HUT55367A - Process for producing biphenylmethane derivatives including condensed carbo or heterocyclic imidazole unit, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing biphenylmethane derivatives including condensed carbo or heterocyclic imidazole unit, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HUT55367A HUT55367A HU906243A HU624390A HUT55367A HU T55367 A HUT55367 A HU T55367A HU 906243 A HU906243 A HU 906243A HU 624390 A HU624390 A HU 624390A HU T55367 A HUT55367 A HU T55367A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- pyridine
- imidazo
- formula
- biphenyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 238
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- ZWZGXLKXKAPXMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2'-dihydroxy-3,3'-dimethoxy-5,5'-dipropyldiphenylmethane Chemical class COC1=CC(CCC)=CC(CC=2C(=C(OC)C=C(CCC)C=2)O)=C1O ZWZGXLKXKAPXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 title 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 182
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 claims description 117
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 91
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 52
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- CUUHDAVVGGQJQH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-ethoxy-7-methylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCOC1=NC2=C(C)C=CN=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O CUUHDAVVGGQJQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZZMAWYOPVJDIKT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-ethyl-7-methylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCC1=NC2=C(C)C=CN=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O ZZMAWYOPVJDIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JWTDOQFMPHKFDW-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7-methyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CCC1=NC2=C(C)C=CN=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 JWTDOQFMPHKFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- KZNHQXXPROIGDV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(7-methyl-2-propylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=CN=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O KZNHQXXPROIGDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RZFHXFLRJMBJNR-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-7-methyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1CC1C1=NC=2C(C)=CC=NC=2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 RZFHXFLRJMBJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- GPPOOYHLJNQSEU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(5,7-dimethyl-2-propoxyimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCOC1=NC2=C(C)C=C(C)N=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O GPPOOYHLJNQSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 180
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 148
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 110
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 21
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DLGYNVMUCSTYDQ-UHFFFAOYSA-N azane;pyridine Chemical compound N.C1=CC=NC=C1 DLGYNVMUCSTYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 8
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 8
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 8
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical group CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDZYRENCLPUXAX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC2=C1 LDZYRENCLPUXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHYFQMPJAPLWIH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(4-methylphenyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1C#N AHYFQMPJAPLWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLBZJTWLYCGFSO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]-4-chlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C#N)C(C=2C=CC(CBr)=CC=2)=C1 ZLBZJTWLYCGFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVIWTMAPAVLZAO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butylimidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=NC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N TVIWTMAPAVLZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZESPVBONPPRAW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC2=N1 FZESPVBONPPRAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKEFBVALFLRAFV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=C1C(Cl)=O OKEFBVALFLRAFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGGOAYCJQTWSOI-UHFFFAOYSA-N 4-propylpyridin-2-amine Chemical compound CCCC1=CC=NC(N)=C1 CGGOAYCJQTWSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLUQKHWXZSHTAD-UHFFFAOYSA-N 4-propylpyridine-2,3-diamine Chemical compound CCCC1=CC=NC(N)=C1N QLUQKHWXZSHTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- VPGKEWDYZDYDAL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[(7-chloro-2-propylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCC1=NC2=C(Cl)C=CN=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OC VPGKEWDYZDYDAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1 ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDXMMWSJDMRAMN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(N)=O IDXMMWSJDMRAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSTUEICKYWFYIC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O ZSTUEICKYWFYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HITWHALOZBMLHY-UHFFFAOYSA-N 2-Butyl-1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(CCCC)=NC2=C1 HITWHALOZBMLHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQHZAARABFGGBY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 QQHZAARABFGGBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFFIEVAMVPCZNA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N LFFIEVAMVPCZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEKQJRHOBXNXBL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2,7-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CC1=NC2=C(C)C=CN=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O GEKQJRHOBXNXBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVLPZTKABOBMET-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-7-methylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC2=C(C)C=CN=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O MVLPZTKABOBMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPXYIJHKHAKKFZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butylbenzimidazol-1-yl)methyl]phenyl]-4-chlorobenzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1C#N JPXYIJHKHAKKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFQQQYHMVLSONB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-cyclopropyl-5,7-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=CC=1CN1C2=NC(C)=CC(C)=C2N=C1C1CC1 MFQQQYHMVLSONB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWWMGPCUZVOLLK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-cyclopropyl-7-methylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound C1CC1C1=NC=2C(C)=CC=NC=2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O VWWMGPCUZVOLLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOHGSVWPQSFGCV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-ethoxy-5,7-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCOC1=NC2=C(C)C=C(C)N=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O KOHGSVWPQSFGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAWHIAROQWDEGD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-ethylimidazo[4,5-b]pyridin-4-yl)methyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound C12=NC(CC)=NC2=CC=CN1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N WAWHIAROQWDEGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPQSNPPFWPEOSF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-ethylsulfanyl-7-methylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCSC1=NC2=C(C)C=CN=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O OPQSNPPFWPEOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSFBBHUOUBFJQH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(7-methyl-2-propylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=CN=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N GSFBBHUOUBFJQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- KVWWLDGBSOCRJL-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2NC(CCCC)=NC2=C1 KVWWLDGBSOCRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBNCLLPXJVVGPZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-5,7-dimethyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=CC=1CN1C2=NC(C)=CC(C)=C2N=C1C1CC1 ZBNCLLPXJVVGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQQMULENZFWGF-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound CCC1=CC(O)=CC=C1C(O)=O DTQQMULENZFWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEUSIWJLEVXXSP-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-(4-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C1=CC=C(C)C=C1 QEUSIWJLEVXXSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSFBXBCSEQSBFP-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-(4-methylphenyl)benzonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C#N)=C1C1=CC=C(C)C=C1 PSFBXBCSEQSBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOJBFJCDEXJOMI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-(4-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=C(C)C=CC=C1C(O)=O QOJBFJCDEXJOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- QCPJSMXCDJNLDW-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-propylpyridin-2-amine Chemical compound CCCC1=CC=NC(N)=C1[N+]([O-])=O QCPJSMXCDJNLDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDJYVHKPMUNKFE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(4-methylphenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1C(N)=O HDJYVHKPMUNKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVRIBLSFPZQTTJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(4-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O UVRIBLSFPZQTTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFEYMXHWIHFRBX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O UFEYMXHWIHFRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIRINUVNYFAWQF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(Cl)=C1[N+]([O-])=O DIRINUVNYFAWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APGDUAJEMRMIJU-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=NC=CC(Cl)=C1N APGDUAJEMRMIJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBMFSGOFUHEVNP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1C(O)=O BBMFSGOFUHEVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYMXADYKYNKAJP-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-(4-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 AYMXADYKYNKAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFIVCCRQVYGRDH-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-(4-methylphenyl)benzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 YFIVCCRQVYGRDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWGGFJXJRPCCGD-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine-2,3-diamine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1N RWGGFJXJRPCCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAWZAONCXMJLFT-UHFFFAOYSA-N 4-propylpyridine Chemical compound CCCC1=CC=NC=C1 JAWZAONCXMJLFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLAYLOOJBAJIRU-UHFFFAOYSA-N 5-biphenyl-2-yl-1H-tetrazole Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 HLAYLOOJBAJIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUOORCZINRRBOP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(4-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O DUOORCZINRRBOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPJIRTABJWUOFC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(4-methylphenyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1C#N BPJIRTABJWUOFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWWOEXVZOBUJTL-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-(4-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(C)C=C1 TWWOEXVZOBUJTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZRMFTZGQCVRIR-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-(4-methylphenyl)benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(C)C=C1 YZRMFTZGQCVRIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFIWOFWWIAHZOP-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-4-propylpyridin-2-amine Chemical compound CCCC1=CC(N)=NC=C1[N+]([O-])=O HFIWOFWWIAHZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZLCYNBIDVJEEN-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2-methylsulfanyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC(SC)=NC2=C1C OZLCYNBIDVJEEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWGMKQVIGMSSSZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2-propyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=C2NC(CCC)=NC2=N1 XWGMKQVIGMSSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- CNNUYEMTDMTLJB-UHFFFAOYSA-N N.CC1=NC2=C(C)C=CN=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 Chemical compound N.CC1=NC2=C(C)C=CN=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 CNNUYEMTDMTLJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003099 Renovascular Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003684 cardiac depression Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M dmsc Chemical compound [Na+].OP(=O)=O.OP(=O)=O.OP(=O)=O.[O-]P(=O)=O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L magnesium sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940061634 magnesium sulfate heptahydrate Drugs 0.000 description 1
- 201000005857 malignant hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- IHNIAWHITVGYJJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methylphenyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C)C=C1 IHNIAWHITVGYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNUCGKRHVBCEHZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[(7-methyl-2-methylsulfanylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C2=NC=CC(C)=C2N=C1SC GNUCGKRHVBCEHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNAFVJVEADYQAI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 WNAFVJVEADYQAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L pentolinium tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.C1CCC[N+]1(C)CCCCC[N+]1(C)CCCC1 HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L 0.000 description 1
- 229950008637 pentolonium Drugs 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012256 powdered iron Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036584 pressor response Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 229940124591 thiazide-type diuretic Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000011706 wistar kyoto rat Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új bifenil-metán-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről a találmány olyan új, kondenzált imidazolil csoporttal szubsztituált bifenil-metán-származékokra, ezek gyógyászatilag elfogadható sóira, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek magas vérnyomás és/vagy elégtelen szívműködés kezelésére alkalmasak.
A japán lakosság kb. 20 %-a, azaz legalább 20 millió ember magas vérnyomásban szenved. Ismert módon a magas vérnyomás komoly rizikótényező különböző keringési megbetegedések és szívmegbetegedések vonatkozásában. A gyakorlatban vérnyomáscsökkentő szerként tiazid-fípusű diuretikus ágenseket, béta-blokkolókat, kalcium-antagonistákat, ACE-inhibitorokat, stb., hasznosítanak klinikailag a magas vérnyomás kemoterápiás kezelésére.
Ráadásul a magas vérnyomás eredete és patológiája igen különböző lehet, így rendkívül nehéz jelentős mértékben bármilyen típusú magas vérnyomást kezelni egyetlen hatóanyag felhasználásával. Ami a biztonságot illeti, a béta-blokkolók szívdepressziót és hörgőizgalmat okoznak mellékhatásként, a diuretikus ágensek mellékhatása például a hiperuricemia^ abnormális szaccharometabolizmus és az abnormális zsír-metabolizmus, míg az ACE inhibitorok mellékhatása a köhögés.
A fentiekben ismertetett körülményeket figyelembe véve érthető, hogy az orvosok részéről fennáll az igény különböző típusú, az eddigieknél jobb hatású és eltérő mechanizmuson hatásukat kifejtő vérnyomáscsökkentők iránt.
Hosszú évek óta kutatásokat folytattunk nem-peptid típusú angiotenzin-II antagonista hatású vegyületek kidolgozására, és e kísérletezésünk eredményeképpen kiváló hatású bifenil-metán-származékokhoz jutottunk.
Angiotenzin-II antagonista aktivitást mutató imidazol-származékok ismertek a szakirodalomból, például a 148 788/1979,
073/1981, 71 074/1981, 98 270/1982, 157 768/1983 és 23 868/1988 számú japán közrebocsátási iratokból. A 240 683/1987 számú japán közrebocsátási iratból ismertté váltak továbbá 4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo/4,5-c/piridin-6-karbonsav-származékok. A felsorolt vegyületek mindegyike szerkezetét illetően eltérő a következőkben ismertetésre kerülő találmány szerinti vegyületektől.
Felismertük tehát, hogy az új (I) általános képletú bifenil-metán-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik rendkívül ér tékes gyógyhatásúak. Az (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil- vagy halogén-alkilcsoport vagy -S-R7, -S02-R7» -C=C-R^ vagy -(CH?) -OR^ általános képletú csoport, és az utóbbi képletekben R' jelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloal kil- vagy halogén-alkicsoport és p értéke 0 vagy 1, -A1=A2-A3=A4- csoport -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-,
-CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N- vagy -CH=N-CH=Nképletú csoportot jelent,
3
R és R egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, karbamoil- vagy cianocsoportot jelent,
R4 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R3 jelentése lH-tetrazol-5-il-, karboxil- vagy észterezett karboxilcsoport, és
R^ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy hidroxil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport.
Előnyösen R^ jelentése karboxil- vagy lH-tetrazol-5-il-csoport. R^ jelenthet az alkil részben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoportot is, azaz alkilcsoporttal észterezett karboxilcsoportot.
Előnyösen metil-, etil-, propil-, metoxi-, etoxi- vagy
34 ciklopropil-csoportot jelent, és -A =A -A =A - csoport jelentése -CH=CH-CH=N- képletü csoport.
213
Előnyös, ha R jelentése hidrogénatom az A atomon és R jelentése metilcsoport az A csoporton, vagy ha R jelentése metilcsoport az A^ csoporton és R^ jelentése metilcsoport az A^ ato213 mon, vagy ha R jelentése metilcsoport az A csoporton és R jelentése hidrogénatom az A^ atomon.
Előnyös továbbá, ha R^ és R^ egyaránt hidrogénatomot jelent.
A következő két vegyület a leginkább előnyös: 7-metil-2-(n-propil)-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin,
3-/(2'-karboxi-bífenil -4-il)-metil/-2-ciklopropil-7-metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin.
A következő vegyületek előnyösek:
2- Etil-7-metil-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
3- /(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil/-7-metil-2-(n-propil)-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
2-ciklopropil-7-metil-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/—3H-imidazo/4,5-b/piridin;
3-/(5'-klór-2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-7-metil
-2-(n-propil)-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
3-/(2'-karboxi-5'-klór-bifenil-4-il)-metil/-2-ciklopropil-7-metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
2-(n-propil)-3-/(2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
2-metoxi-7-metil-3/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
2- ciklopropil-5,7-dimetil-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
3- /(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil/-2-ciklopropil-5,7-dimetil-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
5,7-dimetil-2-(n-propil)-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
3-/(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil/-2-(n-propil)-5,7_dimetil-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
2-etoxi-7-metil-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
7-metil-2-(n-propoxi)-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
7-metil-2-(l-propinil)-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
2- (etil-tio)-7-metil-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-
-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
3- /(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil/-2-etil-7-metil-3H-imidazo- /4,5-b/piridin;
• ·
2- etoxi-5,7-dimetil-3-/(2,-(lH-tetΓazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
5.7- dimetil-2-metoxi-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
5.7- dimetil-2-(n-propoxi)-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
3- /(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil/-2-etoxi-7-metil-3H-imidazo- /4,5-b/piridin;
3-/(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil/-2-metoxi-7-metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
3-/(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil/-7-metil-2-(n-propoxi)-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
3-/(2'-karboxi-bifenil-4-iJ. )-metil/-5,7-dimetil-2-etoxi-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
3-/(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil/-5,7-dimetil-2-metoxi-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
3-/(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil/-5,7-dimetil-2-propoxi-3H-imidazo/4,5-b/piridin.
A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek farmakológiailag hatásos menynyiségben valamely (I) általános képletü bifenil-metán-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közé tartoznak azok az (I) általános képletü vegyületek és gyógyá • ·
- 7 szatilag elfogadható sóik, amelyek képletében
R·*· jelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil- vagy halogén-alkilcsoport vagy -S-R? általános képletü csoport, és az utóbbiban R^ jelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil- vagy halogén-alkilcsoport, -aW-A3 = A4- képletü csoport jelentése -CH = CH-CH = CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- vagy -CH=CH-CH=Nképletű csoport,
3
R és R egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy rövidszénláncű alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, karbamoil- vagy cianocsoportot jelent,
R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R^ jelentése karboxil- vagy lH-tetrazol-5-i1-csoport, és
R^ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy hidroxi- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport.
3 4
R , R és R fentiekben ismertetett jelentésében a rövidszénláncú alkilcsoport kifejezés alatt olyan, 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat értünk, amelyekre példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentil(amil), izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, l-metil-butil-, 2-metil-butil-, 1,2-dimetil-propil-, π-hexil-, izohexil-, 1-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 1,1-dimetil-butil-,
1.2- dimetil-buti1-, 2,2-dimetil-buti1-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 1-etil-butil-, 2-etil-butil-,
1.1.2- trimetil-propil-, 1,2,2-trimetil-propil-, 1-etil-l-metil-propil- és az l-etil-2-metil-propil-csoportot, mely felsorolt csoportok közül előnyös a metil-, etil-, propil- és az izopropil csoport, különösen előnyös a metil- és az etilcsoport. A legin4 kább előnyös R jelentésében rövidszénláncú alkilcsoportkent a metilcsoport.
3 4
R , R és R korábbiakban megadott jelentésében a rövidszénláncú alkoxicsoport kifejezés alatt a fentiekben azonosított rövidszénláncű alkilcsoportokból leszármaztatható alkoxicsoportokat, így például a metoxi-, etoxi- és az n-propoxi-csoportot értjük, mely csoportok közül a metoxicsoport a leginkább előnyös.
3 f
R , R és R jelentésében a halogénatom kifejezés alatt például a klór-, bróm- vagy fluoratomot értjük.
r! korábban megadott jelentésében az alkilcsoport kifejezés alatt előnyösen 1-10 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat értünk. Az alkilcsoport jelenthet a korábbiakban felsorolt 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokon túlmenően például n-heptil-, π-oktil-, n-nonil- és n-decil-csoportokat, illetve a megfelelő elágazó láncú alkilcsoportokat. Az 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok közül előnyösek az 1-8 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok, különösen a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil- és az n-penti1-csoport.
R·*· jelentésére az előbb megadott előnyös csoportok említhetők R^ vonatkozásában is.
A halogén-alkilcsoport kifejezés alatt olyan csoportot ér tünk, amelynél a korábbiakban definiált alkilcsoport egy vagy több hidrogénatomját halogénatom, különösen fluoratom helyettesíti.
A cikloalkil-csoport kifejezés alatt például 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoportokat, különösen előnyösen a ciklopropil- és a ciklobutil-csoportot értjük.
♦ ·» ·» ·· ·· ···· * · ♦ · · « • » · · · · · · · · *···· ·· · · · »
3 4
Az A =A -A = h képletcsoport a következő csoportok valamelyikét jelentheti:
| 1) | -CH=CH-CH=CH- | képletü | csoport, |
| 2) | -N=CH-CH=CH- | képletü | csoport, |
| 3) | -CH=N-CH=CH- | képletü | csoport, |
| 4) | -CH=CH-N=CH- | képletü | csoport, vagy |
| 5) | -CH=CH-CH=N- | képletü | csoport. |
A találmány szerinti vegyületekben a kondenzált imidazol gyűrűre specifikus példaként említhetjük az (1)-(6) általános képletű csoportokat.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeknél az -A^=A^-A^=A^- képletü csoport a leginkább célszerűen az 5) sorszámú csoport, ezután jön előnyösség tekintetében a 2) sorszámú csoport.
A fentiekben definiált benzimidazol- vagy imidazopiridin
3 gyűrű szubsztituálva lehet a korábbiakban definiált R és R helyettesítőkkel. E helyettesítőkre előnyös példaként említhetjük a rövidszénláncú alkilcsoportot, és a leginkább előnyös az a benzimidazol- vagy imidazopiridin gyűrű, amely metilcsoporttal van monoszubsztituálva .
A gyógyászatilag elfogadható só kifejezés alatt bármely olyan sót érthetjük, amely gyógyászati célokra felhasználható. Példaképpen megemlíthetjük az ammóniumsókat, nátriumsókat, káliumsókat, hidrokloridokat, hidrobromidokat, metán-szulfonátokat és a szulfátokat.
Néhány találmány szerinti vegyület továbbá előfordulhat hidrát vagy optikailag aktív izomer formájában. Természetesen mindezeket a vegyületeket a találmány oltalmi körébe tartozóknak te10 kintjük.
A találmány szerinti vegyületek a következőkben ismertetésre kerülő eljárásokkal állíthatók elő.
1. előállítási eljárás
Az helyén lH-tetrazol-5-il-csoportot hordozó (I) általános képletü vegyületek, azaz az (VI) általános képletü vegyületek előállíthatok az A reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban r\ R^} r\ r\ továbbá az -A^=A^-A^=A^- képletű csoport jelentése a korábban megadott, míg X jelentése halogénatom vagy egy metán-szulfonil-oxi- vagy p-toluol-szulfonil-oxi-csoport.
Az A reakcióvázlat első lépése értelmében valamely (II) általános képletü kondenzált imidazol-származékot valamely (III) általános képletü nitril-származékkal kondenzálunk a szakirodalomból jól ismert módon a (IV) általános képletü köztitermékek előállítása céljából.
Ezt a reagáltatást rendszerint egy bázis jelenlétében hajtjuk végre. E célra bázisként használhatunk például nátrium-hidridet, lítium-hidridet, kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, nátrium-etilátot, kálium-terc-butilátot, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, trietil-amint vagy diizopropil-etil-amint.
A reagáltatáshoz oldószerként előnyösen dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, N-metil-pirrolidont, l,3-dimetil-2-imidazolidinont, dioxánt, etanolt vagy acetont használunk.
A (III) általános képletü vegyületeknél X halogénatomként például klór-, bróm- vagy jódatomot jelenthet.
A fenti reagáltatásnál előnyösen úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletü vegyület fémsóját egy aprotikus polá-
- 11 ris oldószerben, például dimetil-formamidban lítium-hidrid vagy nátrium-hidrid mint bázis jelenlétében 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten olyan (III) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk, amelynél X jelentése klór- vagy brómatom, vagy pedig előnyösen úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletü vegyület nátriumsóját egy alkoholban bázisként egy megfelelő nátrium-alkoholátot használva szobahőmérsékleten egy olyan (III) általános kéletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynél X jelentése klórvagy brómatom.
Az ennél a reagáltatásnál kiindulási anyagként használt (III) általános képletü vegyületek előállíthatok például Meyers A.I. és munkatársai által a J. Org. Chem., 43, 1372 (1978) szakirodalmi helyen vagy a 23868/1988 számú japán közrebocsátás! iratban ismertetett eljárással.
Egy így kapott (IV) általános képletü köztiterméket ezután egy (V) általános képletü azid-származékkal reagáltatunk aprotikus poláris oldószerben végzett hőkezelés útján a (VI) általános képletű célvegyületek előállítása céljából.
Előnyösen úgy járunk el, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet nátrium-aziddal hőkezelésnek vetünk alá egy aminsó, például ammónium-klorid jelenlétében /lásd Hurwitz, J.P. és munkatársai: J. Org. Chem., 26, 3392 (1961)/, trietil-amin-hidroklorid jelenlétében /lásd Bernstein, P.P. és munkatársai: Synthesis, 1133 (1987)/ vagy piridin-hidroklorid jelenlétében /lásd Nakai, H. és munkatársai: 0. Med. Chem., 31, 84 (1988)/, keverés közben oldószerben, például dimetil-formamidban, N-metil-pirrolidonban vagy 1,3-dimetil-2-imidazolidonban 120-150 °C-on.
Ha az előállítani kívánt termékben jelentése -(CH£) -0R?
általános képletü csoport, p értéke 0 és R? jelentése alkilcsoport, akkor a fentiekben ismertetett eljárásban kiindulási anyagként használható az r! helyén alkoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy kiindulási anyagként r! helyén -S-alkil-csoportot hordozó (II) általános képletü vegyületet használunk, majd egy így kapott (VI1) általános képletü vegyületet R^ helyén -SC^-alkil-csoportot hordozó (VI') általános képletü vegyületté oxidálunk és az utóbbit -R^OM általános képletü csoportot tartalmazó vegyülettel - a képletben R^ jelentése alkilcsoport és M jelentése fématom, például nátrium vagy kálium atom reagáltatunk R^ helyén alkoxicsoportot tartalmazó végtermék előállítása céljából.
2. előállítási eljárás
Az R^ helyén karboxilcsoportot hordozó (I) általános képletü vegyületek, azaz a (IX) általános képletü vegyületek előállíthatok a B reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban r\
3 6 12 3 4
R , R , R és az -A =A -A =A - általános képletü csoport jelentése a korábban megadott.
E reakcióvázlat első lépésében valamely (II) általános képletű kondenzált imidazol-származékot a szakirodalomból jól ismert módon valamely (VII) általános képletü észter-származékkal kondenzálunk a (VIII) általános képletü köztitermékek előállítása céljá□ ból. A (VII) általános képletü vegyületeknél R jelentése bármely szokásos észterképző csoport lehet, példaképpen említhetjük a metil- és az etilcsoportot.
Ezt a reagáltatást rendszerint egy bázis jelenlétében hajtjuk végre. E célra bázisként előnyösen használhatunk például nátrium-hidridet, lítium-hidridet, kálium-karbonátot, nátrium-karbo* *
- 13 nátot, nátrium-etilátot, kálium-terc-butilátot, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, trietil-amint vagy diizopropil-etil-amint.
A reagáltatáshoz oldószerként használhatunk előnyösen például dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, N-metil-pirrolidont, 1,3-dimetil-2-imidazolidinont, dioxánt, etanolt vagy acetont.
A (VII) általános képletü vegyületeknél X jelentése halogénatom, egy metán-szulfonil-oxi- vagy egy p-toluol-szulfonil-oxicsoport és a halogénatom lehet például klór-, bróm- vagy jódatom.
E reagáltatás végrehajtása során előnyösen úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletü vegyület fémsóját egy aprotikus poláris oldószerben, így például dimetil-formamidban lítium-hidrid vagy nátrium-hidrid mint bázis jelenlétében 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten egy (VII) általános képletü bifenil-metil-halogeniddel (X jelentése ebben az esetben klór- vagy brómatom) alkilezünk, vagy pedig egy (II) általános képletü vegyület nátriumsóját egy alkoholban a megfelelő nátrium-alkoholát mint bázis jelenlétében szobahőmérsékleten egy (VII) általános képletü bifenil-metil-halogeniddel (ebben a képletben X jelentése klórvagy brómatom) alkilezünk.
A kondenzációs lépésben kapott (VIII) általános képletü észter-származékokat ezután hidrolízisnek vetjük alá az előállítani kívánt (IX) általános képletü vegyületek szintetizálása céljából. Az észterek hidrolizálását hagyományos módon végezhetjük. Ha
Q például R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, így például metil- vagy etilcsoport, akkor az észtert könnyen a megfelelő karbonsavvá alakíthatjuk például úgy, hogy az észtert etanol és vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyében visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Bár a bázikus hidrolízis előnyös, bármely más ismert ·♦· • Λ 9 ti» ·*· ♦«♦· 4 · » * * « * ** *4 · · »<
- 14 módszert alkalmazhatjuk a karbonsav észterező csoportjának eltávolítása céljából.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyógyhatását a következő farmakológiai kísérletekkel igazolhatjuk.
1. Kísérleti módszerek (1) Nyűiből nyert aortacsíkon angiotenzin-II összehúzódás antagonizálása
2-3 kg tömegű hím fehér űj-zélandi nyulat elaltatunk nátrium-pentobarbitállal, majd a thorax-aortát eltávolítjuk. Az aortából spirális preparátumot készítünk, amelynek hossza 15-20 mm és szélessége 1,5-2 mm. Ezt a preparátumot olyan, 10 ml térfogatú Magnus-tartályban függesztjük fel, amely Krebs-féle bikarbonát-oldatot tartalmaz. Ennek összetétele mmólban megadva:nátrium-klorid 118,4, kálium-klorid 4,7, kalcium-klorid 2,0, magnézium-szulfát-heptahidrát 1,2, nátrium-hidrogén-karbonát 25,0, kálium-dihidrogén-foszfát 1,2 és glükóz 11,1. A prosztaglandin hatásának kiküszöbölése céljából az oldathoz 10-^ mól mennyiségben indometacint adagolunk. A Krebs-féle oldatot 37 °C-on tartjuk, illetve 95 térfogat% oxigénből és 5 térfogat% szén-dioxidból álló gázelegyet buborékoltatunk át rajta. A csíkra kiindulási feszültségként 1 g nyomást adunk, és a csíkot kb. 1 órán át állni hagyjuk. Ezután az oldathoz az összehúzódás kiváltása céljából 50 mmól kálium-kloridot adagolunk. Miután az összehúzódás stabilizálódott, a csíkot kimossuk. A fenti műveletsort kétszer megismételjük, és a második összehúzódást tekintjük 100 Vos összehúzódásnak.
Ezután akkumulatív módon 10 és 3 x 10 közötti mennyiségben angiotenzin-II-t adagolunk dózisválasz-görbe elkészítése • · ·♦·« · *« ·* 4 • · · *4 • ·*· »<4>
• · 4 · «·
- 15 céljából. Amikor az angiotenzin-II vonatkozásában antagonista hatású vegyület antagonista aktivitását tanulmányozzuk, akkor ezt a vegyületet 40 perccel a 10_^θ mól angiotenzin-II beadása
- 6 -9 előtt 10 és 10 mól közötti koncentrációban adagoljuk a dózisválasz-görbe jobbra való eltolódásának megfigyelése céljából. Az összehúzódást egy többtollú rögzítőberendezésen (a Rika Denki Kogyo Co., Ltd. japán cég által szállított R-10 márkanevű) egy erősítőt (a Nihon Kodén Corp. japán cég által AP620G vagy AP621G márkanév alatt szállított) és egy izometrikus piezoelektrikus erőátviteli szerkezetet (a Nihon Kodén Corp. japán cég által TB611T márkanéven szállított) alkalmazva rögzítjük. Az angiotenzin-II antagonista vegyület hatékonyságát úgy határozzuk meg, hogy a Schild-féle egyenletet alkalmazva kiszámítjuk a pA? érték ( azaz olyan kompetitív antagonista koncentrációja, amely a hatóanyag dózisarányát 2-re állítja be) koncentrációjának negatív logaritmusát (-lóg). A kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.
(2) Blokkolt idegközpontú érzéstelenített patkányokon angiotenzin-II pressor-reakciójának gátlása
9-25 hetes hím Wistar-Kyoto patkányt (Charles River Oapan) érzéstelenítünk intraperitoneálisan 50 mg/kg dózisban nátrium-pentobarbitált beadva, majd a karotid és a juguláris vénába kanült vezetünk be. A karotid vénába bevezetett kanült összekötjük TP-200T márkanevű piezoelektromos erőátvivő szerkezettel, és a rögzítést poligráf rendszerrel (a Nihon Kodén Corp. japán cég által RM-6000 márkanév alatt szállított) egy erősítőn (a Nihon Kodén Corp. japán cég által AP-601G márkanéven szállított) és egy átlagos vérnyomást mérő panelen (Nihon Kodén Corp. japán cég által· szállított) át vé«··· 4« ·
·«·»
- 16 • ·· • · ·· ·· ··«» « · · ···9 • ·9 ··9« gezzük, a pulzushullámok integrálását hasznosítva. Az idegrendszer-blokád kiváltása céljából a juguláris vénán át intravénásán 10 mg/kg dózisban pentolíniumot adagolunk. Miután a vérnyomás stabilizálódott, akkumulatív módon 0,003-0,1 vagy 0,3 ^ug/kg dózisban angiotenzin-II-t adagolunk intravénásán olyan időközökben, hogy mindegyik dózis után a pressor-reakció lényegében helyreálljon (2-3 perc), miáltal egy dózisválasz-görbét készíthetünk. Ezután intravénásán 0,1-10 mg/kg dózisban beadjuk a kísérleti vegyületet, majd a kísérleti vegyület beadása után 3 perccel intravénásán ismét beadunk 0,03-1 yug/kg dózisban angiotenzin-II-t a dózis-pressor nyomás görbe jobbra való eltolódása arányának meghatározása céljából. A dózis-pressor nyomás görbe közel kétszeres eltolódásának kiváltásához szükséges dózist (C = ED^g, mg/kg, i.v.) meghatározzuk az antagonista dózisából (A, mg/kg, i.v.) és az eltolódás előbbiekben definiált arányából (B).
C = ------- (mg/kg, i.v.)
B/2
A kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.
2. Kísérleti eredmények
A fentiekben ismertetésre került (1) és (2) farmakológiai kísérletek eredményeit a találmány szerinti vegyületekkel (kísérleti vegyületek) az 1. táblázatban adjuk meg.
• ·*·: .·- .··. ···«
:.:. . ·. ···, ··· , ·.
• ·· ·· ·· ··
1. táblázat
| Kísérleti vegyület száma | Kísérleti vegyület képletének száma | pA2 | C (mg/kg, i, |
| 1. | (X) | 8,11 | 0,74 |
| 2. | (XI) | 9,08 | 0,15 |
| 3. | (XII) | 8,81 | 0,44 |
| 4. | (XIII) | 8,00 | 1,57 |
| 5. | (XIV) | 10,33 | 0,029 |
| 6. | (XV) | 10,04 | 0,019 |
| 7. | (XVI) | 10,64 | 0,022 |
| 8. | (XVII) | 8,37 | 0,71 |
| 9. | (XVIII) | 7,83 | 1,33 |
| 10. | (XIX) | 9,18 | 0,42 |
| 11. | (XX) | 9,74 | 0,04 |
| 12. | (XXI) | 9,28 | 0,13 |
| 13. | (XXII) | 8,06 | 0,66 |
| 14. | (XXIII) | 8,53 | 0,35 |
| 15. | (XXIV) | 8,87 | 0,32 |
| 16. | (XXV) | 8,50 | 0,29 |
| 17. | (XXVI) | 8,45 | 0,17 |
| 18. | (XXVII) | 8,67 | 0,075 |
| 19. | (XXVIII) | 3,31 | 0,25 |
| 20. | (XXIX) | 3,28 | 0,41 |
| 21. | (XXX) | 10,94 | 0,071 |
| 22. | (XXXI) | 10,62 | 0,040 |
| 23. | (XXXII) | 8,94 | 0,080 |
| Kísérleti vegyület száma | Kísérleti vegyület képletének száma | pA^ c (mg/kg, i.v.) | |
| 24. | (XXXIII) | 10,86 | 0,015 |
| 25. | (XXXIV) | 9,23 | 0,021 |
| 26. | (XXXV) | 10,58 | 0,0084 |
| 27. | (XXXVI) | 9,43 | 0,034 |
| 28. | (XXXVII) | 9,05 | 0,040 |
| 29. | (XXXVIII) | 8,47 | 0,060 |
| 30. | (XXXIX) | 9,88 | 0,016 |
A fentiekben ismertetett farmakológiai kísérletek eredményei nyilvánvalóan igazolják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az angiotenzin-II vonatkozásában kiváló antagonisták.
A fenti 1. táblázatban említett 1., 2., 5. és 6. vegyületeket 0,5 tömeaVos vizes metil-cellulóz-oldatban szuszpendáltuk, majd a szuszpenziót orálisan beadtuk 8 hetes hím SD (Sprague Dawley) patkányoknak (csoportonként 4 patkányt használva) 7 napon át 100 mg/kg/nap dózisban. A patkányokat a legutolsó beadást követően 24 órán át megfigyeltük. Eredményként megállapítható volt, hogy egyetlen kísérleti csoportban sem volt megfigyelhető elhullás.
Figyelembe véve tehát az angiotenzin-II vonatkozásában kifejtett antagonista hatásukat és a toxicitás vonatkozásában mutatott kiváló eredményeiket a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek, illetve az ezeket tartalmazó gyógyászati készít menyek felhasználhatók a magas vérnyomás kezelésére és megelőzésére, a szívelégtelenség kezelésére és megelőzésére, valamint olyan egyéb megbetegedések kezelésére és megelőzésére, amelyek vonatkozásában az angiotenzin elleni antagonista hatás előnyös. Közelebbről felhasználhatók tehát a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek, illetve az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények esszenciális, renális, renovaszkuláris vagy malignáns magas vérnyomás, továbbá szívelégtelenség terápiás és preventív kezelésére.
A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények beadhatók orálisan vagy parenterálisan. A hatóanyag dózisa számos tényezőtől, elsősorban a kezelendő beteg korától, nemétől, testtömegétől és érzékenységétől, a beadás módjától, időpontjától és időintervallumától, valamint a hatóanyag jellegétől függ.
Orális beadás esetén a találmány szerinti vegyületeket rendszerint 1-1000 mg, előnyösen 5-500 mg mennyiségben adjuk be felnőttnek naponta 1-3 adagban. Injektálás esetén a dózis rendszerint 1-3000 yig/kg, előnyösen 3-1000 yug/kg
Orális beadásra alkalmas, szilárd halmazállapotú gyógyászati készítmények előállítása esetén a hatóanyagot összekeverjük egy hordozóanyaggal és kívánt esetben például egy kötőanyaggal, szétesést elősegítő anyaggal, csúsztatóval, színezékkel vagy ízesítőszerrel, majd ezt követően szokásos módon tablettákat, bevonatos tablettákat, granulákat, porokat vagy kapszulákat készítünk.
Hordozóanyagként használhatunk például laktózt, kukoricakeményítőt, szacharózt, glükózt, szorbitot, kristályos cellulózt vagy szílicium-dioxidot. Kötőanyagként használhatunk például poli (vinil-alkohol)-t, poli(vinil-éter)-t, etil-cellulózt, metil-cellulózt, tragakant gyantát, zselatint, sellakot, hidroxi-propil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt, kalcium-citrátot, dextrint vagy pektint. Csúsztatóként használhatunk például magnézium-sztearátot, talkumot, poli(etilén-glikol)-t, szilícium-dioxidot vagy hidrogénezett növényi olajat. Színezékként a gyógyszergyártásban hivatalosan engedélyezett bármely színezéket használhatunk. Ízesítőszerként használhatunk például kakaóport, mentolt, aromás port, mentaport, borneolt vagy porított fahéjat. Természetesen a tablettákat és a granulákat elláthatjuk például cukorbevonattal, zselatin bevonattal vagy bármely más ismert bevonattal.
Injekciós készítmények előállítása céljából a hatóanyaghoz például pH-módosító komponenst, puffért, szuszpendálószert, szolubilizálószert, stabilizátort, tonicitást szabályozó ágenst vagy konzerválószert adagolhatunk, majd ezt követően szokásos módon előállíthatjuk az intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris beadásra alkalmas injektálható készítményt. Ilyen esetekben a készítményeket hagyományos módon liofilizálhatjuk.
A szuszpendálószerekre példaképpen megemlíthetjük a metil-cellulózt, Polysorbate80 márkanevű anyagot, hidroxi-etil-cellulózt, gumiarábikumot, porított tragakant gyantát, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és a poli(oxi-etilén-szorbitán-monolaurát)-ot.
A szolubilizálószerekre példaképpen megemlíthetjük a hidrogénezett poli(oxi-etilénezett) törökvörösolajat, a Polysorbate 80 márkanevű anyagot, a nikotinamidot, poli(oxi-etilén-szorbitán-monolaurát)-ot, Macrogol márkanevű anyagot, valamint a törökvörösolaj-zsírsavak etil-észtereit.
Stabilizátorként példaképpen megemlíthetjük a nátrium-szulfitot, nátrium-metaszulfitot és a dietil-étert, míg konzerválóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert, 4-hidroxi-benzoesav-etil-észtert, szorbinsavat, fenolt, krezolt vagy a klór-krezolt.
A találmány szerinti eljárást a következő referenciapéldákkal és példákkal kívánjuk megvilágítani. Ezekben a példákban a kémiai szerkezetek megadásánál a következő rövidítéseket használjuk.
Me metilcsoport
Et etilcsoport n-Pr n-propilcsoport n-Bu n-butilcsoport.
1. referenciapélda
4-Klór-2-metoxi-benzoil-klorid - (XL) képletü vegyület
Szobahőmérsékleten 75 g 4-klór-2-ánizssavhoz cseppenként hozzáadunk 120 ml tionil-kloridot, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk kristályosítás céljából. A kapott kristályokat további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reagáltatásnál.
2. referenciapélda 2-(4-Klór-2-metoxi-fenil)-4,4-dimetil-oxazolin - (XLI) képletü vegyület
350 ml metilén-kloridban feloldunk 80 g 2-amino-2-metil-1-propanolt, majd az így kapott oldatot -5 °C-ra lehűtjük. 180 ml metilén-kloridban feloldunk 4-klór-2-metoxi-benzoil-kloridot, majd az így kapott oldatot lassan, cseppenként hozzáadjuk a lehű22 tött oldathoz. A cseppenkénti adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd szűrjük és a kiszűrt kristályokat metilén-kloriddal mossuk. A szűrlethez híg sósavoldatot adunk, majd fáziselválasztást végzünk a szerves fázis elkülönítése céljából. Az utóbbit ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 106 g olajos anyaghoz lassan, cseppenként hozzáadunk 120 ml tionil-kloridot szobahőmérsékleten, majd 1 órán át keverést végzünk és ezután a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, majd az így kapott vizes oldat pH-értékét vizes nátrium-hidroxid-oldattal 11-re beállítjuk. Ezt követően a reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroformot használva. így 62,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (90 MHz, CDC13, & ):
7,65 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,00-6,81 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,39 (s, 6H).
3. referenciapélda
2-(4-Klór-4l-metil-bifenil-2-il)-4,4-dimetil-oxazolin - (XL11) képletú vegyület
Nitrogéngáz-atmoszférában 6,38 g fém magnéziumhoz cseppenként hozzáadjuk 46,0 g 4-bróm-toluol 450 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 40 percen át forraljuk és ezután cseppenként hozzáadjuk szobahőmérsékleten 30 g 2-(4-klór-2-metoxi-fenil)-4,4-dimetil-oxazolin 260 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. Az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd lehűtjük és vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. Ezután az így kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot egymás után híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 38 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk nyers formában. NMR-spektrum (90 MHz, CDCl-j, J ):
7,64 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,40-7,00 (m, 6H), 3,79 (s, 2H),
2,38 (s, 3H), 1,29 (s, 6H).
4. referenciapélda
4-Klór-2-(4-metil-fenil)-benzoesav - (XLIII) képletü vegyület g 2-(4-klór-41-metil-bifenil-2-il)-4,4-dimetil-oxazolinhoz hozzáadunk 500 ml 4,6 N sósavoldatot, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 36 órán át forraljuk. Ezt követően a kapott oldatot lehűtjük, majd etil-acetát és dietil-éter elegyével extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot tetrahidrofurán, diizopropil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor 17,5 g mennyiségben a 143,5-146 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (90 MHz, CDCl-j, á ):
9,30 (széles s, 1H), 7,87 (1H, d, J = 8 Hz), 7,46-7,20 (m, 2H), 7,18 (s, 4H), 2,38 (s, 3H).
Az 1-4. referenciapéldában ismertetett módszerekkel állíthatók elő a következő, a találmány szerinti vegyületek előállítá24 sában hasznosított kiindulási anyagok:
(1) 3-Metoxi-2-(4-metil-fenil)-benzoesav
o.p. (°C) : 180,5-181
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl-j, á ):
9,40 (széles s, 1H), 7,55-6,98 (m, 3H), 7,06 (s, 4H),
3,73 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) .
(2) 4-Metoxi-2-(4-metil-fenil)-benzoesav
o.p. (°C) : 176-179
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl-j, S ):
9,40 (széles s, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,18 (s, 4H), 6,97-6,66 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
(3) 5-Klór-2-(4-metil-fenil)-benzoesav
o.p. (°C) : 143-145
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl-j, j ):
10,05 (széles s, 1H), 7,88 (d, 1H, 3 = 2 Hz), 7,49 (dd. 1H, 3 = 2 Hz, 8 Hz), 7,26 (d, 1H, 3 = 8 Hz), 7,16 (s, 4H), 2,37 (s, 4H).
(4) 5-Metoxi-2-(4-metil-fenil)-benzoesav
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl^, <4 ):
9,40 (széles s, 1H), 7,37-6,82 (m, 7H), 3,81 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
5. referenciapélda
4-Klőr-2-(4-metil-fenil-benzamid - (XLIV) képletü vegyület
12,4 g 4-klór-2-(4-metil-fenil)-benzoesavhoz cseppenként hozzáadunk 40 ml tionil-kloridot, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk és ezután bepároljuk. A bepárlás során toluolt adagolunk abból a célból, hogy a lehetőséghez mérten legnagyobb tökéletességgel a tionil-kloridot ledesztilláljuk. A bepárlási maradékot ezután feloldjuk 120 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldaton -12 °C és -5 °C közötti belső hőmérsékleten ammóniagázt buborékoltatunk át. Ezután a reakcióelegyhez víz és kloroform elegyét adjuk, majd fáziselválasztást végzünk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot tetrahidrofurán és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, amikor 9,1 g mennyiségben a 162-163,5 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl-j, é ):
7,72 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,42-7,08 (m, 2H), 7,16 (s, 4H), 2,39 (s, 3H).
6. referenciapélda
4-Klór-2-(4-metil-fenil)-benzonitril - (XLV) képletü vegyület
8,9 g 4-klór-2-(4-metil-fenil)-benzamidhoz cseppenként hozzáadunk 26 ml tionil-kloridot, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 órán át forraljuk. Ezt követően toluol felhasználásával a fölös tionil-kloridot a lehető legnagyobb mértékben ledesztilláljuk. A maradékot tetrahidrofurán, diizopropil-éter és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 7,2 g mennyiségben a 48-50 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (90 MHz, CDClj, £ ):
7,66 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,60-7,15 (m, 6H), 2,38 (s, 3H).
Az 5-6. referenciapéldában ismertetett módon állíthatók elő a következő, a találmány szerinti vegyületek előállításában
2G kiindulási anyagként használt vegyületek:
(1) 3-Metoxi-2-(4-metil-fenil)-benzonitril
o.p. (°C) : 94,5-96
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl-j, ):
7.45- 7,10 (m, 7H), 3,78 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H).
(2) 4-Metoxi-2-(4-metil-fenil)-benzonitril
o.p. (°C) : 121-123
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl^, á ):
7,66 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,50-7,15 (m, 4H), 7,00-6,78 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
(3) 5-Klór-2-(4-metil-fenil)-benzonitril
o.p. (°C) : 111-113,5
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl-j, & ):
7,75-7,15 (s, 7H), 2,42 (s, 3H) (4) 5-Metoxi-2-(4-metil-fenil)-benzonitril
o.p. (°C) : 152-155
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl^, á ):
7.45- 6,93 (m, 7H), 3,91 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
7. referenciapélda
2-/4-(Brőm-metil)-fenil/-4-klőr-benzonitril - (XLVI) képletü vegyület
6,83 g 4-klór-2-(4-metil-fenil)-benzonitril, 5,34 g N-bróm-szukcinimid és 0,1 g alfa,alfa'-azo-bisz(izobutironitril) 220 ml szén-tetrakloriddal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd a szukcinimidet kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot tetrahidrofurán és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. így 5,6 g mennyiségben • ·· • · a 122-125 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl-j, ):
7,69 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,52 (s, 4H), 7,48 (d, 1H, = 2 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 4,53 (s, 2H).
8. referenciapélda
2-(4-Metil-fenil)-benzoesav-metil-észter - (XLVII) képletü vegyület
3,2 g, Meyers, A.I. és munkatársai által a J. Org. Chem., 43, 1372 (1978) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható 2-(4-metil-fenil)-benzoesavhoz hozzáadjuk 6 g kénsav 12 ml metanollal készült oldatát, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk. A kapott oldatot ezután lehűtjük, majd jeges vízbe öntjük, és az így kapott vizes elegyet először vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot π-hexánból átkristályosítjuk. így 2,4 g mennyiségben az 54-57 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
9. referenciapélda 2-/4-(Bróm-metil)-fenil/-benzoesav-metil-észter - (XLVIII) képletü vegyület
2,0 g 2-(4-metil-fenil)-benzoesav-metil-észter, 1,6 g N-bróm-szukcinimid és 0,05 alfa,alfa'-azo-bisz(izobutironitril) 110 ml szén-tetrakloriddal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd a kivált szukcinimidet kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot n-hexán és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, amikor 1,6 g mennyiség • · · • ·
- 28 ben az 50-51 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
10. referenciapélda (1) 2-Amino-4-(n-propil)-piridin - (XLIX) képletü vegyület
250 ml xilolhoz hozzáadunk 75 g (0,62 mól) 4-(n-propil)-piridint és 28 g (0,73 mól) nátrium-amidot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 órán át forraljuk. Ezt követően jeges hűtés közben a reakcióelegyhez kis adagokban vizet adunk a fölös nátrium-amid elbontása céljából, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, diklór-metán és metanol 50 : 1 és 20 : 1 közötti térfogatarányú elegyeivel gradiens-eluálást végezve. így 33 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk feketés bíborszínű csapadék formájában.
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl-j, á ):
7,90 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 6,46 (dd, 1H, J = 5 Hz, 1 Hz),
6,28 (d, 1H, J = 1 Hz), 4,50 (széles s, 2H), 2,44 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,82-1,30 (m, 2H), 0,94 (t, 3H, = 7 Hz).
(2) 2,3-Diamino-4-(n-propil)-piridin - (L) képletü vegyület
3eges hűtés közben 25 °C-os vagy ennél alacsonyabb belső hőmérsékleten 120 ml tömény kénsavhoz kis adagokban hozzáadunk 33 g (0,24 mól) 2-amino-4-(n-propil)-piridint, majd az így kapott keverékhez ugyancsak jeges hűtés közben 20 °C-os vagy ennél alacsonyabb belső hőmérsékleten cseppenként 17 ml (0,38 mól) tömény salétromsavat adagolunk. A cseppenkénti adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsék « « • · · · · · • · · ··« ·«· · ····· · · * · · ·
- 29 létén 1 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegy hőmérsékletét fokozatosan emeljük, majd a reakcióelegyet 95 °C-on 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jégre öntjük, majd a jeges elegyhez meglúgosítása céljából tömény vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk. Ezt követően etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Ekkor 2-amino-3-nitro-4-(n-propil)-piridin 2-amino-5-nitro-4-(n-propil)-piridinnel alkotott szilárd keverékét kapjuk.
Ezt a keveréket metanolban szuszpendáljuk, majd szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében katalitikus hidrogénezést végzünk. A hidrogénezés befejeződése után a szénhordozós palládium katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. így 2,6 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk barna kristályok alakjában.
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl^, & ):
7,55 (d, 1H, J = 5 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 5 Hz), 3,80 (széles s, 4H), 2,47 (t, 2H, 3 = 7 Hz), 1,88-1,40 (m, 2H), 1,00 (t, 3H, J = 7 Hz).
(3) 2-Etil-7-(n-propil)-imidazo/4,5-b/piridin - (LI) képletü vegyület ml foszforsavhoz hozzáadunk 2,6 g (0,017 mól) 2,3-diamino-4-(n-propil)-piridint és 1,4 ml (0,019 mól) propionsavat, majd az így kapott keveréket 140-150 °C-on 20 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd hideg vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük és.a vizes elegyet ··»· ·· • · ♦ · · 4 · · 4 4 · ·· · · 4 · 4 · 4 4 44 4 ·4 4· ·4 ·4
- 30 etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, így lényegében tiszta, barna olajos anyagként az előállítani kívánt köztiterméket kapjuk. A hozam 2,9 g. Ezt a vegyületet felhasználjuk kiindulási anyagként a (29) számú köztitermék előállításánál .
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl-j, ):
8.10 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,02 (d, 1H, 3 = 5 Hz),
3.10 (q, 4H, 3 = 7 Hz), 2,08-1,68 (m, 2H), 1,56 (t, 3H, 3 = 7 Hz), 1,04 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
11. referenciapélda
2-Ciklopropil-7-metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (LII) képletü vegyület g 2,3-diamino-4-metil-piridinhez hozzáadunk 30 ml ciklopropán-karbonsavat és 70 ml 85 %-os foszforsavat, majd az így kapott reakcióelegyet 130 °C-os belső hőmérsékleten 12 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd hozzáadjuk 140 g kálium-hidroxid 420 ml vízzel készült oldatához. Az így kapott vizes elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és ezután bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és etanol 97 : 3 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor 14,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet etil-acetát és diizopropil-éter elegyéböl átkristályosítunk. Ekkor 203-204 °C olvadáspontú tiszta terméket kapunk.
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl-j, ):
8,16 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,00 (d, 1H, 3=5 Hz), 2,68 • ··.*· *· ·· ·**«
Ο 4 * · ♦ · • * V 44« ··· · «««44 · · 4 · 4 ·
- 31 (s, 3H), 2,50-2,10 (m, 1H), 1,40-1,12 (m, 4H).
12. referenciapélda
A 10. referenciapélda (3) lépésében és a 11. referenciapéldában ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő a következő, a találmány szerinti vegyületek előállításánál kiindulási anyagként használt vegyületeket.
(1) (Lili) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl^, á ):
8,15 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,02 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 3,06 (t, 2H, 3 = 7 Hz), 2,68 (s, 3H), 2,14-1,70 (m, 2H), 1,70-1,10 (m, 2H), 0,97 (t, 3H, J = 7 Hz).
(2) (LIV) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl^, & ):
13,01 (széles s, 1H), 8,22 (s, 1H), 3,01 (t, 2H, 3 = 7 Hz),
| 2,72 (s, 3H), 2,20-1, | 70 | (m, | 2H), | 1,08 (t, | 3H, 3 = 7 Hz). |
| (3) (LV) képletü vegyület | |||||
| NMR-spektrum (90 MHz, CDCl-j, | á | ): | |||
| 8,12 (d, 1H, 3 = 1 Hz | ), | 7,8 | 1 (d, | 1H, 3 = 1 | Hz), 3,02 |
| (t, 2H, 3 = 7 Hz), 2, | 49 | (s, | 3H), | 2,20-1,72 | (m, 2H), |
| 1,08 (s, 3H). | |||||
| (4) (LVI) képletü vegyület | |||||
| NMR-spektrum (90 MHz, CDCl^, | á | ): | |||
| 12,80 (széles s, 1H), | 8. | ,31 | (d, 1 | H, 3 = 2 H | z), 8,12 |
| (d, 1H, 3 = 2 Hz), 2, | 86 | (q, | 2H, | 3=7 Hz), | 1,33 (t, |
3H, 3 = 7 Hz).
(5) (LVII) képletü vegyület • 4*»· F4 ·4*··4 • 4 4 · *4 · 444, ·»·· «4 4· 4 « · · 4 ·«
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl-j, á ):
8,24 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,06 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 4,00 (quint, 1H, 3 = 8 Hz), 2,75 (s, 3H), 2,86-1,96 (m, 6H).
(6) (LVIII) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, CDCl^, á ):
| 8,15 (d, | 1H, 3 = 5 Hz), | 7,01 | (d, | 1H, 3 = | 5 Hz), | 3,40 |
| (q, 2H, 3 | = 8 Hz), 2,66 | (s, | 3H), | 1,48 (t, | 3H, 3 | = 8 Hz) |
| (7) (LIX) képletü | vegyület | |||||
| NMR-spektrum (90 | MHz, CDC13, J ) | |||||
| 8,14 (d, | 1H, 3 = 5 Hz), | 6,67 | Cd, | 1H, 3 = 5 | Hz) , | 4,10 |
| (s, 3H), | 3,00 (t, 2H, 3 | = 8 | Hz), | 2,20-1,70 | (m, 2 | H), |
| 1,08 (t, | 3H, 3 = 8 Hz). | |||||
| (8) (LX) képletü | vegyület | |||||
| NMR-spektrum (90 | MHz, CDCl^, | J ) | 5 | |||
| 8,23 (d, | 1H, 3 = 5 Hz), | 7,02 | (d, | 1H, 3 = 5 | Hz), | 4,88 |
| (s, 2H), | 3,57 (s, 3H), | 2,70 | (s, 3 | H). | ||
| (9) (LXI) képletü | vegyület | |||||
| NMR-spektrum (90 | MHz, CDC13, | á ) | ||||
| 8,10 (d, | 1H, 3 = 5 Hz), | 7,10 | -6,6C | 1 (m, 2H), | 6,46 | (dd, |
1H, J = 15 Hz, 1 Hz), 2,55 (s, 3H), 1,99 (dd, 3H, = 6 Hz, 1Hz).
(10) (LXII) képletü vegyület NMR-spektrum (400 MHz, CDCl^, & ):
8,34-8,02 (m, 3H) , 7,64-7,36 (m, 3H), 7,03 (d, 1H, 3 = = 5 Hz), 2,64 (s, 3H).
(11) (LXIII) képletü vegyület ··#« • · « · · · « · · ··* ·** · •« Μ · t »« « ♦ · ·
| NMR-spektrum (400 MHz, CDCl-j, o | ): | ||
| 8,04 (d, 1H, J = 5 Hz), | 6,92 (d, 1H, | 0 = 5 Hz | ), |
| 3,50-3,00 (m, 1H), 2,52 | (m, 3H), 2,24 | -1,46 (m, | 8H) . |
| (12) (LXIV) képletü vegyület | |||
| NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d^,^ | í): | ||
| 8,97 (1H, s), 8,84 (1H, | s), 2,87 (2H, | t, J = 8 | Hz) , |
| -1,78 (2H, m), 0,96 (3H, | t, J = 8 Hz) | • | |
| (13) (LXV) képletü vegyület | |||
| NMR-spektrum (400 MHz, CDCl-j, | ): | ||
| 6,90 (1H, s), 2,98 (2H, | t, J = 8 Hz), | 2,66 (s, | 3H) , |
| (s, 3H), 1,94-1,85 (m, 2 | H), 1,037 (3H | , t, J = | 8 Hz) |
| (14) (LXVI) képletü vegyület | |||
| NMR-spektrum (400 MHz, CDCl-j, « | ): | ||
| 6,84 (s, 1H), 2,66 (s, 3 | H), 2,58 (s, | 3H), 2,21 | -2,15 |
| (m, 1H), 1,26-1,22 (m, 2 | H), 1,12-1,07 | (m, 2H). |
13. referenciapélda
2-(n-butil)-l-/(5l-klór-2l-ciano-bifenil-4-il)-metil/-benzimidazol
- (LXVII) képletü vegyület ml dimetil-formamidban feloldunk 522 g 2-(n-butil)-benzimidazolt, majd az így kapott oldatot cseppenként hozzáadjuk 130 g nátrium-hidridhez. A kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 920 mg 2-/4-(bróm-metil)-fenil/-4-klór-benzonitril 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékhoz vizet és etil-acetátot adunk. A szerves fázist ·*·· • ·«·*4* · « *4· • · · ······ ν
4« 4·« ·« · 9 9· elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét
| használva. így 1,12 g | mennyiségben a | cím szerinti vegyületet | kap- | |||
| juk. | ||||||
| NMR-spektrum (90 | MHz, | CDC13, á ) | ||||
| 7,82-6,95 | (m, | UH), 5,38 (s, | 2H), | 2,38 (t, | 2H, J = 7 | Hz) , |
| 2,00-1,15 | (m, | 2H), 0,92 (t, | 3H, J | = 7 Hz). |
14. referenciapélda
3-/(2l-Ciano-bifenil-4-il)-metil/-2-etil-3H-imidazo/4,5-b/piridin
- (LXVIII) képletü vegyület ml dimetil-formamidban feloldunk 735 g 2-etil-imidazo/4,5-b/piridint, majd az így kapott oldatot cseppenként hozzáadjuk 220 mg nátrium-hidridhez. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 1,4 g 2-/4-(bróm-metil)-fenil/-benzonitril 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékhoz vizet és etil-acetátot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etanol és kloroform 2 : 98 és 5 : 95 közötti térfogatarányú elegyeit használva gradiens-eluálással. így a regioizomereket elkülönítjük. Az először eluálódott frakció az előállítani kívánt cím szerinti vegyületet tartalmazza, ennek hozama 800 mg. NMR-spektrum (90 MHz, COCl^, ):
8,34 (dd, 1H, J = 1 Hz, 5 Hz), 8,02 (dd, 1H, 0 = 1 Hz, • ···· ··«» * · · · · · « · · ··· ··· · ···· · · Λ ♦ ·» · • ·« ·· ·· ··
- 35 8 Hz), 7,78-6,95 (m, 9Η), 5,55 (s, 2H), 2,87 (q, 2H,
0=7 Hz), 1,42 (t, 3H, J = 7 Hz).
Az ezután eluálódó frakció 200 mg mennyiségben 1-/(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil/-2-etil-lH-imidazo/4,5-b/piridint
- (LXIX) képletü vegyület - tartalmaz.
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl^, á ):
8,53 (dd, 1H, J = 1 Hz, 5 Hz), 7,82-6,90 (m, 10H),
5,41 (s, 2H), 2,93 (q, 2H, J = 7 Hz), 1,47 (t, 3H,
J = 7 Hz).
A harmadszorra eluálódó frakció 570 mg mennyiségben 4-/(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil/-2-etil-4H-imidazo/4,5-b/piridint
- (LXX) képleté vegyület - tartalmaz.
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl^, á ):
8,07 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,82-7,26 (m, 9H), 7,02 (dd, 1H, J = 7 Hz, 7 Hz), 5,88 (s, 2H), 3,09 (q, 2H,
J = 7 Hz), 1,49 (t, 3H, J = 7 Hz).
A regioizomerek szerkezetét az ún. nukleáris overhouser effektus mérése útján határozzuk meg.
15. referenciapélda (a) 2-(n-Butil)-l-/(2l-ciano-bifenil-4-il)-metil/-lH-imidazo- /4,5-c/piridin és (b) 2-(n-butil)-3-/(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo- /4,5-c/piridin - (LXXI) illetve (LXXII) képletü vegyületek ml dimetil-formamidban 6,0 g (0,37 mól) 2-(n-butil)-imidazo/4,5-c/piridint és 10 g (0,037 mól) 2-/4-(bróm-metil)-fenil/-benzonitrilt szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz keverés * 9999 OV ···**· • · · 9 99
9 9 999 9999
9999 9 9 9 9999
99 99 9999 közben szobahőmérsékleten egyszerre hozzáadunk 1,6 g (0,040 mól) nátrium-hidridet. 30 perccel az adagolás után a reakcióelegyhez vizet adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Az először eluálódó frakcióból 160 mg mennyiségben barna színű olajos anyag formájában 2-(n-butil)-3-/(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-c/piridin, míg az ezután eluálódó frakcióból 200 mg mennyiségben barna színű olajos anyag formájában 2-(n-butil)-l-/(2'-ciano-bifenil-4-i1)-metil/-lH-imidazo/4,5-c/piridin különíthető el.
| (a) | NMR-speki | ;rum | (90 MHz, I | cdci3, | á | ): | ||||
| 8,60 | (s, | 1H9, 8,38 | (d, 1H, | 3 = | 5 | Hz) , | 7,82-7,00 | (m, | 9H), | |
| 5,46 | (s, | 2H), 2,92 | (t, 2H, | 3 = | 7 | Hz) , | 2,08-1,30 | (m, | 4H), | |
| 0,96 | (t, | 3H, 3=7 | Hz). | |||||||
| (b) | NMR-spektrum | (90 MHz, | cdci3, | á | ): | |||||
| 9,04 | (s, | 1H), 8,32 | (d, 1H, | 3 = | 5 | Hz) , | 7,80-7,00 | (m, | 9H), | |
| 5,40 | (s, | 2H), 2,90 | (t, 2H, | 3 = | 7 | Hz), | 2,07-1,20 | (m, | 4H), | |
| 0,96 | (t, | 3H, J = 7 | Hz) . |
16. referenciapélda
A 13-15. referenciapéldákban ismertetett módszerrel állíthatók elő a következő, a találmány szerinti vegyületek előállításában kiindulási anyagként használt vegyületek.
(1) (LXXIII) képletú vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl^, ):
7,85-7,62 (m, 1H), 7,45-6,85 (m, 10H), 5,40 (s, 2H),
3,75 (s, 3H), 2,86 (t, 2H, 3 = 7 Hz), 2,02-1,10 (m, 4H), • · · ·
- 37 0,92 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
(2) (LXXIV) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl-j, á ):
| 8,34 (dd, 1H, 3=1 | Hz, 5 | Hz), 8,01 (dd, 1H, | J = | 1 Hz, | |
| 8 Hz), 7,78-7,06 (m, | 9H) , | 5,56 (s, 2H), 2,83 | (t, | 2H, | |
| J = 7 Hz), 2,00-1,56 | (m, | 2H), 1,54-1,05 (m, | 4H), | 0,87 | |
| (t, 3H, J = = Hz). | |||||
| (3) | (LXXV) képletü vegyület | ||||
| NMR- | -spektrum (90 MHz, CDCl^, | á | ): | ||
| 7,86-7,00 (m, UH), | 5,40 | (s, 2H), 2,86 (t, 2 | H, 3 | = 7 Hz) |
2,03-1,15 (m, 4H), 0,93 (t, 3H, 0 = 7 Hz).
| (4) (LXXVI) képletü vegyület |
| NMR-spektrum (90 MHz, CDCl^, c) ) : |
| 8,33 (dd, 1H, 3 = 1 Hz, 5 Hz), 8,01 (dd, 1H, 3 = 1 Hz, |
| 8 Hz), 7,74-7,05 (m, 8H), 5,56 (s, 2H), 2,83 (t, 2H, |
| 3 = 7 Hz), 2,00-1,15 (m, 4H), 0,92 (t, 3H, 3 = 7 Hz). |
(5) (LXXVII) képletü vegyület
| NMR-spektrum (90 MHz, CDCl-j, | á ): | ||||
| 8,34 (dd, 1H, 3 = 1 | Hz, 5 Hz), | 8,02 | (dd, 1H, | 3 = | 1 Hz |
| 8 Hz), 7,72-7,05 (m, | 8H), 5,56 | (s, | 2H), 2,84 | (t, | 2H, |
| 3 = 7 Hz), 2,00-1,17 | (m, 4H9, | 0,92 | (t, 3H, 3 | = 7 | Hz). |
(6) (LXXVIII) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl-j, 5 ):
8,34 (dd, 1H, 3 = 1 Hz, 5 Hz), 8,01 (dd, 1H, 3 = 1 Hz,
Hz), 7,75-7,05 (m, 6H), 7,00-6,82 (m, 2H), 5,56 (s, 2H),
0,93 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
3,87 (s, 3H), 2,85 (t, 2H, 3 = 7 Hz), 2,02-1,15 (m, 4H), (7) (LXXIX) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDC13, ^ ):
7,83-7,35 (m, 4H), 7,33-6,98 (m, 5H), 6,98-6,77 (m, 2H),
5,40 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,87 (t, 2H, 3 = 8 Hz), 2,06-1,22 (m, 4H), 0,94 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
(8) (LXXX) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl^, ):
8,34 (dd, 1H, 3 = 1 Hz, 5 Hz), 8,02 (dd, 1H, 3 = 1 Hz, 8 Hz), 7,75-7,12 (m, 8H), 5,57 (s, 2H), 2,82 (t, 2H, 3=7 Hz), 2,10-1,62 (m, 2H9, 1,02 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
(9) (LXXXI) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDC13, á ):
8,34 (dd, 1H, 3 = 1 Hz, 5 Hz), 8,01 (dd, 1H, 3 = 1 Hz,
Hz), 7,80-7,00 (m, 8H), 5,56 (s, 2H), 2,82 (t, 2H, 3=7 Hz), 2,12-1,58 (m, 2H), 1,02 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
(10) (LXXXII) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDC13, á ):
7,35-7,00 (m, 12H), 5,39 (s, 2H), 2,84 (t, 2H, 3 = 7 Hz), 2,04-1,20 (m, 4H), 0,92 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
(11) (LXXXIII) képletü vegyület (12) (LXXXIV) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDC13, c* ):
7,80-6,70 (m, UH), 5,36 (s, 2H), 2,85 (t, 2H, 3 = 7 Hz), 2,04-1,20 (m, 4H), 0,95 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
(13) (LXXXV) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDC13, á ):
7,80-6,70 (m, UH), 5,32 (s, 2H), 2,86 (t, 2H, 3 = 7 Hz),
- 39 2,04-1,24 (m, 4H), 0,96 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
(14) (LXXXVI) képletü vegyület (15) (LXXXVII) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl^, 8 ):
8,30 (dd, 1H, J = 5 Hz, 1 Hz), 7,98 (dd, 1H, 3 = 8 Hz,
Hz), 7,78-7,04 (m, 9H), 5,54 (s, 2H), 2,86 (t, 2H, = 7 Hz), 2,02-1,22 (m, 4H), 0,94 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
(16) (LXXXVIII) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl^, á ):
8,28 (dd, 1H, 3 = 5 Hz, 1 Hz), 7,96 (dd, 1H, 3 = 8 Hz,
Hz), 7,50-6,96 (m, 8H), 5,52 (s, 2H9, 3,76 (s, 3H),
2.84 (t, 2H, 3 = 7 Hz), 2,04-1,16 (m, 4H), 0,92 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
(17) (LXXXIX) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl^, 8 ):
8,30 (dd, 1H, 3 = 5 Hz, 1 Hz), 7,96 (dd, 1H, 3 = 8 Hz,
Hz), 7,80-7,08 (m, 9H), 5,54 (s, 2H), 2,84 (t, 2H, = 7 Hz), 2,10-1,66 (m, 2H), 1,04 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
(18) (XC) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDC13, 8 ):
7,84-7,60 (m, 1H), 7,52-6,98 (m, 10H), 5,36 (s, 2H),
3.84 (s, 3H), 2,88 (t, 2H, J - 7 Hz), 2,04-1,20 (m, 4H), 0,95 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
(19) (XCI) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl^, 8 ):
8,49 (dd, 1H, 3 = 5 Hz, 1 Hz), 8,07-7,01 (m, 10H),
5,48 (s, 2H), 2,90 (t, 2H, 3 = 7 Hz), 2,04-1,10 (m, 4H),
0,93 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
(20) (XCII) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl-j, ó ):
8,16 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,80-7,06 (m, 8H), 7,00 (d,
1H, 3 = 5 Hz), 5,54 (s, 2H9, 2,85 (t, 2H, 3 = 7 Hz),
2,70 (s, 3H), 2,04-1,60 (m, 2H), 1,02 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
(21) (XCIII) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl^, ó ):
8,16 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,76-7,08 (m, 8H), 7,00 (d, 1H, = 5 Hz), 5,54 (s, 2H), 2,88 (q, 2H, 3 = 7 Hz), 2,72 (s, 3H), 1,40 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
(22) (XCIV) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDClp <5 ):
| 8,17 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,80-7,10 | (m, | 8H), 7,02 | (d, | 1H |
| 3 = 5 Hz), 5,52 (s, 2H), 2,72 (s, | 3H), | 2,63 (s, | 3H) | • |
| (23) (XCV) képletü vegyület | ||||
| NMR-spektrum (90 MHz, CDCl^, á ): | ||||
| 8,16 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,80-7,08 | (m, | 8H), 7,00 | (d, | 1H |
| 3 = 5 Hz), 5,52 (s, 2H), 2,86 (t, | 2H, | 3 = 6 Hz), | 1, | 96- |
| -1,16 (m, 4H), 0,92 (t, 3H, 3 = 6 | Hz). |
(24) (XCVI) képletü vegyület
| NMR-spektrum | (90 | MHz, | , COC13, á | ): | ||||
| 8,23 | (d, | 1H, | 3 = 5 Hz), 7, | 80-6,99 | (m, | 14H), 5,60 | (s, | 2H) |
| 2,76 | (s, | 3H). | ||||||
| (25) (XCVII) | képletü | vegyület | ||||||
| NMR-spektrum | (90 | MHz, | , cdci3, 8 | ): | ||||
| 8,12 | (d, | 1H, | 3 = 5 Hz), 7, | 80-7,10 | (m, | 8H), 6,94 | (d, | 1H, |
= 5 Hz), 5,62 (s, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,36-2,14 (m, 1H),
1.40- 0,90 (m, 4H).
(26) (XCVIII) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl-j, $ ) ·.
8,16 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,80-7,06 (m, 8H), 6,98 (d, 1H, = 5 Hz), 5,56 (s, 2H), 3,44-2,90 (m, 1H), 2,70 (s, 3H),
2.40- 1,40 (m, 8H).
(27) (XCIX) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl^, c> ):
8,22 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,80-7,12 (m, 8H), 7,03 (d, 1H, 0=5 Hz), 5,54 (s, 2H), 3,08 (t, 2H, 3 = 6 Hz), 2,89 (q, 2H, 3 = 6 Hz), 2,10-1,70 (m, 2H), 1,38 (t, 3H, 3 = 6 Hz), 1,06 (t, 3H, 3 = 6 Hz).
(28) (C) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl^, <5 ):
8,18 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,80-6,94 (m, 9H), 5,48 (s, 2H),
3,80-3,40 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,66-1,88 (m, 6H).
(29) (Cl) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDC13, ó ):
8,18 (d, lh, 3 = 5 Hz), 7,80-7,10 (m, 8H), 7,01 (d, 1H, 3=5 Hz), 5,57 (s, 2H), 3,10-2,80 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,04-1,60 (m, 2H), 1,34 (d, 3H, 3 = 6 Hz), 0,84 (t, 3H, 3=6 Hz).
(30) (CII) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl^, é ):
8,18 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,80-7,10 (m, 8H), 7,02 (d, 1H, 3=5 Hz), 5,56 (s, 2H), 2,76 (d, 2H, 3 = 6 Hz), 2,40-1,08 (m, 1H), 1,00 (d, 6H).
(31) (Cili) képletü vegyület (32) (CIV) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl-j, ):
8,20 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,84-6,90 (m, 9H), 5,57
3,40-3,00 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,37 (s, 6H, 3 (33) (CV) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl-j, á ):
8,38 (d, 1H, 3 = 2 Hz), 8,13 (d, 1H, 3 = 2 Hz), -7,10 (m, 8H), 5,51 (s, 2H), 2,87 (q, 2H, 3 = 7
1,41 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
(34) (CVI) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl-j, á ):
8,18 (d, 1H, 3 = 6 Hz), 7,80-7,08 (m, 8H), 6,68
3=6 Hz), 5,52 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 2,80 (t,
3=6 Hz), 2,10-1,64 (m, 2H9, 1,01 (t, 3H, 3 = <
(35) (OVII) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl-j, £ ) :
8,28 (d, 1H, 3 = 6 Hz), 7,80-7,20 (m, 8H), 7,06 3=6 Hz), 5,68 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,40 (s,
2,72 (s, 3H).
(36) (CVIII) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDC13, <í ):
8,17 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,84-7,28 (m, 8H), 7,00 3=5 Hz), 6,16 (q, 1H, 3 = 8 Hz), 2,80 (t, 2H,
2,69 (s, 3H), 2,17 (d, 3H, 3 = 8 Hz), 2,00-1,60
0,98 (t, 3H, 3 = 6 Hz).
(s, 2H), = 7 Hz).
7,82Hz) , (d, 1H,
2H,
Hz).
(d, 1H,
3H), (d, 1H,
3=6 Hz), (m, 2H), (37) (CIX) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl^, ):
8,15 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,74 (dd, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz),
7,61 (td, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,51-7,39 (m, 6H),
6,99 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 5,46 (s, 2H), 3,40 (q, 2H, = 7 Hz), 2,65 (s, 3H), 1,45 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
(38) (CX) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl^, ύ ):
8,15 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,74 (d, 1H, 3 = 8 Hz), 7,61 (td, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,51-7,39 (m, 6H), 7,00 (d,
1H, 3 = 5 Hz), 5,46 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,65 (s, 3H).
(39) (CXI) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl-j, á ):
7,96 (d, 1H, 3 = 8 Hz), 7,80-7,07 (m, 9H), 5,51 (s, 2H),
2,83 (q, 2H, 3 = 8 Hz), 1,40 (t, 3H, 3 = 8 Hz).
(40) (CXII) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl-j, 8 ):
| 8,20 | (d, | 1H, 3 = 5 Hz), 7, | 72-7,05 | (m, | 7H), 7,03 | (d, | 1H, |
| 3 = | 5 Hz: | ), 5,55 (s, 2H), 2 | ,83 (t, | 2H, | 3=7 Hz), | 2, | 69 |
| (s, | 3H), | 2,02-1,60 (m, 2H) | , 1,00 | (t, | 3H, 3 = 7 H | lz). | |
| (41) (CXIII) | képletü vegyület | ||||||
| NMR-spektrum | (90 | MHz, CDC13, á | ): | ||||
| 8,17 | (d, | 1H, 3 = 1 Hz), 7, | 85-7,05 | (m, | 9H), 5,53 | (s, | 2H), |
| 2,81 | (t, | 2H, 3 = 7 Hz), 2, | 47 (s, | 3H), | 2,08-1,61 | (m, | 2H), |
| 1,01 | (t, | 3H, 3 = 7 Hz). | |||||
| (42) (CXIV) | képletü vegyület | ||||||
| NMR-spektrum | (90 | MHz, COC13, á | ): |
8,26 (s, 1H), 7,78-7,05 (m, 9H), 5,51 (s, 2H), 2,83 (t, 2H, 3 = 7 Hz), 2,71 (s, 3H), 2,03-1,57 (m, 2H), 1,00 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
(43) (CXV) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, CDCl-j, A ):
7,75 (1H, dd, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,63 (1H, td, 3 = 8 Hz,
Hz), 7,49 (2H, d, 3 = 8 H), 7,46 (1H, dd, 3 = 8 Hz,
Hz), 7,43 (1H, td, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,30 (2H, d, 3=8 Hz), 6,88 (1H, s), 5,64 (s, 2H), 2,59 (s, 6H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,19-1,15 (m, 2H), 1,03-0,98 (m, 2H).
(44) (CXVI) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, CDCl^, á ):
9,20 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H, = 8 Hz, 1 Hz), 7,64 (1H, td, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,56 (2H, d, 3 = 8 Hz), 7,48-7,43 (m, 4H), 5,54 (s, 2H).
(45) (CXVII) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, CDCl^, 5 ):
9,09 (s, 1H), 8,97 (s, 1H9, 7,75 (1H, d, 3 = 8 Hz),
7,63 (1H, td, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,52 (2H, d, 3 = 8 Hz),
7,45 (1H, d, 3 = 8 Hz), 7,44 (1H, td, 3 = 8 Hz, 1 Hz),
7,28 (2H, d, 3 = 8 Hz), 5,52 (2H, s), 2,85 (2H, t, 3=8 Hz), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,03 (3H, t, 3 = 8 Hz).
(46) (CXVIII) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, CDCl-j, & ):
7,75 (1H, dd, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,62 (1H, td, 3 = 8 Hz,
Hz), 7,49-7,41 (m, 4H), 7,23 (2H, d, 3 = 8 Hz), 6,91 (1H, s), 5,54 (s, 2H), 2,78 (2H, t, 3 = 8 Hz), 2,64
(s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,82-1,73 (m, 2H), 0,98 (3H, t, = 8 Hz).
17. referenciapélda (1) 4-Κ10Γ-2,3-diamino-piridin - (CXIX) képletü vegyület ml metanol és 24 ml tömény sósavoldat elegyéhez hozzáadunk 3,6 g 2-amino-4-klór-3-nitro-piridint, majd az így kapott reakcióelegyet intenzív keverésnek vetjük alá. A keverékhez ezután kis adagokban por alakú vasat adunk, majd az adagolás befejezése után 10 perccel a reakcióelegyet jeges hűtés közben tömény vizes ammónium-hidroxid-oldatba öntjük. Az ekkor kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, diklór-metán és metanol 20 : 1 és 10 : 1 közötti térfogatarányú elegyeivel gradiens-eluálást végezve. így 2,6 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk bíborszínbe hajló fehér kristályok alakjában.
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl-j, á ):
7,20 (d, 1H, J = 5 Hz), 6,48 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 5,74 (széles s, 2H), 4,87 (széles s, 2H).
(2) 7-Klór-2-(n-propil)-2H-imidazo/4,5-b/piridin - (CXX) képletü vegyület
Tetrahidrofuránban feloldunk 500 mg 4-klór-2,3-diamino-piridint, majd az így kapott oldathoz egymás után hozzáadunk 860 mg diciklohexil-karbodiimidet, 570 mg N-hidroxi-benztriazolt és 0,4 ml vajsavat. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. A csapadékot etil-acetáttal alaposan átmossuk, majd az anyalúgot • *
- 46 és a mosófolyadékot egyesítjük. Ezt követően az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 40 : 1 térfogatarányú elegyét használva. A kapott eluátumból az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd az így kapott csapadékot 140 °C-ra felmelegítjük. Ezután a csapadék hőmérsékletét 30 perc leforgása alatt szobahőmérsékletre csökkenni hagyjuk, majd a csapadékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 20 : 1 térfogatarányű elegyét használva. így 200 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amely bizonyos mennyiségű szennyeződést tartalmaz.
(3) 7-Klór-2-(n-propil)-3-/(2'-metoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (CXXI) képletü vegyület
Dimetil-formamidban feloldunk az előző lépésben ismertetett módon előállított 7-klór-2-(n-propil)-3H-imidazo/4,5-b/piridinből 200 mg-ot és 380 mg 2-/4-(bróm-metil)-fenil/-benzoesav-metil-észtert, majd az így kapott oldathoz 50 mg nátrium-hidridet adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd vizet adunk hozzá, és a vizes elegyet éti1-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, benzol és etil-acetét 40 : 1 és 20 : 1 közötti térfogatarányű elegyeivel gradiens-eluálást végezve. így a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 140 mg mennyiségben színtelen olajos anyag formájában.
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl-j, / ) :
··
8,23 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,82 (dd, 1H, J = 8 Hz, 1 Hz),
7,51 (td, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,40 (td, 1H, 0 = 8 Hz,
Hz), 7,30 (dd, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,27-7,23 (m, 3H),
7,16 (d, 2H, 0 = 8 Hz), 5,53 (s, 2H), 3,61 (s, 3H),
2,85 (t, 2H, 3 = 8 Hz), 1,88-1,78 (m, 2H), 1,00 (t, 3H, 3 = 8 Hz).
18. referenciapélda (1) 2-Merkapto-7-metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (CXXII) képletü vegyület g 2,3-diamino-4-metil-piridin 15 ml szén-diszulfid és ml metanol elegyével készült oldatához 20 °C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 5 g kálium-hidroxid 30 ml etanollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyhez vizet és 7 ml tömény sósavoldatot adunk, majd az így kapott vizes elegyet ecetsavval gyengén megsavanyítjuk. A kicsapódott szilárd anyagot kiszűrjük, majd kétszer kis mennyiségű metanollal mossuk és ezután szárítjuk. így 12,3 g menynyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk agyagszerű csapadék formájában .
NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d^):
13,01 (széles s, 1H), 12,83 (széles s, 1H), 7,95 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 6,94 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 2,36 (s, 3H).
(2) 7-Metil-2-(metil-tio)-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (CXXIII) képletü vegyület
Szobahőmérsékleten 500 mg 2-merkapto-7-metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk • · · • ·
- 48 130 mg nátrium-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 10 percen át keverjük, és ezután 0,21 ml jód-metánt adunk hozzá. Ezt követően 30 percen át keverést végzünk, majd a reakcióelegyhez vizet adunk, és az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott csapadékot kis mennyiségű etil-acetáttal mossuk, amikor 210 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk iszapsárga csapadék formájában.
(3) 7-Metil-2-(metil-tio)-3-/(2'-metoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (CXXIV) képletü vegyület
Dimetil-formamidban feloldunk 200 mg 7-metil-2-(metil-tio)-3H-imidazo/4,5-b/piridint és 370 mg 2-/4-(bróm-metil)-fenil/-benzoesav-metil-észtert, majd az így kapott oldathoz szobahőmérsékleten keverés közben 48 mg nátrium-hidridet adunk. A reakciót ezután 30 percen át folyni hagyjuk, majd a reakcióelegyhez vizet adunk, és a kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, benzol és etil-acetát 10 : 1 és 3 : 2 közötti térfogatarányú elegyeivel gradiens-eluálást végezve. így 60 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk színtelen olajos anyag formájában.
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl^, i :
8,23 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,82 (dd, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,51 (td, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,40 (td, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,30 (dd, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,27-7,23 (m, 3H),
7,16 (d, 2H, 3 = 8 Hz), 5,53 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,85
(t, 2H, J = 8 Hz), 1,88-1,78 (m, 2H), 1,00 (t, 3H, 0 = = 8 Hz).
19. referenciapélda
2-Ciklopropil-3-/(2'-metoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (CXXV) képletü vegyület
1,64 g 2-ciklopropil-7-metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin ml dimetil-formamiddal készült oldatát cseppenként hozzáadjuk
400 mg nátrium-hidridhez, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután cseppenként hozzáadjuk 3,1 g 2-/4-(bróm-metil)-fenil/-benzoesav-metil-észter 20 ml dimetil-f ormamiddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 10 percen át keverjük, majd lehűtjük és vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd a kapott extraktumot vízzel háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és etanol 99 : 1 térfogatarányú elegyét használva. Az először eluálódott izomer a cím szerinti vegyület, menynyisége 1,32 g.
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl^, & ) :
8,16 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,85-7,63 (m, 1H), 7,56-7,10 (m, 1H), 7,22 (s, 4H), 6,98 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 5,62 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,10-1,80 (m, 1H), 1,30-0,82 (m, 4H).
2-(hidroxi-metil)-3-/(2'-metoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil/-7-metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin
Jeges hűtés és keverés közben 3,3 g (8,2 mmól) 3-/(2'« « • * · « • ·*·
- 50 -metoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil/-2-(metoxi-metil)-7-metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin 100 ml diklór-metánnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 50 ml, diklór-metánnal készült 1 mólos bór-tribromid-oldatot (50 mmól), majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez cseppenként metanolt adunk keverés és jeges hűtés közben, majd ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vízzel elegyítjük, majd a vizes elegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. Ezután ecetsavval enyhén megsavanyítjuk, majd a vizet dekantálás útján eltávolítjuk. A maradékhoz metanolt adunk, majd a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot etanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, amikor a kívánt vegyületet kapjuk.
20. referenciapélda
A 17-19. referenciapéldákban ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek:
(1) (CXXVI) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl^, & ):
7,80-6,85 (m, 12H), 5,42 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,79 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,85-1,00 (m, 4H), 0,86 (t, 3H, J = 7 Hz).
(2) (CXXVII) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl^, ):
8,21 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,90-7,72 (m, 1H), 7,58-6,94 (s, 8H), 5,52 (s. 2H), 3,59 (s, 3H), 2,87 (q, 2H,
J = 8 Hz), 2,69 (s, 3H), 1,35 (t, 3H, j = 8 Hz).
• · · « »· * (3) (CXXVIII) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDC1-,, ):
8,20 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,93-7,74 (m, 1H), 7,55-6,90 (m, 8H) 5,53 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,83 (t, 2H, 0 = 7
Hz), 2,69 (s, 3H), 1,95-1,56 (m, 2H), 1,00 (t, 3H, 3=7 Hz).
(4) (CXXIX) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl^, <í ):
8.20 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,86-7,68 (m, 1H), 7,57-6,92 (m, 8H), 5,52 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,85 (t, 2H, 3=7 Hz), 2,69 (s, 3H), 1,96-1,14 (m, 4H), 0,91 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
(5) (CXXX) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, CDClj, 5 ):
8.21 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,80 (d, 1H, 3 = 8 Hz), 7,50 (t, 1H, 3 = 8 Hz), 7,39 (t, 1H, 3 = 8 Hz), 7,29 (d, 1H, 3 = 8 Hz), 7,23 (d, 2H, 3 = 8 Hz), 7,14 (d, 2H, 3 = = 8 Hz), 7,03 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 5,56 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,24-3,13 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,36 (d, 6H, 3 = 7 Hz).
(6) (CXXXI) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, CDCl^, S ):
8.22 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,81 (d, 1H, 3 = 8 Hz), 7,50 (t, lh, 3 = 8 Hz), 7,40 (t, 1H, 3 = 8 Hz), 7,30 (d, 1H, 3 = 8 Hz), 7,24 (d, 2H, 3 = 8 Hz), 7,18 (d, 2H, 3 = = 8 Hz), 7,04 (d, 1H, 3 = (s, 3H), 2,68 (s, 3H).
Hz), 5,51 (s, 2H), 3,61
(7) (CXXXII) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, CDC13, J ):
8,15 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,79 (d, 1H, 3 = 8 Hz), 7,49 (td, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,38 (td, 1H, 0 = 8 Hz, 1 Hz),
7,35-7,29 (m, 3H), 7,23 (d, 1H, 3 = 8 Hz), 6,99 (dd,
2H, 3 = 5 Hz, 1 Hz), 5,44 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,39 (q, 2H, 0 = 8 Hz), 2,64 (s, 3H), 1,44 (t, 3H, 3 = 8 Hz).
(8) (CXXXIII) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, CDCl^, á):
28 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 8 Hz),7,75 (td, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,46 (td, 1H, J = 8 Hz, 1Hz),
7.38 (d, 1H, 3 = 8 Hz), 7,31-7,11 (m, 4H), 7,05 (d,1H, = 5 Hz), 5,65 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,60 (s, 3H),
3.38 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).
(9) (CXXXIX) képletü vegyület (10) (CXXXV) képletü vegyület (11) (CXXXVI) képleté vegyület (12) (CXXXVII) képletü vegyület (13) (CXXXVIII) képletü vegyület (14) (CXXXIX) képletü vegyület (15) (CXL) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, DMS0-d6, c> ):
8,23 (1H, d, 3 = 5 Hz), 7,73 (1H, dd, 3 = 8 Hz, 1 Hz),
7,61 (1H, td, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,48 (1H, td, 3 = 8 Hz,
Hz), 7,40 (1H, dd, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,28 (2H, d, 3 = = 8 Hz), 7,24 (2H, d, 3 = 8 Hz), 7,14 (1H, d, 3 = 5 Hz),
5,64 (2H, s), 4,73 (2H, s), 3,56 (3H, s.) , 2,59 (3H, s).
» Λ ♦ ··♦·9· * ♦ · · ♦ ♦ 9 · ·«··*» ♦••41 ·* ·Λ (16) (CXLI) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, CDCl-j, $):
9,08 (1H, s), 8,97 (1H, s), 7,84 (1H, dd, 3 = 8 Hz, 1 Hz),
7,53 (1H, td, 3 = 0 Hz, 1 Hz). 7,42 (1H, td, 3 = 8 Hz, i Hz), 7,31 (1H, dd, 0 = 8 Hz, 1 Hz), 7,28 (2H, d, 3 = = 8 Hz), 7,20 (2H, d, 3 = 8 Hz), 5,50 (2H, s), 3,61 (3H, s), 2,86 (2H, t, 3 = 8 Hz), 1,95-1,85 (2H, m),
1,04 (3H, t, 3 = 8 Hz).
(17) (CXLII) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, CDCl^, ú ):
7,80 (1H, dd, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,51 (1H, td, 3 = 8 Hz,
Hz), 7,39 (1H, td, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,31 (1H, dd, 3 = = 8 Hz, 1 Hz), 7,23 (2H, d, 3 = 8 Hz), 7,15 (2H, d,
3=8 Hz), 6,90 (1H, s), 5,51 (2H, s), 3,59 (3H, s),
2,77 (2H, t, 3 = 8 Hz), 2,64 (3H, s), 2,60 (3H, s), 1,81-1,72 (2H, m), 0,98 (3H, t, 3 = 8 Hz).
(18) (CXLIII) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, CDCl^, b ):
7,80 (1H, dd, 3 = ( Hz, 1 Hz), 7,50 (1H, td, 3 = 8 Hz,
Hz), 7,39 (1H, td, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,31 (1H, dd, = 8 Hz, 1 Hz), 7,24 (2H, d, 3 = 8 Hz), 7,21 (2H, d, = 8 Hz), 6,87 (1H, s) , 5,60 (2H, s), 3,60 (3H, s),
2,58 (6H, s), 1,94-1,87 (1H, m), 1,19-1,15 (2H, m), 1,02-0,97 (2H, m).
* ··♦· ·· ·· ···· • · · ♦ ο · • · · ··· * *··· * » 9 » · 9 ·
1. példa 2-(n-Butil)-l-/Í5l-klór-2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ill·-metilZ-benzimidazol - (CXLIV) képletü vegyület
1,2 g, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-(n-butil)-l-/(5'-klór-2'-ciano-bifenil-4-il)-metil/-benzimidazol, 910 mg nátrium-azid és 750 mg ammónium-klorid 50 ml dimetil-formamiddal készült elegyét keverés közben 125 °C-os belső hőmérsékleten 50 órán át melegítjük, majd lehűtjük és híg nátrium-hidroxid-oldatot, továbbá etil-acetátot adunk hozzá fáziselválás biztosítása céljából. Az így kapott vizes fázist ecetsavval enyhén megsavanyítjuk, majd kloformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform, etanol és ecetsav 98 : 2 : 0,2 térfogatarányú elegyét használva. Az előállítani kívánt terméket tartalmazó frakciót bepároljuk, majd a maradékot etil-acetát, diizopropil-éter és metanol elegyéből átkristályosítjuk. így 450 mg mennyiségben a 152-155 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
| NMR-spektrum (90 | MHz, | CDC1 | 3’ | ö ): | ||
| 7,70-7,00 | (m, | 7H) , | 7,06 | (s, 4H), | 5,50 (s, | 2H), 2,82 |
| (t, 2H, 3 | = 7 | Hz), | 1,90- | •1,00 (m, | 4H), 0,87 | (t, 3H, |
| 3 = 7 Hz) | • | |||||
| 2. példa |
2-Etil-7-metil-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il^-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (XV) képletü vegyület g (0,027 mól) 3-/( 2'-ciano-bifenil-4-il)-metil/-2-etil99 9999
9 9
999 ·
9 9 • 9 99 * ···« ·· • 9· • · 9999
9999 9 9 99 •·· ··
-7-metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin, 5,3 g (0,081 mól) nátrium-azid és 5,6 g (0,041 mól) trietil-amin-hidroklorid 70 ml N-metil-pirrolidonnal készült szuszpenzióját 150-160 °C hőmérsékletű olajfürdőn 20 percen át keverjük, majd a fürdő hőmérsékletét 6 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre csökkenni hagyjuk. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk, majd 50-50 ml etil-acetáttal háromszor mossuk. A vizes fázist ecetsavval megsavanyítjuk, majd 100-100 ml etil-acetáttal ötször extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott, feketésbarna olajos anyagot közepes nyomású oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá szílicium-dioxidon, etil-acetát és etanol 40 : 20, 20 : 1 és 10 : 1 térfogatarányú elegyeivel végezve az eluálást gradiens-eluálás elve szerint. így 11 g mennyiségben barna olajos anyag formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk .
Ezt az olajos anyagot feloldjuk etil-acetátban, majd aktív szenet adunk hozzá. A kapott keveréket 50 °C-on 15 percen át keverjük, majd ezután spontán szűrésnek vetjük alá (nem érhető el szignifikáns elszíntelenedés). Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot hexán és diklór-metán elegyéből kristályosítjuk. így 4,9 g mennyiségben fehér kristályos terméket kapunk. NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, á ):
8,19 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,89-7,41 (m, 4H), 7,23-6,91 (m, 5H), 5,53 (m, 2H), 2,86 (q, 2H, 3 = 6 Hz), 2,59 (m, 3H), 1,18 (t, 3H, 3 = 6 Hz).
3. példa
7-Metil-2-(n-propil)-3-/[,2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il^56 • ···· üfr ·· ··*» • · · 4 ·· • 4 · ··· 4··· ···· · · 4 · · ·«
-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (XIV) képletü vegyület
5,3 g 3-/(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil/-7-metil-2-(n-propil)-3H-imidazo/4,5-b/piridin, 5,85 g nátrium-azid és 6,19 g trietil-amin-hidroklorid 120 ml N-metil-pirrolidonnal készült elegyét 138 °C-os belső hőmérsékleten 8 órán át keverjük, majd lehűtés után a reakcióelegyhez híg vizes nátrium-hidroxid-oldatot és etil-acetátot adunk fáziselválás biztosítása céljából. Az így kapott vizes fázist ecetsavval enyhén megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel négyszer mossuk, majd a mosott extraktumhoz metanolt adunk a szerves fázisban kicsapódott kristályok feloldása céljából. Ezután a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform, etanol és ecetsav 97 : 3 : 0,2 térfogatarányú elegyét használva. Az előállítani kívánt terméket tartalmazó frakciót bepároljuk, majd a maradékot etanolból kristályosítjuk. így 4,6 g mennyiségben a 200-202 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, á ):
8,14 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,87-7,32 (m, 4H), 7,18-6,92 (m, 5H), 5,49 (s, 1H), 2,78 (t, 2H, 3 = 7 Hz), 2,55 (s, 3H), 1,94-1,43 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
4. példa
A következőkben felsorolásra kerülő vegyületeket az 1-3. példákban ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő.
(1) 2-(n-Butil)-l-/(2l-metoxi-6l-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilV
-metil/-benzimidazol - (CXLV) képletü vegyület • · · · ·
- 57 ο.ρ.: 230,5-233 °C
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, ):
7,65-7,00 (m, 7H), 6,98 (s, 4H), 5,45 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,78 (t, 2H, 3 = 7 Hz), 1,85-1,05 (m, 4H), 0,87 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
(2) 2-(n-860111)-3-/(21-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-11¾-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (CXLVI) képletú vegyület
o.p. : 158-161 °C
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, á ):
8,29 (dd, 1H, 3 = 5 Hz), 7,99 (dd, 1H, 3 = 1 Hz, 8 Hz), 7,80-7,35 (m, 4H), 7,24 (dd, 1H, 3 = 5 Hz, 8 Hz), 7,06 (s, 4H), 5,51 (s, 2H), 2,81 (t, 2H, 3 = 8 Hz), 1,90-1,00 (m, 6H), 0,83 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
(3) 2-(n-Butil)-l-/Í4l-klór-2l-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]i-metil/-benzimidazol - (CXLVII) képletú vegyület
o.p.: 202-204 °C
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-dg, ):
7.78- 6,95 (m, 7H), 7,03 (s, 4H), 5,49 (s, 2H), 2,82 (t, 2H, 3 = 7 Hz), 1,90-1,00 (m, 4H), 0,86 (t, 3H>3 = 7 Hz).
(4) 2-(n-Butil)-5-metoxi-l-/{2'-lH-tetrazol-5-i1)-bifenil-il^-metil/-benzimidazol - (CXLVIII) képletú vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-dg, é ):
7.79- 7,43 (m, 4H), 7,37 (d, 1H, 3 = 9 Hz), 7,14 (d, 1H, = 3 Hz), 7,07 (s, 4H), 6,81 (dd, 1H, 3 = 9 Hz, 3 Hz),
5,45 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,78 (t, 2H, 3 = 6 Hz), 1,85-1,10 (m, 4H), 0,86 (t, 3H, 3 = 6 Hz).
(5) 2-(n-Butil)-4-karbamoil-l-/{2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilVmetil/-benzimidazol - (CXLIX) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, á ):
7,95-6,84 (m, 11H), 5,53 (s, 2H), 2,90 (t, 2H, 3 = = 6 Hz), 1,93-1,13 (m, 4H), 0,87 (t, 3H, 3 = 6 Hz).
(6) 2-(n-Butil)-5-hidroxi-l-/(2l-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-
-4-il^-metil/-benzimidazol - (CL) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-dg, £ ):
7,79-6,76 (m, 10H), 6,67 (dd, 1H, 3 = 9 Hz, 3 Hz),
5,39 (s, 2H), 2,77 (t, 2H, 3 = 6 Hz), 1,87-1,11 (m, 4H), 0,86 (t, 3H, 3 = 6 Hz).
(7) 2-(n-Butil)-3-/(2'-(ΙΗ-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il^-metil/-
-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (CLI) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-dó, $ ):
8,34 (dd, 1H, 3 = 5 Hz, 1 Hz), 8,02 (dd, 1H, 3 = 8 Hz,
Hz), 7,81-7,41 (m, 4H), 7,27 (dd, 1H, 3 = 5 Hz, 8 Hz), 7,07 (s, 4H), 5,55 (s, 2H), 2,82 (t, 2H, 3 = 6 Hz), 1,90-1,13 (m, 4H), 0,87 (t, 3H, 3 = 6 Hz).
(8) 2-(n-Butil)-1-/(5*-metoxi-2l-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il^-metil/-benzimidazol - (CLII) képletü vegyület
o.p. : 140-143 °C
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, ):
7,66-7,30 (m, 3H), 7,25-6,80 (m, 8H), 5,47 (s, 2H),
3,84 (s, 3H), 2,82 (t, 2H, 3 = 7 Hz), 1,90-1,05 (m, 4H), 0,87 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
(9) 3-/(5l-Klór-2l-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ií}-metil/59
-2-(n-propil)-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (XII) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, S ):
8,29 (dd, 1H, J = 1 Hz, 5 Hz), 8,00 (dd, 1H, 3 = 1 Hz,
Hz), 7,75-7,30 (m, 3H), 7,25 (dd, 1H, J = 5 Hz, 8 Hz),
7,09 (s, 4H), 5,52 (s, 2H), 2,79 (t, 2H, 3 = 7 Hz),
1.95- 1,45 (m, 2H), 0,93 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
(10) 3-/(4'-Klór-21-(ΙΗ-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il^-metil/-2-(n-propil)-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (CLIII) képletűvegyület
o.p.: 180-183 °C
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, 8 ):
8,29 (dd, 1H, 3 = 1 Hz, 5 Hz), 7,99 (dd, 1H, 3 = 1 Hz,
Hz), 7,80-7,37 (m, 3H), 7,25 (dd, 1H, 3 = 5 Hz, 8 Hz), 7,06 (s, 4H), 5,51 (s, 2H), 2,79 8t, 2H, 3 = 7 Hz),
1.95- 1,42 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
(11) 2-(n-Butil)-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilt-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin-ammóniumsó - (CLIV) képletü vegyület
| NMR-spektrum (90 MHz, | DMSO- | d6’ | ó ) | |||
| 8,85 (s, 1H), | 8,27 | (d, | 1H, | 3=5 Hz), | 7,75-7,25 (m, | 5H), |
| 7,19-6,84 (m, | 4H) , | 5,50 | (s, | 2H), 2,86 | (t, 2H, 3 = 6 | Hz), |
| 1,92-1,08 (m, | 4H), | 0,85 | (t, | 3H, 3 = 6 | Hz). |
(12) 2-(n-Propil)-l-/{2l-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil /-lH-imidazo/4,5-b/piridin - (XI) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, ):
8,31 (dd, 1H, 3 = 1 Hz, 5 Hz), 7,88 (dd, 1H, 3 = 1 Hz, • · · ·
- 60 8 Hz), 7,76-7,32 (m, 2H), 7,16 (dd, 1H, J = 5 Hz,
Hz), 7,06 (s, 4H), 5,53 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, = 6 Hz), 1,90-1,16 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, 0 = 6 Hz).
(13) 2,7-Dimetil-3-/(2'-(lH-tetrazDl-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin-ammóniumsá - (CLV) képletú vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, £ ):
8,12 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,64-7,24 (m, 4H), 7,10-6,96 (m, 5H), 5,44 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,53 (s, 3H).
(14) 2-(n-Butil)-7-metil-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-iíjf-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin-ammóniumsó - (CLVI) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, á ):
8,14 (d, lh, 3 = 5 Hz), 7,60-7,20 (m, 4H), 7,16-6,80 (m, 5H), 5,46 (s, 2H), 2,84 (t, 2H, 3 = 7 Hz), 2,60 (s, 2H, 3 = 7 Hz), 1,84-1,10 (m, 4H), 0,96 (t, 3H, 3=6 Hz).
(15) 7-Metil-2-fenil-3-/Í2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilVmetil-3H-imidazo/4,5-b/piridin-ammóniumső - (CLVII) képletú vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, CDCl^, <5 ):
8,22 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,80-7,30 (m, 9H), 7,16 (d, 1H, 3=5 Hz), 7,04-6,80 (m, 4H), 5,56 (s, 2H), 2,65 (s, 3H).
(16) 2-Ciklopropil-7-metil-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il^-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin-ammóniumsó - (CLVIII) képletű vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-dg, í ):
8,06 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,60-7,16 (m, 4H), 7,12-6,88 (m, 5H), 5,54 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,40-2,04 (m, 1H),
1,08 (d, 4H, 3 = 6 Hz).
(17) 2-Ciklopropil-7-metil-3-/{.2l-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il}-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin-ammóniumsó - (CLIX) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, 8 ) :
8,08 (d, lh, 3 = 5 Hz), 7,70-7,20 (m, 4H), 7,10-6,80 (m, 5H), 5,50 (s, 2H), 3,50-3,04 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,10-1,40 (m, 8H).
(18) 2-Etil-7-(n-propil)-3-//2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilV -metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin-ammóniumsó -(CLX) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, 8 ):
8,16 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,68-7,18 (m, 4H), 7,10-6,90 (m, 5H), 5,44 (s, 2H), 3,10-2,60 (m, 4H), 2,0-1,60 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, 3 = 6 Hz), 0,96 (t, 3H, 3 = 6 Hz).
(19) 2-Ciklobutil-7-metil-3-/{2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin-ammóniumső - (CLXI) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, á ):
8,14 (d, lh, 3 = 5 Hz), 7,64-7,20 (m, 4H), 7,16-6,84 (s, 5H), 5,38 (s, 2H), 3,90-3,60 (m, 1H), 2,60 (s, 3H9, 2,55-1,80 (m, 6H).
(20) (-) 7-Metil-2-(l-metil-propil)-3-/Í2l-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il^-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin-ammóniumsó -(CLX11) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, ° ):
8.14 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,64-7,24 (m, 4H), 7,12-6,86 (m, 5H), 5,50 (s, 2H), 3,22-2,84 (m, 1H), 2,58 (s, 3H),
1,96-1,42 (m, 2H), 1,21 (d, 3H, 3 = 6 Hz), 0,76 (t, 3H, 3 = 6 Hz).
(21) 7-Metil-2-(2-metil-propil)-3-/{2l-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il\-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin-ammóniumsó (CLXIII) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, á ):
8.15 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,64-7,26 (m, 4H), 7,16-6,86 (m, 5H), 5,48 (s, 2H), 2,74 (d, 2H, 3 = 6 Hz), 2,60 (s, 3H), 2,38-2,00 (m, 1H), 3,96 (d, 6H).
(22) 2,7-Dietil-3-/(2'-QH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilj-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin-ammóniumsó - (CLXIV) képletú vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-dg, £ ) :
8,18 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,62-7,20 (m, 4H), 7,14-6,96 (m, 5H), 5,46 (s, 2H), 3,00 (q, 2H, 3 = 6 Hz), 2,86 (q, 2H, 3 = 6 Hz), 1,36 (t, 3H, 3 = 6 Hz), 1,32 (t, 3H, 3 = 6 Hz).
(23) 2-(n-Butil)-l-/[2,-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il}-
-metil/-benzimidazol - (X) képletü vegyület
o.p.: 232-235 °C
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, á ):
7,80-7,34 (m, 6H), 7,33-6,95 (m, 2H), 7,05 (s, 4H),
5,48 (s, 2H), 2,82 (t, 2H, 3 = 7 Hz), 1,93-1,08 (m, 4H),
0,88 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
(24) 2-(n-Butil)-4-metil-1-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il}~ -metilZ-benzimidazol-ammőniumső - (CLXV) képletú vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, ):
7,79-7,41 (m, 4H), 7,39-6,87 (m, 7H), 5,50 (s, 2H),
2,82 (t, 2H, 3 = 7 Hz), 2,54 (s, 3H), 1,86-1,20 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, 0 = 7 Hz).
(25) 2-(n-Butil)-5-fluor-l-/(2l-(lH~tetrazol-5~il)-bifenil-4-ilj-
-metil/-benzimidazol - (CLXVI) képletú vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-dg, ):
7,75-7,27 (m, 6H), 7,19-6,87 (m, 5H), 5,49 (s, 2H),
2,81 (t, 2H, 3 = 7 Hz), 1,85-1,13 (m, 4H), 0,86 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
(26) 2-(n-Butil)-5-fluor-3-Z{2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilI-
-metilZ-benzimidazol - (CLXVII) képletú vegyület NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, & ):
7,57-7,30 (m, 6H), 7,25-6,87 (m, 5H), 5,49 (s, 2H),
2,78 (t, 2H, 3 = 7 Hz), 1,87-1,11 (m, 4H), 0,84 (t, 3H, = 7 Hz).
(27) 2-(n-Butil)-3-Z(4l-klőr-2l-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il}-metilZ-3H-imidazoZ4,5-bZpiridin - (CLXVIII) képletú vegyület
o.p.: 161-163 °C
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, á ):
8,28 (dd, 1H, 3 = 1 Hz, 5 Hz), 7,99 (dd, 1H, 3 = 1 Hz,
Hz), 7,82-7,35 (m, 3H), 7,24 (dd, 1H, 3 = 5 Hz, 8 Hz),
7,07 (s, 4H), 5,51 (s, 2H), 2,81 (t, 2H, 3 = 8 Hz), 1,90-1,00 (m, 4H), 0,85 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
• · (28) 2-Etil-3-/{2l-(lH-tetrazDl-5-il)-bifenil-4-il]-metil/-3H-
-imidazo/4,5-b/piridin - (CLXIX) képletü vegyület
o.p.: 142-145 °C
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-dg, £ ):
8,34 (dd, 1H, 8 = 1 Hz, 5 Hz), 8,02 (dd, 1H, J = 1 Hz,
Hz), 7,75-7,37 (m, 4H), 7,24 (dd, 1H, J = 5 Hz, 8 Hz), 7,06 (s, 4H), 5,50 (s, 2H), 2,83 (q, 2H, 3 = 7 Hz),
1,25 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
(29) 2-(n-Butil)-3-/(,5 1-klór-2 1 - (ΙΗ-tetrazol-5-i 1)-bif enil-4-il] -metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (CLXX) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, á ):
8,29 (dd, 1H, 3 = 1 Hz, 5 Hz), 8,00 (dd, 1H, 3 = 1 Hz,
Hz), 7,75-6,90 (m, 4H), 7,09 (s, 4H), 5,52 (s, 2H),
2,81 (t, 2H, 3 = 7 Hz), 1,90-1,05 (m, 4H), 0,86 (t, 3H, 3=7 Hz).
(30) 2-(n-Butil)-3-/(5'-metoxi-2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il}-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (XVII) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, á ):
8,29 (dd, 1H, 3 = 1 Hz, 5 Hz), 7,99 (dd, 1H, 3 = 1 Hz,
Hz), 7,57 (d, 1H, 3 = 9 Hz), 7,33-6,80 (m, 7H),
5,51 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,82 (t, 2H, 3 = 7 Hz), 1,90-1,05 (m, 4H), 0,86 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
(31) 2-(n-Butil)-3-/[4l-metoxi-2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (CLXXI) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, á ):
8,33 (dd, 1H, 3 = 5 Hz, 1 Hz), 8,03 (dd, 1H, 3 = 8 Hz, *«
- 65 1 Hz), 7,59-6,80 (m, 8H), 5,53 (s, 2H), 3,86 (s, 3H),
2,85 (t, 2H, 0 = 6 Hz), 1,93-1,10 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, = 6 Hz) .
(32) 2-(n-Propil)-3-/{2l-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-
-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (XI) képleté vegyület
o.p.: 226-229,5 °C
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, ):
8,30 (dd, 1H, 3 = 5 Hz), 8,01 (dd, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,82-7,37 (m, 4H), 7,26 (dd, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,09 (s, 3H), 5,54 (s, 2H), 2,79 (t, 2H, 3 = 6 Hz), 1,95-1,39 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, 3 = 6 Hz).
(33) 2-(n-Propil)-3-/{4l-metoxi-2l-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il}-
-metilZ-benzimidazol - (CLXXII) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, OMSO-d^, c> ):
7,73-7,03 (m, 7H), 7,00 (s, 4H), 5,46 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,82 (t, 2H, 3 = 6 Hz), 1,88-1,12 (m, 4H), 0,86 (t, 3H, 3 = 6 Hz).
(34) 2-(n-Butil)-l-/(2l-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il}-
-metil/-benzimidazo/4,5-c/piridin-ammóniumsó - (CLXXIII)
| képleté vegyület |
| NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-dg, S ): |
| 8,84 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,79-7,34 (m, |
| 7,07 (s, 4H), 5,57 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, 3 = 6 Hz), |
| 1,92-1,08 (m, 4H), 0,84 (t, 3H, 3 = 6 Hz). |
(35) 2-Izopropil-7~metil-3-/(2l-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il^-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin-ammoniumsó - (CLXXIV) kép66 letű vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, é ):
8,14 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,60-6,80 (m, 9H), 5,48 (s, 2H),
4,90 (széles s, 4H), 3,42-3,00 (m, 1H), 2,56 (s, 3H),
1,23 (d, 6H, J = 7 Hz).
(36) 2-Bróm-2-etil-3-/{2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il^~metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin -(XIII) képletü vegyület
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, ):
8,38 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,70-6,85 (m, 8H), 5,48 (s, 2H), 2,83 (q, 2H, J = 7 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7 Hz).
(37) 5-Klór-2-etil-7-metil-3-/(2l-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (CLXXV) képletü vegyület
o.p.: 258 °C (bomlik)
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-dg, & ):
8,07 (d, 1H, 0 = 8 Hz), 7,70-7,35 (m, 4H), 7,31 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,07 (s, 4H), 5,46 (s, 2H), 2,81 (q, 2H, 0 = = 7 Hz), 1,24 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
(38) 3-/{5l-Klőr-2l-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil/-7-metil-2-(n-propil)-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (XXX) képletü vegyület
o.p.: 157-159 °C
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, ):
8,14 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,75-7,48 (m, 3H), 7,08-6,97 (m, 5H), 5,49 (s, 2H), 2,78 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,55 (s, 3H), 1,92-1,45 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J = 7 Hz).
(39) 6-Metil-2-(n-propil)-3-/[2l-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il}-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (CLXXVI) képletü vegyület • ·
| o.p.: 144-147 °C |
| NMR-spektrum (90 MHz, DMS0-d6, í ): |
| 8,12 (d, 1H, 3 = 1 Hz), 7,88-7,26 (m, 5H), 7,05 (s, 4H), |
| 5,47 (s, 2H), 2,77 (t, 2H, 3 = 7 Hz), 0,91 (t, 3H, |
= 7 Hz).
(40) 6-Klőr-7-metil-2-(n-prop il)-3-/( 2'- (lH-tetrazol-5-il)-bifeni ])-4-il -metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (XXIV) képletü vegyület
o.p.: 233-235 °C
| NMR-spektrum (90 MHz, | DMSO-dg, 7,75-7,30 | á ): | 7,05 (s, | 4H), | 5,48 | |||
| 8,27 (s, | 1H), | (m, | 4H), | |||||
| (s, 2H), | 2,79 | (t, 2H, 3 | = 7 | Hz), | 2,58 | (s, | 3H), | 1,93 |
| -1,45 (m | , 2H) | , 0,92 (t, | 3H, | 3 = | 7 Hz). |
(41) 7-Metoxi-2-(n-propil)-3-/(2l-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilj-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (CLXXVII) képletü vegyület
o.p.: 130-135 °C
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, <í ):
8,11 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,60-6,88 (m, 8H), 6,80 (d, 1H, = 5 Hz), 5,42 (s, 4H), 4,04 (s, 3H), 2,76 (t, 2H, 3 = = 7 Hz), 1,96-1,50 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
(42) 2-(Metoxi-metil)-7-metil-3-/{2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il}-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (CLXXVIII) képletü vegyület
o.p.: 127-135 °C
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, é ):
8,18 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,60-6,94 (m, 9H), 5,48 (s, 2H),
4,64 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,60 (s, 3H).
(43) 7-Metil-2-(n-propil)-3-/{2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin-ammóniumső - (CLXXIX) képletü vegyület
o.p.: 118-130 °C
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, ):
8,10 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,68-7,36 (m, 4H), 7,32-6,92 (m, 5H), 6,02 (q, 1H, 3 = 8 Hz), 2,80 (t, 2H, 3 = 6 Hz),
2,56 (s, 3H), 2,06 (d, 3H, 3 = 8 Hz), 1,96-1,50 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, 3 = 6 Hz).
(44) 2-(Etil-tio)-7-metil-3-/{2l-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin-ammőniumso - (CLXXX) képletű vegyület
O.p.: 149-159 °C
NMR-spektrum (400 MHz, CDCl^ + DMSO-d^, S ):
| 8,08 | (d, | 1H, | 3 = 5 | Hz) , | 7,68 (dd, 1H, 3 = | 7 Hz | , 1 | Hz) , |
| 7,48 | (td | , 1H, | , 3 = | 8 Hz, | 1 Hz), 7,44-7,37 | (m, | 2H) . | |
| 7,19 | Cd, | 2H, | 3 = 8 | Hz) , | 7,09 (d, 2H, 3 = | 8 Hz) | , 6: | >99 |
| (d, | 1H, | 3 = ! | > Hz), | 4,97 | (s, 2H), 3,38 (q, | 2H, | 3 = | 7 Hz), |
| 2,61 | (s, | 3H). | > 1,45 | (t, | 3H, 3 = 7 Hz). |
(45) 7-Metil-2-(metil-tio)-3-/[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il^-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin-ammóniumsó - (CLXXXI) képletű vegyület
o.p.: 150-175 °C
NMR-spektrum (400 MHz, DCDl-j + DMS0-d6> á ):
8,10 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,66 (dd, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,50-7,36 (m, 3H), 7,19 (d, 2H, 3 = 8 Hz), 7,14 (d, 2H, = 8 Hz), 7,00 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 5,36 (s, 2H), 2,79
- 69 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).
(46) 2-Etoxi-5,7-dimetil-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (CLXXXII) képletü vegyület (47) 5,7-Dimetil-2-metoxi-3-/Í2l-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il}-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (CLXXXIII) képletü vegyület ( 48) 5,7-Dimetil-2-(n-propil)-3-/(,2l-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il}-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (CLXXXIV) képletü vegyület
5. példa
3-{(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-ciklopropil-7-rietil-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (XXVII) képletü vegyület
1,32 g 2-ciklopropil-3-£(2 '-karboxi-bifenil-4-il)-metil] -7-metil-3H-imidazo/4,5-b/piridinhez hozzáadunk 40 ml etanolt és 20 ml 10 tömegVos vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcioelegyet visszafolyatú hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezután a reakcioelegyet 30 ml-re betöményítjük, majd lehűtjük, 2N sósavoldattal és ecetsavval semlegesítjük, a kicsapódott kristályokat pedig szűréssel elkülönítjük és vízből átkristályosítjuk. így 1,03 g mennyiségben a 221-224 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, á ):
0,12 (d, 1H, 0 = 5 Hz), 8,75-8,20 (m, 4H), 7,26 (s, 4H), 7,04 (d, 111, 3 = 5 Hz), 5,63 (s, 2H), 2,50-2,05 (m, 1H), 1,24-0,90 (m, 4H).
Λ következőkben ismertetésre kerülő vegyületek az 5. példában leírt eljárással állíthatók elő.
··· ·« (1) 2-Butil-l-/(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil/-benzimidazol
- (CLXXXV) képletü vegyület
o.p.: 233-235 °C
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, £ ):
7,75-6,90 (m, 12H, 5,48 (s, 2H), 2,82 (t, 2H, 3 = 7 Hz),
1,95-1,05 (m, 4H), 0,84 (t, 3H, 3 = 7 Hz).
(2) 3-/(2'-Karboxi-bifenil-4-il)-metil/-2-etil-7-metil-3H-imidazo- /4,5-b/piridin - (XXV) képletü vegyület
| o.p.: 222-224 °C |
| NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^, á ): |
| 8,16 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,75-6,96 (m, 9H), 5,52 (s, 2H), |
| 2,86 (q, 2H, 3 = 7 Hz), 2,57 (s, 3H), 1,27 (t, 3H, 3 = |
| = 7 Hz). |
(3) 3-/(2'-Karboxi-bifenil-4-il)-metil/-7-metil-2-(n-propil)-
-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (XXVI) képletü vegyület
o.p.: 260-263 °C
| NMR-spektrum | (90 | MHz, | DMSO- | d6’ | d ): | |||
| 8,15 | (d, | 1H, | 3 = 5 | Hz) , | 7,75- | •6,95 | (m, | 9H), 5,53 (s, 2H), |
| 2,82 | (t, | 2H, | 3 = 7 | Hz) , | 2,56 | (s, | 3H), | 2,00-1,48 (m, 2H), |
| 0,94 | (t, | 3H, | 3 = 7 | Hz). |
(4) 2-(n-Butil)-3-/(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil/-7-metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (CLXXXVI) képletü vegyület
o.p.: 230-232 °C
NMR-spektrum (400 MHz, 0MS0-d6,S ):
8,15 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,68 (d, 1H, 3 = 8 Hz), 7,52 (t, 1H, 3 = 8 Hz), 7,41 (t, 1H, 3 = 8 Hz), 7,30 (d, 1H, ·· • ·· · ·» · • · ·*« «« = 8 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,15 (d, 2H, 3 = = 8 Hz), 7,07 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 5,52 (s, 2H), 2,83 (t, 2H, 3 = 8 Hz), 2,54 (s, 3H), 1,72-1,60 (m, 2H), 1,40-1,28 (m, 2H), 0,84 (t, 3H, 3 = 8 Hz).
( 5) 3-/(2l-Karboxi-bifenil-4-il)-metil/-2-izopropil-7-metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (CLXXXVII) képletü vegyület
o.p.: 241-244 °C
NMR-spektrum (400 MHz, DMS0-d6, á ):
8,17 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,70 (d, 1H, 3 = 8 Hz), 7,54 (t, 1H, 3 = 8 Hz), 7,43 (t, 1H, 3 = 8 Hz), 7,33 (d, 1H, 3 = 8 Hz), 7,27 (d, 2H, 3 = 8 Hz), 7,16 (d, 2H, 3=8 Hz), 7,10 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 5,56 (s, 2H), 3,45-3,20 (m, 1H), 2,58 (s, 4H), 1,25 (d, 6H, 3 = 7 Hz).
(6) 3-/(2'-Karboxi-bifenil-4-il)-metil/2,7-dimetil-3H-imidazo- (4,5-b/piridin - (CLXXXVIII) képletü vegyület
o.p.: 257-259 °C
NMR-spektrum (400 MHz, OMSO-d6,á ):
8,16 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,70 (d, 1H, 3 = 8 Hz), 7,54 (t, 1H, 3 = 8 Hz), 7,43 (t, 1H, 3 = 8 Hz), 7,33 (d,
1H, 3 = 8 Hz), 7,28 (d, 2H, 3 = 8 Hz), 7,20 (d, 2H, 3=8 Hz), 7,08 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 5,52 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).
(7) 7-Metil-2-(l-propenil)-3-/(2l-karboxi-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (CLXXXIX) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, á ):
8,14 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,67 (d, 1H, 3=8 Hz), 7,51 (td, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,40 (td, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz),
99 99 ·· *Λ· • « · ·♦ 4 4
- 72 7,29 (d, 1Η, J = 8 Hz), 7,27-7,10 (m, 5H), 7,08
Cd, 1H, 3 = 5 Hz), 6,78 (d, 1H, 3 = 15 Hz), 5,59 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,96 Cd, 3H, 3 = 8 Hz).
(8) 7-Κ10Γ-2-(n-propil)-3-/(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil/-
-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (CXC) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, CDC1-, + MDSO-d,, ):
| 8,19 | (d, 1H, 3 = 5 Hz), | 7,82 (d, | 1H, | 3 = 7 | Hz), 7,44 |
| (t, | 1H, 3 = 7 Hz), 7,34 | (t, 1H, | 3 = 7 | Hz) , | 7,29-7,20 |
| (m, | 4H), 7,11 (d, 2H, 3 | = 8 Hz), | 5,49 | (s, | 2H), 2,81 |
| (t, | 2H, 3 = 8 Hz), 1,84- | 1,73 (m, | 2H), | 0,96 | (t, 3H, |
| 3 = | 8 Hz) . | ||||
| Metil- | 2-(metil-tio)-3-/(2' | -karboxi | -bitenil-4 | -il)-metil/ |
-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (CXCI) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, CDCl^ + DMS0-d6, á ):
8,13 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,80 (dd, 1H, 3 = 7Hz, 1 Hz),
7,47 (td, 1H, 3 = 7 Hz, 1 Hz), 7,39-7,28 (m, 6H), 7,00 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 5,41 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,64 (s, 3H).
(10) 7-(Metoxi-metil)-7-metil-3-/(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil/-
-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (CXCII) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, OMSO-d^, S ):
8,23 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,67 (d, 1H, 3 = 8 Hz), 7,51 (td, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,40 (td, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz),
7,30 (d, 1H, 3 = 8 Hz), 7,26-7,13 (m, 4H), 7,13 (d, 1H, = 5 Hz), 5,55 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 2,26 (s, 3H),
2,56 (s, 3H).
(11) 2-Ciklobutil-7-metil-3-/(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil/-3H··*· ·· ·· ···» » *
999 β
-imidazo/4,5-b/piridin - (XXVIII) képletü vegyület
| NMR-spektrum | (400 MHz, | DMSO | !-d6, | 3 ): | |||
| 8,15 | (d, 1H, 3 | = 5 | Hz), | 7,69 | (d, 1H, 3 = 8 | Hz) , | 7,52 |
| (td, | 1H, 3 = 8 | Hz, | 1 Hz), 7, | 42 (td, 1H, 3 = | = 8 Hz, 1 Hz), | ||
| 7,31 | (d, 1H, 3 | = 8 | Hz) , | 7,25 | (d, 2H, 3 = 8 | Hz), | 7,13 |
| (d, | 2H, 3 = 8 | Hz) , | 7,08 | (d, | 1H, 3 = 5 Hz), | 5,43 | (s, 2H), |
3,81 (quint, 1H, 3 = 8 Hz), 2,58 (s, 3H), 2,45-2,33 (m, 2H), 2,25-2,16 (m, 2H), 2,06-1,93 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H).
(12) 2-(Etil-tio)-7-metil-3-/(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (XXIX) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, CDCL^ + DMSO-d^, ):
8,11 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,02 (d, 1H, 3 = 8 Hz), 7,51 (td, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,41 (td, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,34-7,22 (m, 5H), 7,04 (d, lh, 3 = 5 Hz), 5,41 (s, 2H9, 3,39 (q, 2H, 3 = 8 Hz), 2,58 (s, 3H), 1,44 (t, 1H, 3 = 8 Hz).
(13) 3-/(2'-Karboxi -bifenil-4-il)-metil/-2-etoxi-7-metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (CXCIII) képletú vegyület (14) 3-/(21-Karboxi-bifenil-4-il)-metil/-2-metoxi-7-metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (CXCIV) képletü vegyület (15) 3-/(2'-Karboxi-bifenil-4-il)-metil/-7-meti1-2-(n-propoxi)-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (CXCV) képletú vegyület (16) 3-/(2'-Karboxi-bifenil-4-il)-metil/-5,7-dimetil-2-etoxi-
-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (CXCVI) képletú vegyület • · ···· ·· 99 9999 • · · · · • ··* 999 9
·..· ·..· ..· ·..· (17) 3-/(2l-Karboxi-bifenil-4-il)-metil/-5,7-dimetil-2-metoxi-
-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (CXCVII) képletü vegyület (18) 3-/(2l-Karboxi-bifenil-4-il)-metil/-5,7-dimetil-2-(n-propoxi)-3H-imidazo/4,5-b/piridin - (CXCVIII) képletü vegyület
6. példa 2-(Etil-szulfonil)-7-metil-3-/(2l-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin
150 ml diklór-metánban 6,4 g (15 mmól) 2-(etil-tio)-7-metil-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridint diszpergálunk, majd az így kapott oldathoz 40 perc leforgása alatt keverés, valamint víz és jég elegyével végzett hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 3,94 g (23 mmól) 3-klór-perbenzoesav 150 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd ezt követően egymás után 10 tömeg%-os vizes nátrium-biszulfát-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A diklór-metános fázist elválasztjuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 9 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 5,93 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
7. példa
2-Metoxi-7-metil-3-/(2l-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/- 3H-imidazo/4.5-b/piridin • ···· ·· «· ···* 9 · · · · a * * · ··· ··· a ···· · · · * J · ·β • ·· ·· ·· ··
- 75 0,44 g (0,96 mmól) 2-(etil-szulfonil)-7-metil-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin 150 ml diklór-metánnal készült diszperziójához hozzáadjuk 420 mg (2,2 mmól) 28 tömegVos metanolos nátrium-metilát-oldat 10 ml metanollal készült hígítását, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 40 percen át forraljuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz vizet elegyítünk és a vizes elegyet 2N sósavoldattal semlegesítjük. Ezután diklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanollal és dietil-éterrel kezeljük kristályosítása céljából. így 300 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
7-1. példa
A 7. példában ismertetett módon állítható elő a 2-etoxi-7-metil-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin.
8. példa
2-(n-Butoxi)-7-metil-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin
100 mg (1,3 mmól) n-butanol, 400 mg (3,6 mmól) kálium-terc-butilát és dimetil-formamid elegyét 80 °C-on 5 percen át tartjuk, majd hozzáaadunk 300 mg (0,65 mmól) 2-(etil-szulfonil)-7-metil-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridint. Az így kapott reakcióelegyet 2 órán át melegítjük, majd vízzel elegyítjük. A vizes elegyet 2N sósavoldáttal semlegesítjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes • «
- 76 nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éter, hexán és diklór-metán elegyével kezeljük átkristályosítása céljából. így 140 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Az előzőekben ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
7-metil-2-(n-propoxi)-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
2-izopropoxi-7-metil-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
2-(ciklopropil-metoxi)-7-metil)-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin.
9. példa
7-Metil-3-/(21-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-!,3-dihidro-2-oxo-imidazo/4,5-b/piridin mg (0,23 mmól) 2-metoxi-7-metil-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il )-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin és 1 ml 48 tömeg%-os vizes hidrogén-bromid-oldat elegyét szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd vízzel elegyítjük. Az ekkor kapott kristályokat kiszűrjük, majd vízzel mossuk. így 70 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
10. példa
2-(Hidroxi-metil)-7-metil-3-/(2l-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin
410 mg (1 mmól) 2-(metoxi-metil)-7-metil-3-/(21-(lH-tetra77 zol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin 30 ml diklór-metánnal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk cseppenként 10 ml, diklór-metánnal készül 1 mólos bór-tribromid-oldatot (10 mmól), majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet keverés közben lehűtjük, majd kis adagokban metanolt adunk hozzá. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot vízzel elegyítjük. A kapott vizes elegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd ecetsavval gyengén megsavanyítjuk és a vizet dekantálással eltávolítjuk. A maradékot metanollal elegyítjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot diizopropil-éterrel kezeljük átkristályosítása céljából. így 330 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
11. példa 2-(Klőr-metil)-7-metil-3-/(2l-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin ml diklór-metán és 2,2 g (5,5 ml) 2-(hidroxi-metil)-7-metil-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin elegyéhez jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk 1,6 ml tioni1-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot vízzel elégítjük. Az így kapott vizes oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, ecetsavval gyengén megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal kezeljük átkristá lyosítása céljából. így 1,37 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
12. példa 3-/(2l-Karboxi-bifenil-4-il)-metil/-2-(hidroxi-metil)-7-metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldat, 500 mg (1,3 mmól) 2-(hidroxi-metil)-3-/(2'-metoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil/-7-metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin és 20 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel elegyítjük, majd a vizes elegyet etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist ezután 2N sósavoldat és ecetsav elegyével enyhén megsavanyítjuk, majd a kivált kristályokat elkülönítjük. A kristályokat végül vízzel mossuk és szárítjuk. így 400 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
13. példa
Az előzőekben ismertetésre került referenciapéldákban és példákban leírt módszerekkel állíthatók elő a következő vegyületek:
(1) (CCXXXVII) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d^, J ):
8,50 (1H, d, J = 5 Hz), 7,64-7,51 (4H, m), 7,48 (1H, dd, j = 1 Hz, 5 Hz), 7,17 (2H, d, 0 = 8 Hz), 7,04 (1H, d, = 8 Hz), 5,82 (2H, s), 3,52 (2H, q, J = 7 Hz), 2,66 (3H, s), 1,22 (3H, t, J = 7 Hz).
(2) (CCXXXVIII) képletü vegyület NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d^, ^ ):
• ·
- 79 8,0 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,64 (2H, d, 3 = 8 Hz), 7,56 (1H, td, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,51 (1H, d, 3 = 8 Hz), 7,16
| (2H, | d, 3 = 8 Hz), 7,04 | (2H, | d, 3 = 8 Hz), | 7,01 | (1H, | d, | |
| 3 = | 5 Hz), 5,23 (2H, s), | 4,14 | (3H, s), 2,48 | (3H, | s). | ||
| (3) | (CXCIX) | képletü vegyület | |||||
| NMR- | -spektrum | (400 MHz, DMSO-d^, | J ): | ||||
| 7,99 | (lh, d, 3 = 5 Hz), | 7,65 | (2H, d, 3 = 8 | Hz), | 7,56 | ||
| (1H, | t, 3 = 8 Hz), 7,51 | (1H, | d, 3 = 8 Hz), | 7,18 | (2H, | d, | |
| 3 = | 8 Hz), 7,04 (2H, d, | 3 = 8 | Hz), 7,00 (1H | , d, | 3 = | 5 Hz) | |
| 5,21 | (2H, s), 4,57 (2H, | q, 3 | = 7 Hz), 2,46 | (3H, | s), | 1,37 | |
| (3H, | t, 3 = 7 Hz) . |
(4) (XXXVI) képletü vegyület
| NMR-spektrum | (400 | MHz, DMSO | !-d6, | d ): | ||
| 8,00 | (1H, | d, 3 = 5 | Hz), | 7,65 | (2H, dd, 3 = 8 Hz, | 1 Hz), |
| 7,57 | (1H, | t d, 3 = 8 | Hz, | 1 Hz), 7,51 (1H, d, 3 = | 8 Hz), | |
| 7,20 | (2H, | d, 3 = 8 | Hz) , | 7,05 | (2H, d, 3 = 8 Hz), | 7,00 |
| (1H, | d, 3 | = 5 Hz), | 5,24 | (2H, | s), 4,48 (2H, t, 3 | = 7 Hz) |
| 2,47 | (3H, | s), 1,81- | 1,73 | (2H, | m), 0,93 (3H, t, 3 | = 7 Hz). |
| (5) (CC) képletü | vegyület | |||||
| NMR-spektrum | (400 | MHz, DMSC | i-d6, | á ): | ||
| 8,00 | (1H, | d, 3 = 5 | Hz), | 7,65 | (2H, dd, 3 = 8 Hz, | 1 Hz), |
| 7,56 | (1H, | td, 3 = 8 | Hz, | 1 Hz), 7,18 (2H, d, 3 = | 8 Hz), | |
| 7,04 | (2H, | d, 3 = 8 | Hz) , | 7,00 | (1H, d, 3 = 5 Hz), | 5,21 |
(2H, s), 4,52 (2H, t, 3 = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 1,77-1,70 (2H, m), 1,41-1,32 (2H, m), 0,90 (3H, t, 3 = 7 Hz).
(6) (CCI) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d í x
5 ) ·
7,98 (1Η, d, 3 = 5 Hz), 7,64 (2H, d, 3 = 8 Hz), 7,56 (1H, t, 3 = 8 Hz), 7,51 (1H, d, 3 = 8 Hz), 7,18 (2H, d, 3 = 8 Hz), 7,04 (2H, d, 3 = 8 Hz), 6,99 (1H, d, = 5 Hz), 5,35-5,30 (1H, m) , 5,18 (2H, s), 2,47 (3H, s), 1,36 (6H, d, 3 = 6 Hz).
(7) (CCII) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d^, o ):
7,99 (1H, d, 3 = 5 Hz), 7,64 (2H, d, 3 = 8 Hz), 7,55 (1H, t, 3 = 8 Hz), 7,50 (1H, d, 3 = 8 Hz), 7,21 (2H, d, = 7 Hz), 7,05 (2H, d, 3 = 7 Hz), 6,99 (1H, d, 3 = = 5 Hz), 5,23 (2H, s), 4,38 (2H, d, 3 = 8 Hz), 2,46 (3H, s), 1,36-1,25 (1H, m), 0,63-0,50 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
(8) (CCIII) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d^, <í ):
11,36 (1H, s), 7,83 (1H, d, 3 = 5 Hz), 7,66 (1H, dd, 3 = = 8 Hz, 1 Hz), 7,65 (1H, d, 3 = 8 Hz), 7,56 (1H, td, = 8 Hz, 1 Hz), 7,52 (1H, d, 3 = 8 Hz), 7,23 (2H, d, = 8 Hz), 7,04 (2H, d, 3 = 8 Hz), 6,89 (1H, d, 3 = 5 Hz),
5,00 (2H, s), 2,31 (3H, s).
(9) (CCIV) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d^, ):
8,19 (1H, d, 3 = 5 Hz), 7,61 (2H, t, 3 = 8 Hz), 7,52 (1H, t, 3 = 8 Hz), 7,47 (1H, d, 3 = 8 Hz), 7,14 (2H, d, = 8 Hz), 7,11 (1H, d, 3 = 5 Hz), 7,03 (2H, d, 3 = 8 Hz),
5,56 (2H, s), 4,67 (2H, s), 2,55 (3H, s).
(10) (CCV) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d^, & ):
9,15 (1H, s), 8,92 (1H, s), 8,72 (1H, s), 7,61 (2H, d, 3 = 7 Hz), 7,53 (1H, d, 3 = 7 Hz), 7,46 (1H, d, 3=7 Hz), 7,24 (2H, d, 3 = 7 Hz), 7,03 (2H, d, 3 = = 7 Hz), 5,48 (2H, s).
| (11) | (CCVI) | képle | tú vegyüli | et | ||||
| NMR-í | spektrum | (400 | MHz, DMSI | 3-d6, | í ): | |||
| 9,07 | (1H, | s), 8,90 | (1H, | s), 7,66 (2H, | d, 3 | = 8 | Hz), | |
| 7,57 | (1H, | t, 3 = 8 | Hz), | 7,52 (1H, d, ( | ] = 8 | Hz), | 7,14 | |
| (2H, | d, 3 | = 8 Hz), | 7,07 | (2H, d, 3 = 8 | Hz), | 5,52 | (2H, | |
| s), : | 2,84 | (2H, t, 3 | = 8 | Hz), 1,78-1,69 | (2H, | m), | 0,93 | |
| (3H, | t, 3 | = 8 Hz). |
(12) (CCVII) képletú vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d,, ):
| 8,18 | (1H, d, 3 = 5 Hz), | 7, | 66 | (1H, dd, 3 = 8 | Hz, | 1 Hz) |
| 7,51 | (1H, td, 3 = 8 Hz, | 1 | Hz) | , 7,40 (1H, td | , 3 = | = 8 Hz |
| 1 Hz) | , 7,30 (1H, dd, 3 = | = 8 | Hz | , 1 Hz), 7,23 | (4H, | s), |
| 7,09 | (1H, d, 3 = 5 Hz), | 5, | 57 | (2H, s), 4,70 | (2H, | s) , |
| 2,54 | (3H, s). | |||||
| (13) (CCVIII) | képletú vegyület | |||||
| NMR-spektrum | (400 MHz, DMSO-d^, | $ | ): | |||
| 8,27 | (1H, d, 3 = 5 Hz), | 7, | 68- | 7,64 (2H, m), | 7,56 | (1H, |
| t, 3 | = 8 Hz), 7,51 (1H, | d, | 3 | = 8 Hz), 7,18 | (1H, | d, |
| 3 = 5 | Hz), 7,18 (2H, d, | 3 | = 8 | Hz), 7,04 (2H | , d, | 3 = |
= 8 Hz), 5,60 (2H, s), 5,05 (2H, s), 2,60 (3H, s).
(14) (CCIX) képletú vegyület NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d^., \ ).
| 7,63 (1H, td, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,61 (1H, dd, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,54 (1H, td, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,48 (1H, dd, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,01 (4H, s), 6,91 (1H, s), 5,43 (2H, s), 2,68 (2H, t, 3 = 8 Hz), 2,47 (6H, s), 1,68-1,59 (2H, m), 0,87 (3H, t, 3 = 8 Hz). |
| (15) (XXXII) képletü vegyület |
| NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d^, $ ): |
| 7,60 (1H, d, 3 = 8 Hz), 7,45 (1H, t, 3 = 8 Hz), 7,37 |
| (1H, t, 3 = 8 Hz), 7,27 (1H, d, 3 = 8 Hz), 7,26 (2H, d, |
| 3=8 Hz), 7,08 (2H, d, 3 = 8 Hz), 6,92 (1H, ), 5,46 |
| (2H, s), 2,73 (2H, t, 3 = 8 Hz), 2,49 (6H, s), 1,74-1,65 |
| (2H, m), 0,89 (3H, t, 3 = 8 Hz). |
(16) (CCX) képletü vegyület
| NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d^, $ ) : | |||||||
| 9,08 (1H, | s), 8,91 (1H, | s), 7 | ,71 (1H, | d, 3 = 8 Hz), | |||
| 7,55 | (1H, | t, 3 = 8 | Hz), | 7,44 | (1H, t, | 3 = ( | Hz), 7,34 |
| (lh, | d, 3 | = 8 Hz), | 7,30 | (2H, | d, 3 = 8 | Hz) , | 7,23 (2H, |
| 3=8 Hz), | 5,54 (2H, s), | 2,89 (2H, t, 3 = | 8 | Hz), | ||
| 1,81-1,75 | (2H, m), 0,95 | (3H, t, 3 = 8 Hz) | • | |||
| (17) (CCXI) képlei | ;ű vegyület | |||||
| NMR-spektrum (400 | MHz, DMSO-dg, | á ): | ||||
| 7,67 (1H, | td, 3=8 Hz, | 1 Hz), 7,65 (1H, | d, | 3 = | 8 | Hz) , |
| 7,57 (1H, | td, 3=8 Hz, | 1 Hz), 7,52 (1H, | d, | 3 = | 8 | Hz), |
| 7,12 (2H, | d, 3 = 8 Hz), | 7,05 (2H, d, 3 = | 8 | Hz) , | 6: | ,92 |
(1H, s), 5,54 (2H, s), 2,49 (3H, s), 2,44 (3H, s),
2,17-2,11 (1H, m), 0,99-0,95 (4H, m).
(18) (XXXIV) képletü vegyület
NMR-spektrum (400
MHz, DMSO-dg,
7,71 (1H, dd, 3
7,44 (1H, td, 3
Hz, 1 Hz), 7,55 (1H, td, 3 = 8 Hz, 1 Hz),
Hz, 1 Hz), 7,34 (lh, dd, 3 = 8 Hz, 1 Hz),
7,29 (2H, d, 3 = 8 Hz), 7,23 (2H, d, 3 = 8 Hz), 6,95 (1H, s), 5,60 (2H, s), 2,49 (3H, s), 2,45 (3H, s),
2,25-2,18 (1H, m), 1,05-1,00 (4H, m).
(19) (XXXVII) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d^, c) ):
8,12 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,54 (td,
1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,49 (dd, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,08 (d, 2H, 3 = 8 Hz), 7,05 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,02 (d, 2H, 3 = 8 Hz), 5,45 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
(20) (CCXII) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d^,á ):
8,54 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,68-7,62 (m, 2H),
7,56 (td, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,49 (d, 1H, 3 = 8 Hz), 7,24 (d, 2H, 3 = 8 Hz), 7,12 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,05 (d, 2H, 3 = 8 Hz), 5,49 (s, 2H), 2,58 (s, 3H).
(21) (CCXIII) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, COCl^, cf ):
8,22 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,74 (d, 1H, 3 = 8 Hz), 7,62 (td, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,51-7,40 (m, 4H), 7,27 (d, 2H, 3 = 8 Hz), 7,05 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 5,54 (s, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,60 (s, 3H).
(22) (CCXIV) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, CDC1^} b );
| 8,32 | (d, | 1H, 3 | = 5 | Hz), | 8,24-8,17 | (széles s, | |
| 7,40 | (d, | 1H, 3 | = 8 | Hz), | 7,63 (td, | 1H, | 3 = 8 |
| 7,52 | (d, | 2H, 3 | = 8 | Hz), | 7,48-7,39 | (m, | 4H), 7 |
| ih, ; | ] = | 5 Hz), | 5,59 | (s, | 2H), 2,72 | (s, | 3H). |
1Η),
(23) (CCXV) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, CDCl^, & ):
8,16 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,02 (d, lh, 3
Hz), 2,73 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).
(24) (CCXVI) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, CDCl^, c> ):
8,30 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 8,28 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, 3 = 5 Hz),
2,70 (s, 3H).
(25) (CCXVII) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, CDCl^, c) ):
| 8,36 | (dd, | 1H, | 3 = | 1 | Hz , | 5 | Hz), | 8,03 | (dd, | 1H, | 3 = 8 | Hz, | 1 | Hz) |
| 7,81 | (dd, | lh, | 3 = | 8 | Hz, | 1 | Hz), | 7,51 | (td, | lh, | 3 = 8 | Hz, | 1 | Hz) |
| 7,40 | (td, | 1H, | 3 = | 8 | Hz, | 1 | Hz), | 7,31 | (dd, | 1H, | 3 = 8 | Hz, | 1 | Hz) |
7,24 (d, 2H, 3 = 8 Hz), 7,23 (dd, 1H, 3 = 5 Hz, 8 Hz),
7,18 (d, 2H, 3 = 8 Hz), 5,54 (s, 2H), 3,61 (s, 3H),
2,87 (q, 3 = 8 Hz), 1,41 (t, 3H, 3 = 8 Hz).
(26) (CCXVIII) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, CDCl^, á ):
8,33 (dd, 1H, 3 = 1 Hz, 5 Hz), 7,95 (dd, 1H, 3 = 1 Hz,
Hz), 7,82 (dd, 1H, 3 = 1 Hz, 8 Hz), 7,52 (td, 1H, = 8 Hz, 1 Hz), 7,41 (td, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,33 (dd, 1H, 3 = 1 Hz, 8 Hz), 7,27 (s, 4H), 7,21 (dd, 1H, = 5 Hz, 8 Hz), 5,67 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,06-1,96 • « (m, 1H), 1,28-1,21 (m, 2H), 1,11-1,04 (m, 2H).
(27) (CCXIX) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, CDCl-j, á ):
8,46 (dd, lh, 3 = 1 Hz, 5 Hz), 7,84 (dd, 1H, 3 = 1 Hz,
Hz), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,41 (td, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz),
| 7,31 | (dd, | 1H, 3 | = ] | . Hz, 8 Hz), 7,28 (d, 2H | ,3 = 8 | Hz) , | |
| 7,15 | (d, | 2H, 3 = | 8 | Hz), 7,09 (dd, 1H, | 3 = | 5 Hz, 8 | Hz) , |
| 5,51 | (s, | 2H), 3, | 64 | (s, 3H), 2,07-1,95 | (m, | 2H), 1, | 43-1,35 |
| (m, | 2H), | 1,16-1, | 08 | (m, 2H). |
(28) (CCXX) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, CDClp á ):
8,19 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,70 (d, 1H, 3 = 8 Hz), 7,37 (dd, 1H, 3 = 2 Hz, 8 Hz), 7,31 (d, 1H, 3 = 2 Hz),
| 7,25-7,20 (m, 4H), 7,01 | (d, | 1H, 3 = 5 | Hz), | 5,63 (s, 2H), |
| 3,61 (s, 3H), 2,65 (s, | 3H), | 2,00-1,92 | (m, | 1H), 1,24-1,17 |
| (m, 2H), 1,08-1,00 (m, | 2H). | |||
| (29) (CCXXI) képletü vegyület | ||||
| NMR-spektrum (400 MHz, CDCl-j, < | í ): | |||
| 7,95 (d, 1H, 3 = 8 Hz), | 7,82 | : (dd, lh, | 3 = | 1 Hz, 8 Hz), |
7,51 (td, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,40 (td, 1H, 3 = 8 Hz,
Hz), 7,31 (dd, 1H, 3 = 1 Hz, 8 Hz), 7,25 (d, 2H, 3 = 8 Hz),
7,23 (d, 1H, 3 = 8 Hz), 7,17 (d, 2H, 3 = 8 Hz), 5,49 (s,
2H), 3,62 (s, 3H), 2,83 (q, 2H, 3 = 8 Hz), 1,39 (t, 3H, = 8 Hz).
(30) (CCXXII) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, CDCl-j, ó ):
7,86 (d, 1H, 3 = 8 Hz), 7,53 (td, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), • · « * · ·
| 7,46 | (d | J | 1H, 3 = 8 | Hz), | 7,42 | (td, lh, 3 = 8 Hz, 1 Hz), |
| 7,32 | (d | 9 | 1H, 3 = 8 | Hz), | 7,27 | (d, 2H, 3 = 8 Hz), 7,14 |
| (d, | lh, | 3 | = 8 Hz), | 7,06 | (d, | 2H, 3 = 8 Hz), 5,38 (s, |
| 2H), | 3, | 65 | (s, 3H), | 2,93 | (q, | 2H, 3 = 8 Hz), 1,46 |
(t, 3H, 3 = 8 Hz).
(31) (CCXXIII) képletü vegyület NMR-spektrum (400 MHz, CDC13, $ ):
8.40 (d, 1H, 3 = 2 Hz), 8,14 (d, 1H, 3 = 2 Hz), 7,83 (dd,
1H, 3 = 1 Hz, 8 Hz), 7,51 (td, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz),
7.40 (td, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,30 (dd, 1H, 3 = 1 Hz,
Hz), 7,25 (d, 2H, 3 = 8 Hz), 7,17 (d, 2H, 3 = 8 Hz),
5,50 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,87 (q, 2H, 3 = 8 Hz),
1.40 (t, 3H, 3 = 8 Hz).
(32) (CCXXIV) képletü vegyület
| NMR-spektrum | (400 MHz, CDC | i3, í | ): | ||||
| 8,18 | (d, 1H, 3 = 2 | Hz), | 7,82 | -7, | 19 | (m, | 2H), 7,51 (td, 1H |
| 33 = | 8 Hz, 1 Hz), | 7,40 ( | td, | 1H, | 3 | = 8 | Hz, 1 Hz), 7,30 |
| (dd, | 1H, 3 = 1 Hz, | 8 Hz) | , 7, | 23 | (d, | 2H, | 3=8 Hz), 7,15 |
| (d, : | 2H, 3 = 8 Hz), | 5,51 | (s, | 2H) | , 3 | ,61 | (s, 3H), 2,80 |
| (t, : | 2H, 3 = 8 Hz), | 2,48 | (s, | 3H) | , i | ,90- | 1,78 (m, 2H), |
| 1,00 | (t, 3H, 3 = 8 | Hz). | |||||
| (33) (CCXXV) | képletü vegyü | let | |||||
| NMR-spektrum | (400 MHz, CDC | i3, J | ): | ||||
| 8,28 | (s, 1H9, 7,82 | (dd, | 1H, | 3 = | 1 | Hz, | 8 Hz), 7,51 (td, |
1H,X 3 - 8 Hz, 1 Hz), 7,41 (td, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz),
7,31 (dd, 1H, 3 = 1 Hz, 8 Hz), 7,25 (d, 2H, 3 = 8 Hz),
7,15 (d, 2H, 3 = 8 Hz), 5,50 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), • *
- 87 2,83 (t, 2H, 3 = 8 Hz), 2,12 (s, 3H), 1,87-1,75 (m, 2H), 1,01 (t, 3H, 3 = 8 Hz).
(34) (CCXXVI) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, CDCl-j, á ):
8,30 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,83 (dd, 1H, 3 = 1 Hz, 8 Hz),
7,52 (td, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,41 (td, 1H, 3 = 8 Hz,
Hz), 7,32 (dd, 1H, 3 = 1 Hz, 8 Hz), 7,27 (d, 2H, 3=8 Hz), 7,02 (d, 2H, 3 = 8 Hz), 6,83 (d, 1H, 3=5 Hz), 5,71 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,98-1,89 (m, 1H) , 1,39-1,32 (m, 2H), 1,11-1,03 (m, 2H).
(35) (CCXXVII) képletü vegyület
o.p.: 235-238 °C
NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d^, á ):
8,32 (dd, lh, 3 = 1 Hz, 5 Hz), 8,20 (dd, 1H, 3 = 1 Hz,
Hz), 7,70 (dd, lh, 3 = 1 Hz, 8 Hz), 7,54 (td, 1H, = 8 Hz, 1 Hz), 7,44 (td, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,34 (dd, 1H, 3 = 1 Hz, 8 Hz), 7,30-7,24 (m, 3H), 7,20 (d, 2H), 5,56 (s, 2H), 2,89 (q, 2H, 3 = 8 Hz), 1,29 (t, 3H, 3 = 8 Hz).
(36) (CCXXVIII) képletü vegyület
o.p. : 246,5-248,5 °C
NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, á ):
8,27 (dd, 1H, 3 = 1 Hz, 5 Hz), 7,92 (dd, 1H, 3 = 1 Hz,
Hz), 7,71 (dd, 1H, 3 = 1 Hz, 8 Hz), 7,54 (td, 1H, = 8 Hz, 1 Hz), 7,43 (td, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,34 (dd, 1H, 3 = 1 Hz, 8 Hz), 7,29 (s, 4H), 7,23 (dd, 1H, 3 = 5 Hz, 8 Hz), 5,67 (s, 2H), 2,37-2,19 (m, 1H), ·»»····*·· · · · · ·· · «·· · ·· ··*♦· · · · ·
- 88 1,13-1,02 (m, 4H).
(37) (CCXXIX) képletü vegyület
o.p.: 227-229 °C
NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d^, J ):
8,31 (dd, 1H, 3 = 1 Hz, 5 Hz), 7,94 (dd, 1H, 3 = 1 Hz,
Hz), 7,71 (dd, 1H, 3 = 1 Hz, 8 Hz), 7,54 (td, 1H, = 8 Hz, 1 Hz), 7,43 (td, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,34 (dd, 1H, 3 = 1 Hz, 8 Hz), 7,31 (d, 2H, 3 = 8 Hz), 7,24 (d, 2H, 3 = 8 Hz), 7,17 (dd, 1H, 3 = 5 Hz, 8 Hz), 5,69 (s, 2H), 2,41-2,33 (m, 1H), 1,19-1,06 (m, 4H).
(38) (CCXXX) képletü vegyület
o.p.: 256-259 °C
NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d^, á ):
8,13 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,74 (d, 1H, 3 = 8 Hz), 7,51 (dd, 1H, 3 = 2 Hz, 8 Hz), 7,40 (d, 1H, 3 = 2 Hz), 7,31 (d, 2H, 3 = 8 Hz), 7,27 (d, 2H, 3 = 8 Hz), 7,05 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 5,65 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,32-2,24 (m, 1H), 1,08-1,00 (m, 4H).
(39) (CCXXXI) képletü vegyület
o.p. : 248-251 °C
NMR-spektrum (400 MHz, DMS0-d6> á ):
12,75 (széles s, 1H), 8,10 (d, 1H, 3 =8 Hz), 7,72 (d, 1H, 3 = 8 Hz), 7,55 (t, 1H, 3 = 8 Hz), 7,44 (t, 1H, 3 = 8 Hz), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,31 (d, 2H, 3 = 8 Hz), 7,18 (d, 2H, 3 = 8 Hz), 5,53 (s, 2H), 2,87 (q, 2H, 3=8 Hz), 1,28 (t, 3H, 3 = 8 Hz).
(40) (CCXXXII) képiétű vegyület • ·
o.p.: 280-282 °C
NMR-spektrum (400 MHz, DMS0-d6, <í ):
12,74 (széles s, 1H), 8,06 (d, 1H, 3 = 8 Hz), 7,71 (dd, 1H, 3 = 1 Hz, 8 Hz), 7,55 (td, 1H, 3=8 Hz. 1 Hz),
7,44 (td, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,33 (dd, 1H, 3 = 1 Hz,
Hz), 7,32-7,28 (m, 3H), 7,16 (d, 2H, 3 = 8 Hz), 5,60 (s, 2H), 2,93 (q, 2H, 3 = 8 Hz), 1,30 (t, 3H, 3 = 8 Hz).
(41) (CCXXXIII) képletü vegyület
o.p.: 235-237 °C
NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d,, ):
□
8,42 (d, 1H, 3 = 2 Hz), 8,32 (d, 1H, 3 = 2 Hz), 7,71 (dd, 1H, 3 = 1 Hz, 8 Hz), 7,55 (td, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz),
7,44 (td, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,33 (dd, 1H, 3 = 1 Hz,
Hz), 7,28 (d, 2H, 3=8 Hz), 7,20 (d, 2H, 3 = 8 Hz),
5,55 (s, 2H), 2,91 (q, 2H, 3 = 8 Hz), 1,28 (t, 3H, 3 = = 8 Hz).
(42) (CCXXXIV) képletü vegyület
o.p.: 208-210 °C
NMR-spektrum (400 MHz, DMS0-d6, á ):
8,16 (d, 1H, 3 = 2 Hz), 7,83 (d, 1H, 3 = 2 Hz), 7,70
| (dd, | 1H, 3 = 1 Hz, | 8 Hz), | 7,54 | (td, | 1H, | 3 = 8 Hz, 1 Hz), |
| 7,43 | (td, 1H, 3 = 8 | Hz, 1 | Hz), | 7,33 | (dd, | 1H, 3 = 1 Hz, |
| 8 Hz), 7,27 (d, 2H, | 3 = 8 | Hz) , | 7,17 | (d, | 2H, 3 = 8 Hz), | |
| 5,53 | (s, 2H), 2,82 | (t, 2H, | 3 = | 8 Hz) | , 2, | 42 (s, 3H), |
1,80-1,70 (m, 2H), 0,94 (t, 3H, 3 = 8 Hz).
(43) (CCXXXV) képletü vegyület
o.p. : 189-191 °C
NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d^, 0 ) :
12,73 (széles s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H, = 1 Hz, 8 Hz), 7,55 (td, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,44 (td, 1H, 3 = 8 Hz, 1 Hz), 7,33 (dd, lh, 3 = 1 Hz, 8 Hz), 7,28 (d, 2H, 3 = 8 Hz), 7,18 (d, 2H, 3 = 8 Hz), 5,55 (s, 2H), 2,85 (t, 2H, 3 = 8 Hz), 2,61 (s, 3H), 1,80-1,69 (m, 2H), 0,95 (t, 3H, 3 = 8 Hz).
(43) (CCXXXVI) képletü vegyület
NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, S ):
8,16 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,70 (d, 1H, 3 = 8 Hz), 7,54 (t, 1H, 3 = 8 Hz), 7,43 (t, 1H, 3 = 8 Hz), 7,35 (d, 1H, 3 = 8 Hz), 7,32 (d, 2H, 3 = 8 Hz), 7,02 (d, 2H, 3=8 Hz), 6,90 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 5,83 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,31-2,23 (m, 1H), 1,15-1,02 (m, 4H).
Claims (11)
1. Eljárás az (I) általános képleté bifenil-metán-szárma- zékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - a kép letben r! jelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil- vagy halogén-alkilcsoport vagy -S-r\ -SO2-r\ -C=C-R^ vagy -(Ch^p-OR? általános képletü csoport, és az utóbbi képletekben R? jelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloal kil- vagy halogén-alkilcsoport és p értéke 0 vagy 1, _A1=A2-A3=A4- csoport -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-,
-CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N- vagy -CH=N-CH=Nképletü csoportot jelent,
2 3
R és R egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, karbamoil- vagy cianocsoportot jelent,
R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R3 jelentése lH-tetrazol-5-il-, karboxil- vagy észterezett karboxilesöpört, és
R^ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy hidroxil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport -, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokból a szerves kémiából jól ismert módszerekkel a tárgy szerinti vegyüle teket előállítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R3 helyén karboxilcso- portot hordozó (I) általános képleté bifenil-metán-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jelle92 * ·♦· 9 <« ···« * · ♦ · a · * * · ··· *·* « ··«·· ·« · *· « m e z v e , hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás R^ helyén lH-tetrazol-5-il-csoportot hordozó (I) általános képletú bifenil-metán-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás R^ helyén az alkil részben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportot hordozó (I) általános képletú bifeni1-metán-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás R^ helyén metil-, etil-, propil-, metoxi-, etoxi- vagy ciklopropil-csoportot hordozó (I) általános képletú bifenil-metán-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
12 3 4
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás -A =A -A =A - általános képletú csoportként -CH=CH-CH=N- képletú csoportot hordozó (I) általános képletú bifenil-metán-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
2 1
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás R helyén az A atomhoz kapcsolódó hidrogénatomot és R^ helyén az A^ atomhoz kapcso2 1 lódó metilcsoportot, vagy R helyen az A atomhoz kapcsolódó metil3 3 csoportot és R helyén az A atomhoz kapcsolódó metilcsoportot vagy
2 1 3
R helyén az A atomhoz kapcsolódó metilcsoportot és R helyén az
A^ atomhoz kapcsolódó hidrogénatomot hordozó (I) általános képletü ♦··· ·« • a · · bifenil-metán-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve , hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás R helyén hidrogénatomot és R^ helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletü bifenil-metán-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azza 1 jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 7-metil-2-(n-propil)-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin vagy 3-/(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil/-2-ciklopropil-7-metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső következő vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására:
2- Etil-7-metil-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
3- /(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil/-7-metil-2-(n-propil)-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
2- ciklopropil-7-metil-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/--3H-imidazo/4,5-b/piridin;
3- /(5'-klór-2'-(lH-tetraZol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-7-metil···· ·' • · * · · i • · · ··· ♦♦· · • ••· · Λ · « · · · <* ·* ·· ·» ·«
94 -2-(n-propil)-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
3-/(2'-karboxi-5'-klór-bifenil-4-il)-metil/-2-ciklopropil-7-metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
2-(n-propil)-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
2-metoxi-7-metil-3/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
2- ciklopropil-5,7-dimetil-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-
-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
3- /(2'-karboxi-bifenil-4-il)-n)etil/-2-ciklopropil-5,7-dimetil-
-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
5,7-dimetil-2-(n-propil)-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-
-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
3-/(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil/-2-(n-propil)-5,7-dimetil-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
2-etoxi-7-metil-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
7-metil-2-(n-propoxi)-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
7-metil-2-(l-propinil)-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
2- (etil-tio)-7-metil-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-
-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
3- /(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil/-2-etil-7-metil-3H-imidazo- /4,5-b/piridin;
2- etoxi-5,7-dimetil-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-
-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
5.7- dimetil-2-metoxi-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-
-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
5.7- dimetil-2-(n-propoxi)-3-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-
-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
3- /(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil/-2-etoxi-7-metil-3H-ifnidazo/4,5-b/piridin;
3-/(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil/-2-metoxi-7-metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
3-/(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil/-7-metil-2-(n-propoxi)-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
3-/(2'-karboxi-bifenil-4-iJ.)-metil/-5,7-dimetil-2-etoxi-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
3-/(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil/-5,7-dimetil-2-metoxi-3H-imidazo/4,5-b/piridin;
3-/(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil/-5,7-dimetil-2-propoxi-3H-imidazo/4,5-b/piridin, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
11. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont sze rinti eljárással előállított (I) általános képletü bifenil-metán-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben r! jelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil- vagy • ·♦·· ·· *· ···« • · · · · 4 • · Λ · ··· ··· · ···· · · · · · · · halogén-alkilesöpört vagy -S-R7, -SC^-R^, -C=C-R7 vagy
-(CH2)p-0R7 letekben R7 általános képletü csoport, és az utóbbi képjelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil- vagy halogén-alkilcsoport és p értéke 0 vagy 1, _A1=A2-A3=A4- csoport -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-,
-CH = N-CH = CH-, -CH = CH-N = CH-, -CH = CH-CH = N- vagy -CH = N-CH = Nképletű csoportot jelent,
2 3
R és R egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, karbamoil- vagy cianocsoportot jelent,
R4 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R^ jelentése lH-tetrazol-5-i1-, karboxil- vagy észterezett karboxilcsoport, és r6 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy hidroxil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25176189 | 1989-09-29 | ||
| JP33664089 | 1989-12-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU906243D0 HU906243D0 (en) | 1991-03-28 |
| HUT55367A true HUT55367A (en) | 1991-05-28 |
Family
ID=26540341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU906243A HUT55367A (en) | 1989-09-29 | 1990-09-27 | Process for producing biphenylmethane derivatives including condensed carbo or heterocyclic imidazole unit, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5328911A (hu) |
| EP (3) | EP0420237B1 (hu) |
| JP (2) | JP2608341B2 (hu) |
| KR (1) | KR930000168B1 (hu) |
| CN (1) | CN1025331C (hu) |
| AT (3) | ATE152451T1 (hu) |
| AU (1) | AU641685B2 (hu) |
| CA (1) | CA2026533A1 (hu) |
| DD (1) | DD299301A5 (hu) |
| DE (3) | DE69025687T2 (hu) |
| DK (1) | DK0420237T3 (hu) |
| ES (1) | ES2085876T3 (hu) |
| FI (1) | FI94527C (hu) |
| GR (1) | GR3019239T3 (hu) |
| HU (1) | HUT55367A (hu) |
| IE (1) | IE70593B1 (hu) |
| MX (1) | MXPA95000470A (hu) |
| NO (1) | NO176912C (hu) |
| NZ (1) | NZ235469A (hu) |
| PT (1) | PT95464B (hu) |
| RU (1) | RU2024521C1 (hu) |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0273071A (ja) * | 1988-09-09 | 1990-03-13 | Sumitomo Chem Co Ltd | ベンズイミダゾール誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤 |
| IE64514B1 (en) * | 1989-05-23 | 1995-08-09 | Zeneca Ltd | Azaindenes |
| GB8911854D0 (en) * | 1989-05-23 | 1989-07-12 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US5223499A (en) * | 1989-05-30 | 1993-06-29 | Merck & Co., Inc. | 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists |
| US5332744A (en) * | 1989-05-30 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists |
| IL94390A (en) * | 1989-05-30 | 1996-03-31 | Merck & Co Inc | The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them |
| IL95975A (en) * | 1989-10-24 | 1997-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US5250554A (en) * | 1989-10-24 | 1993-10-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors |
| EP0443983B1 (de) * | 1990-02-19 | 1996-02-28 | Ciba-Geigy Ag | Acylverbindungen |
| DE4006693A1 (de) * | 1990-03-01 | 1991-09-05 | Schering Ag | Neue benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| US5196444A (en) * | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
| US5703110A (en) * | 1990-04-27 | 1997-12-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzimidazole derivatives, their production and use |
| US6004989A (en) | 1990-04-27 | 1999-12-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzimidazole derivatives, their production and use |
| US5194379A (en) * | 1990-05-11 | 1993-03-16 | Merck & Co., Inc. | Microbial transformation process for the preparation of hydroxylanol imidazo (4,5-b) pyridines useful as angiotensin II receptor antagonists |
| DE69130192T2 (de) * | 1990-06-08 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel Inc | Benzimidazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| FR2674523A1 (fr) * | 1991-03-28 | 1992-10-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR2670489B1 (fr) * | 1990-12-18 | 1994-10-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| DE4023215A1 (de) * | 1990-07-21 | 1992-01-23 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE4023369A1 (de) * | 1990-07-23 | 1992-01-30 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| RU1836357C (ru) * | 1990-07-23 | 1993-08-23 | Др.Карл Томэ ГмбХ | Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами |
| EP0470543A1 (de) * | 1990-08-10 | 1992-02-12 | Dr. Karl Thomae GmbH | Heterocyclische Imidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur ihrer Herstellung |
| US5210206A (en) * | 1990-09-10 | 1993-05-11 | Abbott Laboratories | 1,3-oxazolyl substituted biphenyl |
| AU636066B2 (en) * | 1990-10-30 | 1993-04-08 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Thienoimidazole derivatives, their production and use |
| SI9210098B (sl) * | 1991-02-06 | 2000-06-30 | Dr. Karl Thomae | Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo |
| TW274551B (hu) * | 1991-04-16 | 1996-04-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| MX9202300A (es) * | 1991-05-16 | 1992-11-01 | Glaxo Group Ltd | Derivados de benzofurano, procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene. |
| IL102183A (en) * | 1991-06-27 | 1999-11-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them |
| SG42942A1 (en) * | 1991-09-10 | 1997-10-17 | Tanabe Seiyaku Co | Imidazopyridine derivatives and process for preparation thereof |
| TW300219B (hu) * | 1991-09-14 | 1997-03-11 | Hoechst Ag | |
| TW284688B (hu) * | 1991-11-20 | 1996-09-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| GB9201715D0 (en) * | 1992-01-28 | 1992-03-11 | Ici Plc | Chemical process |
| DE4219534A1 (de) * | 1992-02-19 | 1993-12-16 | Thomae Gmbh Dr K | Substituierte Biphenylylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5208234A (en) * | 1992-03-10 | 1993-05-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted imidazole phosphonic and phosphinic acid derivatives |
| EP0602246A4 (en) * | 1992-03-25 | 1995-07-05 | Green Cross Corp | ISOINDAZOLE COMPOUND. |
| DE4305602A1 (de) * | 1992-06-17 | 1993-12-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| CA2139930A1 (en) * | 1992-07-10 | 1994-01-20 | Alan Martin Birch | Dioxycyclobutene derivatives as angiotensin ii antagonists |
| AU675660B2 (en) * | 1992-07-17 | 1997-02-13 | Merck & Co., Inc. | Substituted biphenylmethylimidazopyridines |
| EP0627433B1 (en) * | 1992-12-07 | 2003-03-05 | Eisai Co., Ltd. | Process for producing imidazopyridine derivative and intermediate |
| RU2109736C1 (ru) * | 1992-12-17 | 1998-04-27 | Санкио Компани Лимитед | Производные бифенила и способ их получения |
| DE4320432A1 (de) * | 1993-06-21 | 1994-12-22 | Bayer Ag | Substituierte Mono- und Bipyridylmethylderivate |
| US5338740A (en) * | 1993-07-13 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Angiotensin II receptor antagonists |
| KR0151816B1 (ko) * | 1994-02-08 | 1998-10-15 | 강박광 | 신규의 치환된 피리딜 이미다졸 유도체 및 그의 제조방법 |
| US5753672A (en) * | 1994-04-19 | 1998-05-19 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same |
| US6110923A (en) * | 1994-06-22 | 2000-08-29 | Biochem Pharma Inc. | Method for treating cancer using novel substituted purinyl derivatives with immunomodulating activity |
| FR2725987B1 (fr) * | 1994-10-19 | 1997-01-10 | Sanofi Sa | Procede pour la preparation d'un derive de tetrazole sous deux formes cristallines et nouvelle forme cristalline de ce derive |
| ATE225173T1 (de) * | 1995-08-02 | 2002-10-15 | Univ Newcastle Ventures Ltd | Benzimidazol verbindungen |
| US6071931A (en) * | 1995-10-06 | 2000-06-06 | Novartis Ag | AT1 -receptor antagonists for preventing and treating postischemic renal failure and for protecting ischemic kidneys |
| TW526202B (en) * | 1998-11-27 | 2003-04-01 | Shionogi & Amp Co | Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity |
| NZ587909A (en) | 1998-12-23 | 2012-05-25 | Novartis Ag | Process of making a compressed tablets containing valsartan and microcrystalline cellulose |
| US6465502B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-10-15 | Novartis Ag | Additional therapeutic use |
| CN101011390A (zh) | 1999-01-26 | 2007-08-08 | 诺瓦提斯公司 | 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用 |
| US6211217B1 (en) | 1999-03-16 | 2001-04-03 | Novartis Ag | Method for reducing pericardial fibrosis and adhesion formation |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| DE10335027A1 (de) | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten |
| AU2003242984A1 (en) * | 2003-04-07 | 2004-11-01 | Hetero Drugs Limited | A novel crystalline form of irbesartan |
| EA011281B1 (ru) | 2004-12-21 | 2009-02-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Макролиды |
| EP1908469A1 (en) | 2006-10-06 | 2008-04-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats |
| WO2008096829A1 (ja) | 2007-02-07 | 2008-08-14 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | ３環系化合物 |
| AU2008261102B2 (en) | 2007-06-04 | 2013-11-28 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| KR101009383B1 (ko) | 2008-04-30 | 2011-01-19 | 켐젠주식회사 | 고순도의2-부틸-3-[[2'-(1에이취-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 화합물의제조방법 |
| CA2930674A1 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| JP2011528375A (ja) | 2008-07-16 | 2011-11-17 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| KR20130076046A (ko) * | 2011-12-28 | 2013-07-08 | 한미약품 주식회사 | 타이로신 카이네이즈 억제 활성을 갖는 신규 이미다조피리딘 유도체 |
| JP2016514670A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
| CA2905438A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| JP6606491B2 (ja) | 2013-06-05 | 2019-11-13 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法 |
| EA202090205A1 (ru) | 2017-07-07 | 2020-06-02 | Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх | Антагонист рецептора ангиотензина ii для предотвращения или лечения системных заболеваний у котов |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| US4870186A (en) * | 1987-05-22 | 1989-09-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
| US4820843A (en) * | 1987-05-22 | 1989-04-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
| US4874867A (en) * | 1987-05-22 | 1989-10-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
| US4880804A (en) * | 1988-01-07 | 1989-11-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles |
| US4916129A (en) * | 1989-01-19 | 1990-04-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives |
| DE3928177A1 (de) * | 1989-04-08 | 1991-02-28 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA2016710A1 (en) * | 1989-05-15 | 1990-11-15 | Prasun K. Chakravarty | Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists |
| GB8911854D0 (en) * | 1989-05-23 | 1989-07-12 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| IE64514B1 (en) * | 1989-05-23 | 1995-08-09 | Zeneca Ltd | Azaindenes |
| IL94390A (en) * | 1989-05-30 | 1996-03-31 | Merck & Co Inc | The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them |
| EP0415886A3 (en) * | 1989-08-30 | 1991-10-23 | Ciba-Geigy Ag | Aza compounds |
| IL95975A (en) * | 1989-10-24 | 1997-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them |
| IL96019A0 (en) * | 1989-10-31 | 1991-07-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| EP0434038A1 (en) * | 1989-12-22 | 1991-06-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Fused imidazole derivatives, their production and use |
| US5196444A (en) * | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
| CA2041763A1 (en) * | 1990-05-11 | 1991-11-12 | Sheih-Shung T. Chen | Microbial transformation process for antihypertensive products |
| JPH04235974A (ja) * | 1990-06-08 | 1992-08-25 | Roussel Uclaf | 新規なイミダゾール誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 |
| DE69130192T2 (de) * | 1990-06-08 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel Inc | Benzimidazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| CA2044806A1 (en) * | 1990-07-18 | 1992-01-19 | Roland Jaunin | Purine derivatives |
| RU1836357C (ru) * | 1990-07-23 | 1993-08-23 | Др.Карл Томэ ГмбХ | Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами |
| EP0470543A1 (de) * | 1990-08-10 | 1992-02-12 | Dr. Karl Thomae GmbH | Heterocyclische Imidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur ihrer Herstellung |
-
1990
- 1990-09-06 IE IE324290A patent/IE70593B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 FI FI904424A patent/FI94527C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-09-13 US US07/583,025 patent/US5328911A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-21 AU AU63075/90A patent/AU641685B2/en not_active Ceased
- 1990-09-26 NZ NZ235469A patent/NZ235469A/xx unknown
- 1990-09-27 EP EP90118565A patent/EP0420237B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-27 DK DK90118565.2T patent/DK0420237T3/da active
- 1990-09-27 AT AT94109556T patent/ATE152451T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-27 EP EP94109556A patent/EP0628557B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-27 NO NO904202A patent/NO176912C/no unknown
- 1990-09-27 EP EP94101415A patent/EP0598702B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-27 DE DE69025687T patent/DE69025687T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-27 ES ES90118565T patent/ES2085876T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-27 DE DE69032414T patent/DE69032414T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-27 AT AT94101415T patent/ATE167186T1/de active
- 1990-09-27 AT AT90118565T patent/ATE134998T1/de active
- 1990-09-27 DE DE69030631T patent/DE69030631T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-27 HU HU906243A patent/HUT55367A/hu unknown
- 1990-09-28 RU SU904831238A patent/RU2024521C1/ru active
- 1990-09-28 DD DD90344302A patent/DD299301A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-28 CA CA002026533A patent/CA2026533A1/en not_active Abandoned
- 1990-09-28 JP JP2257400A patent/JP2608341B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-28 PT PT95464A patent/PT95464B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-09-29 CN CN90108025A patent/CN1025331C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-29 KR KR1019900015702A patent/KR930000168B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-12-02 JP JP6299389A patent/JP2925962B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-12 MX MXPA95000470A patent/MXPA95000470A/es unknown
-
1996
- 1996-03-07 GR GR960400236T patent/GR3019239T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT55367A (en) | Process for producing biphenylmethane derivatives including condensed carbo or heterocyclic imidazole unit, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| CA2040955C (en) | Benzimidazole derivatives, their production and use | |
| US5962491A (en) | Benzimidazole derivatives and use thereof | |
| DE69233113T2 (de) | Kondensierte heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung | |
| SK338092A3 (en) | Substituted biphenylpyridones, method for their producing, pharmaceutical composition containing the same and their use | |
| US6355808B2 (en) | Benzimidazole compounds, their production and use | |
| JPH05208954A (ja) | 複素環で置換されたフエニル酢酸誘導体 | |
| US5298518A (en) | Biphenylmethane derivative and pharmacological use | |
| PL174330B1 (pl) | Nowe pochodne 3-oksadiazolilo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyny, nowe pochodne 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyny oraz sposób otrzymywania pochodnych 1,6-naftyrydyny | |
| RU2144022C1 (ru) | Эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их получения | |
| JPH06340658A (ja) | ベンゾイミダゾール誘導体 | |
| JPH05331149A (ja) | フェノール誘導体 | |
| IE83797B1 (en) | Benzimidazole derivatives, their production and use and use as angiotensin II antagonists | |
| CZ289405B6 (cs) | Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek je obsahující a intermediáty pro jejich výrobu | |
| IL97882A (en) | History of N-Aralkyl Benzimidazole, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them | |
| SI9200172A (en) | New 3-(substituted tetrazolyl)-4-oxo-4h-pyrrido-(1,2-a)pyrimidines, salts thereof, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |