素原子または９，12，15−オク
   タデカトリエン酸から誘導されるアシル基，R²
   は９，12，15−オクタデカトリエン酸から誘導さ
   れるアシル基である）で示される５−フルオロウ
   ラシル誘導体。 ２ 一般式（） （式中R¹は水素原子または９，12，15−オク
   タデカトリエン酸から誘導されるアシル基，R²
   は９，12，15−オクタデカトリエン酸から誘導さ
   れるアシル基である）で示される５−フルオロウ
   ラシル誘導体を含有する制癌剤。 ３ 一般式（） （式中R¹は水素原子または９，12，15−オク
   タデカトリエン酸から誘導されるアシル基，R²
   は９，12，15−オクタデカトリエン酸から誘導さ
   れるアシル基である）で示される５−フルオロウ
   ラシル誘導体を含有する血小板凝集抑制剤。