JPH0615532B2 - ５−フルオロウラシル誘導体およびこれを含有する医薬製剤 - Google Patents
５−フルオロウラシル誘導体およびこれを含有する医薬製剤Info
- Publication number
- JPH0615532B2 JPH0615532B2 JP61021485A JP2148586A JPH0615532B2 JP H0615532 B2 JPH0615532 B2 JP H0615532B2 JP 61021485 A JP61021485 A JP 61021485A JP 2148586 A JP2148586 A JP 2148586A JP H0615532 B2 JPH0615532 B2 JP H0615532B2
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- Japan
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- group derived
- acid
- fatty acid
- fluorouracil
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 Ｉ．発明の背景 技術分野 本発明は新規な５−フルオロウラシル誘導体およびこれ
を含有する医薬製剤に関するものである。本発明によっ
て提供される５−フルオロウラシル誘導体は新規化合物
であって、強力な制癌作用を有する。また、本発明の５
−フルオロウラシル誘導体は強力な血小板凝集抑制作用
も有する。本発明の化合物はガン転移の予防効果も有す
る。
を含有する医薬製剤に関するものである。本発明によっ
て提供される５−フルオロウラシル誘導体は新規化合物
であって、強力な制癌作用を有する。また、本発明の５
−フルオロウラシル誘導体は強力な血小板凝集抑制作用
も有する。本発明の化合物はガン転移の予防効果も有す
る。
先行技術 ジエン高級脂肪酸であるリノール酸およびトリエン高級
脂肪酸であるα−リノレン酸は必須脂肪酸であり、トリ
エン高級脂肪酸である 8,11,14-エイコサトリエン酸はプロスタグラジンＥ１の
前駆体であり各々重要な化合物である。ペンタエン高級
脂肪酸については、5,8,11,14,17-エイコサペンタエン
酸が魚油中に多く含まれておりLDLコレステロールを低
下させる作用のあることが報告されている。
脂肪酸であるα−リノレン酸は必須脂肪酸であり、トリ
エン高級脂肪酸である 8,11,14-エイコサトリエン酸はプロスタグラジンＥ１の
前駆体であり各々重要な化合物である。ペンタエン高級
脂肪酸については、5,8,11,14,17-エイコサペンタエン
酸が魚油中に多く含まれておりLDLコレステロールを低
下させる作用のあることが報告されている。
５−フルオロウラシルは制癌剤として臨床で使用されて
いるが、毒性が高く有効血中濃度の幅が狭いという問題
点があり必ずしも満足すべき薬物とは云い難い。
いるが、毒性が高く有効血中濃度の幅が狭いという問題
点があり必ずしも満足すべき薬物とは云い難い。
II．発明の目的 本発明者等は５−フルオロウラシルの高級脂肪酸アミド
を種々合成し、それらの薬理活性を鋭意研究した結果、
本発明に係る５−フルオロウラシル誘導体が優れた制癌
作用ならびに血小板凝集抑制作用を有することを見い出
し本発明を完成させるに至った。
を種々合成し、それらの薬理活性を鋭意研究した結果、
本発明に係る５−フルオロウラシル誘導体が優れた制癌
作用ならびに血小板凝集抑制作用を有することを見い出
し本発明を完成させるに至った。
従って、本発明は新規な５−フルオロウラシル誘導体お
よびこれを含有する制癌剤ならびに血小板凝集抑制剤を
提供することを目的とする。本発明に係る５−フルオロ
ウラシル誘導体は強力な制癌作用を有するとともに強力
な血小板凝集抑制作用を有し、ガン転移等の予防剤とし
て有用である。
よびこれを含有する制癌剤ならびに血小板凝集抑制剤を
提供することを目的とする。本発明に係る５−フルオロ
ウラシル誘導体は強力な制癌作用を有するとともに強力
な血小板凝集抑制作用を有し、ガン転移等の予防剤とし
て有用である。
本発明の目的は以下に示す構成によって達成される。す
なわち本発明は一般式（Ｉ） （式中、Ｒはリノール酸またはトリエン高級脂肪酸また
はペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基を表
し、ｎは２〜４の整数を表す）で示される５−フルオロ
ウラシル誘導体である。
なわち本発明は一般式（Ｉ） （式中、Ｒはリノール酸またはトリエン高級脂肪酸また
はペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基を表
し、ｎは２〜４の整数を表す）で示される５−フルオロ
ウラシル誘導体である。
また、本発明は一般式（Ｉ） （式中、Ｒはリノール酸またはトリエン高級脂肪酸また
はペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基を表
し、ｎは２〜４の整数を表す）で示される５−フルオロ
ウラシル誘導体を含有する制癌剤である。
はペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基を表
し、ｎは２〜４の整数を表す）で示される５−フルオロ
ウラシル誘導体を含有する制癌剤である。
また、本発明は一般式（Ｉ） （式中、Ｒはリノール酸またはトリエン高級脂肪酸また
はペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基を表
し、ｎは２〜４の整数を表す）で示される５−フルオロ
ウラシル誘導体を含有する血小板凝集抑制剤である。
はペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基を表
し、ｎは２〜４の整数を表す）で示される５−フルオロ
ウラシル誘導体を含有する血小板凝集抑制剤である。
前記トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基として
はα−リノレン酸あるいはジホモγ−リノレン酸から誘
導されたアシル基が好ましい。
はα−リノレン酸あるいはジホモγ−リノレン酸から誘
導されたアシル基が好ましい。
また、前記ペンタエン酸高級脂肪酸から誘導されるアシ
ル基としてはエイコサペンタエン酸から誘導されるアシ
ル基が好ましい。
ル基としてはエイコサペンタエン酸から誘導されるアシ
ル基が好ましい。
III．発明の具体的説明 本発明の前記式（Ｉ）で示される５−フルオロウラシル
誘導体は、１−クロロカルボニル−５−フルオロウラシ
ルを塩基存在下に一般式NH2(CH2)n-R（式中、Ｒおよび
ｎは前記式（Ｉ）の定義と同じ。）で示される化合物と
縮合反応させることによって得られる。
誘導体は、１−クロロカルボニル−５−フルオロウラシ
ルを塩基存在下に一般式NH2(CH2)n-R（式中、Ｒおよび
ｎは前記式（Ｉ）の定義と同じ。）で示される化合物と
縮合反応させることによって得られる。
塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、
ジメチルアミノピリジン等の三級アミンが好ましく用い
られる。
ジメチルアミノピリジン等の三級アミンが好ましく用い
られる。
本発明の５−フルオロウラシル誘導体は臨床に用いられ
ている５−フルオロウラシルと動物試験において同等以
上の抗腫瘍作用（制癌作用）を示し、且つ、５−フルオ
ロウラシルに比べて低毒性である。また本発明の５−フ
ルオロウラシル誘導体は５−フルオロウラシルには見ら
れない強力な血小板凝集抑制作用を有するという特徴も
持っている。
ている５−フルオロウラシルと動物試験において同等以
上の抗腫瘍作用（制癌作用）を示し、且つ、５−フルオ
ロウラシルに比べて低毒性である。また本発明の５−フ
ルオロウラシル誘導体は５−フルオロウラシルには見ら
れない強力な血小板凝集抑制作用を有するという特徴も
持っている。
従って本発明の５−フルオロウラシル誘導体は制癌剤な
らびに血小板凝集抑制剤として使用可能である。投与量
は一般に成人１日量約０．１〜３ｇであり、必要により
１〜３回に分けて投与するのがよい。
らびに血小板凝集抑制剤として使用可能である。投与量
は一般に成人１日量約０．１〜３ｇであり、必要により
１〜３回に分けて投与するのがよい。
本発明の５−フルオロウラシル誘導体は通常の方法でカ
プセル剤、錠剤、顆粒剤、シロップ剤として経口投与す
るとか、注射剤、坐剤として非経口投与することが可能
である。
プセル剤、錠剤、顆粒剤、シロップ剤として経口投与す
るとか、注射剤、坐剤として非経口投与することが可能
である。
担体あるいは賦形剤の例として炭酸カルシウム、リン酸
カルシウム、でんぷん、しょ糖、乳糖、タルク、ステア
リン酸マグネシウム等があげられる。本発明の化合物
は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、シロップのような
液剤とすることもできる。
カルシウム、でんぷん、しょ糖、乳糖、タルク、ステア
リン酸マグネシウム等があげられる。本発明の化合物
は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、シロップのような
液剤とすることもできる。
本発明の５−フルオロウラシル誘導体をサイクロデキス
トリンで包接し安定化することもできる。
トリンで包接し安定化することもできる。
次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。
実施例−１ ５−フルオロウラシル0.956ｇ（7.3ミリモル）を乾燥ピ
リジン１３ｍに溶解し、氷冷した。該溶液に、クロロ
ギ酸トリクロロメチル7.48ミリモルを分解して発生させ
たホスゲンを通じた。その後室温にてチッ素ガスを通じ
剰余のホスゲンを排出した。反応混液を再び氷冷し、Ｎ
（２−アミノエチル）−リノール酸アミド2.00ｇ（6.2
ミリモル）とトリエチルアミン０．９５ｍ（6.8ミリ
モル）を徐々に加えた。
リジン１３ｍに溶解し、氷冷した。該溶液に、クロロ
ギ酸トリクロロメチル7.48ミリモルを分解して発生させ
たホスゲンを通じた。その後室温にてチッ素ガスを通じ
剰余のホスゲンを排出した。反応混液を再び氷冷し、Ｎ
（２−アミノエチル）−リノール酸アミド2.00ｇ（6.2
ミリモル）とトリエチルアミン０．９５ｍ（6.8ミリ
モル）を徐々に加えた。
反応混液に１規定塩酸５００ｍを加えこれより酢酸エ
チルにて抽出した。抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥しこれより溶媒を減圧留去し粗結晶16.7ｇを得た。
該粗結晶をエタノールより再結晶して1.14ｇの１−（リ
ノレイルアミノエチルカルバモイル）−５−フルオロウ
ラシルを得た。融点１０８〜１１１℃。このものの物理
化学的データは下記式（II）の構造を支持する。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９４
（３Ｈ）、１．２４（１６Ｈ）、２．７４（２Ｈ）、
３．４８（４Ｈ）、５．３０（４Ｈ）、８．９３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例−２ ５−フルオロウラシル1.01ｇ（7.8ミリモル）、ホスゲ
ン（8.5ミリモル）、Ｎ（２−アミノエチル）−α−リ
ノレン酸アミド2.10ｇ（6.6ミリモル）を原料として実
施例１と同様の処理により0.89ｇの１−（α−リノレノ
イルアミノエチルカルバモイル）−５−フルオロウラシ
ルを得た。融点110〜112℃。このものの分光学的データ
は下記式（III）の構造を支持する。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９５
（３Ｈ）、１．３０（１０Ｈ）、２．８０（４Ｈ）、
３．５０（４Ｈ）、５．３０（６Ｈ）、８．４０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 〔試験例〕 １．抗腫瘍作用 CDF1マウス（雄性，５週令）にP388細胞１×106個／マ
ウスを腹腔内移殖する。
チルにて抽出した。抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥しこれより溶媒を減圧留去し粗結晶16.7ｇを得た。
該粗結晶をエタノールより再結晶して1.14ｇの１−（リ
ノレイルアミノエチルカルバモイル）−５−フルオロウ
ラシルを得た。融点１０８〜１１１℃。このものの物理
化学的データは下記式（II）の構造を支持する。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９４
（３Ｈ）、１．２４（１６Ｈ）、２．７４（２Ｈ）、
３．４８（４Ｈ）、５．３０（４Ｈ）、８．９３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例−２ ５−フルオロウラシル1.01ｇ（7.8ミリモル）、ホスゲ
ン（8.5ミリモル）、Ｎ（２−アミノエチル）−α−リ
ノレン酸アミド2.10ｇ（6.6ミリモル）を原料として実
施例１と同様の処理により0.89ｇの１−（α−リノレノ
イルアミノエチルカルバモイル）−５−フルオロウラシ
ルを得た。融点110〜112℃。このものの分光学的データ
は下記式（III）の構造を支持する。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９５
（３Ｈ）、１．３０（１０Ｈ）、２．８０（４Ｈ）、
３．５０（４Ｈ）、５．３０（６Ｈ）、８．４０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 〔試験例〕 １．抗腫瘍作用 CDF1マウス（雄性，５週令）にP388細胞１×106個／マ
ウスを腹腔内移殖する。
検体として本発明に係る５−フルオロウラシル誘導体の
0.5％カルボキシメチルセルロース懸濁液を翌日より１
日１回５日間連続して腹腔内投与して延命率を測定す
る。
0.5％カルボキシメチルセルロース懸濁液を翌日より１
日１回５日間連続して腹腔内投与して延命率を測定す
る。
として５−フルオロウラシル（５−FU）と比較した結果
を表１に示す。
を表１に示す。
表１から明らかなように本発明に係る１−（リノレイル
アミノエチルカルバモイル）−５−フルオロウラシルと
か１−（α−リノレノイルアミノエチルカルバモイル）
−５−フルオロウラシルは５−FUにくらべて同等以上の
抗腫瘍活性を示している。また、５−FUは投与量４０mg
/kg/日では毒性によりマウスの生存日数が上記制癌剤を
投与しないコントロールより短かくなってしまうのに反
し、本発明に係る１−（リノレイルアミノエチルカルバ
モイル）−５−フルオロウラシルおよび１−（α−リノ
レノイルアミノエチルカルバモイル）−５−フルオロウ
ラシルは100mg/kg/日でもILS(%)が36.2とか37.1であ
り、毒性が５−FUより低いことが示された。
アミノエチルカルバモイル）−５−フルオロウラシルと
か１−（α−リノレノイルアミノエチルカルバモイル）
−５−フルオロウラシルは５−FUにくらべて同等以上の
抗腫瘍活性を示している。また、５−FUは投与量４０mg
/kg/日では毒性によりマウスの生存日数が上記制癌剤を
投与しないコントロールより短かくなってしまうのに反
し、本発明に係る１−（リノレイルアミノエチルカルバ
モイル）−５−フルオロウラシルおよび１−（α−リノ
レノイルアミノエチルカルバモイル）−５−フルオロウ
ラシルは100mg/kg/日でもILS(%)が36.2とか37.1であ
り、毒性が５−FUより低いことが示された。
２．血小板凝集抑制作用 3.8％クエン酸ナトリウム（１容）を入れた注射器を用
いてウサギ頸動脈より９容の血液を採取する。該血液よ
り遠心分離し血小板に富む血漿（PRP：５０万個／μ
）を得る。該PRPを用い、凝集惹起剤としてアラキド
ン酸あるいはコラーゲンを用いて本発明に係る５−フル
オロウラシル誘導体の血小板凝集抑制作用を測定した。
例えば、アラキドン酸（８０マイクロモル）によって誘
起される血小板凝集に対する１−（リノレイルアミノエ
チルカルバモイル）−５−フルオロウラシルおよび１−
（α−リノレノイルアミノエチルカルバモイル）−５−
フルオロウラシルの５０％抑制濃度（IC50）は各々9.1
×10-5モル、3.6×10-5モルであるのに対し５−FUは１
×10-3モルでも抑制しなかった。
いてウサギ頸動脈より９容の血液を採取する。該血液よ
り遠心分離し血小板に富む血漿（PRP：５０万個／μ
）を得る。該PRPを用い、凝集惹起剤としてアラキド
ン酸あるいはコラーゲンを用いて本発明に係る５−フル
オロウラシル誘導体の血小板凝集抑制作用を測定した。
例えば、アラキドン酸（８０マイクロモル）によって誘
起される血小板凝集に対する１−（リノレイルアミノエ
チルカルバモイル）−５−フルオロウラシルおよび１−
（α−リノレノイルアミノエチルカルバモイル）−５−
フルオロウラシルの５０％抑制濃度（IC50）は各々9.1
×10-5モル、3.6×10-5モルであるのに対し５−FUは１
×10-3モルでも抑制しなかった。
またコラーゲン（15μｇ／ｍ）による血小板凝集に対
する１−（リノレイルアミノエチルカルバモイル）−５
−フルオロウラシルおよび１−（α−リノレノイルアミ
ノエチルカルバモイル）−５−フルオロウラシルのIC50
はそれぞれ4.3×10-4モル、2.3×10-4モルであるのに対
し５−FUは１×10-3モルでも抑制せず、本発明化合物が
強力な血小板凝集抑制作用を有していることが明らかと
なった。
する１−（リノレイルアミノエチルカルバモイル）−５
−フルオロウラシルおよび１−（α−リノレノイルアミ
ノエチルカルバモイル）−５−フルオロウラシルのIC50
はそれぞれ4.3×10-4モル、2.3×10-4モルであるのに対
し５−FUは１×10-3モルでも抑制せず、本発明化合物が
強力な血小板凝集抑制作用を有していることが明らかと
なった。
３．急性毒性 ICR系雄性マウス（７週令）を用いて、経口投与による
急性毒性試験を行った。５−フルオロウラシルのLD50値
は３６８mg/kgであるのに対し、本発明の化合物のLD50
値はいずれも８００mg/kg以上であり、高い安全性が確
認された。
急性毒性試験を行った。５−フルオロウラシルのLD50値
は３６８mg/kgであるのに対し、本発明の化合物のLD50
値はいずれも８００mg/kg以上であり、高い安全性が確
認された。
また、上記実施例以外の本発明に係る化合物についても
抗腫瘍作用、血小板凝集抑制作用ならびに急性毒性につ
いて同様な試験結果が得られた。
抗腫瘍作用、血小板凝集抑制作用ならびに急性毒性につ
いて同様な試験結果が得られた。
IV．発明の作用効果 本発明によれば、強力な制癌作用および血小板凝集抑制
作用を有する新規な５−フルオロウラシル誘導体が提供
される。
作用を有する新規な５−フルオロウラシル誘導体が提供
される。
近年、血小板の凝集が、ガンの転移に関与していること
を示唆する結果が得られてきている。従って本発明の５
−フルオロウラシル誘導体はガン転移予防剤としても使
用できる。よって本発明の５−フルオロウラシル誘導体
は制癌作用とガン転移予防作用が相乗的に働き、かつ低
毒性であるため癌治療に有効に使用することができる。
を示唆する結果が得られてきている。従って本発明の５
−フルオロウラシル誘導体はガン転移予防剤としても使
用できる。よって本発明の５−フルオロウラシル誘導体
は制癌作用とガン転移予防作用が相乗的に働き、かつ低
毒性であるため癌治療に有効に使用することができる。
Claims (9)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、Ｒはリノール酸またはトリエン高級脂肪酸また
はペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基を表
し、ｎは２〜４の整数を表す）で示される５−フルオロ
ウラシル誘導体。 - 【請求項２】トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル
基がα−リノレン酸あるいはジホモγ−リノレン酸から
誘導されるアシル基である特許請求の範囲第１項記載の
５−フルオロウラシル誘導体。 - 【請求項３】ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシ
ル基がエイコサペンタエン酸から誘導されるアシル基で
ある特許請求の範囲第１項記載の５−フルオロウラシル
誘導体。 - 【請求項４】一般式（Ｉ） （式中、Ｒはリノール酸またはトリエン高級脂肪酸また
はペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基を表
し、ｎは２〜４の整数を表す）で示される５−フルオロ
ウラシル誘導体を含有する制癌剤。 - 【請求項５】トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル
基がα−リノレン酸あるいはジホモγ−リノレン酸から
誘導されるアシル基である特許請求の範囲第４項記載の
制癌剤。 - 【請求項６】ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシ
ル基がエイコサペンタエン酸から誘導されるアシル基で
ある特許請求の範囲第４項記載の制癌剤。 - 【請求項７】一般式（Ｉ） （式中、Ｒはリノール酸またはトリエン高級脂肪酸また
はペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基を表
し、ｎは２〜４の整数を表す）で示される５−フルオロ
ウラシル誘導体を含有する血小板凝集抑制剤。 - 【請求項８】トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル
基がα−リノレン酸あるいはジホモγ−リノレン酸から
誘導されるアシル基である特許請求の範囲第７項記載の
血小板凝集抑制剤。 - 【請求項９】ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシ
ル基がエイコサペンタエン酸から誘導されるアシル基で
ある特許請求の範囲第７項記載の血小板凝集抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61021485A JPH0615532B2 (ja) | 1986-02-03 | 1986-02-03 | ５−フルオロウラシル誘導体およびこれを含有する医薬製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61021485A JPH0615532B2 (ja) | 1986-02-03 | 1986-02-03 | ５−フルオロウラシル誘導体およびこれを含有する医薬製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62178573A JPS62178573A (ja) | 1987-08-05 |
| JPH0615532B2 true JPH0615532B2 (ja) | 1994-03-02 |
Family
ID=12056276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61021485A Expired - Lifetime JPH0615532B2 (ja) | 1986-02-03 | 1986-02-03 | ５−フルオロウラシル誘導体およびこれを含有する医薬製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0615532B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7238368B2 (en) | 1999-04-23 | 2007-07-03 | Alza Corporation | Releasable linkage and compositions containing same |
| EP1880736A1 (en) * | 1999-04-23 | 2008-01-23 | Alza Corporation | Releasable linkage and composition containing same |
-
1986
- 1986-02-03 JP JP61021485A patent/JPH0615532B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62178573A (ja) | 1987-08-05 |
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