RU2024521C1 - Производные дифенилметилимидазола или их фармацевтически приемлемые соли - Google Patents
Производные дифенилметилимидазола или их фармацевтически приемлемые солиInfo
- Publication number
- RU2024521C1 RU2024521C1 SU904831238A SU4831238A RU2024521C1 RU 2024521 C1 RU2024521 C1 RU 2024521C1 SU 904831238 A SU904831238 A SU 904831238A SU 4831238 A SU4831238 A SU 4831238A RU 2024521 C1 RU2024521 C1 RU 2024521C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mhz
- nmr spectrum
- methyl
- acceptable salts
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- BLJQGZXRECZHOS-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryl-1h-imidazole Chemical class C1=CNC(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 BLJQGZXRECZHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 21
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 13
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- -1 imidazole compound Chemical class 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 CCC(C)C(*N)NC(C1CC1)N Chemical compound CCC(C)C(*N)NC(C1CC1)N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical class C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BTCSTTFEDNVJAW-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-7-methyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound N=1C=2C(C)=CC=NC=2NC=1C1CC1 BTCSTTFEDNVJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWGGFJXJRPCCGD-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine-2,3-diamine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1N RWGGFJXJRPCCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- INFLJENVZUPJGA-KOEQRZSOSA-N CC/C=N/c(cccc1)c1C#Cc(cc1)ccc1-c(cccc1)c1C(O)=O Chemical compound CC/C=N/c(cccc1)c1C#Cc(cc1)ccc1-c(cccc1)c1C(O)=O INFLJENVZUPJGA-KOEQRZSOSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 244000080208 Canella winterana Species 0.000 description 1
- 235000008499 Canella winterana Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003684 cardiac depression Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 229940017545 cinnamon bark Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- GHHVCJKIKXZLCO-UHFFFAOYSA-L disodium;methane;sulfite Chemical compound C.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GHHVCJKIKXZLCO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCO.CC(C)OC(C)C OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- RMXGTMRDXKUUDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 RMXGTMRDXKUUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L pentolinium tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.C1CCC[N+]1(C)CCCCC[N+]1(C)CCCC1 HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L 0.000 description 1
- 229950008637 pentolonium Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036584 pressor response Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000011706 wistar kyoto rat Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Используется в медицине, так как продукт обладает фармакологической активностью (гипертензивная активность). Сущность: новые производные дифенилметилимидазола общей формулы 
, где R1 - циклоалкил, R2 C1-C6 -алкил, R3 -COOH или 
, или их фармацевтически приемлемые соли. 2 табл. 1 рис.
Description
Изобретение относится к конденсированному имидазольному соединению и его фармакологически приемлемым солям, которые обладают отличной активностью как лекарства. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новому дифенилметановому производному и его фармакологически приемлемым солям, полезным в качестве терапевтического агента для гипертензии и/или терапевтического агента при заболеваниях сердца.
Предпосылки изобретения и уровень техники.
Примерно 20% всех японцев, а именно около 20 млн или более японцев страдает от гипертензии, а гипертензия является серьезным фактором риска различных заболеваний мозга, заболеваний сердца и т.п. На практике для лечения гипертензии сейчас используют в клинике тиазидные гипотензивные диуретические агенты, β-блокаторы, антагонисты кальция, АСЕ-ингибиторы и т.п.
Однако происхождение и патология гипертензии очень различны и трудно удовлетворительно контролировать все типы гипертензии при использовании только одного лекарства. Кроме того, относительно безопасности, β-блокаторы вызывают сердечную депрессию и бронхиальную активацию как побочные эффекты, а диуретические агенты вызывают такие побочные эффекты, как гиперурисемия, аномальный метаболизм сахаров и аномальный метаболизм жиров, тогда как АСЕ-ингибитор вызывает в качестве побочного эффекта кашель.
В описанных выше условиях желательно иметь различные типы хороших гипотензивных агентов, которые проявляют свои эффекты через различные механизмы.
Авторами проведены экстенсивные и интенсивные исследования с соединением, обладающим активностью непептидного антагониста ангиотензина 11, в течение ряда лет и в результате обнаружили, что следующее производное дифенилметана обладает отличной активностью.
Примеры имидазольного соединения, обладающего активностью антагониста ангиотензина 11, предложенного на данном уровне техники, включают известные соединения, кроме того, производные 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазоло/4,5-c/пиридин-6- карбоновой кислоты. Любое из этих соединений отличается от соединений настоящего изобретения, которые будут описаны здесь ниже, по структуре.
Данное изобретение относится к новым производным дифенилметилимидазола общей формулы
где R1 - циклоалкил;
R2 - алкил С1-С6;
R3-COOH или
, или их фармацевтически-приемлемым солям.
R2 - алкил С1-С6;
R3-COOH или
Эффект соединений настоящего изобретения теперь будет описан более детально с помощью следующих примеров фармакологических экспериментов.
Примеры фармакологичеспких экспериментов
1. Экспериментальный метод
(1) Антагонизм контрактуре ангиотензина 11 при использовании полоски аорты кролика
Анестезируют пентобарбиталом натрия самцов новозеландского белого кролика, имеющих массу 2-3 кг, и удаляют торокальную аорту. Из нее готовят спиральный препарат аорты, имеющий ширину 1,5-2 мм и длину 15-20 мм и суспендируют в сосуде Магнуса, вместимостью 10 мл, содержащем бикарбонатный раствор Кребса (бикарбонатный раствор Кребса (мМ): NaCl 118,4; KCl 4,7; CaCl2 2,0; MgSO4 ˙ 7H2O 1,2; NaHCO3 25,0; KH2PO4 1,2; глюкоза 11,1). Прибавляют туда 10-5 М индометацина для снятия влияния простагландинов. Выдерживают раствор Кребса при 37оС и барботируют 95% О2-5% СО2. Прикладывают к полоске начальное напряжение 1 г и оставляют полоску на 1 ч. Затем прибавляют 50 мМ KCl, чтобы вызвать контрактуру. После стабилизации контрактуры полоску промывают. Дважды повторяют описанную выше процедуру и вторую контрактуру принимают за 100% контрактуры.
1. Экспериментальный метод
(1) Антагонизм контрактуре ангиотензина 11 при использовании полоски аорты кролика
Анестезируют пентобарбиталом натрия самцов новозеландского белого кролика, имеющих массу 2-3 кг, и удаляют торокальную аорту. Из нее готовят спиральный препарат аорты, имеющий ширину 1,5-2 мм и длину 15-20 мм и суспендируют в сосуде Магнуса, вместимостью 10 мл, содержащем бикарбонатный раствор Кребса (бикарбонатный раствор Кребса (мМ): NaCl 118,4; KCl 4,7; CaCl2 2,0; MgSO4 ˙ 7H2O 1,2; NaHCO3 25,0; KH2PO4 1,2; глюкоза 11,1). Прибавляют туда 10-5 М индометацина для снятия влияния простагландинов. Выдерживают раствор Кребса при 37оС и барботируют 95% О2-5% СО2. Прикладывают к полоске начальное напряжение 1 г и оставляют полоску на 1 ч. Затем прибавляют 50 мМ KCl, чтобы вызвать контрактуру. После стабилизации контрактуры полоску промывают. Дважды повторяют описанную выше процедуру и вторую контрактуру принимают за 100% контрактуры.
После этого аккумулятивно прибавляют ангиотензин 11 от 10-10 до 3,10-6, чтобы получить кривую доза-реакция. При изучении антагонистической активности антагониста ангиотензина 11 прибавляют испытуемое соединение в концентрации 10-6-10-9 М за 40 мин до прибавления 10-10 М ангиотензина, чтобы наблюдать сдвиг кривой доза-реакция вправо. Регистрируют контракцию на многоточечном самописце (R-10, производится фирмой "Рика Денки Когио Ко.", Лтд) через усилитель (АР620G или АР621G производится фирмой "Нихон Коден Корп. "), используя изометрический пьезоэлектрический преобразователь (ТВ611Т, производится фирмой "Нихон Коден Коп."). Мощность антагониста ангиотензина 11 определяется вычислением отрицательного логарифма (-log) величины концентрации рА2 (а именно, концентрации конкурирующего антагониста, которое делает отношение дозы активного агента 2) по уравнению Шилда. Результаты приведены в табл.1.
2) Ингибирование прессора реакции ангиотензина 11 на анестезированной крысе (Вистар Киото), имеющей блокированные ганглии
Анестезируют 9-25-недельных самцов крыс Вистар Киото (Чарльз Ривер Джапан) интраперитонеально 50 мг/кг пентобарбитала натрия и канюлируют сонную артерию и яремную вену. Канюля сонной артерии соединена с пеьзоэлектрическим преобразователем (ТР-200Т), регистрация осуществляется системой нескольких самописцев (RM-6000, производится фирмой "Нихон Коден Корп.") через усилитель (АР-601G, производится фирмой Нихон Коден Корп.") и измерительную панель среднего давления крови ("Нихон Коден Корп."), используя интеграфию колебаний пульса. Вводят внутривенно 10 мг/кг пентолиния через яремную канюлю, чтобы осуществить блокаду ганглий. После стабилизации кровяного давления аккумулятивно вводят внутривенно 0,003-0,1 или 0,3 мкг/кг ангиотензина 11 через такие интервалы времени, чтобы реакция прессора при каждой дозе практически восстановилась (2-3 мин), в результате получают кривую доза-реакция. Затем вводят внутривенно 0,1-10 мг/кг испытываемого соединения и снова вводят внутривенно 0,03-1 мкг/кг ангиотензина 11 через 3 мин после введения испытываемого соединения, чтобы определить скорость сдвига кривой доза-реакция прессора вправо: Доза (С = ЕД50мг/кг, в.в.), необходимая для связывания примерно двойного сдвига кривой доза-реакция прессора вправо, была определена из дозы антагониста (А, мг/кг, в.в.) и описанной выше скорости сдвига (В).
Анестезируют 9-25-недельных самцов крыс Вистар Киото (Чарльз Ривер Джапан) интраперитонеально 50 мг/кг пентобарбитала натрия и канюлируют сонную артерию и яремную вену. Канюля сонной артерии соединена с пеьзоэлектрическим преобразователем (ТР-200Т), регистрация осуществляется системой нескольких самописцев (RM-6000, производится фирмой "Нихон Коден Корп.") через усилитель (АР-601G, производится фирмой Нихон Коден Корп.") и измерительную панель среднего давления крови ("Нихон Коден Корп."), используя интеграфию колебаний пульса. Вводят внутривенно 10 мг/кг пентолиния через яремную канюлю, чтобы осуществить блокаду ганглий. После стабилизации кровяного давления аккумулятивно вводят внутривенно 0,003-0,1 или 0,3 мкг/кг ангиотензина 11 через такие интервалы времени, чтобы реакция прессора при каждой дозе практически восстановилась (2-3 мин), в результате получают кривую доза-реакция. Затем вводят внутривенно 0,1-10 мг/кг испытываемого соединения и снова вводят внутривенно 0,03-1 мкг/кг ангиотензина 11 через 3 мин после введения испытываемого соединения, чтобы определить скорость сдвига кривой доза-реакция прессора вправо: Доза (С = ЕД50мг/кг, в.в.), необходимая для связывания примерно двойного сдвига кривой доза-реакция прессора вправо, была определена из дозы антагониста (А, мг/кг, в.в.) и описанной выше скорости сдвига (В).
C = 
(мг/кг, в.в.)
Результаты приведены в табл.1.
Результаты приведены в табл.1.
2. Экспериментальные результаты
Результаты фармакологических экспериментов (1) и (2) на соединениях настоящего изобретения (испытываемые соединения) приведены в табл.1 и табл.2 и 2а.
Результаты фармакологических экспериментов (1) и (2) на соединениях настоящего изобретения (испытываемые соединения) приведены в табл.1 и табл.2 и 2а.
В этом эксперименте использовалась почти такая же методика, как описано в известном патенте, за исключением того, что в двенадцатиперстную кишку вводился катетер. Соединение N 1 или 3 (1 мг/кг) вводилось интрадуоденально (и.д.) и определялась продолжительность ингибирования прессорного ответа на внутривенное введение 0,1 мкг/кг ангиотензина 11. Результаты представлены на чертеже.
Соединение 1 
Соединение 3
Из приведенных выше примеров фармакологических экспериментов видно, что соединения настоящего изобретения обладают отличным антагонизмом к ангиотензину 11.
Соединение 3
Из приведенных выше примеров фармакологических экспериментов видно, что соединения настоящего изобретения обладают отличным антагонизмом к ангиотензину 11.
Далее, соединения NN 1, 2, 5 и 6, приведенные в описанной выше табл.1, суспендируют в 0,5% МС (метилцеллюлоза) и вводят суспензию орально 8-недельным самцам крыс SD (Спраг Дайли) (4 крысы на группу) в дозе 100 мг/кг/день в течение 7 дн. Крыс наблюдали еще 24 ч после последнего введения лекарства. В результате во всех группах не наблюдалось смертности при введении описанных выше соединений (соединения NN 1, 2, 5 и 6).
Следовательно, благодаря антагонизму к ангиотензину 11 соединения настоящего изобретения являются полезными для лечения и профилактики гипертензии, полезными для лечения и профилактики сердечной недостаточности и полезными для лечения и профилактики других заболеваний, для которых полезен антагонизм ангиотензина. Кроме того, они являются полезными в качестве терапевтических и профилактических агентов для гипертензии, такой как основная, тенальная, реноваскулярная или злокачественная, и также в качестве терапевтических и профилактических агентов при сердечной недостаточности. Кроме того, как указывалось ранее, соединения настоящего изобретения обладают безопасностью, которая придает настоящему изобретению высокую ценность.
При использовании соединений настоящего изобретения в качестве лекарств они могут быть введены орально или парентерально. Доза соединения настоящего изобретения будет меняться в зависимости от симптомов, возраста, пола, массы и различия в чувствительности пациента, способа введения, времени и интервалов введения, и свойств, рецептуры и вида фармацевтических препаратов; и вида активных ингредиентов и т.п.; так что не имеется конкретного ограничения дозы.
В случае орального введения соединения настоящего изобретения обычно вводят в дозе примерно 1-1000 мг, предпочтительно 5-500 мг на взрослого пациента в день за одну-три порции. В случае инъекций доза обычно составляет примерно 1-3000 мкг/кг, предпочтительно примерно 3-1000 мкг/кг.
При приготовлении твердого препарата для орального введения активный ингредиент смешивают с носителем и, при необходимости, связующим, дезынтегратором, смазкой, красителем, корригирующим средством и т.п., затем готовят таблетки, покрытые таблетки, гранулы, порошки и капсулы по традиционной методике.
Примеры носителей включают лактозу, кукурузный крахмал, сахарозу, глюкозу, сорбит, кристаллическую целлюлозу и диоксид кремния. Примеры связующих включают поливиниловый спирт, простой поливиниловый эфир, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, камедь, трагакант, желатину, шеллак, оксипропилцеллюлозу, оксипропилметилцеллюлозу, цитрат кальция, декстрин и пектин. Примеры смазок включают стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, оксид кремния и гидрированное растительное масло. В качестве красителя может быть использован любой краситель, добавка которого в лекарственные препараты официально разрешена. Примеры корригирующих средств включают порошок какао, ментол, ароматический порошок, мента-порошок, борнеол и порошок коры коричного дерева. Разумеется, что на эти таблетки и гранулы может быть нанесено сахарное покрытие, желатиновое покрытие и, при необходимости, другое подходящее покрытие.
При изготовлении препаратов для инъекций к активному ингредиенту добавляют модификатор рН, буферный агент, суспендирующий агент, солюбилизирующий агент, стабилизатор, тонизирующий агент консервант и т.п., следуя приготовлению внутривенных, подкожных и внутримышечных инъекций в соответствии с традиционной процедурой. В этом случае эти препараты могут быть лиофилизированы по традиционной методике.
Примеры суспендирующих агентов включают метилцеллюлозу, Полисорбат 80, оксиэтилцеллюлозу, гуммиарабик, порошкообразный трагакант, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат.
Примеры солюбилизирующих агентов включают полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло, Полисорбат 80, никотинамид, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, Макроголь и этиловые эфиры жирных кислот касторового масла.
Примеры стабилизаторов включают сульфит натрия, метансульфит натрия и эфир, а примеры консерванта включают метил-п-оксибензоат, этил-п-оксибензоат, сорбиновую кислоту, фенол, крезол и хлоркрезол.
Ниже будут описаны типичные соединения настоящего изобретения с помощью следующих примеров. Необходимо подчеркнуть, что данное изобретение не ограничивается только ими.
Кроме примеров, будут приведены примеры приготовлений для получения исходных материалов для получения целевых соединений настоящего изобретения.
В химических структурных формулах Ме означает метильную группу, Et-этильную группу, н-Pr-н-пропил, а н-Bu-н-бутил.
П р и м е р 1. Получение 2-циклопропил-7-метил-3Н-имидазоло/4,5-b/пиридина
Прибавляют 30 мл циклопропанкарбоновой кислоты и 70 мл 85%-ной фосфорной кислоты к 15 г 2,3-диамино-4-метилпиридина и перемешивают смесь при внутренней температуре 130оС в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают в раствор 140 г гидроксида калия в 420 мл воды, затем экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке (хлороформ/этанол = =97:3). Выход составляет 14,1 г продукт; перекристаллизовывают из этилацетата-изопропилового эфира, получают целевое соединение в чистом виде, т.пл. 203-204оС.
Прибавляют 30 мл циклопропанкарбоновой кислоты и 70 мл 85%-ной фосфорной кислоты к 15 г 2,3-диамино-4-метилпиридина и перемешивают смесь при внутренней температуре 130оС в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают в раствор 140 г гидроксида калия в 420 мл воды, затем экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке (хлороформ/этанол = =97:3). Выход составляет 14,1 г продукт; перекристаллизовывают из этилацетата-изопропилового эфира, получают целевое соединение в чистом виде, т.пл. 203-204оС.
ЯМР-спектр (90 МГц, CDCl3, величина δ: 8,16 (д, 1Н, J = 5 Гц), 7,00 (д, 1Н, J = 5 Гц), 2,68 (с, 3Н), 2,50-2,10 (м, 1Н), 1,40-1,12 (м, 4Н).
ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3, величина δ): 6,84 (1Н, с), 2,66 (3Н, с), 2,58 (3Н, с), 2,21-2,15 (1Н, м), 1,26-1,22 (2Н, м), 1,12-0,07 (2Н, м).
ЯМР-спектр (90 МГц, CDCl3, величина δ): 8,16 (д, 1Н, J = 5 Гц), 7,80-7,08 (м, 8Н), 7,00 (д, 1Н, J = 5 Гц), 5,52 (с, 2Н), 2,86 (т, 2Н, J = 6 Гц), 1,96-1,16 (м, 4Н), 0,92 (т, 3Н, J = 6 Гц).
ЯМР-спектр (90 МГц, CDCl3, величина δ): 8,23 (д, 1Н, J = 5 Гц), 7,80-6,99 (м, 14Н), 5,60 (с, 2Н), 2,76 (с, 3Н).
ЯМР-спектр (90 МГц, CDCl3, величина δ): 8,12 (д, 1Н, J = 5 Гц), 7,80-7,10 (м, 8Н), 6,94 (д,1Н, J = 5 Гц), 5,62 (с, 2Н), 2,64 (с, 3Н), 2,36-2,14 (м, 14Н), 1,40-0,90 (м, 4Н).
ЯМР-спектр (90 МГц, CDCl3, величина δ): 8,16 (д, 1Н, J = 5 Гц), 7,80-7,06 (м, 8Н), 6,98 (д, 1Н, J = 5 Гц), 5,56 (с, 2Н), 3,44-2,90 (м, 1Н), 2,70 (с, 3Н), 2,40-1,40 (м, 8Н).
ЯМР-спектр (90 МГц, CDCl3, величина δ): 8,22 (д, 1Н, J = 5 Гц), 7,80-7,12 (м, 8Н), 7,03 (д, 1Н, J = 5 Гц), 5,54 (с, 2Н), 3,08 (т, 2Н, J = =6 Гц), 2,89 (кв, 2Н, J = 6 Гц), 2,10-1,70 (м, 2Н), 1,38 (т, 3Н, J = 6 Гц), 1,06 (т, 3Н, J = 6 Гц).
ЯМР-спектр (90 МГц, CDCl3, величина δ): 8,18 (д, 1Н, J = 5 Гц), 7,80-6,94 (м, 9Н), 5,48 (с, 2Н), 3,80-3,40 (м, 1Н), 2,74 (с, 3Н), 2,66-1,88 (м, 6Н).
П р и м е р 2. 2-Циклопропил-3-{(2'-метоксикарбонилдифенил-4-ил) метил} 7-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Прибавляют по каплям 1,64 г 2-циклопропил-7-метил-3Н-имидазо[4,5-b] пириди- на, растворенного в 30 мл диметилформамида, к 400 мг гидрида натрия. Смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре и прибавляют в смесь 3,1 г метил-2-(4-бромметилфенил)бензоата, растворенного в 20 мл диметилформамида. Смесь перемешивают 10 мин, затем охлаждают и прибавляют в смесь водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт дважды промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке (хлороформ:этанол = 99:1). Первый элюированный изомер является целевым соединением (выход, 1,32 г).
Прибавляют по каплям 1,64 г 2-циклопропил-7-метил-3Н-имидазо[4,5-b] пириди- на, растворенного в 30 мл диметилформамида, к 400 мг гидрида натрия. Смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре и прибавляют в смесь 3,1 г метил-2-(4-бромметилфенил)бензоата, растворенного в 20 мл диметилформамида. Смесь перемешивают 10 мин, затем охлаждают и прибавляют в смесь водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт дважды промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке (хлороформ:этанол = 99:1). Первый элюированный изомер является целевым соединением (выход, 1,32 г).
ЯМР-спектр (90 МГц, CDCl3, величина δ): 8,16 (д, 1Н, J = 5 Гц), 7,85-7,63 (м, 1Н), 7,56-7,10 (м, 1Н), 7,22 (с, 4Н), 6,98 (д, 1Н, J = 5 Гц), 5,62 (с, 2Н), 3,60 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 2,10-1,80 (м, 1Н), 1,30-0,82 (м, 4Н).
2-Оксиметил-3-[(2'-метоксикарбонилди- фенил-4-ил)метил] -7-метил-3Н- имидазо[4,5-b]пиридин.
Прибавляют медленно по каплям 50 мл (50 ммоль) дихлорметанового раствора 1М трехбромистого бора к 100 мл дихлорметанового раствора 3,3 г (8,2 ммоль) 3-[(2'-метоксикарбонилдифенил-4-ил) метил]-2-метокси-7-метил-3Н-имидазо[4,5-b] пиридина при перемешивании и охлаждении льдом. Смесь затем перемешивают 12 ч при комнатной температуре. К полученной смеси прибавляют по каплям метанол при перемешивании и охлаждении льдом, растворитель отгоняют в вакууме. Остаток смешивают с водой и нейтрализуют бикарбонатом натрия. Его слегка подкисляют уксусной кислотой и декантируют для удаления воды. К остатку прибавляют метанол и отгоняют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этанола-изопропилового эфира, получают 2,4 г целевого соединения.
Следующее соединение получают согласно способу, описанному выше.
ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3, величина δ): 7,80 (1Н, дд, J = 8 Гц, 1Гц), 7,50 (1Н, тд, J = 8 Гц, 1 Гц), 7,39 (1Н, тд, J = 8 Гц, 1 Гц), 7,31 (1Н, дд, J = 8 Гц, 1 Гц), 7,24 (2Н, д, J = 8 Гц), 7,21 (2Н, д, J = 8 Гц), 6,87 (1Н, с), 5,60 (2Н, с), 3,60 (3Н, с), 2,58 (6Н, с), 1,94-1,87 (1Н, м), 1,19-1,15 (2Н, м), 1,02-0,97 (2Н, м).
П р и м е р 5. 3-{(2'-Карбоксидифенил-4-ил)метил}-2-циклопропил-7-метил-3-имида- зо [4,5-b]пиридин
Прибавляют 40 мл этанола и 20 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия к 1,32 г 2-циклопропил-3-{2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил/метил}-7-метил-3Н- имидазо[4,5-b]пиридина и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют до 30 мл, охлаждают и нейтрализуют 2н. соляной кислоты и уксусной кислотой, отфильтровывают выпавшие кристаллы и перекристаллизовывают из водного раствора этанола. Выход составляет 1,03 г.
Прибавляют 40 мл этанола и 20 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия к 1,32 г 2-циклопропил-3-{2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил/метил}-7-метил-3Н- имидазо[4,5-b]пиридина и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют до 30 мл, охлаждают и нейтрализуют 2н. соляной кислоты и уксусной кислотой, отфильтровывают выпавшие кристаллы и перекристаллизовывают из водного раствора этанола. Выход составляет 1,03 г.
Т.пл. 221-224оС.
ЯМР-спектр (90 МГц, ДМСО-d6, величина δ): 8,12 (д, 1Н, J = 5 Гц), 7,75-7,20 (м, 4Н), 7,26 (с, 4Н), 7,04 (д, 1Н, J = 5 Гц), 5,63 (с, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 2,50-2,05 (м, 1Н), 1,24-0,90 (м, 4Н).
ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6, величина δ): 7,67 (1Н, тд, J = 8 Гц, 1 Гц), 7,65 (1Н, д, J = 8 Гц), 7,57 (1Н, тд, J = 8 Гц, 1 Гц), 7,52 (1Н, д, J = 8 Гц), 7,12 (2Н, д, J = 8 Гц), 7,05 (2Н, д, J = 8 Гц), 6,92 (1Н, с), 5,54 (2Н, с), 2,49 (3Н, с), 2,44 (3Н, с), 2,17-2,11 (1Н, м), 0,99-0,95 (4Н, м).
ЯМР-спектр, δ: 8,33 (дд, 1Н, J = 1 Гц, 5 Гц), 7,95 (дд, 1Н, J = 1 Гц, 8 Гц), 7,82 (дд, 1Н, J = 1 Гц, 8 Гц), 7,52 (тд, 1Н, J = 8 Гц, 1 Гц), 7,41 (тд, 1Н, J = 8 Гц, 1 Гц), 7,33 (дд, 1Н, J = 1 Гц, 8 Гц), 7,27 (с, 4Н), 7,21 (дд, 1Н, J = 5 Гц, 8 Гц), 5,67 (с, 2Н), 3,63 (с, 3Н), 2,06-1,96 (м, 1Н), 1,28-1,21 (м, 2Н), 1,11-1,04 (м, 2Н).
ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3, величина δ): 8,46 (дд, 1Н, J = 1 Гц, 5 Гц), 7,84 (дд, 1Н, J = 1 Гц, 8 Гц), 7,55-7,49 (м, 2Н), 7,41 (тд, 1Н, J = 8 Гц, 1 Гц), 7,31 (дд, 1Н, J = 1 Гц, 8 Гц), 7,28 (д, 2Н, J = 8 Гц), 7,15 (д, 2Н, J = 8 Гц), 7,09 (дд, 1Н, J = 5 Гц, 8 Гц), 5,51 (с, 2Н), 3,64 (с, 3Н), 2,07-1,95 (м, 2Н), 1,43-1,35 (м, 2Н), 1,16-1,08 (м, 2Н).
ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3, величина δ): 8,19 (д, 1Н, J = 5 Гц), 7,70 (д, 1Н, J = 8 Гц), 7,37 (дд, 1Н, J = 2 Гц, 8 Гц), 7,31 (д, 1Н, J = =2 Гц), 7,25-7,20 (м, 4Н), 7,01 (д, 1Н, J = 5 Гц), 5,63 (с, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 2,65 (с, 3Н), 2,00-1,92 (м, 1Н), 1,24-1,17 (м, 2Н), 1,08-1,00 (м, 2Н).
ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3, величина δ): 8,30 (д, 1Н, J = 5 Гц), 7,83 (дд, 1Н, J = 1 Гц, 8 Гц), 7,52 (тд, 1Н, J = 8 Гц, 1Гц), 7,41 (тд, 1Н, J = 8 Гц, 1 Гц), 7,32 (дд, 1Н, J = 1 Гц, 8 Гц), 7,27 (дд, 2Н, J = 8 Гц), 7,02 (д, 2Н, J = 8 Гц), 6,83 (д, 1Н, J = 5 Гц), 5,71 (с, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 1,98-1,89 (м, 1Н), 1,39-1,32 (м, 2Н), 1,11-1,03 (м, 2Н).
Т.пл. 235-238оС.
ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6, величина δ): 8,32 (дд, 1Н, J = 1 Гц, 8 Гц), 8,20 (дд, 1Н, J = 1 Гц, 8 Гц), 7,70 (дд, 1Н, J = 1 Гц, 8 Гц), 7,54 (тд, 1Н, J = 8 Гц, 1 Гц), 7,44 (тд, 1Н, J = 8 Гц, 1Гц), 7,34 (дд, 1Н, J = 1 Гц, 8 Гц), 7,30-7,24 (м, 3Н), 7,20 (д, 2Н), 5,56 (с, 2Н), 2,89 (кв, 2Н, J = 8 Гц), 1,29 (т, 3Н, J = 8 Гц).
Т.пл. 246,5-248,5оС.
ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6, величина δ): 8,27 (дд, 1Н, J = 1 Гц, 5 Гц), 7,92 (дд, 1Н, J = 1 Гц, 8 Гц), 7,71 (дд, 1Н, J = 1 Гц, 8 Гц), 7,54 (тд, 1Н, J = 8 Гц, 1 Гц), 7,49 (тд, 1Н, J = =8 Гц, 1Гц), 7,34 (дд, 1Н, J = 1 Гц, 8 Гц), 7,29 (с, 4Н), 7,23 (дд, 1Н, J = 5 Гц, 8 Гц), 5,67 (с, 2Н), 2,37-2,19 (м, 1Н), 1,13-1,02 (м, 4Н).
Т.пл. 227-229оС.
ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6, величина δ): 8,31 (дд, 1Н, J = 1 Гц, 5 Гц), 7,94 (дд, 1Н, J = 1 Гц, 8 Гц), 7,71 (дд, 1Н, J = 1 Гц, 8 Гц), 7,54 (тд, 1Н, J = 8 Гц, 1 Гц), 7,43 (тд, 1Н, J = =8 Гц, 1 Гц), 7,34 (дд, 1Н, J = 1 Гц, 8 Гц), 7,31 (д, 2Н, J = 8 Гц), 7,24 (д, 2Н, J = 8 Гц), 7,17 (дд, 1Н, J = 5 Гц, 8 Гц), 5,69 (с, 2Н), 2,41-2,33 (м, 1Н), 1,19-1,06 (м, 4Н).
Т.пл. 256-259оС.
ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6, величина δ): 8,13 (д, 1Н, J = 5 Гц), 7,74 (д, 1Н, J = =8 Гц), 7,51 (дд, 1Н, J = 2 Гц, 8 Гц), 7,40 (д, 1Н, J = 2 Гц), 7,31 (д, 2Н, J = 8 Гц), 7,27 (д, 2Н, J = 8 Гц), 7,05 (д, 1Н, J = 5 Гц), 5,65 (с, 2Н).
ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6, величина δ): 8,16 (д, 1Н, J = 5 Гц), 7,70 (д, 1Н, J = =8 Гц), 7,54 (т, 2Н, J = 8 Гц), 7,43 (т, 1Н, J = 8 Гц), 7,35 (д, 1Н, J = 8 Гц), 7,32 (д, 2Н, J = 8 Гц), 7,02 (д, 2Н, J = 8 Гц), 6,90 (д, 1Н, J = 5 Гц), 5,83 (с, 2Н), 2,44 (с, 2Н), 2,31-2,23 (м, 1Н), 1,15-1,02 (м, 4Н).
Claims (1)
- Производные дифенилметилимидазола общей формулы
где R1 - циклоалкил;
R2 - C1-C6-алкил;
R3 - COOH или
или их фармацевтически приемлемые соли.Приоритет по признакам:
29.09.89 при
R
27.12.89 при R3 - COOH.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25176189 | 1989-09-29 | ||
| JP251761/89 | 1989-09-29 | ||
| JP33664089 | 1989-12-27 | ||
| JP336640/89 | 1989-12-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2024521C1 true RU2024521C1 (ru) | 1994-12-15 |
Family
ID=26540341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU904831238A RU2024521C1 (ru) | 1989-09-29 | 1990-09-28 | Производные дифенилметилимидазола или их фармацевтически приемлемые соли |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5328911A (ru) |
| EP (3) | EP0420237B1 (ru) |
| JP (2) | JP2608341B2 (ru) |
| KR (1) | KR930000168B1 (ru) |
| CN (1) | CN1025331C (ru) |
| AT (3) | ATE152451T1 (ru) |
| AU (1) | AU641685B2 (ru) |
| CA (1) | CA2026533A1 (ru) |
| DD (1) | DD299301A5 (ru) |
| DE (3) | DE69025687T2 (ru) |
| DK (1) | DK0420237T3 (ru) |
| ES (1) | ES2085876T3 (ru) |
| FI (1) | FI94527C (ru) |
| GR (1) | GR3019239T3 (ru) |
| HU (1) | HUT55367A (ru) |
| IE (1) | IE70593B1 (ru) |
| MX (1) | MXPA95000470A (ru) |
| NO (1) | NO176912C (ru) |
| NZ (1) | NZ235469A (ru) |
| PT (1) | PT95464B (ru) |
| RU (1) | RU2024521C1 (ru) |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0273071A (ja) * | 1988-09-09 | 1990-03-13 | Sumitomo Chem Co Ltd | ベンズイミダゾール誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤 |
| IE64514B1 (en) * | 1989-05-23 | 1995-08-09 | Zeneca Ltd | Azaindenes |
| GB8911854D0 (en) * | 1989-05-23 | 1989-07-12 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US5223499A (en) * | 1989-05-30 | 1993-06-29 | Merck & Co., Inc. | 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists |
| US5332744A (en) * | 1989-05-30 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists |
| IL94390A (en) * | 1989-05-30 | 1996-03-31 | Merck & Co Inc | The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them |
| IL95975A (en) * | 1989-10-24 | 1997-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US5250554A (en) * | 1989-10-24 | 1993-10-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors |
| EP0443983B1 (de) * | 1990-02-19 | 1996-02-28 | Ciba-Geigy Ag | Acylverbindungen |
| DE4006693A1 (de) * | 1990-03-01 | 1991-09-05 | Schering Ag | Neue benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| US5196444A (en) * | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
| US5703110A (en) * | 1990-04-27 | 1997-12-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzimidazole derivatives, their production and use |
| US6004989A (en) | 1990-04-27 | 1999-12-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzimidazole derivatives, their production and use |
| US5194379A (en) * | 1990-05-11 | 1993-03-16 | Merck & Co., Inc. | Microbial transformation process for the preparation of hydroxylanol imidazo (4,5-b) pyridines useful as angiotensin II receptor antagonists |
| DE69130192T2 (de) * | 1990-06-08 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel Inc | Benzimidazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| FR2674523A1 (fr) * | 1991-03-28 | 1992-10-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR2670489B1 (fr) * | 1990-12-18 | 1994-10-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| DE4023215A1 (de) * | 1990-07-21 | 1992-01-23 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE4023369A1 (de) * | 1990-07-23 | 1992-01-30 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| RU1836357C (ru) * | 1990-07-23 | 1993-08-23 | Др.Карл Томэ ГмбХ | Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами |
| EP0470543A1 (de) * | 1990-08-10 | 1992-02-12 | Dr. Karl Thomae GmbH | Heterocyclische Imidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur ihrer Herstellung |
| US5210206A (en) * | 1990-09-10 | 1993-05-11 | Abbott Laboratories | 1,3-oxazolyl substituted biphenyl |
| AU636066B2 (en) * | 1990-10-30 | 1993-04-08 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Thienoimidazole derivatives, their production and use |
| SI9210098B (sl) * | 1991-02-06 | 2000-06-30 | Dr. Karl Thomae | Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo |
| TW274551B (ru) * | 1991-04-16 | 1996-04-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| MX9202300A (es) * | 1991-05-16 | 1992-11-01 | Glaxo Group Ltd | Derivados de benzofurano, procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene. |
| IL102183A (en) * | 1991-06-27 | 1999-11-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them |
| SG42942A1 (en) * | 1991-09-10 | 1997-10-17 | Tanabe Seiyaku Co | Imidazopyridine derivatives and process for preparation thereof |
| TW300219B (ru) * | 1991-09-14 | 1997-03-11 | Hoechst Ag | |
| TW284688B (ru) * | 1991-11-20 | 1996-09-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| GB9201715D0 (en) * | 1992-01-28 | 1992-03-11 | Ici Plc | Chemical process |
| DE4219534A1 (de) * | 1992-02-19 | 1993-12-16 | Thomae Gmbh Dr K | Substituierte Biphenylylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5208234A (en) * | 1992-03-10 | 1993-05-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted imidazole phosphonic and phosphinic acid derivatives |
| EP0602246A4 (en) * | 1992-03-25 | 1995-07-05 | Green Cross Corp | ISOINDAZOLE COMPOUND. |
| DE4305602A1 (de) * | 1992-06-17 | 1993-12-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| CA2139930A1 (en) * | 1992-07-10 | 1994-01-20 | Alan Martin Birch | Dioxycyclobutene derivatives as angiotensin ii antagonists |
| AU675660B2 (en) * | 1992-07-17 | 1997-02-13 | Merck & Co., Inc. | Substituted biphenylmethylimidazopyridines |
| EP0627433B1 (en) * | 1992-12-07 | 2003-03-05 | Eisai Co., Ltd. | Process for producing imidazopyridine derivative and intermediate |
| RU2109736C1 (ru) * | 1992-12-17 | 1998-04-27 | Санкио Компани Лимитед | Производные бифенила и способ их получения |
| DE4320432A1 (de) * | 1993-06-21 | 1994-12-22 | Bayer Ag | Substituierte Mono- und Bipyridylmethylderivate |
| US5338740A (en) * | 1993-07-13 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Angiotensin II receptor antagonists |
| KR0151816B1 (ko) * | 1994-02-08 | 1998-10-15 | 강박광 | 신규의 치환된 피리딜 이미다졸 유도체 및 그의 제조방법 |
| US5753672A (en) * | 1994-04-19 | 1998-05-19 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same |
| US6110923A (en) * | 1994-06-22 | 2000-08-29 | Biochem Pharma Inc. | Method for treating cancer using novel substituted purinyl derivatives with immunomodulating activity |
| FR2725987B1 (fr) * | 1994-10-19 | 1997-01-10 | Sanofi Sa | Procede pour la preparation d'un derive de tetrazole sous deux formes cristallines et nouvelle forme cristalline de ce derive |
| ATE225173T1 (de) * | 1995-08-02 | 2002-10-15 | Univ Newcastle Ventures Ltd | Benzimidazol verbindungen |
| US6071931A (en) * | 1995-10-06 | 2000-06-06 | Novartis Ag | AT1 -receptor antagonists for preventing and treating postischemic renal failure and for protecting ischemic kidneys |
| TW526202B (en) * | 1998-11-27 | 2003-04-01 | Shionogi & Amp Co | Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity |
| NZ587909A (en) | 1998-12-23 | 2012-05-25 | Novartis Ag | Process of making a compressed tablets containing valsartan and microcrystalline cellulose |
| US6465502B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-10-15 | Novartis Ag | Additional therapeutic use |
| CN101011390A (zh) | 1999-01-26 | 2007-08-08 | 诺瓦提斯公司 | 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用 |
| US6211217B1 (en) | 1999-03-16 | 2001-04-03 | Novartis Ag | Method for reducing pericardial fibrosis and adhesion formation |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| DE10335027A1 (de) | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten |
| AU2003242984A1 (en) * | 2003-04-07 | 2004-11-01 | Hetero Drugs Limited | A novel crystalline form of irbesartan |
| EA011281B1 (ru) | 2004-12-21 | 2009-02-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Макролиды |
| EP1908469A1 (en) | 2006-10-06 | 2008-04-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats |
| WO2008096829A1 (ja) | 2007-02-07 | 2008-08-14 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | ３環系化合物 |
| AU2008261102B2 (en) | 2007-06-04 | 2013-11-28 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| KR101009383B1 (ko) | 2008-04-30 | 2011-01-19 | 켐젠주식회사 | 고순도의2-부틸-3-[[2'-(1에이취-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 화합물의제조방법 |
| CA2930674A1 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| JP2011528375A (ja) | 2008-07-16 | 2011-11-17 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| KR20130076046A (ko) * | 2011-12-28 | 2013-07-08 | 한미약품 주식회사 | 타이로신 카이네이즈 억제 활성을 갖는 신규 이미다조피리딘 유도체 |
| JP2016514670A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
| CA2905438A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| JP6606491B2 (ja) | 2013-06-05 | 2019-11-13 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法 |
| EA202090205A1 (ru) | 2017-07-07 | 2020-06-02 | Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх | Антагонист рецептора ангиотензина ii для предотвращения или лечения системных заболеваний у котов |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| US4870186A (en) * | 1987-05-22 | 1989-09-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
| US4820843A (en) * | 1987-05-22 | 1989-04-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
| US4874867A (en) * | 1987-05-22 | 1989-10-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
| US4880804A (en) * | 1988-01-07 | 1989-11-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles |
| US4916129A (en) * | 1989-01-19 | 1990-04-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives |
| DE3928177A1 (de) * | 1989-04-08 | 1991-02-28 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA2016710A1 (en) * | 1989-05-15 | 1990-11-15 | Prasun K. Chakravarty | Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists |
| GB8911854D0 (en) * | 1989-05-23 | 1989-07-12 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| IE64514B1 (en) * | 1989-05-23 | 1995-08-09 | Zeneca Ltd | Azaindenes |
| IL94390A (en) * | 1989-05-30 | 1996-03-31 | Merck & Co Inc | The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them |
| EP0415886A3 (en) * | 1989-08-30 | 1991-10-23 | Ciba-Geigy Ag | Aza compounds |
| IL95975A (en) * | 1989-10-24 | 1997-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them |
| IL96019A0 (en) * | 1989-10-31 | 1991-07-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| EP0434038A1 (en) * | 1989-12-22 | 1991-06-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Fused imidazole derivatives, their production and use |
| US5196444A (en) * | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
| CA2041763A1 (en) * | 1990-05-11 | 1991-11-12 | Sheih-Shung T. Chen | Microbial transformation process for antihypertensive products |
| JPH04235974A (ja) * | 1990-06-08 | 1992-08-25 | Roussel Uclaf | 新規なイミダゾール誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 |
| DE69130192T2 (de) * | 1990-06-08 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel Inc | Benzimidazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| CA2044806A1 (en) * | 1990-07-18 | 1992-01-19 | Roland Jaunin | Purine derivatives |
| RU1836357C (ru) * | 1990-07-23 | 1993-08-23 | Др.Карл Томэ ГмбХ | Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами |
| EP0470543A1 (de) * | 1990-08-10 | 1992-02-12 | Dr. Karl Thomae GmbH | Heterocyclische Imidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur ihrer Herstellung |
-
1990
- 1990-09-06 IE IE324290A patent/IE70593B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 FI FI904424A patent/FI94527C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-09-13 US US07/583,025 patent/US5328911A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-21 AU AU63075/90A patent/AU641685B2/en not_active Ceased
- 1990-09-26 NZ NZ235469A patent/NZ235469A/xx unknown
- 1990-09-27 EP EP90118565A patent/EP0420237B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-27 DK DK90118565.2T patent/DK0420237T3/da active
- 1990-09-27 AT AT94109556T patent/ATE152451T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-27 EP EP94109556A patent/EP0628557B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-27 NO NO904202A patent/NO176912C/no unknown
- 1990-09-27 EP EP94101415A patent/EP0598702B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-27 DE DE69025687T patent/DE69025687T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-27 ES ES90118565T patent/ES2085876T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-27 DE DE69032414T patent/DE69032414T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-27 AT AT94101415T patent/ATE167186T1/de active
- 1990-09-27 AT AT90118565T patent/ATE134998T1/de active
- 1990-09-27 DE DE69030631T patent/DE69030631T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-27 HU HU906243A patent/HUT55367A/hu unknown
- 1990-09-28 RU SU904831238A patent/RU2024521C1/ru active
- 1990-09-28 DD DD90344302A patent/DD299301A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-28 CA CA002026533A patent/CA2026533A1/en not_active Abandoned
- 1990-09-28 JP JP2257400A patent/JP2608341B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-28 PT PT95464A patent/PT95464B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-09-29 CN CN90108025A patent/CN1025331C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-29 KR KR1019900015702A patent/KR930000168B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-12-02 JP JP6299389A patent/JP2925962B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-12 MX MXPA95000470A patent/MXPA95000470A/es unknown
-
1996
- 1996-03-07 GR GR960400236T patent/GR3019239T3/el unknown
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Патент Японии N 240683/1987, сер.сб., N сб.3/2/-83/708/. * |
| Патент Японии N148788/1979, сер.сб, V сб 2/2/-54/420. * |
| Патент Японии N23868/1988, сер.сб., N сб.3/2/-9/736. * |
| Патент Японии N71073/1981, сер.сб., N сб.3/2/-34/111. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2024521C1 (ru) | Производные дифенилметилимидазола или их фармацевтически приемлемые соли | |
| US4725691A (en) | 2-[8-quinolinyl]-sulphinyl-1H-benzimidazole | |
| US4714762A (en) | Antiarteriosclerotic substituted benzimidazol-2-yl-and 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-phenoxy-alkanoic acids and salts and esters thereof | |
| PL143010B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b/quinazoline | |
| HU179745B (en) | Process for preparing new phthalazine derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US4853403A (en) | 3-phenylthiomethylstyrene derivative, process for preparing the same, and antiallergic agent and tyrosinekinase inhibiting agent containing the same | |
| IE892977L (en) | Imidazoline derivatives and preparation thereof | |
| HUT62576A (en) | Process for producing substituted imidazolylpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US5013736A (en) | Azaazulene compounds which are useful as antiallergic and antiinflammatory agents | |
| JPH07133224A (ja) | 動脈硬化治療薬 | |
| US5180717A (en) | Bivalent ligands effective for blocking ACAT enzyme for lowering plasma triglycerides and for elevating HDL cholesterol | |
| SU1396965A3 (ru) | Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами | |
| US5304548A (en) | Bivalent ligands effective for blocking ACAT enzyme for lowering plasma triglycerides and for elevating HDL cholesterol | |
| JPH0686436B2 (ja) | 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物 | |
| US5258405A (en) | Urea derivatives and salts thereof in method for inhibiting the ACAT enzyme | |
| EP0180833B1 (de) | 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel | |
| JP3269658B2 (ja) | フェノール誘導体 | |
| JP3116256B2 (ja) | （チオ）ウレア誘導体 | |
| US4843083A (en) | 2-pyridylacetic acid derivative, and pharmaceutical composition containing the same and method of treating a peptic ulcer | |
| CA1278572C (en) | Ameliorant of cerebral circulation and metabolism | |
| US6046218A (en) | Pyridine derivative and medicament containing the same as an effective ingredient | |
| US4182876A (en) | Substituted-phthalazone 7-carboxylic acid and salts and process for preparing same | |
| EP0046290A1 (en) | Synergistic combination of (R,S)alpha-fluoromethylhistidine and cimetidine as an anti-ulcer agent | |
| US4116966A (en) | 1-Benzoxepino[4,3-c]pyridines | |
| US4129654A (en) | Isoxazolo[3,4-d]pyrimidines useful as antiinflammatory-analgesic agents |