FI94527C

FI94527C - Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen bifenyyli-imidatsopyridiinijohdannaisen valmistamiseksi

Info

Publication number: FI94527C
Application number: FI904424A
Authority: FI
Inventors: Norio Minami; Naoki Yoneda; Toshiyuki Matsuoka; Kazutoshi Miyake; Nobuyuki Mori; Masayuki Matsukura; Osamu Hiroshima; Hiroki Ishihara; Takashi Musha; Sachiyuki Hamano
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1989-09-29
Filing date: 1990-09-07
Publication date: 1995-09-25
Also published as: FI94527B; EP0420237A1; DE69032414T2; DE69025687T2; DE69030631D1; DE69030631T2; ES2085876T3; EP0628557A1; PT95464B; KR910006287A; JPH03236377A; CA2026533A1; JPH07224059A; ATE152451T1; GR3019239T3; NO904202L; AU6307590A; NO176912B; ATE167186T1; DE69032414D1

Description

94527

ANALOGIAMENETELMÄ LÄÄKEAINEENA KÄYTTÖKELPOISEN BIFENYYLI-IMIDAT-SOPYRIDIINIJOHDANNAISEN VALMISTAMISEKSI

Keksintö koskee menetelmää uuden bifenyyli-imidatsopyridiinijoh-dannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivien suolojen valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia terapeuttisena aineena korkeaan verenpaineeseen ja/tai terapeuttisena aineena sydänvikaan.

Noin 20% kaikista japanilaisista, t.s. noin 20 miljoonaa tai sitäkin useampi japanilainen kärsii korkeasta verenpaineesta, ja korkea verenpaine on vakava riskitekijä erilaisissa aivosairauksissa, sydänsairauksissa, jne. Käytännössä on korkean verenpaineen lääkehoitoon nykyisin kliinisesti käytetty verenpainetta alentavia diureettisia tiatsidiaineita, β-salpaajia, kalsiuman-tagonisteja, ACE-inhibiittoreita, jne.

Korkean verenpaineen alkuperä ja patologia on kuitenkin hyvin erilaista, ja on vaikeata merkittävästi kontrolloida kaikkia korkean verenpaineen tyyppejä käyttämällä vain yhtä lääkettä.

Lisäksi, mitä tulee turvallisuuteen, β-salpaaja aiheuttaa sivuvaikutuksina sydämen heikkenemistä ja bronkiaalista toimintaa, ja diureetti aiheuttaa sellaisia sivuvaikutuksia kuin veren liiallinen virtsahappopitoisuus, epänormaali sokeriaineenvaihdunta ja epänormaali rasva-aineenvaihdunta, kun taas ACE-inhibiittori .aiheuttaa yskää sivuvaikutuksena.

Ylläkuvatuissa olosuhteissa on vielä haluttu erityyppisiä parempia verenpaineen alentajia, joiden vaikutukset tapahtuvat erilaisilla mekanismeilla.

Esimerkkejä alalla esitetyistä imidatsoliyhdisteestä, jolla on angiotensiini II-antagonistivaikutus, ovat ne, jotka on esitetty japanilaisissa patenttijulkaisuissa nrot 148788/1979, 71073/1981, 71074/1981, 98270/1982, 157768/1983 ja 23868/1988. Lisäksi japanilainen patenttijulkaisu nro 240683/1987 esittää 4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidatso[4,5-c)pyridiini-6-karboksyylihap-pojohdannaisia.

2 94527 EP-patenttijulkaisusta 400974 tunnetaan bifenyyli-imidatsolipy- ridiinijohdannaisia, joilla on kaava: H— CH, jossa -E-R6 on mm. alempi alkyyli.

EP-patenttijulkaisusta 399731 tunnetaan imidatsopyratsiini, imi-datsopyrimidiini, imidatsopyridatsiini, imidatsopyridiinibentso-aatti ja bifenyyli-imidatsolipyridiini, jossa Viimeksimainitulla johdannaisella on yllämainitun susbtituentin R6 vastaavalle subs-tituentille myös merkitys alempi alkyyli.

EP-patenttijulkaisusta 253310 tunnetaan substituoituja imidatso-leja, joilla on tetratsolyylilla tai karboksyyliryhmällä substi-tuoitu bifenyyliryhmä.

EP-patenttijulkaisusta 291969 tunnetaan lääkeaineiden välituotteina käyttökelpoisia bifenyylitetratsolijohdannaisia, joissa voi myös olla imidatsolirengas.

EP-patenttijulkaisusta 260 613 tunnetaan imidatsopyridiinijohdannaisia, joissa ei ole bifenyyliryhmää ja joissa imidatsoli-.rengas ei ole substituoitu muussa kuin typpiatomin kohdalla.

US-patenttijulkaisusta 4 880 804 tunnetaan bifenyylibentsimidat-solijohdannaisia, joilla on kaava: a

Tossa R3 on lähinnä alempi alkyyli.

il iti f Silti 1 i f ; 3 - 94527

Jokainen edellämainituista yhdisteistä eroaa rakenteeltaan tämän keksinnön yhdisteistä, jotka kuvataan tässä jäljessä.

Keksinnön yhteenveto Tämän keksinnön tekijät ovat vuosien ajan tehneet laajoja ja intensiivisiä tutkimuksia yhdisteestä, jolla on ei-peptidinen angiotensiini il-antagonistivaikutus, ja tuloksena näistä tutkimuksista ovat havainneet, että seuraavalla bifenyyli-imidat-sopyridiinijohdannaisella on erinomainen aktiivisuus.

Keksintö antaa käyttöön analogiamenetelmän lääkeaineena käyttökelpoisen bifenyyli-imidatsopyridiinijohdannaisen tai sen farmaseuttisesti sopivien suolojen valmistamiseksi, jolla on seu-raava kaava (I): p 1 p « N N — CH -χ V-'/ ^ A' A R* A*—A3 R3 ,äossa R1 on vety, alempi sykloalkyyli, halogenoitu alempi alkyy-li, -S-R7, -S02-R7, -CsC-R7 tai -(CH2)p-OR7, joissa R7 on vety, suoraketjuinen tai haarautunut alempi alkyyli, alempi sykloalkyyli tai halogenoitu alempi alkyyli, p on 0 tai 1, -A1=A2-A3=A4-on -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- tai -CH=CH-CH=N, R2 ja R3 ovat kukin vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, •

Rarbamoyyli tai syano, R4 on vety tai alempi alkyyli, R5 on 1H-tetratsol-5-yyli, karboksyyli (-COOH) tai metoksikarbonyyli ja R6 on vety, halogeeni, hydroksyyli tai alempi alkoksi.

On edullista, että R5 on karboksyyli tai lH-tetratsol-5-yyli.

4 - 94527

On edullista, että R1 on syklopropyyli, ja -A1=A2-A1=A2- on -CH=CH-CH=N-.

On edullista, että R2 on vety A*:ssä ja R1 on metyyli A1:ssa; R2 on metyyli A1:ssä ja R1 on metyyli A1:ssa; tai R2 on metyyli A1:ssä ja R1 on vety A1:ssa.

On edullista, että R2 on vety ja R6 on vety.

Seuraavat yhdisteet ovat edullisimpia: 3—[(2'-karboksyylibifenyl-4-yyli)metyyli]-2-syklopropyyli-7-me-tyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 2- syklopropyyli-7-metyyli-3-[{2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli>metyy1i]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini

Seuraavat yhdisteet ovat edullisia 3- [{5'-kloori-2 '-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli]-7-metyyli-2-n-propyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 3-{(2'-karboksibifenyl-4-yyli)metyyli}-2-etyylitio-7-metyyli-3H- imidatso[4,5-b]pyridiini • • · 3-{(2'-karboksi-5'-klooribifenyl4-yyli)metyyli}-2-syklopropyyli- 7-metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini t 2-metoksi-7-metyyli-3-[{2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli>-metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 2- syklopropyyli-5,7-dimetyyli-3-[{2'-(lH-tetratsol-5-yyli)-bi£enyl-4-yyli>metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini

Il . »11.1 LIU M i.£S : .

{(2'-karboksibifenyl-4-yyli)metyyli>-2-syklopropyyli-5,7-dime- 2 tyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 5 · 94527 2-etoksi-7-metyyli-3-[{2'-(lH-tetratsol-5-yyli)-bifenyl-4-yyli}-metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 7-metyyli-2-n-propoksi-3-[{2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli>-metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 7-metyyli-2-(1-propynyyli)-3-[{2'-(lH-tetratsol-5-yyli)-bifenyl- 4-yyli}metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 2-etyylitio-7-metyyli-3-[{2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yy-1i}-metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 2- etoksi-5,7-dimetyyli-3-[{2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli >-metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 5.7- dimetyyli-2-metoksi-3-[{2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 5.7- dimetyyli-2-n-propoksi-3-[{2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl- 4-yyli}metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 3- {(2'-karboksibifenyl-4-yyli)metyyli}-2-etoksi-7-metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini -3--( (2 '-karboksibifenyl-4-yyli)metyyli}-2-metoksi-7-metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 3-{(2'-karboksibifenyl-4-yy1i)metyy1i>-7-metyy1i-2-n-propoksi-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 3-{(2'-karboksibifenyl-4-yyli)metyyli}-5,7-dimetyyli-2-etoksi-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 3--((2'-karboksibifenyl-4-yyli)metyyli}-5/ 7-dimetyyli-2-metoksi-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 3-{(2'-karboksibifenyl-4-yyli)metyyli}-5,7-dimetyyli-2-propoksi- 3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 6 - 94527

Termi "alempi alkyyliryhmä" ylläkuvatussa R2:n, R3:n ja R*sn määritelmässä tämän keksinnön yhdisteissä on tarkoitettu merkitsevän suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja esimerkkejä näistä ovat metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, sek. butyyli-, tert. butyyli-, n-pentyyli- (amyyli-), isopentyyli-, neopentyy-li-, tert.pentyyli-, 1-metyylibutyyli-, 2-metyylibutyyli-, 1,2-dimetyylipropyyli-, n-heksyyli-, isoheksyyli-, 1-metyylipentyy-li-, 2-metyylipentyyli-, 3-metyylipentyyli-, 1,1-dimetyylibutyy-li-, 1,2-dimetyylibutyyli-, 2,2-dimetyylibutyyli, 1,3-dimetyyli-butyyli, 2,3-dimetyylibutyyli, 3,3-dimetyylibutyyli, 1-etyyli-butyyli-, 2-etyylibutyyli-, 1,1,2-trimetyylipropyyli-, 1,2,2-trimetyylipropyyli-, 1-etyyli-l-metyylipropyyli- ja l-etyyli-2-metyylipropyyliryhmät, joiden joukossa metyyli-, etyyli-, pro-pyyli-, isopropyyliryhmät jne. ovat edullisia ja metyyli- ja etyyliryhmät kaikkein toivoituimpia. Erityisesti metyyliryhmä on kaikkein toivotuin alempana alkyyliryhmänä R4sn määritelmässä.

Termin "alempi alkoksiryhmä" käytettynä R2:n ja R3:n määritelmässä on tarkoitettu merkitsevän alempaa alkoksiryhmää, joka on johdettu edellä kuvatusta alemmasta alkyyliryhmästä, kuten me-toksi, etoksi ja n-propoksi, joiden joukossa metoksiryhmä on Jfcoivotuin.

Termin "halogeeniatomi" R2:n, R3:n ja R6:n määritelmässä on tarkoitettu merkitsevän klooriatomia, bromiatomia, fluoriatomia tai vastaavaa.

Termin "halogenoitu alkyyliryhmä" on tarkoitettu merkitsevän ryhmää, jossa mikä tahansa yksi tai useampi alkyyliryhmän vety-atomeista on korvattu halogeeniatomilla, erityisesti fluoriato-milla.

Termin "sykloalkyyliryhmä" on tarkoitettu merkitsevän esim. syk-loalkyyliryhmää, jossa on 3-6 hiiliatomia, ja toivotuimpia

il : < liiti I ! t Äl I

7 . 94527 näistä ovat syklopropyyli- ja syklobutyyliryhmät.

Tässä keksinnössä kaavan -A1=A2-A3=A4- esittämä ryhmä on kaikkein toivotuimmin ryhmä, jota esittää kaava: -CH=CH-CH=N- ja ryhmä, jota esittää kaava: -N=CH-CH=CH- tulee seuraavana.

Edullisia esimerkkejä substituentista R2 ja R3 ovat alempi alkyy-liryhmä, ja toivotuin imidatsopyridiinirengas on monosubstituoi-tu metyyliryhmällä.

Termi "farmakologisesti sopiva suola" voi tarkoittaa mitä tahansa suolaa kunhan sitä voidaan käyttää tässä keksinnössä, ja esimerkkejä siitä ovat ammoniumsuola, natriumsuola, kaliumsuola, hydrokloridi, hydrobromidi, metaanisulfonaatti ja sulfaatti.

Lisäksi jotkut edelläolevista yhdisteistä voivat olla hydraatti-na tai optisesti aktiivisina isomeereinä. On itsestään selvää, että nämä yhdisteet kuuluvat tämän keksinnön piiriin.

Seuraavassa kuvataan edustavia menetelmiä tämän keksinnön yhdisteen valmistamiseksi.

Valmistusmenetelmä 1

Yleiskaavan (1) esittämä yhdiste, jossa R5 on tetratsolyyliryhmä, •frota esittää kaava:

H

N-K

I λ-

N — N

voidaan valmistaa seuraavalia menetelmällä: « R' «'’’S'" K·

A1 A R2 A2—A3 R

-+· 8 - 94527 +.

<iji>

CN

(ensimmäinen vaihe) kondensaatio emäs p 1 R4

1 1 jj R

II — CH —\ XW7 Λ) \ 7 W \=J (IV)

\_/ CN

-V T^DJ

R2 A2— A3 R

(toinen vaihe) X - N 3 (v) r 1 R4

R

:* \_7 W (VI)

A' ^ A4 NH

-^T \ /

R2 a2— A3 R N=N

e

Ylläkuvatuissa kaavoissa R1, R2, R3, R4, R6 ja kaavan -A1==A2-A3=A4-•

Esittämä ryhmä ovat kukin kuten edellä on määritelty ja X on halogeeniatomi, metaanisulfonyylioksiryhmä tai p-tolueenisul- fonyylioksiryhmä.

(Ensimmäinen vaihe)

Kaavan (II) mukainen imidatsopyridiinijohdannainen kondensoidaan . iti i «ilil HIM i . 94527 9 nitriiliyhdisteen kanssa, jota esittää yleiskaava (III), tavanomaisella menetelmällä yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.

Ylläkuvattu reaktio suoritetaan tavallisesti emäksen läsnäollessa. Esimerkkejä emäksestä ovat natriumhydridi, litiumhydridi, kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, natriumalkoholaatti, tert. butoksikalium, natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, trie-tyyliamiini ja di-isopropyylietyyliamiini.

Dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, N-metyylipyrrolidoni, 1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinoni, dioksaani, alkoholi, asetoni, jne. ovat edullisia liuottimia reaktioon.

Kaavoissa X on halogeeniatomi, metaanisulfonyylioksiryhmä tai p-tolueenisulfonyylioksiryhmä, ja halogeeniatomi voi olla kloori, bromi, jodi tai vastaava.

Tässä menetelmässä erityisen edullisia esimerkkejä ovat sellaiset, joissa muodostetaan (l):n metallisuola aproottisessa liuot-timessa, kuten dimetyyliformamidissa, käyttämällä litiumhydridiä tai natriumhydridiä emäksenä ja suorittamalla sitten alkylointi lämpötilassa 0eC - huoneenlämpötila käyttämällä bifenyylimetyy-lihalogenidia [X = Cl, Br], sekä sellainen, jossa muodostetaan (l):n natriumsuola alkoholissa käyttäen natriumalkoholaattia Emäksenä ja suorittamalla sitten alkylointi huoneenlämmössä käyttämällä bifenyylimetyylihalogenidia [X = Cl, Br].

Yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste, jota voidaan käyttää lähtöaineena tässä menetelmässä, voidaan valmistaa menetelmän mukaan, joka on kuvattu esim. julkaisussa A.I. Meyers et ai., J.

• 0rg. Chem., 4^, 1372 (1978) tai japanilaisessa patenttijulkaisussa nro 23868/1988.

(Toinen vaihe)

Yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen voidaan antaa reagoida atsidin kanssa, jota esittää yleinen kaava (V), kuumentamalla 10 - 94E27 aproottisessa polaarisessa liuottimessa, jolloin saadaan yleisen kaavan (VI) mukainen yhdiste.

Yleisen kaavan (VI) mukainen yhdiste voidaan edullisesti syntetisoida kuumentamalla natriumatsidia amiinisuolan läsnäollessa, kuten ammoniumkloridi [katso J.P. Hurwitz et ai., J. Org. Chem., 26, 3392 (1961)], trietyyliamiinihydrokloridi [katso P.P. Bernstein et ai., Synthesis, 1133 (1987)] tai pyridiinihydrokloridi [katso H. Nakai et ai., J. Med. Chem., 31, 84 (1988)], sekoittaen liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, N-metyylipyrroli-donissa tai l,3-dimetyyli-2-imidatsolidonissa lämpötilassa 120-150eC.

Kun R1 on -(CH2)p-OR7, p on nolla ja R7 on alkyyli, voidaan yllä esitetyssä menetelmässä käyttää lähtöyhdistettä (II), jossa R1 on alkoksi. Toinen menetelmä käsittää sen, että suoritetaan vaiheet (I) ja (II) käyttämällä lähtöyhdistettä (II)/ jossa R1 on -S-alkyyli, hapettamalla sitten saatu yhdiste (VI'), jossa R1 on -S02-alkyyli, ja antamalla sulfonyyliyhdisteen (VI') reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava -R70M, R7:n ollessa alkyyli, M:n ollessa metalli, kuten natrium ja kalium, jolloin saadaan lopullinen yhdiste, jossa R1 on alkoksi.

Valmistusmenetelmä 2 . 3Tle is kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R5 on karboksyyliryhmä tai metoksikarbonyyli, voidaan valmistaa esim. seuraavalla menetelmällä: t R1

K N-H

\ / R z A3- ft3 R3 (II> li - 94527 R4 I f~\ /Γγβ4 (VII) x - c h —(f y~\ ) COOR" (ensiirmväinen vaihe) kondensaatio emäs n t 'R4 1 I jr-\ /T~kr R6 N N — CH (VIII) >=/ COOR8 A‘ ‘ A4 —-V —- R2 A1— A3 R3 (toinen vaihe) hydrolyysi R 1 R * H^n-ca (IX)

COOH

— A1 A

R2 A2— A3 R3 . e

Yllä kuvatuissa kaavoissa R1, R2, R3f R4, R6 ja ryhmä, jota esittää kaava -A1=A2-A3=A4-, ovat kaikki edellä määriteltyjä ryhmiä.

(Ensimmäinen vaihe) Tässä vaiheessa yleisen kaavan (II) mukainen imidatsopyridii- nijohdannainen kondensoidaan esterin kanssa, jota esittää ylei nen kaava (VII), tavanomaisella menetelmällä yhdisteen valmista- 12 · 94527 miseksi, jota esittää yleinen kaava (VIII).

R8 voi olla mikä tahansa ryhmä, kunhan se voi yhdistyä karbok-syylihapon kanssa esterin muodostamiseksi, ja edullisia esimerkkejä siitä ovat metyyli- ja etyyliryhmät. Kun R5 on metoksikar-bonyyli Re on metyyliryhmä.

Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti emäksen läsnäollessa. Edullisia esimerkkejä emäksestä ovat natriumhydridi, litiumhy-dridi, kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, natriumalkoholaat-ti, tert. butoksikalium, natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, trietyyliamiini ja di-isopropyylietyyliamiini.

Edullisia esimerkkejä reaktion liuottimesta ovat dimetyyliforma-midi, dimetyylisulfoksidi, N-metyylipyrrolidoni, 1,3-dimetyyli- 2-imidatsolidinoni, dioksaani, alkoholi ja asetoni.

Kaavoissa, X on halogeeniatomi, metaanisulfonyylioksiryhmä tai p-tolueenisulronyylioksiryhmä, ja halogeeniatomi on kloori, bromi tai jodi.

Tässä menetelmässä erityisen edullisia esimerkkejä ovat sellaiset, jossa muodostetaan (l):n metallisuola aproottisessa polaarisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, käyttäen li-riumhydridiä tai natriumhydridiä emäksenä, ja suorittamalla sit-jten alkylointi lämpötilassa 0eC - huoneenlämpötila, käyttämällä bifenyylimetyylihalogenidia [X = Cl, Br], sekä sellainen, jossa muodostetaan (l):n natriumsuola alkoholissa käyttäen natriumal-koholaattia emäksenä ja suoritetaan sitten alkylointi huoneenlämpötilassa käyttäen bifenyylimetyylihalogenidia [X = Cl, Br].

• ’(Toinen vaihe) Tässä vaiheessa yleiskaavan (VIII) esittämä esteri hydrolysoidaan yhden tämän keksinnön aineen valmistamiseksi, t.s. yleisen kaavan (IX) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.

Esteri hydrolysoidaan tavanomaisella menetelmällä. Kun R8 on il : ΑΙϋ I I rt * | 13 94527 alempi alkyyliryhmä, kuten metyyli- tai etyyliryhmä, esteri voidaan helposti muuttaa karboksyylihapoksi, esim. kuumentamalla esteriä palautusjäähdytyksessä sekoitetussa liuottimessa, joka koostuu etanolista ja natriumhydroksidin vesiliuoksesta. Vaikka hydrolyysi emäksellä on edullinen, voidaan mitä tahansa menetelmää käyttää, kunhan sillä pystytään poistamaan suojaryhmä kar-boksyylihaposta.

Kuten edellä on esitetty, voidaan keksinnön yhdiste valmistaa menetelmällä (1), jossa R5 on tetratsolyyli, antamalla imidatso-pyridiinin (II) ja nitriiliyhdisteen (III) reagoida toistensa kanssa kondensoimalla, ja R5:n merkitys syano muutetaan tetrat-soliksi atsidiyhdisteen (V) avulla.

Kun R5 on karboksyyli tai metoksikarbonyyli, kondensoidaan menetelmän (2) mukaisesti imidatsolipyridiini (II) ja esteri (VII), jolloin saadaan yhdiste (VIII), jossa kun R5 on metoksikarbonyyli R8 on metyyli. Yhdiste (IX), jossa R5 on ryhmä -COOH, voidaan saada hydrolysoimalla yhdiste (VIII), jolloin R8 voi olla mikä tahansa esterin muodostama ryhmä.

Tämän keksinnön yhdisteiden vaikutusta kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin seuraavien farmakologisia kokeita kuvaavien esimerkkien avulla.

Farmakologisia kokeita kuvaavat esimerkit \. Kokeellinen menetelmä (1) Anaiotensiini IItn kutistuma-antagonismi käyttäen kanin aortasuikaletta e

Urospuolinen valkoinen New Zealand-kani, joka painoi 2-3 kg, nukutettiin pentobarbitaalinatrrumilla, ja rinta-aortta poistet-• tiin. Aortasta preparoitiin spiraalipreparaatti, joka oli leveydeltään 1,5-2 mm ja pituudeltaan 15-20 mm ja suspendoitiin 10 ial:n Magnus-tankissa, joka sisälsi Krebsin bikarbonaattiliuosta (Krebsin bikarbonaatti (mM): NaCl 118,4, KC1 4,7, CaCl2 2,0, MgS04*7H20 1,2, NaHC03 25,0, KH2P04 1,2, glukoosi 11,1). Seokseen .lisättiin 10"5 M indometasiinia prostaglandiinin vaikutuksen 1« 94527 eliminoimiseksi. Krebsin liuos pidettiin 37eC:ssa ja siihen po-reilutettiin seosta 95% 02 - 5% C02. 1 g:n alkujännitys kohdistettiin suikaleeseen, ja suikaleen annettiin seistä noin tunnin.

Sitten lisätiin 50 mM KC1 kutistumisen indusoimiseksi. Kun kutistuminen oli stabiloitunut, suikale pestiin. Ylläoleva menetelmä toistettiin kahdesti, ja toista kutistumaa pidettiin 100%:na kutistumana.

Sen jälkeen lisättiin angiotensiini Iisa akkumulatiivisesti 10-10:stä 3 x 10"6:een annos-reaktiokäyrän saamiseksi. Kun angiotensiini II-antagonistin antagonistiaktiivisuutta tutkittiin, koeyhdistettä lisättiin konsentraationa 10-6 - 10'9 M 40 min ennen kuin lisättiin lO'10 M angiotensiiniä anno s-reaktiokäyrän siirtämiseksi oikealle. Kutistuma rekisteröitiin monikynäpiirturilla (R-10, valmistanut Rika Denki Kogyo Co., Ltd.) kantajavahvisti-men kautta (AP620G tai AP621G, valmistanut Nihon Koden Corp.) käyttäen isometristä pietsosähkömuuntajaa (TB611T, valmistanut Nihon Koden Corp.). Angiotensiini II-antagonistin voimakkuus määritettiin laskemalla konsentraation negatiivinen logaritmi (-log) pA2-arvosta [t.s. kilpailukykyisen antagonistin konsentraa-tio, joka tekee aktiivisen aineen annossuhteeksi 2] käyttämällä Schildin yhtälöä. Tulokset on annettu taulukossa 1.

(2) Angiotensiini II:n painetta nostavan reaktion inhibointi nukutetulla rotalla (Wistar Kyoto), jolla on salpautuneet her-OTBPSolmut 9-25 viikon ikäinen urospuolinen Wistar Kyoto-rotta (Charles River Japan) nukutettiin 50 mg:lla/kg pentobarbitaalinatriumia e vatsaontelonsisäisesti, ja yhteinen päävaltimo ja kaulavaltimo kanyloitiin. Yhteisen päävaltimon kanyyli liitettiin pietsosäh-köiseen muuntajaan (TP-200T), ja rekisteröinti suoritettiin po-lygrafijärjestelmällä (RM-6000, valmistanut Nihon Koden Corp.) kantajavahvistimellä (AP-601G, valmistanut Nihon Koden Corp.) ja keskimääräisen verenpaineen mittauspaneelilla (Nihon Koden Corp.) käyttämällä pulssiaaltojen integroimista. 10 mg/kg pento-liniumia annettiin suonen sisään kaulakanyylin kautta hermosol-mujen salpautumisen saamiseksi tapahtumaan. Kun verenpaine oli il . mi nm nm i is 94527 stabiloitunut, annettiin akkumulatiivisesti 0,003 - 0,1 tai 0,3 μg/kg angiotensiini II:a suonen sisään sellaisin aikavälein, että painetta alentava reaktio kullakin annoksella oleellisesti säilyi (2-3 min), jolloin saatiin annos-reaktiokäyrä. Sitten annettiin suonen sisään 0,1 - 10 mg/kg koeyhdistettä, ja annettiin jälleen 0,03 - 1 μg/kg angiotensiini Iisa suonen sisään 3 min sen jälkeen, kun oli annettu koeyhdistettä, annos-paineen-alennusreaktiokäyrän oikealle siirtymisnopeuden määrittämiseksi.

Annos (C, = ED50, mg/kg, i.v.), joka tarvittiin aiheuttamaan suunnilleen kaksinkertainen annos-paineenalennusreaktiokäyrän siirtyminen oikealle määritettiin antagonistin annoksesta (A, mg/kg, i.v.) ja ylläkuvatusta siirtymänopeudesta (B).

A

C = - (mg/kg, i.v.) B/2

Tulokset on annettu taulukossa 1.

2. Kokeelliset tulokset:

Farmakologisten kokeiden tulokset (1) ja (2) tämän keksinnön yhdisteille (koeyhdisteet) on annettu taulukossa 1.

' ·taulukko 1 SWlfittfp —os slftoMtfssi» o.

Irthtihiif tni> MglotsMilala

Koeyhdisteen kemiallinen rakenne ‘ihmiMi ptfMMtawmttiM

----i.v->- \/ Λ 1 /r\‘ /^\ /^λ N N — CH*-yO)~(O) · 10.64 0.0 2 2 «eVO/ »» 4 16 94527

Taulukko 1 jatkuu

Tuvlttlx» IMem ilinttiM n.

Thd. _ ..... kitalnkmrtaiMi <a«leCMiltnln

Koeyhdisteen kemiallinen rakenne ελ «ituni·» r«inn>i«ainikuon «o - 2 «tlirtym» olkMUl ------ ............... - long/kc. i.v.) CHj-CHj Γ \ /

CH

J\ /7Λ /p\ 2 K K-CHhOHO) 9-18 0-4 2 ^ w

EtS

3 K^^N-CHi-ZOV-^O) \_/ V_y V__/ 9.74 0. 0 4

«eVO/ K^NH

'-' N=N

— —1 1 ~ - - , — —' — — ~ ; g. - .. ^ . m ~ ~ ~

HeS

4 n'^» —CH*-(OWO) \_/- \__/ y-/ 9.28 0. 1 3

Me -/Π» N ^NH

Aa/ \ /

N- N = N

•! I 7 ΰ N X N-CHi-^0)-^5) 8.67 0.0 7 5

/~\ COOH

Me-/O N

17 94527

Taulukko 1 jatkuu l TUrlttc^ IMM a.

__' Koeyhdisteen kemiallinen rakenne pk «»·»«—« p.i»«niwnMr««me«

·» ^ 2 «lirt*·» «IkHlU

----lon^/kc. i.v-J_I

5> 6 8.31 0.2 5

)~\ C00H

Me-\0;

• EtS

r \ / XZJ }—/ 8.28 0.4 1 Π γ ^ ^ I ^ H; .N-ciu-{ 8 }=( X-P \-y 10. 86 0.015 Η°Λ/ X,

Me Y ~~ K ,Ν-CIIa—^ rt ^ rt W 9.23 0.021

a Me-^Ji C00IJ

Me

Taulukko 1 jatkuu ιβ 94527 *e»taiv nm iUkumu «.

VM, nkaiakarttiaaa t>w 11 ·1 h

KoeyhdiE teen kemiallinen rakenne nA «Hr»»—» Γ«ι..Μ>ιnMirnun» *» *"2 »Uine oUsmu· =-— . — , UnKj^kc. i-v·)

EtO' · " A /=\ /=\ W yjr 10.58 0.0084 10 Me_4 /

Nil ^=N7

n-PrO

11 Ö-“--00 ,M

Me^N Λ \ /

N=N

---T------- C= C-Me A /=\ /=\ n „ /=< ^ A 9.05 0.040

11 «n n X

N^ Nil s /

N=N

• ~ "" —1 • · "5Γ .ci is KL(H~ cn2-^C^~0> 8·47 °·060

Me-^^N COOII

' .. ,» N^ Nil \ /

N =N

i· aa i ni; r f f e* . 94527

Ylläkuvatuista farmakologisten kokeiden esimerkeistä selviää, että tämän keksinnön yhdisteillä on huomattavan erinomainen an-giotensiini II-antagonismi.

Sen vuoksi, angiotensiini II-antagonismin perusteella ovat tämän keksinnön yhdisteet käyttökelpoisia korkean verenpaineen hoidossa ja ehkäisyssä, käyttökelpoisia hoidettaessa ja ehkäistäessä sydänvikaa ja käyttökelpoisia hoidettaessa ja ehkäistäessä muita sairauksia, joihin angiotensiiniantagonismi on käyttökelpoinen. Spesifisesti ne ovat käyttökelpoisia terapeuttisena ja ehkäisevänä aineena korkeaan verenpaineeseen, kuten itsenäiseen, munu-aisperäiseen, munuaisvaskulaariseen tai pahanlaatuiseen korkeaan verenpaineeseen, ja lisäksi terapeuttisena ja ehkäisevänä aineena sydänvikaan. Lisäksi, kuten edellä on kuvattu, tämän keksinnön yhdisteet ovat erittäin turvallisia, mikä tekee tämän keksinnön erittäin arvokkaaksi.

- Kun tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valistettuja yhdisteitä käytetään lääkkeenä, niitä voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalisesti. Tämän keksinnön yhdisteiden annostus vaihte-lee riippuen oireista; potilaan iästä, sukupuolesta, painosta ja herkkyyserosta; antamisajasta ja väliajoista, ja farmaseuttisen valmisteen ominaisuuksista, muodosta ja lajista; ja vaikuttavien ainesosien lajista, jne., niin että annoksessa ei ole mitään •rajoitusta.

Oraalisesti annettaessa tämän keksinnön yhdisteitä annetaan tavallisesti annoksena noin 1 - 1000 mg, edullisesti noin 5 - 500 i mg aikuista kohti päivässä yhdestä kolmeen erässä. Injektion tapauksessa annos on tavallisesti noin 1 - 3000 μg/kg, edullisesti noin 3 - 1000 μg/kg.

•

Valmistettaessa kiinteätä valmistetta oraalisesti annettavaksi vaikuttava aine sekoitetaan täyteaineeseen ja tarvittaessa sideaineeseen, hajotusaineeseen, liukastusaineeseen, väriaineeseen, maun korjausaineeseen, jne., jonka jälkeen tapahtuu tablettien, ..pinnoitetablettien, rakeiden, jauheiden ja kapseleiden valmistus 2„ 94527 tavanomaisella menetelmällä.

Esimerkkejä täyteaineesta ovat laktoosi, maissitärkkelys, sakkaroosi, glukoosi, sorbitoli, kiteinen selluloosa ja piidioksidi. Esimerkkejä sideaineesta ovat polyvinyylialkoholi, polyvinyyli-eetteri, etyyliselluloosa, metyyliselluloosa, akaasia, traga-kantti, gelatiini, shellakka, hydroksipropyyliselluloosa, hyd-roksipropyylimetyyliselluloosa, kalsiumsitraatti, dekstriini ja pektiini. Esimerkkejä liukastusaineesta ovat magnesiumstearaat-ti, talkki, polyetyleeniglykoli, piidioksidi ja hydrattu kasvi-öljy. Väriaineena voidaan käyttää mitä tahansa väriainetta, jonka lisäys lääkeaineisiin on virallisesti hyväksyttyä. Esimerkkejä maun korjausaineesta ovat kaakaojauhe, mentoli, aromaattinen jauhe, minttujauhe, borneoli ja jauhettu kanelinkuori. On itsestään selvää, että sokeripinnoitusta, gelatiinipinnoitusta ja tarpeen vaatiessa muita sopivia pinnoituksia voidaan käyttää näihin tabletteihin tai rakeisiin.

Injektiota valmistettaessa vaikuttavaan aineeseen lisätään pH-säätäjä, puskurointiaine, suspendoiva aine, liuotusaine, stabilointiaine, tonisoiva aine, säilöntäaine, jne., jonka jälkeen valmistetaan suonensisäisesti, ihon alle ja lihaksen sisään annettavat injektiot tavallisella menetelmällä. Tässä tapauksessa nämä valmisteet voidaan lyofilisoida tavallisella menetelmällä.

Esimerkkejä suspendoivasta aineesta ovat metyyliselluloosa, Po-lysorbate 80, hydroksietyyliselluloosa, arabikumi, jauhettu tra-gakantti, natriumkarboksimetyyliselluloosa ja polyoksietyleeni-sorbitaanimonolauraatti.

i

Esimerkkejä liuotusaineesta ovat polyoksietyleeni-hydrattu risiiniöljy, Polysorbate 80, nikotiiniamidi, polyoksietyleenisor-bitaanimonolauraatti, Magrocol, ja risiiniöljyrasvahappojen etyyliesterit.

Esimerkkejä stabilointiaineesta ovat natriumsulfiitti, natrium- metasulfiitti, ja eetteri, ja esimerkkejä säilöntäaineesta ovat metyyli-p-hydroksibentsoaatti, etyyli-p-hydroksibentsoaatti, 21 94527 sorbiinihappo, fenoli, kresoli ja kloorikresoli.

Seuraavien esimerkkien avulla kuvataan nyt tämän keksinnön edustavia esimerkkejä. On tarpeetonta sanoa, että tämä keksintö ei rajoitu pelkästään näihin.

Näiden esimerkkien ohella annetaan valmistusesimerkkejä lähtöaineen valmistukseen, jota käytetään tämän keksinnön kohdeaineen valmistuksessa.

Kemiallisissa rakennekaavoissa Me on metyyliryhmä, Et on etyyli-ryhmä, n-Pr n-propyyliryhmä ja n-Bu n-butyyliryhmä.

Valmistusesimerkki 1 4-Kloori-2-metoks ibentsovvlikloridi ro OHe 1 · 120 ml tionyylikloridia lisättiin pisaroittaan huoneenlämmössä 75 g:aan 4-kloori-2-anisiinihappoa, ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 12 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin kiteytymisen aikaansaamiseksi. Kiteet käytettiin seuraavaan reaktioon puhdistamat tornina .

• 22 94527

Valmistusesimerkki 2 2- (4-Kloori-2-metoksif enwli) -4,4-dimetwlioksatBoliini ro _ .OMe N --y—CHa CH3 80 g 2-amino-2-metyyli-l-propanolia liuotettiin 350 ml:aan mety-leenikloridia, ja liuos jäähdytettiin -5eC:een. 4-Kloori-2-me-toksibentsoyylikloridi liuotettiin 180 ml:aan metyleenikloridia ja lisättiin sitten hitaasti pisaroittaan jäähdytettyyn liuokseen. Kun pisaroittain lisääminen oli suoritettu, seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 h. Reaktioseos suodatettiin, ja sitten kiteet pestiin metyleenikloridilla. Laimeaa vetykloridihappoa lisättiin suodokseen ja suoritettiin faasien erotus orgaanisen faasin saamiseksi. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin. 120 ml tionyylikloridia lisättiin hitaasti pisaroittain huoneenlämmössä 106 g:aan saatua öljymäistä ainetta. Seosta sekoitettiin vielä 1 h ja konsentroitiin. Vettä lisättiin konsentroituun seokseen sen liuottamiseksi « • 1 ja liuokseen lisättiin natriumhydroksidin vesiliuosta pH:n säätämiseksi arvoon 11. Lisättiin kloroformia ja seos uutettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (kloroformi). Saan- 1 to oli 62,3 g.

. · NMR(90HHz, CDC £ z . <5-arvo ) : 7.65 (d. 1H, J = 8Hz) ,7.00 ~6.81 (m. 2H), 4.05 (s, 2H). 3.87 (s. 3H), 1.39 (s, 6H) ; Valmistusesimerkki 3 2- (4-Kloori-4' -metvvlibifenvl-2-wli^ -4,4-dimetwlioksatsoliini 23 94527 CH3 ' V^CH3 Γ), ' \ C i THF-liuos (450 ml), jossa oli 46,0 g 4-bromitolueenia, lisättiin pisaroittain 6,38 g:aan magnesiumia typpivirrassa. Kun reaktio-seosta oli palautusjäähdytetty 40 min, se tiputettiin pisaroittain huoneenlämmössä THF-liuokseen (260 ml), jossa oli 30 g 2-(4-kloori-2-metoksifenyyli)-4,4-dimetyylioksatsoliinia. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 h ja jäähdytettiin, ja siihen lisättiin ammoniumkloridin vesiliuosta. Seos uutettiin etyyliasetaatilla, ja uute pestiin laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin sitten, jolloin saatiin 38 g otsikon yhdistettä epäpuhtaassa muodossa.

• NHROOMHz, CDC S. 3 , <5 -arvo ) : 7.64 Cd. 1H. J=8Hz) ,7.40 ~7.00 (m. 6H), 3.79 ~ (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.29 (s, 6H)

Valmistusesimerkki 4 4-Kloori-2- (4-metwlif envvli) bentsoehappo

C00H

worn)

\—/ N

C 1 * 500 ml 4,6 N vetykloridihappoa lisättiin 38 g:aan 2-(4-kloori-4'-metyylibifenyl-2-yyli)-4,4-dimetyylioksatsoliinia, ja seosta ΟΑ^ΟΊ 24 s is* kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 36 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen palautusjäähdytetty seos uutettiin sekoitetulla liuoksella, joka sisälsi eetteriä ja etyyliasetaattia, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin. Jäännös uudelleenkiteytettiin THF-isopropyylieetteri-hek-saanista, jolloin saatiin 17,5 g otsikon yhdistettä.

s.p. CC) : 143.5 'V 146 • NMR(90MHz. CDC l 3 , δ-arvo ) : 9.30(bs,lH),7.87(lH,d,J=8Hz),7.46 -7.20 (,2H),7.18(s,4H),2.38(s,3H)

Seuraavat lähtöaineet, joita käytettiin tämän keksinnön yhdisteiden syntetisoimiseen, valmistettiin valmistusesimerkeissä 1-4 kuvatulla menetelmällä.

(1) 3-Metoksi-2- (4 -metwlifenwli) bentsoehappo - s .p. rc) : 180.5 ^ 181 • NMR (90MHz. CDC S. 3 . Ö~arvo ) : 9.40(bs,lH),7.55 — 6.98(m,3H)i7.06(s,4H) .

3.73(s.3H),2.38(s.3H) (2) 4-Metoksi-2-M-metwlifenyvli)bentsoehappo • s.p. («O : 176 % 179 • NMR (90MHz , CDC i 3 . <5 "arvo) : 9.40(bs,1H),7.96 (d,1H.J = 8Hz).7.18 (s .4H), 6.97 — 6.S6(n,2H),3.84(s.3H),2.39(s,3H) (3) 5-Kloori-2- (4-metyyli f enwl il bentsoehappo - s .p. (°c) . 143 -v 145 - NMR (90MHz, CDC & 3 . <5-arvo ) : 10.05(bs,lH),7.88(d,lH,J=2Hz),7.49(dd,lH, 25 . 9 4 5 2 7 J=2Hz,8Hz) ,7.26((3,1H, J-8Hz) ,7.16(s,4H) , 2.37(s,4H) (4) 5-metoksi-2-14-metwlifenwli\bentsoehappo • NMROOMHz. CDC fL 3 , Ä -arvo ) = 9.40(bs,lH),7.37~6.82(«,7H),3.81(s.3H).

2.32(s,3H)

Valmistusesimerkki 5 4-Kloori-2-f 4-metwlifenwli)bentsamidi CONH 2 C i 40 ml tionyylikloridia tiputettiin pisaroittain 12,4 g:aan 4-kloori-2-(4-metyylifenyyli)bentsoehappoa, ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 2 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin. Tässä menetelmässä lisättiin tolueenia, jotta tionyyliklo-ridi saatiin tislattua pois niin tarkoin kuin mahdollista. Jäännös liuotettiin 120 ml:aan tetrahydrofuraania, ja ammoniakki-kaasua puhallettiin liuokseen sisäisen lämpötilan ollessa -12 --5eC. Vettä ja kloroformia lisättiin reaktioseokseen ja seokselle suoritettiin faasien erotus. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kuivattu ' orgaaninen faasi konsentroitiin ja uudelleenkiteytettiin sitten tetrahydrofuraanin ja isopropyylieetterin seoksesta, jolloin - saatiin 9,1 g otsikon yhdistettä.

• s.p. (°c) : 162 -v 163.5 • JJHROOMHz, CDC SL 3 . δ ~arvo ) : 7.72(d,lH, J18Hz),7.42 ~7.08 (a, 2H). 7.16 (s, 4H), 2.39(s, 3H) 26 94527

Valmistusesimerkki 6 4-Kloori-2-14-metwlif envvli \ bentsonitriili

CN

\ C i 26 ml tionyylikloridia tiputettiin pisaroittain 8,9 g:aan 4-kloori-2-(4-metyylifenyyli)bentsamidia, ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 2,5 tuntia. Ylimääräinen tionyylikloridi tislattiin pois niin tarkoin kuin mahdollista tolueenia käyttäen. Jäännös uudelleenkiteytettiin sekaliuoksesta, jossa oli tet-rahydrofuraania, isopropyylieetteriä ja n-heksaania, jolloin saatiin 7,2 g tuotetta.

s.p. (°C): 48 ^ 50°C

- NMR (90MHz, COC £ 3 . <^arvo ) : 7.66(d, 1H, J=8Hz) ,7.60 ~7.15 (m, 6H), 2.38 (s, 3H) “ Seuraavat lähtöaineet, joita käytettiin tämän keksinnön yhdisteiden syntetisoimiseksi, valmistettiin valmistusesimerkeissä 5-6 kuvatulla tavalla.

i (1) 3-Metoksi-2-<4-metyylifenvvli\bentsonitriili j · · s.p. (°'C): 94.5 ^96 • NMR (9 0 M H 2 , CDC S. 2 , δ -arvo ) : 7.45 — 7.10(m,TH),3.78(s.3H),2.41(s,3H) 1

Il M l MK iti*» : - I

· 94527 (2) 4-Metoksi-2-(4-metwlifenwlil bentsonitriili s.p. (°C) : 121 123 • NMR(90MHz. CDC & 3 . (5-arvo ) : 7.66 (d, 1H, J = 8Hz), 7.50 -7.15 (a. 4H), 7.00 -6.78(«,2H) ,3.88(s,3H) ,2.42(s,3H) (3) 5-Kloori-2-(4-metwlifenwli)bentsonitriili s.p. (°C) : 111 λ, 113.5 • NMROO'MHz, CDC l 3 , d-arvo ) : 7.75-7.15(s,7H) ,2.42(s,3H) (4) 5-Metoksi-2-M-metwlifenwli^bentsonitriili s ·Ρ· (eC) : 152 'V 155 • NMROOMHz. CDC £ a . «-arvo·): 7.45 —6.93(ra,7H) ,3.91<s.3H) ,2.44(s,3H)

Valmistusesimerkki 7 /.: 2- (4—Bromimetyvlifenwlx^ —4—klooribe^taonibriili

CN

Br-CHz-^Q)-\θ) ce 6,83 g 4-kloori-2-(4-metyylifenyyli)bentsonitriiliä, 5,34 g N-bromisukkiini-imidiä ja 0,1 g a,a'-atsobis(isobutyronitriiliä) kuumennettiin 220 ml:ssa hiilitetrakloridia palautusjäähdytyk-* sessä 2 h. Sukkiini-imidi poistettiin suodattamalla, ja suodos konsentroitiin. Jäännös kiteytettiin sekaliuottimesta, joka 28 9 4 5 2 7 koostui tetrahydrofuraanista ja isopropyylieetteristä. Saanto oli 5/6 g.

• s.p. (°C): 122 ^ 125 * NMR (90MHz, CDC & 3 , <5-arvo ) : 7.69(d,2H,J=8Hz).7.52 (s,4H).7.48(d.1H.

J=2Hz) ,7.40(dd,1H,J = 2Hz.8Hz).4.53(s.2H)

Valmistusesimerkki 8

Metvvli-2-(4-metyylifenvvli}bentsoaatti --(qHq) COOMe 6 g rikkihappoa 12 ml:ssa metanolia lisättiin 3/2 g:aan 2-(4-metyylifenyyli)bentsoehappoa [ks. A.I. Meyers et ai., J. Org. Chera., 43, 1372 (1978)], ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 8 h. Palautusjäähdytetty seos jäähdytettiin, kaadettiin jääveteen, tehtiin heikosti emäksiseksi ammoniakin vesiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Uute kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kuivattu uute konsentroitiin, ja jäännös uudel-·: leenkiteytettiin n-heksaanista, jolloin saatiin 2,4 g otsikon yhdistettä.

• s.p. (°C): 54 ^ 57 t

Valmistusesimerkki 9 • · · • Metyyl i-2- f 4-bromimetwlif envvl i \ bentsoaatti

BrCHz <Q)—(5) / COOMe • ·

Il . Hl liiti lii:*· ' i 29 94527 2,0 g metyyli-2-(4-metyylifenyyli)bentsoaattia, 1,6 g N-bromi-sukkiini-imidiä ja 0,05 g a,a'-atsobis(isobutyronitriiliä) kuumennettiin 110 ml:ssa hiilitetrakloridia palautusjäähdytyksessä 2 h. Sukkiini-imidi suodatettiin pois. Suodos konsentroitiin, ja jäännös uudelleenkiteytettiin sekaliuottimesta, joka koostui n-heksaanista ja isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 1,6 g otsikon yhdistettä.

* a.p. (°C): 50 ^ 51

Valmistusesimerkki 10 (1) 2-Amino-4-n-propvvlipvridiini n-Pr (οχ 75 g (0,62 M) 4-n-propyylipyridiiniä ja 28 g (0,73 M) natriuma-midia lisättiin 250 ml:aan ksyleeniä, ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 10 h. Vettä lisättiin pienissä erissä reaktioseokseen jäillä jäähdyttäen ylimääräisen natriumamidin hajottamiseksi, ja reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja puhdistettiin sitten pylväskro-matografiällä (dikloorimetaani-metanoli 50:1 -* 20:1). Saanto oli 33 g. (mustanpunainen kiinteä aine).

• NHR (90MHz, CDC l 3 , <S-arvo ) : 7.90(d,lH,J=5Hz),6.46(dd,lH,J=5Hz,lHz)1_ 6.28 (d, 1H, J=lHz) ,4.50 (bs,2H) ,2.44(t,2H, J=7Hz), 1.82 ~ 1.30 (n. 2H). 0.94 (t. 3H, J=7Hz) (2) 2,3-Diamino-4-n-propwlipvridiini n-Pr JL NH,

Co l X^NH* 30 94527 33 g (0,24 M) 2-amino-4-n-propyylipyridiiniä lisättiin pienissä erissä 120 ml:aan konsentroitua rikkihappoa sisäisen lämpötilan ollessa 25eC tai sen alle, jäillä jäähdyttäen. 17 ml (0,38 M) konsentroitua typpihappoa lisättiin tähän pisaroittain sisäisen lämpötilan ollessa 20*C tai sen alapuolella, jäillä jäähdyttäen. Kun tiputus oli kokonaan suoritettu, jäähdytyshaude poistettiin, ja seoksen annettiin seistä huoneenlämmössä 1 h. Lämpötilaa nostettiin asteittain, ja seosta sekoitettiin 95eC:ssa 1 h. Reak-tioseos kaadettiin jäille, ja konsentroitua ammoniakin vesiliuosta lisättiin siihen seoksen tekemiseksi emäksiseksi, jonka jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin magnesium-sulfaatilla, ja liuotin tislattiin pois vakuumissa, jolloin saatiin kiinteä liuos, joka sisälsi 2-araino-3-nitro-4-n-propyylipy-ridiiniä sekä 2-amino-5-nitro-4-n-propyylipyridiiniä.

Seos suspendoitiin metanoliin ja hydrattiin katalyyttisesti pal-ladiumhiilen läsnäollessa. Palladiumhiili poistettiin suodattamalla ja liuotin tislattiin pois vakuumissa. Jäännös puhdistettiin silikageelikromatografiällä. Saanto oli 2,6 g (ruskeita kiteitä).

* NMR (90MHz, CDCt 3 , δ -arvo ) : 7.55 (d,lH,J=5Hz).6.50 (d,lH,J=5Hz).3.80 (bs,4H),2.47( t,2H.J-7Hz),1.88 -1.40 (m, • · · 2H), 1.00 (t. 3H, J=7Hz) (3) 2-Etwli-7-n-propwli-imidatsor4.5-blPvridiini * n-Pr tao'-'

N N H

2,6 g (0,017 M) 2,3-diamino-4-n-propyylipyridiiniä ja 1,4 ml (0,019 M) propionihappoa lisättiin 15 ml:aan fosforihappoa, ja ai - 94527 seosta kuumennettiin lämpötilassa 140-150°C 20 h. Se jäähdytettiin huoneenlämpöön, kaadettiin kylmään NaOH-vesiliuokseen ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla, ja liuotin tislattiin pois vakuumissa, jolloin saatiin olennaisesti puhdas ruskea öljymäinen haluttu tuote. Saanto oli 2,9 g (tätä yhdistettä käytettiin lähtöaineena valmistettaessa seuraavaa raaka-ainetta (29)).

- NHR (90MHz, COC l 3 , <5 -arvo ) : 8. 10(d, 1H, J=5Hz),7.02(d,1H,J=5Hz),3.10 (q,4H.J=7Hz),2.08 ~1.68(n,2H),1.56 (t,3H, J=7Hz),1.04(t,3H,J=7Hz)

Valmistusesimerkki 11 2-Svklopropwli-7-metwli-3H-imidatsor 4.5-blPvridiini

Me

N N H

30 ml syklopropaanikarboksyylihappoa ja 70 ml fosforihappoa (85%) lisättiin 15 g:aan 2,3-diamino-4-metyylipyridiiniä, ja ,*· seosta sekoitettiin sisälämpötilan ollessa 130°C 12 h. Reaktio-seos jäähdytettiin, kaadettiin liuokseen, jossa oli 140 g kaliumhydroksidia 420 ml:ssa vettä, ja uutettiin sitten kloroformilla. Uute kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja e konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (kloroformi:etanoli = 97:3). Saanto oli 14,1 g, ja tuote uudel-leenkiteytettiin etyyliasetaatin ja isopropyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste puhtaassa muodossa sulamispisteen ollessa 203-204°C.

• N M R(90MHz, CDC £ 3 , S -arvo ) f 8.16(d.1H,J = 5Hz),7.00 (d,1H,J = 5Hz),2.68 : (s , 3H) ,2.50 — 2.10(m, 1H) , 1.40 ~1.12(m, 4H) 32 94527

Valmistusesimerkki 12

Seuraavat yhdisteet valmistettiin menetelmän mukaan, joka on kuvattu edellä valmistusesimerkissä 10(3) ja valmistusesimerkis-sä 11. Näitä yhdisteitä käytetään lähtöaineena tämän keksinnön yhdisteiden valmistuksessa.

(M (le

N N H

- NMR(90MHz. CDC£ 3 , tf-arvo ) : 8.24(d,lH,J=5Hz),7.06(d,lH,J=5Hz),4.00 / (quint,1H,J=8Hz),2.75(s,3H),2.86~1.96 (m,6H) (2) Me (sxV'-·

N N H

• NMR (90MHz, CDC i 3 , 5-arvo ): 8.23 (d, lii, J=5Hz),7.02(d,lH, J=5Hz),4.88 (s,2H),3.57(s.3H),2.70(s,3H) (3> «e

N N H

il : 11:1111 1:1 J M ! « ! 33 94527 * NMRUOOMHz, CDC i 3 , <5_arvo>: 8. 15 (d,1H,J=5Hz), 7.01(d,1H,J = 5Hz),3.40 (q,2H,J=8Hz),2.66(s,3H),1.48(t,3H,J=8Hz) (4) He Y'yo

N N H

• NMR(400MHz,CDC <L 3 , tf-arvo}: 8.04 (d, 1H, J = 5Hz) .6.92(d,1H.J=5Hz) ,3.50-3.00(m, 1H) ,2.52 (b, 310,2.24 — 1.46 (m,8H)

... (5) Y

V" ^Me • NMR(400MHz, CDC13. δ -arvo ) · 6. 84(111, s). 2.66(311,s). 2. 58(3H. s). 2.21-2.15 (111, ra), 1.26-1. 22(211. ra), 1. 12-1. 07(211, m) 34 94527

Vertailuvalmistusesimerkki 13 3-4 i2/-Svanobifenvl-4-wli^metvYliV-2-etwli-3H-ixnidatsor4,5-blpvridiini

Et - CH: — yO Cit <0/· 735 mg 2-etyyli-imidatso[4,5-b]pyridiiniä liuotettiin 15 mlsaan dimetyyliformamidia ja lisättiin pisaroittaan 220 mg:aan nat-riumhydridiä. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 min, ja siihen lisättiin pisaroittain 1,4 g 2-(4-bromimetyylifenyyli)-bentsonitriiliä liuotettuna 15 ml saan dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 10 min ja reaktioseos suodatettiin. Suodos konsentroitiin ja jäännökseen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin sen jälkeen.

Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla ja suoritettiin eluointi asteittain vaihtamalla eluenttia seoksesta 2% ^etanolia - 98% kloroformia seokseen 5% etanolia - 95% klorofor-• mia regioisomeerien erottamiseksi. Ensimmäisenä eluoitunut fraktio oli haluttu otsikon yhdiste (saanto: 800 mg).

« * NMR (90MHz, CDC £ 3 . δ -Λ&νβϊ) · 8.34(dd,lH,J=lHz,5Hz),8.02(dd,lH,J=lHz, 3Hz) ,7.78 ~6.95(m,9H) ,5.55(s.2H) ,2.87 (q,2H,J=7Hz),1.42 (t,3H,J=7Hz)

Seuraavaksi eluoitunut fraktio oli l-{(2'-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli}-2-etyyli-lH-imidatso[4,5-b]pyridiini (saanto: 200 mg).

11 t*:t MU i l J a : : : 94527

Et — CH, —/O)—(O) ® • NMKSOMHz. COC £ 3 , tf-ariroe): 8.53 (dd, 1 H, J=1 Hz,5Hz) ,7.82-6.90 (1«, 10H) , 5.41(s.2H),2.93 (q,2H,J=7Hz),1.47(t,3H,J = 7Hz)

Kolmanneksi eluoitunut fraktio oli 4-{(2'-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli}-2-etyyli-4H-imidatso[4/5-b]pyridiini (saanto: 570 mg).

Et

iV^^N

CN

NMROOMHz, CDC i z . <5 -arvo·.) : 8.07(d,lH,J = 7Hz),7.82 -7.26 (m, 9H), 7.02 (dd.lH,J = 7Hz,7Hz),5.88(s,2H),3.09(q, 2H, J =7Hz),1.49 (t,3H,J = 7Hz) 36 94527

Regioisomeerien rakenteet määritettiin mittaamalla NOE (nuclear overhouser effect).

Valmistusesimerkki 14 fa) 2-n-Butwli-l-Γ^2/-svanobifenvl-4-vvli)metvvlil-lH-imidat-sof4.5-clpyridiini 1a fbi 2-n-butwli-3-f(2,-svanobifenvl-4-w-li)metwli)-3H-imidatsor4,5-clpyridiini

(3) N

^ N

(O)

CN

cor ioXV^

N

(o)

CN

[O) 6,0 g (0,37 M) 2-n-butyyli-imidatso[4,5-c]pyridiiniä ja 10 g (0,037 M) 2-(4-bromimetyylifenyyli)-bentsonitriiliä suspendoi-tiin 50 ml:aan dimetyyliformamidia, ja siihen lisättiin 1,6 g (0,040 M) natriumhydridiä heti huoneenlämmössä sekoittaen. 30 min lisäyksen jälkeen lisättiin vettä, ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin 37 94527 tislattiin pois vakuumissa, ja jäännös puhdistettiin silikagee-likromatografiällä. Ensimmäisenä eluoitunut fraktio oli 2-n-bu-tyyli-3-[ 2' -syanobifenyl-4-yyli) -metyyli ] -3H-imidatso [ 4,5_-c ]py-ridiini (saanto 160 mg, ruskea öljymäinen aine), ja seuraavaksi eluoitunut fraktio oli 2-n-butyyli-l-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli]-lH-imidatso[4,5-c]pyridiini (saanto 200 mg, ruskea öljymäinen aine).

(a) * NMROOMHz, CDC l 3 . $·«**«·) : 8.60(s,lH).8.38(d,lH,J=5Hz),7.82~7.00 (m,9H),5.46(s,2H).2.92( t,2H,J = 7Hz),2.08 — 1.30(ra,4H),0.96(t,3H,J=7Hz) (b) · NMROOMHz, CDC i a . «5-arVoO : 9.04 (s, 1H) .8.32 (d. lH,J = 5Hz) ,7.80-7.00 (m,9H) ,5.40(s, 2H).2.90(t,2H.J = 7Hz) ,2.07 — 1.20(n,4H),0.96(t,3H,J=7Hz)

Valmistusesimerkki 15 < · ·

Seuraavat lähtöyhdisteiksi käytettävät aineet tämän keksinnön yhdisteiden syntetisoinnissa valmistettiin menetelmän mukaan, joka on kuvattu valmistusesimerkeissä 13-14. ,

Valmistettujen yhdisteiden kemialliset rakennekaavat kuvataan ^jäljessä.

(1) He 38 94527 (&y<]

» N

(o)

CN

(of.

• NMR (90MHz, CDC£'3 , ο' Λ): 8.12(d,1H,J=5Hz),7.80 -7.10(«,8H),6.94 (d. 1H. J=5Hz) .5-62(s, 2H), 2-.64 (s,3H)2.36-~ 2.14(m,lH),1.40 ~0.90(m,4H) (2) He

A N

(pryo

N N

(o)

CN

: (OJ

• NMR (90MHz, CDC i z , <5 -arvio ) : 8.16 (d, 1H, J=5Hz) ,7.80 ~7.06 (n, 8H), 6.98 (d, 1H. J = 5Hz), 5.56 (s,2H), 3.44-2.90 (n, UI).

2.70 (s, 3Η) ,2-40 ~1.40(m,8H) (3) Me 39 9 4 5 2 7 c&Vo

N N

(o)

CN

(OJ

• NMR(90MHz, CDC i 3 ,' ö-mm): 8.18 (d,1H,J=5Hz),7.80 -6.94 (m,9H),5.48 (s,2H) ,3.80 -3.40 (in, 1H) ,2.74(s,3HJ> ,2.66 — 1.88(m,6H) ' · · (4) Me

N N

(o)

C N

(OJ

40 94527 • M M R (90MHz, CDC S. 3 ö-aVVtf ) : 8.28(d,1H,J = 6Hz),7.80 ~7.20(m,8H),7.06 (d, 1H, J=6H.z) ,5.68(s,2H) ,4.69(s,2H),3.40 (s,3H) ,2.72(s,3H) (5) Me

JL N

(oj^ ^“sEt N Tl (Sr- • NMR(90HHz, CDC i s , <5 -äi-VS)'· 8.15(d, 1H,J=5Hz),7.74 (dd,1H,J=8Hz,1Hz), 7.61(td,lH,J = 8Hz1lHz),7.51~7.39(m,6H), 6.99(d, 1H. J = 5Hz) ,5.46(s,2H) ,3.40(q,2H, J = 7Hz),2.65(s,3H),1.45(t,3H,J=7Hz) (6) Me 94527 41 (pX )--

N N

(o)

CN

(OJ ' - • NMR (90MHz, CDC i 3 δ -arVp ) *· 8.15(d,1H,J=5Hz),7.74(d,1H,J=8Hz) ,7.61 (td. 1H, J=£Hz, 1Hz) . 7.51~7.39(m,6H) .7.00 (d. 1H, J = 5Hz).5.46 (s,2H),2.80(s,3H),2.65 (s, 3H) - T ,-w-s jC*-«

Me—CN Me : · NMR(400Mliz, CDC 13. δ -arvo ) : 7. 75(111. dd. J=8l!z. lllz), 7. 63 (HI, td. J=8llz. lllz).

7. 49(211, d. J=8llz). 7. 46(HI, dd, J=8l!z, lllz). 7. 43 (111, td, J=8IIz, lllz). 7. 30 (211, d, J=8llz). 6. 88(111, s), 5.64(211,s), 2.59(611,s), 1. 93-1.86 (111,«). 1.19-1. 15(211.m). 1. 03—0. 98 (211, m) 94527

Vertailuesimerkki 1 4-Kloori-2.3-diaminopvridiini C £

L°I

N NHz 3,6 g 2-amino-4-kloori-3-nitropyridiiniä lisättiin 21 ml:aan metanolia ja 24 ml:aan konsentroitua vetykloridihappoa, ja seosta sekoitettiin voimakkaasti. Jauhemaista rautaa lisättiin pienissä erissä seokseen. 10 min sen jälkeen kun lisäys oli tehty, seos kaadettiin jäädytettyyn konsentroituun ammoniakkiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla, ja liuotin tislattiin pois vakuumissa. Jäännös puhdistettiin silikageelikromatografialla (CH2C12 : MeOH = 20 : 1 - 10 : 1), jolloin saatiin 2,6 g 4-kloori-2,3-diaminopyridiiniä sinipuner-van valkoisina kiteinä.

MMR(90MHz. COC £ 2 , δ m^Lut) : 7.20 (d, lH.,J=5Hz), 6.48(d.1H,J=5Hz),5.74 (bs,2H),'4.87(bs,2H) . · 7-Kloori-2-n-propwli-3H-imidatsor4.5-blpyridiini i&'>~

• : NN

H

500 mg 4-kloori-2,3-diaminopyridiiniä liuotettiin THF:ään ja lisättiin peräkkäin 860 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä, 570 mg N-hydroksibentsotriatsolia ja 0,4 ml n-butyyrihappoa. Seosta •sekoitettiin huoneenlämmössä yön yli ja kiinteä aine poistettiin il I fttt.l Hiili I I i II : ! 43 94527 suodattamalla. Kiinteä aine pestiin kauttaaltaan etyyliasetaatilla. Emäliuos ja pesuneste kerättiin talteen, ja liuotin tislattiin pois vakuumissa. Jäännös puhdistettiin silikageelikroma-tografiällä (CH2C12 : MeOH =40 : 1). Kiinteä aine, joka saatiin tislaamalla liuotin pois vakuumissa, kuumennettiin 140°C:een.

Kiinteän aineen lämpötila palautettiin takaisin huoneenlämpöön 30 min kuluttua, ja kiinteä aine puhdistettiin pylväskromatogra-fialla (CH2C12 : MeOH = 20 : 1), jolloin saatiin 200 mg 7-kloori- 2-n-propyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiiniä, joka sisälsi joitakin epäpuhtauksia.

7-Kloori-2-n-propwli-3-r (2 ,-metoksikarbonwlibifenvl-4-wli^-metwli1-3H-imidatsof4.5-blpyridiini n-Pr CH!-<Q)—/θ^> AZT\ COOHe c£ -\Oj 200 mg edellä valmistettua 7-kloori-2-n-propyyli-3H-imidatso-[4,5-b]pyridiiniä ja 380 mg metyyli-2-(4-bromimetyylifenyyli)-pentsoaattia liuotettiin dimetyyliformamidiin, ja liuokseen lisättiin 50 mg natriumhydridiä. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 20 min, ja siihen lisättiin vettä, jonka jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuo- e tin tislattiin pois vakuumissa. Jäännös puhdistettiin silikagee-likromatografiällä (bentseeni : etyyliasetaatti =40 : 1-20 : 1), jolloin saatiin haluttu tuote värittömänä öljymäisenä ainee-Ka. Saanto oli 140 mg.

• NMR (90MHz, CDC ί 3 , δ ) : 8.23(d,1H,J=5Hz).7.82(dd,1H.J=8Hz, 1Hz), 7.51(td, 1H.J=8Hz,1 Hz),7.40 (td,1H.J = 8Hz, 1Hz),7.30(dd,1H,J=8Hz,1Hz).7.27 -7.23 44 9 4 5 2 7 (nI3H),7.16(d12H,J=8Hz),5.53(sI2H),3.61 (s,3H),2.85(t,2H,J = 8Hz),1.88~1.78(«, 2H), 1.00(t,3H,J-8Hz)

Esimerkki 2 2-Merkapto-7-metwli-3H-imidatsor 4.5-blpyridiini

Me

JL N

(or Vs"

H

5 g kaliumhydroksidia liuotettuna 30 ml:aan etanolia lisättiin pisaroittaan lämpötilassa 20°C tai sen alle liuokseen, jossa oli 15 g 2,3-diamino-4-metyylipyridiiniä 15 ml:ssa hiilidisulfidia ja 60 ml:ssa metanolia, ja seosta palautusjäähdytettiin 2 h.

Vettä ja 7 ml konsentroitua vetykloridihappoa lisättiin, ja sitten lisättiin etikkahappoa tekemään seos heikosti happamaksi. Saostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla. Kiinteä aine pestiin kahdesti pienellä määrällä metanolia ja kuivattiin .pitten, jolloin saatiin 12,3 g 2-merkapto-7-metyyli-3H-imidatso-[4,5-b]pyridiiniä savimaisena kiinteänä aineena.

• NHR(400MHz., .DMSO-d*) : 13.01(bs,1H9,12.83(bs,1H),7.95(d,1H,J= 5Hz),6.94(d.lH,J=5Hz).2.36(s.3H) * 9 7-Metwli-2-metwlitio-3H-imidatsor4.5-blpyridiini

Me (cT( y».

N N H

45 9 4 5 2 7 130 mg natriumhydridiä lisättiin pisaroittain huoneenlämmössä liuokseen, jossa oli 500 mg 2-merkapto-7-metyyli-3H-imidatso-[4f5-b]pyridiiniä dimetyyliformamidissa. Seosta sekoitettiin 10 min, ja siihen lisättiin 0,21 ml jodimetaania, jonka jälkeen annettiin reaktion tapahtua 30 min. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla, ja liuotin tislattiin vakuumissa. Saatu kiinteä aine pestiin pienellä määrällä etyyliasetaattia, jolloin saatiin 210 mg 7-metyyli-2-metyylitio-3H-imidatso[4,5-b]pyridii-niä liejunkeltaisena kiinteänä aineena.

7-metwli-2-metwlitio-3-r ( 2 *-metoksikarbonwlibifenvl-4-wli^ -metwli 1 -3H-imidatso f 4.5-bT -pyridiini SMe r^N - ch / \ COOMe

Με —/ fj K

200 mg 7-metyyli-2-metyylitio-3H-imidatso[4,5-b]pyridiiniä ja 370 mg metyyli-2-(4-bromimetyylifenyyli)bentsoaattia liuotettiin .dimetyyliformamidiin, ja liuokseen lisättiin 48 mg natriumhydridiä huoneenlämmössä sekoittaen. Reaktion annettiin kehittyä 30 min. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois vakuumissa. Jäännös puhdistettiin silikageeli-kromatografiällä (bentseeni : etyyliasetaatti = 10 : 1 -* 3 : 2), ‘jolloin saatiin haluttu tuote värittömänä öljymäisenä aineena.

• ·

Saanto oli 60 mg.

* NMR (90MHz, CDCt a , $-****>: 8.23(d,1H,J=5Hz),7.82(dd,1H.J=8Hz,1Hz) .

7.51 (td,1H,J=8Hz,1Hz),7.40(td,1H, J=8Hz, 46 9 4 5 2 7 1Hz) ,7.30 Odd, 1H,J=SHz, 1Hz) ,7.27 . 23

Cm. 3H) , 7.16 (d, 2H, J=8Hz), 5.53(s, 2H), 3.61 (s,3H) ,2.85(t,2H,J=8Hz), 1.88~1.78(m,2H), 1.00(t,39,J=8Hz)

Esimerkki 3 2-Svklopropwli-3-4 (2' -metoksikarbonwlibifenyl-4-wli^inetwli'l·-7-metwli-3H-imidatsor4.5-blpyridiini / \ COOMe »e “{O » 1,64 g 2-syklopropyyli-7-metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiiniä liuotettuna 30 ml saan dimetyyliformamidia lisättiin pisaroittaan 400 mg:aan natriumhydridiä. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä , ;30 min, ja siihen lisättiin pisaroittain 3,1 g metyyli-2-(4-bro-raimetyylifenyylijbentsoaattia liuotettuna 20 ml:aan dimetyyli-formamidia. Seosta sekoitettiin 10 min ja jäähdytettiin sitten, ja siihen lisättiin ammoniumkloridin vesiliuosta. Seos uutettiin t etyyliasetaatilla. Uute pestiin kolmesti vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen konsentroitiin.

;Jäännökselle suoritettiin pylväskromatografia (kloroformi : etanoli =99 : 1). Ensimmäisenä eluoitunut isomeeri oli otsikon yhdiste (saanto: 1,32 g).

* NMR (90MHz. CDC & 3 , d-aclno ) : *: 8.16(d, lH,J = 5Hz) ,7.85 - 7.63 (m, 1H), 7.56

il . Iti ; 1,14, 4 i I »I , I

47 94527 -7.10 (m, lH),7.22(s,4H),6.98(d,lH,J=5Hz), 5.62(s,2H) ,3.60(s.3H),2.64(s,3H) ,2.10- 1.80 (m, 1H), 1.30-0.82(n,4H) 2-hydroksimetyyli-3-[(2'-metoksikarbonyylibifenyl-4-yyli)-metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 50 ml (50 mmol) 1 M booritribromidin dikloorimetaaniliuosta lisättiin vähän kerrallaan pisaroittain 100 ml:aan dikloorimetaaniliuosta, jossa oli 3,3 g (8,2 mmol) 3-[(2'-metoksikarbonyyli-bifenyl-4-yyli)metyyli]-2-metoksimetyyli-7-metyyli-3H-imidatso-[4,5-b]pyridiiniä, samalla kun sekoitettiin ja jäähdytettiin jäillä. Seosta sekoitettiin edelleen huoneenlämmössä 12 tuntia. Tuoteseokseen lisättiin metanolia pisaroittain, ja sekoitettiin ja jäähdytettiin jäillä, ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Jäännös sekoitettiin veden kanssa ja neutraloitiin natriumbikarbonaatilla. Se tehtiin heikosti happamaksi etikkahapolla ja dekantoitiin veden poistamiseksi. Metanolia lisättiin jäännökseen ja tislattiin pois alipaineessa. Seos uudelleenkiteytettiin etanolin ja isopropyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin 2,4 g haluttua yhdistettä.

•Esimerkki 4 , «

Seuraavat yhdisteet valmistettiin menetelmän mukaan, joka on kuvattu esimerkeissä 1-3.

« « · 48 9 4 5 2 7 (1) Me (¾ V"'

N N

(o) COOMe \0) • NMR (400MHz , CDC-Ä 3 . ^arv-°ft) : 8.15 Cd,1H.J = 5Hz),7.79 (d,1H.J = 8Hz),7.49 (td,1H,J = 8Hz,1Hz),7.38 (td,1H,J = 8Hz,1Hz).

7.35-7.29 (m, 3H) , 7.23 <d , 1H, J = 8Hz) ,6.99 (d d , 2 H , J = 5Hz, 1Hz) , 5.44 (s , 2H) ,3.59(s,3H), Γ 3.39(q.2H, J = 8Hz) ,2.64 (s, 3H), 1.44( t,3H, J = 8Hz) t 49 94527 (2) Me y-o.c,

N N

(o) COOMe (of - NMR (400MHz,CDC i 3 , <5-arvo.) : 8.28(d.1H,J=5Hz),8.00(d,1H,J=8Hz),7.75 (td.1H,J=8Hz,1Hz),7.46 (td,1H,J=8Hz.1Hz).

7.38 (d, 1H, J = 8Hz) ,7.31 -7.11 (m, 4H), 7.05 (d,1H,J=5Hz),5.65(s.2H),4.65(s,2H),3.60 (s.3H).3.38(s,3H).2.71(s,3H)

EtO

: (3)

Me C00Me t

MeO

Ue~\_/ COOMe <4) 50 94527

n-PrO

(5) A /=\ /=\

Me VV COOMe *

EtO

(6)

Me-^^N COOMe

Me

MeO

(7) klAH rH _/=\/=\

Me—\ COOMe

Ae

n-PrO

(8) Λ-ΕΗ*Ό“^

Me—^ \ COOMe t M 6 5i 94527

(9) CH2OH

MeCOaMe * NMR(400MHz, DMS0-d6, δ -atvo,) : 8. 23 (1H, d, J=5Hz), 7. 73 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz),, 7.61 (1H. td, J=8Hz. lHz)t 7. 48 (1H. td. J=8Hz, 1Hz), 7.40 (111. dd, J=8ilz, 1Hz), 7. 28(211. d. J=8Hz). 7. 24(2H. d, J=8Hz), 7. 14(1H, d, J=5Hz). 5. 64(2H.s). 4. 73(2H, s), 3. 56 (3H. s), 2. 59 (3H, s)

Y

Me c°2Me Me * NMR (400MHz, CDC13. d.arvo ) 7. 80(1H, dd. J=8Hz, 1Hz). 7. 50(1H, td. J=8Hz. 1Hz).

. 7. 39(1H, td, J=8Hz, 1Hz). 7. 31 (1H, dd, J=8Hz. 1Hz).

Λ 7. 24(2H, d, J=8Hz), 7. 21 (2H, d, J=8Hz). 6.87(lH,s), 5. 60(2H, s), 3. 60(3H, s), 2. 58(6H, s), 1.94-1.87 (lH.ni). 1. 19-1. 15(2H. m), 1. 02-0. 97(2H, m) 94527

Vertailuesimerkki 5 2-n-Butwli-l-r/5 *-kloori-2*-( lH-tetratsol-5-wl ,· )-bifenvl-4-yvlilmetwlil bents imidat soli n-Bu C£ — ch2-/o^)—(o) \Q/ X«= * 1,2 g:aa 2-n-butyyli-l-{5'-kloori-2'-syanobifenyl-4-yyli)metyy-li}-bentsimidatsolia, joka oli valmistettu valmistusesimerkissä 8, 910 mg:aa natriumatsidia ja 750 mg:aa ammoniumkloridia kuumennettiin samalla sekoittaen 50 ml:ssa dimetyyliformamidia reaktion liuottimena sisäisen lämpötilan ollessa 125°C 50 h. Jäähdytyksen jälkeen lisättiin laimeata natriumhydroksidiliuosta ja etyyliasetaattia faasien erottamiseksi, jolloin saatiin vesi-faasi. Vesifaasi tehtiin heikosti happamaksi etikkahapolla, uutettiin kloroformilla ja pestiin vedellä. Uute kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja jäännökselle suoritettiin sili-.! kageelikromatografia (kloroformi : etanoli : etikkahappo = 98 : 2 : 0,2). Halutun otsikon yhdisteen fraktio konsentroitiin ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja isopropyylieetterin ja metanolin seoksesta. Saanto oli 450 mg. < * S,p. (°C) : 152 ^ 155 « · « •NMROOMHz, CDC i z . <5-arvo ) : 7.70-7.00 (111.710,7.06 (s, 4H) ,5.50 (s, 2H), 2.82U.2H, J=7Hz), 1,90 - 1,00 (m, 4H), 0.87 (t,3H,J=7Hz) • · ♦ ii m mu i l i m i 94527

Vertailuesimerkki 6 2-Etwli-7-metwli-3-Γ 42 lH-tetratsol-5-yvli)bifenvl-4-wli}- metwli 1 -3H-imidatsof 4.5-blPvridiini

Et ^ /7Λ .

"•-(O/" W

10 g (0,027 M) 3-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-2-etyyli-7-metyyli-3H-imidatso(4,5-b]pyridiiniä, 5,3 g (0,081 M) natriumat-sidia ja 5,6 g (0,041 M) trietyyliamiinihydrokloridia suspendoi-tiin 70 ml:aan N-metyylipyrrolidonia. öljyhauteen lämpötila nostettiin arvoon 150-160eC 20 minuutin ajaksi samalla kun seosta sekoitettiin sekoittajalla. Lämpötila palautettiin huoneenlämpö-tilaan 6 tunnin kuluttua, ja seokseen lisättiin vettä. Seos pestiin etyyliasetaatilla (50 ml x 3). Vesifaasi tehtiin happamaksi etikkahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml x 5). Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois va-kuumissa. Jäännöksenä esiintyvä mustanruskea öljymäinen aine puhdistettiin keskipaineisella pylväskromatografiällä (SiOa, : ACOEt : EtOH = 40 : 1 -» 20 : 1 -> 10 : 1). Saanto oli 11 g. Musta öljymäinen aine.

Tämä öljymäinen aine liuotettiin etyyliasetaattiin ja siihen t lisättiin aktiivihiiltä. Seosta sekoitettiin 50°C:ssa 15 min ja sille suoritettiin spontaani suodatus (mitään merkittävää värin . häviämistä ei voitu todeta). Liuotin tislattiin pois vakuumissa, ja tuote kiteytettiin heksaanidikloorimetaanista. Saanto oli 4,9 g. Tuote muodostui valkoisista kiteistä.

• NHR(90MHz,DHSO-d*. ) · 8.19 Cd, 1H, J=5Hz) ,7.89 ~7.41 (m. 4H), 7.23 ~6.91(m,5H) ,5.53<ra,2H) ,2.86(q,2H, J = 6Hz), 2.59(m,3H).l.l8(t,3H.J=6Hz) 94527

Vertailuesimerkki 7 7-Metwli-2-n-propwli-3-Γ12 '-l lH-tetratsol-5-wli)-bifenyl-4-yvlilmetwli Ί -3H-imidatso Γ 4.5-bIpvridiini n-Pr — ch2-<^0^)—{O / ) \

Me \ Q / \ = / 5/3 g 3-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-7-metyyli-2-n-propyy-li-3H-imidatso[4,5-b]pyridiiniä, 5/85 g natriumatsidia ja 6,19 g trietyyliamiinihydrokloridia kuumennettiin 120 ml:ssa N-metyyli-pyrrolidoni reaktioliuottimena sisäisen lämpötilan ollessa 138°C/ 8 h sekoittaen. Jäähdytyksen jälkeen lisättiin laimeata natriumhydroksidin vesiliuosta ja etyyliasetaattia faasien erottamiseksi, jolloin saatiin vesifaasi. Vesifaasi tehtiin heikosti happamaksi etikkahapolla ja uutettiin kolmesti etyyliasetaatilla, ja uute pestiin neljästi vedellä. Metanolia lisättiin pestyyn uutteeseen orgaanisessa faasissa saostuneiden kiteiden liu-ottamiseksi, ja orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kuivattu orgaaninen faasi konsentroitiin, ja jäännökselle suoritettiin silikageelikromatografia (kloroformi: etanoli: etikkahappo = 97 : 3 : 0,2). Halutun otsikon yhdisteen fraktio konsentroitiin ja uudelleenkiteytettiin etanolista.

Saanto oli 4,6 g. Sulamispiste oli 200-202°C.

* NHR(90MHz,DMSO —d*, δ -arvo): 8.14(d, 1H,J=5Hz),7.87 ~7.32-(m, 4H) , 7.18 ~6.92(ra,5H) ,5.49 (s, 1H), 2.78( t,2H, J=7Hz) , 2.55(s,3H),1.94 ~1.43(m,2H),0.92 (t,3H , J = 7Hz) ss 94527

Esimerkki 8

Seuraavat yhdisteet syntetisoitiin esimerkeissä 5-7 kuvatun menetelmän mukaan. Syntetisoitujen yhdisteiden nimet, kemialliset kaavat ja fysikaaliset vakiot kuvataan jäljessä.

Vertailuesimerkki (1) 2-n-Butwli-4-karbamowli-l-Γ i 2 * - f lH-tet-ratsol-5-wli) bif envl-4-wli>metwli Ibentsimidatsoli CONHz

N

(o)

(opH

• NMR(90MHz,DMS0“d*, d-tt-rVae) : 7.95-6.84 (ra, 11H) ,5.53 (s, 2H) ,2.90( t,2H.

• · * J = 6Hz) ,1.93 ~1.13(«,4H),0.87(t,3H, J=6Hz) t (2) 2-Svklopropwli-7-metwli-3-Γ/2 lH-tetratsol-5-wli^bife-nvl-4-wli\metwli1-3H-imidatso-r4.5-blpyridiinin ammoniumsuola • · 56 9 4 5 2 7

Me 6c"ki jr n (o) /?N _ N (opr1 nh3 • NMROOMHz.DMSO —d4l δ-arvo )' 8.06(d,1H,J=5Hz),7.60 ~7.16 («,4H),7.12 -6.88 (a, 5H) ,5.54 (s.2H) ,2.50(s.3H) ,2.40 — 2.04 (n,1H).1.08(d.4H,J=6Hz) (3) 2-Syklopentyyli-7-metyyli-3-f12'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifen-vl-4-wli>metwli1-3H-imidatso-r4.5-blpyridiinin ammoniumsuola • * ·

•N N

(Cj (of:-' 57 94527 • NMR (90MHz, DMSO — d4, δ usf-νβ) : 8.08(d,lH, J=5Hz),7.70 -7.20 (m, 4H), 7.10 — 6.80(m,5H) ,5.50(s, 2H), 3.50 — 3.04 (m. lH), 2.56(s,3H) ,2.10 ~1.40(m.8H) (4) 2-Svklobutwli-7-inetvvli-3-r 12 *-lH-tetratsol-5-wli^bifen-yl~4-wli\metwli1-3H-iinidatso~r4.5-blpyridiinin ammoniumsuola

He (ScVo

N - N

(o)

x. N — N

(Op!-! MH 3 e • » • NMR (90MHz,DMSO - d4. <5 vai-νδ) : 8-14(d,lH,J = 5Hz),7.64 -7.20(m,4H),7.16 — 6.84(s,5H) ,5.38(s,2H) ,3.90 —3.60 (a, 1H), 2.60(s,3H) ,2.55 ~1.80(n,6H) • ;5) 2-Metoksimetwli-7-metwli-3-r (2 '-l lH-tetratsol-5-wlH-bi-<:envl-4-wli T-metwli T -3H-imidatso- Γ 4,5-b Ί pvr idiini 5β 94527

Me (ρΧ O-CHa

N N

Co) ^n-n (oPr • s.p. (°C): 127 ^ 135 • NMR(90MHz,DMSO - d6, ί-arvo ) : 8.18(d,1H,J=5Hz),7.60 ~6.94(m,9H),5.48 (s,2H) .4.64 (s,2H) .3.29 (s,3H) .2.60 (s,3H) (6) 2-Etyylitio-7-metwli-3-r -T2 '-{lH-tetratsol-5-wli^bifenvl-4-yvlllinetwli1-3H-iniidatsor4,5-blpvridiinin ammoniumsuola • «* #

Me

N

(pX VsEt

N N

(O)

Xf N -N

II

(oTY* ., nh3 59 9 4 5 2 7 • s .p. (°C) : 149 λ, 159 • NMR (400 M H z, CDC I 3 + DMSO-d6, 5~arvo ): 8.08(d,lB,J=5Hz),7.68(dd,lH,J=7Hz,lHz), 7.48(td. 1H. J = 8Hz,lHz),7.44~7.37(m,2H), 7.19(d.2H,J=8Hz),7.09(d,2H,J=8Hz),6.99 (d, lH,J=5Hz) ,4.97 (s, 2H) ,3.38(q,2H,J=7Hz), 2.61(s.3H),1.45(t,3H.J-7Hz) (7) 7-Metwli-2-metwlit:io-3-r•f2,-/lH-tetratsol-5-wli^bifenvl- 4-wli>iuetYyin~3H~imidatso- Γ 4.5-blpvridiinin ammoniumsuola

Me

Vs*·

N N

©

Jk : ΙΓ)

l ^J H

nh3 • «.p. (°C) : 150 -V 175 • NHR(400HHz,CDC t 3 +DMS0-d*, <5 -arvo ) : 8.10(d,1H,J=5Hz),7.66 (dd,1H,J=8Hz,1Hz), 7.50~7.36(m.3H) ,7.19(d,2H, J = 8Hz) ,7.14 (d,2H,J=8Hz),7.00(d,lH,J=5Hz),5.36(s,2H), 2.79(s,3H),2.62(s,3H) 60 94527 (8) 2-Etoksi-5,7-dimetwli-3-r-f2lH-tetratsol-5-wliibifenvl- 4-wli>metwli1-3H-imidatsor4.5-blpyridiini

EtO _

.jAh-CIU-^Q^-O Me nA<H

Me n=n' (9) 5,7-Dimetwli-2-metoksi-3- Γ /2 * - < lH-tetratsol-5-wlil -bi-fenvl-4-wli>metwli1-3H-imidatsor 4.5-blPvridiini

MeO

A /=\ /=\

He “O' Λ.

Me \ =h (10) 5.7-Dixnetwli-2-n-propoksi-3-r/2,-tetratsol-5-vylilbifenvl- 4-wliVmetwlil-3H-imidatsor 4.5-blpyridiini • ·

n-PrO

N^K-CN ,H^>— Μβ_ν/ ηΛι

Me Xn=n7

Esimerkki 9 3-42' -Karboks ibi f envl-4 -yvli \ metwl i \ - 2 -svklopropwl i-7 -metwl i-'3H-imidatsor4,5-blpyridiini 94527 61 ΙΓ^'ίΙ — CHz-(o^—@ )~\ COO Η

Me \0/ 40 ml etanolia ja 20 ml 10% natriumhydroksidin vesiliuosta lisättiin 1,32 g:aan 2-syklopropyyli-3-{2'-metoksikarbonyylibi-fenyl-4-yyli)metyyli>-7-metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiiniä, ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 2 h. Reaktioseos konsentroitiin 30 ml:ksi, jäähdytettiin ja neutraloitiin 2 N vetykloridihapolla ja etikkahapolla, ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin vesipitoisesta etanolista. Saanto oli 1,03 g.

- s. p. (°C) : 221 % 224 • NMR (90MHz , DMS0 - d 4 , δ -arvo ^ 8. 12(d . 1H, J=5Hz) , 7.75 ~ 7 .20 (m, 4H) , 7.26 . . (s,48),7.04(0,18,1 = 582),5.63(5,28),2.50(s,3H)2.50 • · -2.0SU, 1H) . 1.24 ~ 0.90 (m, 4H)

Seuraavat yhdisteet syntetisoitiin esimerkissä 9 kuvatulla tavalla. Syntetisoitujen yhdisteiden nimet, kemialliset rakenne-kaavat ja fysikaaliset vakiot esitetään seuraavassa.

(1) 7-Metwli-2-metwli,tio-3-f (2 '-karboksibifenvl-4-wli ^metyy li 1-3H-imidatsor4.5-blPvridiini 62 94527

He

JL N

(of ^—s!ie

N N

(o)

/\^C00H

• NMR (400MHz. CDC i 3 +DMS0-dt, δ-arvo ) : 8.13(d, 1H,J = 5Hz),7.80(dd,1H,J = 7Hz,1Hz), 7.47(td.lH, J=7Hz,lHz), .7.39 ~7.28 (in, 6H), 7.00(d,lH,J=5Hz).5.41 (s, 2H),2.79(s,3H).

2.64 (s,3H) *.{2) 2-Metoksiiuetwli-7-kloori-3-r (2 '-karboksibifenvl-4-wlil-metwlil-3H-iniidatsor 4,5-blpyridiini

Ci -

(pX

•N N

(cT)

COOH

63 94527 * NMR(400MHz, DHSO-d«, δ-α&ο ) : 8.23(d,lH,J=5Hz),7.67(d,lH,J=8Hz),7.51 (td.lH,J=8Hz,lHz).7.40(td,1H,J=8Hz,1Hz), 7.30(d,lH,J = 8Hz),7.26 -7.13 («n, 4H), 7.13 (d, lH,J=5Hz),5.55(s,2H),4.66(s,2H),2.26 (s, 3H), 2.56(s, 38) ( 3) 2-Svklobutvyli-7-metwli-3- f (2' -karboksibif envl-4-wll) -me-tyvlil-SH-intidatsoM ,5-blpyridiini c&vo

N N

C00H

♦ • · • NMRUOOMHz, DMS0-d6, <5-arvöf ) : 8.15(d, 1H, J=5Hz) ,7.69(d, 1H, J=8Hz) ,7.52 (td, 1H,J=8Hz,1Hz),7.42(td,1H,J=8Hz.1Hz), 7.31(d,lH,J=8Hz),7.25(d,2H,J=8Hz),7.13 (d, 2H, J=8Hz),7.08(d,1H,J = 5Hz),5.43(s,2H).

3.81 (quint, 1H, J=8Hz). 2.58 (s, 3H) ,2.45-2.33(m, 2H), 2.25 —2.16(n,210,2-06 -1.93 (m. 1H) ,1.90 —1.80 (n, 1H) (4) 2-Etwlitio-7-metwli-3-r (2 '-karboksibif envl-4-wli ^-metyy li 1-3H-imidatsor4.5-blpvridiini 64 94527 (°0—

N N

(o)

COOH

(OJ

• NMRUOOHHz, CDC SL z + DMS0-d4, d-arvo ) : 8.11 (d, 1H, J = 5Hz) ,7.02 (d.lH,.J = 8Hz) ,7.51 (td, 1H, J=8Hz,1 Hz),7.41(td,1H,J=8Hz,1Hz), 7.34 — 7.22(m,5H),7.04(d,lH,J = 5Hz),5.41 (s,2H),3.39(q,2H.J=8Hz),2.58(s,3H),1.44 (t,1H,J=8Hz) i 5) 3-/ <2 '-Karboksibifenvl-4-wl:nmetwlil-2-etoksi-7-iaetwli-3H-imidatsoΓ 4,5-blpyridiini

BtO

MeH^N COOH

;i lii I liiti I f ♦ a i 65 94527 (6) 3-//2,-Karboksibifenvl-4-wli^metwliV-2-metoksi-7-metwli-3H-imidatso f 4,5-b~|pvridiini cool' (7) 3-/ / 2 '-Karboksibifenvl^-yvliimetyvlil^-metyvli^-n-propok-si-SH-iinidatso^ .5-blPvridiini

n-PrO

Me-^^N COOII

(8) 3-/ (2 '-Karboksibifenvl-4-wli^metwli>-5,7-dimetwli-2-etoksi-3H-imidatsor4.5-blPvridiini

EtO.

NfVcil,HQ--Q

i Μβ-TjK COOII

^Me t (9) 3-/<2 '-Karboksibifenvl-4-wli^metwlil--5,7-dimetwli-2-me-toksi-3H-imidatsor 4.5-blPvridiini

MeO

o-c||’hO^>

Me Ctioi1

Me 66 94527 (10) 3-4 (2 ,-Karbok8ibifenvl-4-vyli)metwli>-5.7-dimetwli-2-n- propoksi-3H-imidatsor4.5-blpyridiini n-Prj^ COOIl ^Me

Esimerkki 10 2-Etyylisulfonyyli-7-metyyli-3-[(2'-(lH-tetratsol-5-yyli)-bifenyl-4-yyli)metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 6,4 g (15 mmol) 2-etyylitio-7-metyyli]-3[(2'-(lH-tetratsol-5-yyli)-bifenyl-4-yyli)metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiiniä dispergoitiin 150 ml:aan dikloorimetaania. 150 ml dikloorime-taaniliuosta, jossa oli 3,94 g (23 mmol) metaklooriperbent-soehappoa lisättiin pisaroittaan 40 minuutin kuluessa, samalla kun sekoitettiin ja jäähdytettiin vedellä ja jäällä. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 20 minuuttia. Reaktiotuoteseos pestiin erikseen natriumbisulfaatin 10% vesiliuoksella, natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Dikloorimetaanifaasi erotettiin, otettiin talteen ja kuivattiin sitten magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös kromatografioitiin silikageelillä, jolloin saatiin 5,93 g yllämainittua yhdistettä, etyyliasetaattia ja metanolia (9:1 v/v) sisältävästä eluaatista.

Esimerkki 11 2-Metoksi-7-metyyli-3-[(2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 420 mg (2,2 mmol) natriummetoksidin 28% metanoliliuosta lisättiin 10 ml:aan metanoliliuosta, jossa oli 0,44 g (0,96 mmol)

< . ·*.ί liitti I I

67 94527 2-etyylisulfonyyli-7-metyyli-3[(2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl- 4-yyli)metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiiniä, dispergoitiin 150 ml: aan dikloor ixnetaania. Seosta palautus jäähdytettiin 40 minuuttia. Liuotin tislattiin alipaineessa. Jäännös sekoitettiin veden kanssa ja neutraloitiin 2 N HClsllä. Dikloorimetaaniuute pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Jäännös käsiteltiin etanolilla ja eetterillä, jolloin uudelleenkiteytys tuotti 300 mg yllämainittua yhdistettä.

Esimerkki 11-1 2-Etoksi-7-metyyli-3[(2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)-metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 7.

Esimerkki 12 2-n-Butoksi-7-metyyli-3[(2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini

Seosta, jossa oli 100 mg (1,3 mmol) n-butanolia, 400 mg (3,6 mmol) kalium-tert.butoksidia ja DMF:ää, kuumennettiin 80°C:ssa 5 minuuttia. Seokseen lisättiin 300 mg (0,65 mmol) 2-etyylisulfo-nyyli-7-metyyli-3[(2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)metyy-li]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiiniä. Saatua seosta kuumennettiin 2 tuntia. Reaktiotuoteseos sekoitettiin veteen, neutraloitiin 2 N •Helillä ja uutettiin dikloorimetaanilla. Dikloorimetaanifaasi pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös käsiteltiin eetteri-heksaani-dikloorimetaanilla, jolloin uudelleenkiteytys tuotti 140 mg haluttua tuotetta.

Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla valmistusmenetelmällä kuin edellä on esitetty: 7-metyyli-2-n-propoksi-3[(2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yy-li)metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini ,2-isopropoksi-7-metyyli-3[(2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4- yyli)metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 6β 94527 2-syklopropyylimetoksi-7-metyyli-3[(2'-(lH-tetratsol-5-yyli)-bifenyl-4-yyli)metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini

Esimerkki 13 2-Hydroksimetyyli-7-metyyli-3[(2'—(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl- 4-yyli)metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 30 ml saa dikloorimetaaniliuosta, jossa oli 410 mg (1 mmol) 2-metoksimetyyli-7-metyyli-3[(2'-(lH-tetratsol-S-yyliJbifenyl^-yyliJ-metyylij-SH-imidatso^S-blpyridiiniä, sekoitettiin ja jäähdytettiin jäillä. Tämän vaiheen aikana siihen lisättiin 10 ml (10 mmol) 1 M booritribromidin dikloorimetaaniliuosta. Seosta sekoitettiin edelleen huoneenlämmössä 12 tuntia. Reaktiotuote-seos jäähdytettiin sekoittaen. Tämän vaiheen aikana lisättiin vähän kerrallaan metanolia. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Jäännös sekoitettiin veden kanssa, neutraloitiin natriumbikarbonaatilla, tehtiin heikosti happamaksi etikkahapolla ja de-kantoitiin veden poistamiseksi. Jäännös sekoitettiin metanoliin. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Jäännös käsiteltiin iso-propyylieetterillä, jolloin uudelleenkiteyttämällä saatiin 330 mg haluttua yhdistettä.

Esimerkki 14 •2:-Kloorimetyyli-7-metyyli-3 [ (2' - (lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli Jmetyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini

Seosta, jossa oli 20 ml dikloorimetaania ja 2,2 g (5,5 mmol) 2-nydroksimetyyli-7-metyyli-3[(2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiiniä, sekoitettiin jäillä jäähdyttäen. Tämän vaiheen aikana siihen lisättiin 1,6 ml tio-nyylikloridia. Seosta sekoitettiin edelleen huoneenlämmössä 1 tunti. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Jäännös sekoitettiin veden kanssa, neutraloitiin natriumbikarbonaatilla, tehtiin heikosti happamaksi etikkahapolla ja uutettiin dikloorimetaanil-la. Dikloorimetaanifaasi pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella .ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislat-

Il 1« ^ Silli IMI» ! 69 94527 tiin pois alipaineessa. Jäännös käsiteltiin dikloorimetaanilla sen uudelleenkiteyttämiseksi, jolloin saatiin 1,37 mg haluttua yhdistettä.

Esimerkki 15 3-[(2'-karboksibifenyl-4-yyli)metyyli]-2-hydroksimetyyli-7-me-tyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini

Seosta, jossa oli 8 ml vesipitoista 10% natriumhydroksidiliuosta, joka sisälsi 500 mg (1,3 mmol) 2-hydroksimetyyli-3-[(2'-me-toksikarbonyylibifenyl-4-yyli)metyyli]-7-metyyli-3H-imidatso-[4,5-b]pyridiiniä sekä 20 ml etanolia, kuumennettiin palautus-jäähdytyksessä 2 tuntia. Liukenematon aine poistettiin ja suodos konsentroitiin. Jäännös sekoitettiin veden kanssa ja pestiin etyyliasetaatilla. Vesifaasi tehtiin heikosti happamaksi 2N ve-tykloridihapolla ja etikkahapolla. Saostuneet kiteet otettiin talteen ja pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 400 mg haluttua tuotetta.

Esimerkki 16

Seuraavat yhdisteet saatiin käyttämällä jotakin edelläolevista esimerkeistä ja valmistusesimerkeistä.

S 0 2 E t ' 7=w=\

MejO Λ.

\ /

N =N

♦ NMR (400MHz, DMS0-d6, δ-WPue) : 8. 50 (1 H, d, J=5Hz), 7. 64 — 7. 51 (4H, ro), 7. 48(1H, dd, J=lHz, 5Hz). 7. 17(2H, d, J=8Hz), 7. 04 (2H. d, J=8Hz), 5. 82(2H, s), 3. 52(2H, q. J=7Hz), 2. 66(3H, s), 1.22 . (3H, t, J=7Hz) 70 94527 OMe

N^N-C H

Me-0 «An.

\=t/ * NMR(400MHz. DMSO-d6. δ -e.ryo ) : 8. O(1H, d, J=5Hz), 7. 64(2H, d, J=8Hz), 7. 56(1H. td, J=8Hz, 1Hz), 7. 5K1H, d. J=8Hz). 7. 16 (2H, d, J=8Hz), 7. 04 (2H, d, J=8llz), 7. 01 (1H, d. J=5Hz), 5. 23(2H,s), 4. 14 (3H, s), 2. 48 (3H, s) OEt J Me V/N nAh N =ti * NMR(400MHz, DMS0-d6, δ-ax^ ) : 7. 99(1H, d, J=5Hz), 7. 65(2H, d, J=8Hz), 7. 56(1H, t.

J=8Hz), 7.5K1H, d. J=8Hz), 7. 18 (2H, d, J=8Hz), 7.04 (2H, d, J=8Hz), 7. 00 (1H, d, J=5Hz), 5. 21(2H, s), 4.57 (2H, q, J=7Hz), 2. 46 (3H, s), 1. 37 (3H, t, J=7Hz) # 1· J t! ) I 1 ** ' - ' 71 94527 O-n-Pr A /=\ /=\ *e-( / Λ \ /

N=N

• NMR(400MHz, DMSO ~d 6, δ-ary 9. ) ; 8. 00(1H, d, J=5Hz), 7. 65(2H, dd. J=8Hz, 1Hz), 7. 57(1H, td, J=8Hz, 1Hz), 7. 51 (1H, d, J=8Hz), 7. 20(2H. d, J=8Hz), 7. 05 (2H, d, J=8Hz), 7. 00 (1H, d, J=5Hz), 5.24(2H,s), 4. 48(211. t,J=7Hz). 2.47(3H,s), 1. 81-1. 73(2H. ).

0. 93 (3H. t, J=7Hz) 0(CH2)3CH3

O- c»*-0~Q

“eA_/ \ /

N =N

- NMR (400MHz, DMS0-d6, δ ~arv9 .) : 8. 00 (1H, d, J=5Hz), 7. 65 (2H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7. 56 (1H, td, J=8Hz, 1Hz), 7. 18 (2H, d, J=8Hz), 7. 04 (2H, d. J=8Hz), 7. 00(1H, d, J=5Hz), 5.21(2H,s), 4. 52(2H, t, J=7Hz), 2. 47(3H, s), 1. 77— 1. 70(2H, m). 1. 41-1. 32(2H, m).

0. 90 (3H, t, J=7Hz) , 0 94527 72 /Me 0-CH( JL XMe o-1*--0-0 “e^0 kAii w * NMRUOOMHz, DMSO-de, 5-atvo^) : 7. 98(1H, d, J=5Hz), 7. 64(2H. d. J=8Hz), 7. 56(1H, t, J=81lz), 7. 51 (1H, d. J=8Hz), 7.18 (2H, d, J=8Hz), 7.04 (2H, d, J=8Hz), 6. 99 (1H, d, J=5Hz), 5. 35—&. 30 (1H. m).

5.18 (2H. s), 2. 47 (3H, s), 1. 36 (6H, d. J=6Hz)

0-CII2^C

Ϊ /=, 0-ch2^j>-0

MeHCN ,Λ« \ /

N =N

* NMR (400MHz, DMS0-d6, δ-arvo ) : 7. 99(111, d, J=5Hz), 7. 64 (2H, d. J=8Hz), 7. 55(1H, t, * · J=8Hz), 7. 50 (1H, d, J=8Hz), 7. 21 (2H. d. J=7Hz), 7.05 (2H, d, J=7Hz), 6. 99 (1H, d, J=5Hz), 5. 23(2H,s). 4.38 (2H, d, J=8Hz), 2. 46 (3H, s), 1. 36—1. 25(1H. m). 0.63 ~0. 50(211, m), 0. 41~0. 35(2H, m) II IM-t liiti 114« i 73 9 4 5 2 7

CtUGH

A - /=\ /=\

MeA^N */Th \ /

N=N

• NHR (400MHz, DMSO-d 6, <5-arv0 ) : 8. 19(1H, d, J=5Hz), 7. 61 (2H. t, J=8Hz), 7. 52 (1H.

J=8Hz), 7. 47(111, d,J=8Hz), 7.14(2H. d. J=8Hz). 7.11 (111, d, J=5Hz), 7. 03(2H, d, J=8llz), 5. 56(2H.s). 4.67 (2H.s). 2. 55 (3H, s)

CHaOII

Me—CO2H

• · .. * NMR (400MHz, DMSO-d6. 5-arvo ) : 8. 18(111, d, J=5llz), 7. 66(1H. dd, J=8Hz, 1Hz). 7. 5K1H. td, J=8Hz, lllz), 7. 40 (1H, td, J=8Hz, 1Hz), 7.30(111, dd, J=8llz, 1Hz), 7. 23 (4H, s), 7. 09(1H, d, J=5Hz), 5.57 (211, s), 4. 70 (2H, s), 2. 54 (3H. s) 74 94527 CHjCl A /=\ /=\

Me^CN nAh \ /

N=N

• NMR(400MHz, DMS0-d6, δ-a**o ) : 8. 27(1H, d, J=5Hz), 7. 68~7. 64(2H. m), 7. 56UH, t.

J=8Hz), 7. 5K1H, d. J=8Hz), 7. 18 (1H, d, J=5Hz). 7.18 (2H, d, J=8Hz), 7. 04(2H, d, J=8Hz), 5. 60(2H,s), 5.05 (2H, s), 2. 60(311. s)

Me-( J JZ

NH

Me N=f/ * NMR(400MHz. DMS0-de, d-*T,Y°t) : . Γ 7. 67 (1H, td, J=8Hz, 1Hz), 7. 65 (1H, d. J=8Hz), 7. 57 (1H, id, J=8Hz, 1Hz), 7. 52 (1H. d, J=8Hz), 7. 12 (2H. d, J=8llz).

7. 05 (2H, d, J=8Hz), 6. 92(1H. s). 5. 54(2H, s), 2.49 (3H. s). 2. 44(3H, s). 2. 17—2. 11 (1H, m), 0.99-0.95 .: (4H.m) il ae i win ii<« \ 75 9 4 5 2 7 0-c"=A>^>

Me—CO2H ^Me • NMR(400MHz, DMS0-d6, δ -arv-de) · 7. 71 (1H, dd. J=8Hz, 1Hz). 7. 55(1H. td. J=8Hz. 1Hz), 7. 44(1H, td, J=8Hz, lliz), 7. 34(1H. dd, J=8llz, 1Hz), 7. 29(211, d,J=8Hz), 7. 23 (2H, d, J=8Hz), 6. 95(111, s), 5. 60(2H, s), 2. 49(3H, s), 2. 45(3H, s), 2.25-2.18 (111, m), 1. 05-1. 00 (4H,«n) C= C-Me jK ' /=\ y=\ C<N'CHiiK/

;· Me^L/ NAH

\ /

N =N

- NMR(400MHz, DMS0-d6, 5-ar.vo;,) : :· 8. 12 (d, 1H, J=5Hz), 7. 66-7. 60 (m, 2H), 7. 54 (td. 1H.

J=8llz, 1Hz), 7. 49 (dd. 1H, J=8Hz, 1Hz), 7. 08 ((d, 2H, J=8llz), 7. 05 (d, 1H, J=5Hz), 7. 02 (d, 211, J=8Hz), 5.45 (s, 2H), 2. 52(s. 311). 2. 48(s, 3H) 76 94527

ö-^-O-Q

MeHLN „Λ„ \ /

N=N

• NMR (400MHz. DMSO -d6, δ -arvo ) I

8. 54(s, 111), 8. 23(d, 1H, J=5llz), 7. 68 — 7. 62 (ra. 21!).

7. 56(td. 1H. J=8llz. 1Hz). 7. 49(d. 1H. J=8Hz). 7. 24(d.

211. J=8llz). 7. 12 (d, 111, J=5Hz). 7. 05 (d. 2H, J=8Hz).

5. 49(s,2H), 2. 58 (s. 310 C = C-Me

Me CN

• NMR (400MHz. CDC13. δ-ä^vkxa) : 8. 22 (d, 1H, J=5Hz), 7. 74(d. 1H, J=8Hz). 7.62(td, 1H.

J=8Hz, 1Hz), 7. 51~7. 40(m. 4H), 7. 27 (d. 2H. J=8Hz).

7. 05(d, 1H, J=5Hz), 5.54(s,2H), 2.69(s.3H), 2.60 (s,3H)

:. Me CN

• NMR (400MHz. CDC13. δ-snvo ) : 8. 32(d, 1H. J=5l!z), 8. 24~8. 17(bs. 1H). 7. 40(d, 1H, J=8Hz). 7. 63 (td, 1H, J=8llz, 1Hz), 7. 52 (d. 2H. J=8Hz).

7. 48-— 7. 39 (m, 4H), 7. 11 (d. 1H. J=5Hz). 5. 59(s.2H), 2. 72 (s, 3H) 77 94527

C= C-Me N^NH

MeHöN

• NMR(400MHz, CDC13. δ ~^vo ) : 8. 16(d. 1H, J=5Hz). 7. 02 (d. 1H, J=5Hz), 2. 73 (s. 3H).

2. 68 (s, 3H)

N^NH

Me^0 ♦ NMRUOOMHz, CDCU, δ-acyou ) : 8. 30(d, 111, J=5Hz), 8. 28(s, 1H). 7. 09(d. 1H. J=5Hz).

2. 70 (s, 3H) Y v=w=x COsMe * N MR (400MHz, CDC13, δ -anvo'i) - 8. 33 (dd. 1H. J=lHz. 5Hz). 7. 95(dd, 1H, J=lHz, 8Hz), ·: 7. 82(dd, 111, J=lHz. 8liz). 7. 52(td. 1H. J=8Hz, 1Hz), „ 94527 78 7. 41 (td, lii, J=8Hz, lllz). 7. 33(dd, 1H, J=lHz. 8Hz), 7. 27(s, 4H), 7. 21 (dd, 1H, J=5Hz, 8Hz), 5. 67(s,2H), 3. 63 (s, 3H), 2. 06— 1. 96 (m, 1H), 1. 28~ 1. 21 (m. 2H), 1.11—' 1. 04 (in, 2H) C02Me * NMR (400MHz, CDCU ö-anyo.c) : 8. 46(dd, 1H, J=lHz, 5IIz), 7. 84(dd, 1H, J=lHz, 8Hz), 7. 55—7. 49 (m, 2H). 7. 41 (td, 1H, J=8Hz. 1Hz), 7. 31 (dd, 1 H. J=lHz, 8Hz), 7. 28 (d, 2H, J=8Hz), 7. 15 (d, 2H, J=8Hz), 7. 09 (dd, 1H, J=5Hz, 8Hz), 5. 51 (s, 2H), 3. 64(s. 3H), 2. 07- 1.95 (ra, 210. 1. 43- 1. 35 (ra. 2H), 1.16-1.08 (m, 2H) X v-vX'

Me-^N C02Me •NMR (400MHz. CDCI3, δ-avy.o ) : 8. 19 (d, 1 H, J=5llz), 7. 70 (d, 1H. J=8Hz), 7. 37 (dd, 1H, 79 94527 J=2IIz, 8IIz), 7. 31 (d, 1H, J=2Hz), 7. 25-7. 20(m, 4H), 7. 01 (d, 111, J=5Hz), 5.63(s,2H), 3. 61(s,3H), 2.65 (s. 3H), 2. 00-— 1. 92(m, 1H), 1. 24—1.17(m. 2H). 1.08 ~1. 00 (m. 2H) Ύ /=,/=, ^— Me C02Me * NMR(400MHz, CDCU, 5-arvo ) : 8. 30(d, 1H, J=5Hz), 7. 83(dd, 1H, J=lHz, 8Hz), 7. 52(td, 111, J=8llz, lllz), 7. 41 (td, 111, J=8Hz, 1Hz), 7. 32 (dd, 1H, J=lllz, 8llz), 7. 27(d, 2H, J=8Hz), 7. 02(d, 211. J=8Hz).

6. 83(d, 1H, J=5Hz), 5. 71(s, 2H). 3. 63(s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.98-1. 89(m. 1H), 1. 39-1. 32 (m. 2H). 1.11 -1. 03 («n. 2H) X /=\/=Λ O-

O C0’H

• a P. : 246. 5—248. 5r so 94527 • NMR(400MHz, OMSO-de, δ -arvot.) : 8. 27 (dd, 111, J=lHz, 5Hz). 7. 92(dd, 1H. J=lllz, 8Hz), 7. 71 (dd. 111, J=lHz, 8Hz). 7. 54 (td. 1H, J=8Hz. 1Hz), 7. 43(td. Ill, J=8Hz, lllz), 7. 34(dd, 1H, J=lHz, 8Hz).

7. 29 (s, 4H), 7. 23 (dd, 1H, J=5llz, 8llz), 5. 67 (s. 211), 2. 37 — 2. 19(m, 111), 1. 13~1. 02(m, 4H)

O c°2H

•S . P. : 227— 229"t: • NMR(400MHz. DMS0-d6, δ -ajryp,) : 8. 31 (dd, 1H. J=lHz, 5Hz), 7. 94(dd. 1H, J=lHz, 8Hz), 7. 71 (dd. 1H. J=lHz, 8Hz), 7. 54(td, 1H, J=8Hz, 1Hz), 7. 43(td, 1H. J=8Hz, 1Hz), 7. 34(dd, 1H, J=lHz, 8Hz), 7. 31 (d, 2H, J=8Hz), 7. 24 (d, 2H, J=8Hz), 7. 17 (dd, 111, J=5Hz, 8Hz), 5. 69(s, 2H), 2. 41 — 2. 33On, 1H), 1.19 ~1. 06 (m. 4H)

Cl

Me C°2H - sP. : 256—25973 t ei 94527 • NMR(400MHz, DMSO-de, δ -«πβ.) : 8. 13 (d, 111, J=5Hz), 7. 74 (d, 1H, J=8llz), 7. 51 (dd. 1H, J=2llz, 8Hz), 7. 40(d, 1H. J=2Hz). 7. 31 (d, 2H. J=8Hz).

7. 27 (d, 211, J=8llz), 7. 05 (d, 1H, J=5Hz), 5. 65(s. 210, 2. 51 (s, 310, 2.32-2. 24(m. 1H). 1. 08- 1. 00(in. 4H)

NwN"CH2^

/~>-Me C02H

* NMR(400MHz, DMSO-d6, δ-a^i) : 8. 16(d, 1H, J=5Hz), 7. 70(d. Ill, J=8Hz). 7. 54(t, HI.

J=811z), 7. 43 (t, 1H, J=8Hz), 7. 35 (d, 1H. J=8llz), 7.32 (d, 211, J=8llz), 7. 02(d, 211, J=8llz), 6. 90 (d. 1H, J=5llz), < · « 5. 83(s. 211), 2. 44(s, 311), 2. 31-2. 23(m. Ill), 1.15- 1. 02 (m. 41!)

Claims

82 94527

1. Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen bifenyyli-imidatsopyridiinijohdannaisen tai sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi, jolla on seuraava kaava (I): R s* di Rz A 2— A3 R3 jossa kaavassa R1 on vety, alempi sykloalkyyli, halogenoitu alempi alkyyli, ryhmä -S-R7, -S02-R7, -CsC-R7 tai -(CH2)p-OR7, joissa R7 on vety, suoraketjuinen tai haarautunut alempi alkyyli, alempi sykloalkyyli tai halogenoitu alempi alkyyli, p on 0 tai 1, -A1=A2-A3=A4- on -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- tai -CH=CH-CH=N-, R2 ja R3 ovat kukin vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, karbamoyyli tai syano, R4 on vety tai alempi alkyyli, R5 on lH-tetratsol-5-yyli, karboksyyli (-COOH) tai me-toksikarbonyyli, ja R6 on vety, halogeeni, hydroksyyli tai alempi alkoksi, •tunnettu siitä, että a) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, missä R5 on tetratsolyyliryhmä, kondensoidaan kaavan (II) mukainen imidatsopyridiinijohdannainen kaavan (III) mukaisen nitrii-liyhdisteen kanssa, kaavan (IV) mukaisen yhdisteen saamiseksi: R‘ N K — H W.. A1 A" -AA 3 R2 A 2— A 3 R3 + 83 9 4 5 2 7 R4 xiH-^~W”V X"tH \__/\ — / (III) CN kondensaatio entäs N/ R 1 R 4 N N — CH —y ^=-\ CN (IV) A ' A 4 R 2 A2— A3 R3 jossa R1, R2, R3, R4, R6 ja ryhmä -A1=A2-A3=A4- merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty, ja kaavan (IV) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kaavan (V) mukaisen atsidin kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan (VI) mukainen yhdiste: R ‘ R4 1 _/r~\ //~\^ N N — CH -(7 V-(7 ') \ / W W ^CT R2 A2— A3 R3 X - N z (V) > * . t R 1 R “ - CH (VI) :* A' A4 N^NH ^ \ / R2 A 2-A3 R3 N=K jossa substituentit tarkoittavat samaa kuin yllä, ja X on halo- geeniatomi, metaanisulfonyylioksi- tai p-tolueenisulfonyyliok- siryhmä, tai 84 94527 b) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, missä R5 on karboksyyliryhmä tai metoksikarbonyyli, kondensoidaan kaavan (II) mukainen imidatsopyridiinijohdannainen kaavan (VII) nukaisen esterin kanssa, kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen saamiseksi: R1 .A H N — H A. A1 A Stc (ii) R2 A 2-A3 R3 4- r4 X - CU j \—f (vii) COOR" kondensaatio emäs * • · • ·* R' .R- I fj \ f/ R4 » »-e»-/ Vf Λ :· y=\ ” com· <VIII> A ‘ A * R2 A 2 A3 R3 jossa R1, R2, R3, R4, R6 ja ryhmä -A1=A2-A3=A4- merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty, ja Re on mikä tahansa esteriä muodos- • tava ryhmä kun R5 on karboksyyliryhmä ja metyyliryhmä kun R5 on 85 94527 metoksikarbonyyli, j a sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, missä R5 on karboksyyliryhmä hydrolysoidaan kaavan (VIII) mukainen yhdiste, jolloin saadaan kaavan (IX) mukainen yhdiste: R‘ R4 N ^ N - CH R \=/ COOR" A‘4 <VIII> Rz A 2- A3 R3 hydrolyysi v R' R4 I I / \ / * pe \ / W \=/ . <IX> }=-\ COOH A ' A 4 R3 A z— A3 R3 jossa substituenteilla on sama merkitys kuin yllä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä b) kaavan (Ib) mukaisen bifenyyii-.jjnidatsopyridiinijohdannaisen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste on: Y cm \-/ COOH "·-{o/

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä a) kaavan (Ia) mu kaisen bifenyyli-imidatsopyridiinijohdannaisen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste on: 86 94527 y n'n-C^-^Qh^O) (Ia) —te) y?" '-' H = N 87 94527