JP2925962B2 - 縮合イミダゾール系化合物 - Google Patents

縮合イミダゾール系化合物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬として優れた作用
を有する縮合イミダゾール系化合物またはその薬理学的
に許容できる塩に関する。更に詳しくは、高血圧治療薬
または／および心不全治療薬として有効な新規ビフェニ
ルメタン誘導体およびその薬理学的に許容できる塩に関
する。
【０００２】
【発明の背景および先行技術】高血圧症は日本人全体の
約20％、即ち約2,000 万人以上が羅患しており、各種脳
疾患、心疾患などの重要なリスクファクターとなってい
る。高血圧症の薬物治療としては現在サイアザイド系降
圧利尿剤、β遮断薬、Ca拮抗剤、ＡＣＥ阻害剤などが実
際に臨床上利用されている。しかしながら、高血圧の成
因・病態は極めて多種多様であり、少なくとも一剤であ
らゆるタイプの高血圧を有意にコントロールすることは
困難である。更に、安全性の面から言えば、例えばβ遮
断薬には心抑制、気管支彎縮があり、利尿薬には高尿酸
血症、糖代謝異常、脂質代謝異常などの副作用があり、
またＡＣＥ阻害剤には副作用として空咳がある。このよ
うな状況から、種々のメカニズムによる異なったタイプ
のよりよい降圧剤が依然として求められている。
【０００３】そこで本発明者等は、長年にわたり非ペプ
チド性アンジオテンシンII拮抗作用を有する化合物につ
いて、鋭意研究をおこなってきたが、後記する如く、ビ
フェニルメタン誘導体が優れた作用を有することを見い
出した。アンジオテンシンII拮抗作用を有するイミダゾ
ール系化合物として、例えば特開昭54−148788号、特開
昭56−71073 号、特開昭56−71074 号、特開昭57−9827
0 号、特開昭58−157768号、特開昭63−23868 号などが
提案されており、更に、特開昭62−240683号には、4,5,
6,7 −テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔4,5 −Ｃ〕ピリ
ジン−６−カルボン酸誘導体などが提案されているが、
いずれも後記する本発明化合物とは構造を異にする。
【０００４】
【本発明の構成】本発明化合物は、下記一般式（Ｉ）で
表わされるビフェニルメタン誘導体およびその薬理学的
に許容できる塩である。
【０００５】
【化２】
【０００６】〔式中、R1は式−S−R7で示される基、式
−SO2−R7で示される基または式−OR7で示される基を意
味する。ここでR7は水素原子、炭素数１〜10のアルキル
基、炭素数３〜６のシクロアルキル基または炭素数１〜
10のハロゲン化アルキル基を意味する。
【０００７】R2，R3は同一または相異なる水素原子また
は炭素数１〜６のアルキル基を意味する。R4は水素原子
又は炭素数１〜６のアルキル基を意味する。R5は1H−テ
トラゾール−５−イル基、カルボキシル基または保護基
で保護されたカルボキシル基を意味する。R6は、水素原
子、ハロゲン原子、水酸基または炭素数１〜６のアルコ
キシ基を意味する。
【０００８】但し、R1が式−SO2−R7で示される基また
は式−OR7で示される基で、R7が炭素数１〜10のアルキ
ル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基または炭素数１
〜10のハロゲン化アルキル基であり、R4が水素原子であ
る時、R6はハロゲン原子または炭素数１〜６のアルコキ
シ基ではない。〕本発明の上記の定義において、R2，
R3，R4の定義にみられる炭素数１〜６のアルキル基と
は、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、
例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、 sec−ブチル
基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基（アミル基）、イ
ソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１
−メチルブチル基、２−メチルブチル基、 1,2−ジメチ
ルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−
メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチル
ペンチル基、 1,1−ジメチルブチル基、 1,2−ジメチル
ブチル基、 2,2−ジメチルブチル基、 1,3−ジメチルブ
チル基、 2,3−ジメチルブチル基、 3,3−ジメチルブチ
ル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、 1,
1,2−トリメチルプロピル基、 1,2,2−トリメチルプロ
ピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチ
ル−２−メチルプロピル基などを意味する。これらのう
ち好ましい基としては、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基などを挙げることができ、これらの
うち、最も好ましい基としてはメチル基、エチル基をあ
げることができる。特にR4の定義におけるアルキル基
は、メチル基が最も好ましい。
【０００９】また、R6の定義における炭素数１〜６のア
ルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポ
キシ基など上記の炭素数１〜６のアルキル基から誘導さ
れるアルコキシ基を意味するが、これらのうち最も好ま
しい基としてはメトキシ基をあげることができる。更に
R6の定義におけるハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原
子、フッ素原子などを意味する。
【００１０】R7の定義における炭素数１〜10のアルキル
基とは、炭素数１〜10を有する直鎖若しくは分枝状のア
ルキル基を意味する。前記した炭素数１〜６のアルキル
基に加えて、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノ
ニル基、ｎ−デシル基のほか分岐したアルキル基をも含
む。これらのうち好ましいアルキル基は、炭素数１〜８
を有する直鎖若しくは分枝状のアルキル基であり、それ
らの中でも好ましい基としては、例えば、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、ｎ−ペンチル基などをあげることができる。
【００１１】更にR7の定義における炭素数１〜10のハロ
ゲン化アルキル基とは、上記の定義のアルキル基のいず
れかの１つまたは２つ以上の水素原子がハロゲン原子、
とりわけフッ素原子で置換されている基を意味する。
【００１２】またR7の定義における炭素数３〜６のシク
ロアルキル基として好ましいものはシクロプロピル基、
シクロブチル基である。
【００１３】本発明の化合物のイミダゾ〔4,5 −ｂ）ピ
リジン環において、置換基としては、R2，R3がいずれも
水素原子すなわち無置換の場合か、イミダゾ〔4,5 −
ｂ）ピリジン環の７位、５位の位置でいずれもメチル基
か、一方がメチル基で一方が水素原子である場合が最も
好ましい。
【００１４】上記のイミダゾピリジン環は、前記に定義
したR2，R3によって置換されていてもよい。好ましい置
換基としては、炭素数１〜６のアルキル基があげられ、
これらの最も好ましい基としてはメチル基がモノ置換さ
れている場合をあげることができる。
【００１５】R5の定義において、保護基で保護されたカ
ルボキシル基とは、何らかの手段で分解されてカルボン
酸となり得る保護基であれば、いかなる基でもよいが、
例えば炭素数１〜６を有するアルキル基によるエステル
体をあげることができる。
【００１６】薬理学的に許容される塩とは本発明化合物
において可能であるものならいかなるものでもよいが、
例えば、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、
塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩な
どをあげることができる。また、化合物によっては水和
物になる場合、更に光学活性体が存在する場合がある
が、これらのものが本発明の範囲に入ることはいうまで
もない。
【００１７】次に本発明化合物の代表的な製造方法を示
す。製造方法１ 一般式（Ｉ）においてR5が、1H−テトラゾール−５−イ
ル基である場合は例えば次の方法によって製造すること
ができる。
【００１８】
【化３】
【００１９】一連の式において、R1，R2，R3，R4，R6は
前記の意味を示し、X はハロゲン原子、メタンスルホニ
ルオキシ基またはパラ−トルエンスルホニルオキシ基を
意味する。
【００２０】（第一工程） すなわち、一般式（II）で表わされる縮合イミダゾール
誘導体を一般式（III)で表わされるニトリル体と常法に
より縮合反応せしめ、一般式（IV）で表わされる化合物
を得る。本反応は、通常塩基の存在下に反応をおこな
う。塩基としては例えば、水素化ナトリウム、水素化リ
チウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムア
ルコラート、tert−ブトキシカリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミンなどが好ましい。反応溶媒としては、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチ
ルピロリドン、 1,3−ジメチル−２−イミダゾリジノ
ン、ジオキサン、アルコール、アセトンなどが好まし
い。式中X はハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基
またはパラ−トルエンスルホニルオキシ基を意味する
が、ハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素などを
意味する。
【００２１】本方法においては、とりわけ、水素化リチ
ウムあるいは水素化ナトリウムを塩基として用い、ジメ
チルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒中にて一
般式（II）で表される化合物の金属塩を生成させた後、
一般式(III) で表されるビフェニルメチルハライド[X＝
Cl、Br] を用いて、０℃〜室温にてアルキル化する方
法、アルコール中、ナトリウムアルコラートを塩基とし
て用い、一般式（II）で表される化合物のナトリウム塩
を生成させた後に、一般式(III) で表されるビフェニル
メチルハライド[X＝Cl、Br] を用いて室温にてアルキル
化する方法が好ましい。なお、本方法において出発物質
として用いられる一般式 (III)で表される化合物は、例
えば〔A.I.Meyersら、J.Org.Chem., 43, 1372(1978)〕
に記載されている方法または特開昭63−23868 号公報に
記載の方法によって製造することができる。
【００２２】（第二工程） 一般式（IV）で表わされる化合物に、一般式（Ｖ）で表
わされるアジドを加熱して非プロント性極性溶媒中で反
応せしめることにより、本発明の目的物質である一般式
（VI）で表わされる化合物を得ることができる。好まし
くは、ナトリウムアジドを塩化アンモニウム〔J.P.Hurw
itz 他、J.Org.Chem.,26,3392(1961) 参照〕、トリエチ
ルアミン塩酸塩、〔P.P.Bernstein 他、Synthesis,1133
(1987)〕、ピリジン塩酸塩〔H.Nakai 他、J.Med.Chem.,
31,84(1988) 参照〕などのアミン塩共存下にジメチルホ
ルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、 1,3−ジメチル−
２−イミダゾリドンなどを溶媒とし、 120〜150 ℃にて
加熱攪拌することにより合成できる。本工程において、
R1がアルコキシ基である場合は、はじめから出発物質
（II）において、R1がアルコキシ基で置換されている化
合物を用いて、上記に示した方法によっても、もちろん
製造することができるが、後記の実施例に記載してある
如く、次の方法によっても製造することができる。
【００２３】すなわち上記の出発物質（II）においてR1
として式−S−Alk(式中Alk はアルキル基を意味する）
で示される基である化合物を用い、上記の方法により第
二工程まで終了した後、得られた化合物を酸化して、式
（Ｉ）においてR1が式 −SO2−Alkで置換された化合物
（スルホニル化合物) とした後、これと式R10OM（式中R
10 はアルキル基を意味し、M は、ナトリウム、カリウ
ムなどの金属を意味する）で示される化合物を反応せし
めてR1がアルコキシ基である目的化合物を容易に得るこ
とができる。
【００２４】製造方法２ 一般式（Ｉ）においてR5がカルボキシル基である場合
は、例えば次の方法によって製造することができる。
【００２５】
【化４】
【００２６】（一連の式において、R1，R2，R3，R4，
R6, X は前記の意味を有する。R8は炭素数１〜６のアル
キル基を意味する。） （第一工程） 一般式（II）で表わされる縮合イミダゾール誘導体を一
般式（VII)で表わされるエステル体と常法により縮合反
応せしめて、一般式（VIII）で表わされる化合物を得る
工程である。R8は、カルボン酸とエステルを形成しうる
基であればいかなる基でもよいが、代表的な基として
は、メチル基、エチル基などを意味する。
【００２７】本反応は、通常塩基の存在下に反応を行な
う。塩基としては例えば、水素化ナトリウム、水素化リ
チウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムア
ルコラート、tert−ブトキシカリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミンなどが好ましい。反応溶媒としては、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチ
ルピロリドン、 1,3−ジメチル−２−イミダゾリジノ
ン、ジオキサン、アルコール、アセトンなどが好まし
い。式中X はハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基
またはパラ−トルエンスルホニルオキシ基を意味する
が、ハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素などを
意味する。
【００２８】本方法においては、とりわけ、水素化リチ
ウムあるいは水素化ナトリウムを塩基として用い、ジメ
チルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒中にて一
般式（II）で表される化合物の金属塩を生成させた後
に、一般式(VII) で表されるビフェニルメチルハライド
[X＝Cl、Br] を用いて、０℃〜室温にてアルキル化する
方法、アルコール中、ナトリウムアルコラートを塩基と
して用い、一般式（II）で表される化合物のナトリウム
塩を生成させた後に、一般式(VII) で表されるビフェニ
ルメチルハライド[X＝Cl、Br] を用いて室温にてアルキ
ル化する方法が好ましい。
【００２９】（第二工程） 本工程は、一般式（VIII）で表わされるエステルを加水
分解して、本発明の目的物質の一つである一般式（IX）
で表わされる化合物を得る工程である。エステルの加水
分解は、常法にしたがうが、R8としてメチル基、エチル
基などの低級アルキル基を用いた場合は、例えばエタノ
ールおよび水酸化ナトリウム水溶液の混合溶媒にて加熱
還流することにより容易にカルボン酸とすることができ
る。塩基による加水分解がより好ましいが、カルボン酸
の保護基を脱離することが可能な方法であれば、いかな
る方法でもよい。
【００３０】
【発明の効果】次に、本発明化合物の効果を詳述するた
めに、薬理実験例を示す。薬理実験例 1. 実験方法 (1) ウサギ大動脈条片を用いたアンジオテンシンII拘縮
拮抗作用 雄の体重２〜３kgのニュージーランドホワイトウサギを
ペントバルビタール・ナトリウムで麻酔した後、胸部大
動脈を摘出した。大動脈は幅 1.5〜２mm、長さ15〜20mm
のラセン標本にし、以下の組成のkrebs bicarbonate 液
(krebs Bicarbonate(mM) ：NaCl 118.4, KCl 4.7, CaC
l2 2.0, MgSO4・7H2O 1.2, NaHCO3 25.0, KH2PO4 1.2,
グルコース11.1) を入れた10mlのマグヌス槽に懸垂し
た。インドメタシン10-5M を添加し、プロスタグランデ
ィンの影響を除去した。krebs 液は37℃に保ち95％ O2
−５％CO2 でバブリングした。条片は初期張力１ｇを負
荷し、約１時間静置した後、50mM KClを加え、拘縮を惹
起し、拘縮が安定してから、洗浄した。この操作を２回
繰り返し、２回目を 100％拘縮とした。この後、アンジ
オテンシンIIを10-10 から３×10-6M まで累積的に添加
し、用量−反応曲線を求めた。アンジオテンシンII拮抗
物質の拮抗作用を検討する場合には、アンジオテンシン
10-10Mを添加する40分前に試験化合物を10-6〜10-9M の
濃度に添加し用量−反応曲線の右方移動を観察した。収
縮は等尺性圧トランスデューサー（TB611T, 日本光電）
を用い、キャリアアンプ (AP620GまたはAP621G,日本光
電）を介し、多ペン記録計 (R-10, 理化電機) に描記さ
せた。アンジオテンシンII拮抗物質のポテンシーは、Sc
hildの式を用い、pA2 値〔活性薬の用量比を２とするよ
うな競合的拮抗薬の濃度のネガティヴロガリズム (−lo
g)〕を算出し求めた。
【００３１】(2) 麻酔節遮断ラット（Wistar kyoto) に
おけるアンジオテンシンII昇圧の抑制 作用 雄の９〜25週令のWistar kyotoラット（チャールズリバ
ー日本）をペントバルビタール・Na 50mg／kg,i.p. に
より麻酔し、頸動静脈にカニューレを挿入した。動脈カ
ニューレを圧トランスデューサー (TP-200T)に接続し、
キャリアアンプ(AP-601G,日本光電) および脈波の積分
による平均血圧測定パネル (日本光電)を介し、ポリグ
ラフ・システム (RM-6000,日本光電) で記録した。静脈
カニューレからペントリニウム (pentolinium) 10mg／
kgをi.v.し節遮断をし、血圧が安定してから、アンジオ
テンシンII 0.003〜0.1 または 0.3μｇ／kg,i.v. を各
用量における昇圧反応がほぼ回復する時間間隔（２〜３
分）で累積的に投与し、用量−反応曲線を求めた。次い
で、試験化合物の 0.1〜10mg／kg,i.v. を投与し、その
３分後に再度アンジオテンシンIIの0.03〜１μｇ／kg,
i.v. を投与し、用量−昇圧反応曲線の右方への移動倍
率を求め、拮抗剤の投与量（Ａ，mg／kg,i.v.）と上記
の移動倍率（Ｂ）とから次式により、２倍の右方移動を
生ずる用量（Ｃ，≒ED50, mg／kg,i.v. ）を求めた。
【００３２】
【数１】
【００３３】2. 実験結果 表１及び表２に本発明化合物（試験化合物）についての
薬理実験(1) および(2) の結果を示す。
【００３４】
【表１】
【００３５】
【表２】
【００３６】上記の薬理実験例によって、本発明化合物
は、著しく優れたアンジオテンシンII拮抗作用を有する
ことが明らかである。また、上記表１及び表２の化合物
0.5％MC (メチルセルロース）に懸濁調整し、８週齢の
雄性SD (スプラグドーリュー) ラット〔１群４匹〕に７
日間 100mg／kg／day 経口投与し、最終投与後24時間ま
で観察したところ、これらの化合物のすべての投与群に
おいて死亡例は認められなかった。したがって、本発明
化合物は、アンジオテンシンII拮抗作用に基づいて、高
血圧の治療・予防に有効であり、更に心不全の治療・予
防に有効であり、またアンジオテンシン拮抗作用が有効
である他の疾患の治療・予防にも有効である。具体的に
は本能性高血圧症、腎性高血圧症、腎血管性高血圧症、
悪性高血圧症などの高血圧症の治療・予防剤、更に心不
全治療・予防剤として有用である。しかも、本発明化合
物は、上記の如く安全性が高いので本発明の価値は高
い。
【００３７】本発明化合物をこれら医薬として使用する
場合は、経口投与若しくは非経口投与により投与され
る。投与量は、症状の程度；患者の年令、性別、体重、
感受性差；投与方法；投与の時期、間隔、医薬製剤の性
質、調剤、種類；有効成分の種類などによって異なり、
特に限定されない。経口投与の場合は、通常成人１日あ
たり約１〜1,000mg、好ましくは約５〜500mgであり、こ
れを通常１日１〜３回にわけて投与する。注射の場合
は、通常約１μｇ／kg〜 3,000μｇ／kgであり、好まし
くは約３μｇ／kg〜 1,000μｇ／kgである。
【００３８】即ち、経口用固形製剤を調製する場合は、
主薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢
剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠
剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素
などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコー
ル、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセ
ルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェ
ラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキス
トリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えばステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に
添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤とし
ては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、
桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖
衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングす
ることは勿論差し支えない。
【００３９】注射剤を調製する場合には、主薬に必要に
よりpH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化
剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、
皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により、常法に
より凍結乾燥物とすることも必要である。
【００４０】懸濁剤としての例をあげれば、例えばメチ
ルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセ
ルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビ
タンモノラウレートなどをあげることができる。
【００４１】溶解補助剤としては、例えばポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸ア
ミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、
マグロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどをあ
げることができる。
【００４２】また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナト
リウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等が、保存剤
としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキ
シ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾー
ル、クロロクレゾールなどをあげることができる。
【００４３】
【実施例】次に、本発明化合物の代表的化合物について
実施例を掲げるが、本発明がこれらのみに限定されるこ
とがないことはいうまでもない。なお、実施例とは別に
製造例として掲げる例は、本発明の最終化合物（本発明
化合物）に用いる出発物質（原料）の製造方法である。
また、化学構造式中、Meはメチル基を、Etはエチル基
を、n-Prはｎ−プロピル基を、n-Buはｎ−ブチル基をそ
れぞれ意味する。更に、製造例15〜16に開示されている
ビフェニル基の末端のフェニル環がメトキシカルボニル
基 (−COOMe)などの低級アルコキシカルボニル基で置換
されている化合物は、その後に記載されている実施例に
記載されている目的化合物を製造するための製造例でも
あり、また本発明の目的物質の一つでもあるが、製造例
として記載した。
【００４４】製造例１ ４−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロライド
【００４５】
【化５】
【００４６】４−クロロ−２−アニス酸75ｇに室温にて
チオニルクロライド120ml を滴下し、12時間室温で攪拌
した。反応液を濃縮すると結晶化した。精製せず次の反
応に用いた。
【００４７】製造例２ ２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−4,4 −ジ
メチルオキサゾリン
【００４８】
【化６】
【００４９】２−アミノ−２−メチル−１−プロパノー
ル80ｇを 350mlの塩化メチレンに溶解させ、−５℃に冷
却した。この溶液に４−クロロ−２−メトキシベンゾイ
ルクロライドを 180mlの塩化メチレンに溶かし、ゆっく
り滴下した。滴下終了後、室温で２時間攪拌した。反応
液をろ過し、結晶を塩化メチレンで洗い、ろ液に希塩酸
を加え分液し、有機層を分取した。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、濃縮した。この油状物 160ｇに室温に
てチオニルクロライド 120mlをゆっくり滴下した。さら
に１時間攪拌後濃縮し、水を加え溶解させ、水酸化ナト
リウム水溶液を加えpH11とした。クロロホルムを加え、
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣を
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し
た。収量62.3ｇ ・NMR(90MHz, CDCl3, δ値） 7.65(d,1H,J=8Hz),7.00 〜6.81(m,2H),4.05(s,2H),3.87
(s,3H),1.39(s,6H)製造例３ ２−（４−クロロ−4'−メチルビフェニル−２−イル）
−4,4 −ジメチルオキサゾリン
【００５０】
【化７】
【００５１】マグネシウム6.38ｇに４−ブロモトルエン
46.0ｇのTHF 溶液 (450ml)を窒素気流下、滴下した。40
分加熱還流後、反応液を窒素気流下、室温にて２−（４
−クロロ−２−メトキシフェニル）−4,4 −ジメチルオ
キサゾリン30ｇのTHF 溶液 (260ml)に滴下した。２時間
室温で攪拌後冷却し、塩化アンモニウム水溶液を加え
た。酢酸エチルにて抽出し、抽出液を希水酸化ナトリウ
ム溶液、食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後濃縮し、粗標題化合物38ｇを得た。
【００５２】・NMR(90MHz, CDCl3, δ値） 7.64(d,1H,J=8Hz),7.40 〜7.00(m,6H),3.79(s,2H),2.38
(s,3H),1.29(s,6H)製造例４ ４−クロロ−２−（４−メチルフェニル）安息香酸
【００５３】
【化８】
【００５４】２−（４−クロロ−4'−メチルビフェニル
−２−イル）−4,4 −ジメチルオキサゾリン38ｇに4.6N
塩酸 500mlを加え36時間加熱還流した。冷却後、エーテ
ルおよび酢酸エチルの混合溶媒で抽出し、水洗後無水硫
酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣を THF−イソプ
ロピルエーテル−ヘキサンより再結晶し標題化合物を1
7.5ｇ得た。
【００５５】 ・融点（℃）：143.5 〜146 ・NMR(90MHz, CDCl3, δ値） 9.30(bs,1H),7.87(1H,d,J=8Hz),7.46 〜7.20(m,2H),7.1
8(s,4H),2.38(s,3H) 製造例１〜４の方法に準じて、本発明化合物を合成する
際の次に列記する出発物質を得た。
【００５６】 (1) ３−メトキシ−２−（４−メチルフェニル）安息香
酸 ・融点（℃）：180.5 〜181 ・NMR(90MHz, CDCl3, δ値）： 9.40(bs,1H),7.55〜6.98(m,3H),7.06(s,4H),3.73(s,3
H),2.38(s,3H) (2) ４−メトキシ−２−（４−メチルフェニル）安息香
酸 ・融点（℃）：176 〜179 ・NMR(90MHz, CDCl3, δ値）： 9.40(bs,1H),7.96(d,1H,J=8Hz),7.18(s,4H),6.97〜6.66
(m,2H),3.84(s,3H),2.39(s,3H) (3) ５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）安息香酸 ・融点（℃）：143 〜145 ・NMR(90MHz, CDCl3, δ値）： 10.05(bs,1H),7.88(d,1H,J=2Hz),7.49(dd,1H,J=2Hz,8H
z),7.26(d,1H,J=8Hz),7.16(s,4H),2.37(s,4H), (4) ５−メトキシ−２−（４−メチルフェニル）安息香
酸 ・NMR(90MHz, CDCl3, δ値）： 9.40(bs,1H),7.37〜6.82(m,7H),3.81(s,3H),2.32(s,3H)製造例５ ４−クロロ−２−（４−メチルフェニル）ベンズアミド
【００５７】
【化９】
【００５８】４−クロロ−２−（４−メチルフェニル）
安息香酸12.4ｇにチオニルクロライド40mlを滴下した
後、２時間加熱還流し、反応液を濃縮した。この操作の
際、トルエンを加えて、できるだけチオニルクロライド
を留去した。残渣をテトラヒドロフラン 120mlに溶解さ
せ、内温−12℃〜−５℃にてアンモニアガスを吹きこん
だ。反応液に水、クロロホルムを加えて分液し、有機層
を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮
後、テトラヒドロフラン−イソプロピルエーテルより再
結晶し標題化合物 9.1ｇを得た。
【００５９】 ・融点（℃）：162 〜163.5 ・NMR(90MHz, CDCl3, δ値）： 7.72(d,1H,J=8Hz),7.42 〜7.08(m,2H),7.16(s,4H),2.39
(s,3H) 製造例６４−クロロ−２−（４−メチルフェニル）ベンゾニトリ
ル
【００６０】
【化１０】
【００６１】４−クロロ−２−（４−メチルフェニル）
ベンズアミド 8.9ｇにチオニルクロライド26mlを滴下
し、その後 2.5時間加熱還流した。過剰のチオニルクロ
ライドをトルエンを用いて可能な限り留去し、残渣をテ
トラヒドロフラン−イソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサ
ンの混合溶媒にて再結晶し、生成物 7.2ｇを得た。
【００６２】 ・融点（℃）：48〜50℃ ・NMR(90MHz, CDCl3, δ値）： 7.66(d,1H,J=8Hz),7.60 〜7.15(m,6H),2.38(s,3H) 製造例５〜６の方法に準じて、本発明化合物を合成する
際の次に列記する出発物質を得た。
【００６３】 (1) ３−メトキシ−２−（４−メチルフェニル）ベンゾ
ニトリル ・融点（℃）：94.5〜96 ・NMR(90MHz, CDCl3, δ値）： 7.45〜7.10(m,7H),3.78(s,3H),2.41(s,3H) (2) ４−メトキシ−２−（４−メチルフェニル）ベンゾ
ニトリル ・融点（℃）：121 〜123 ・NMR(90MHz, CDCl3, δ値）： 7.66(d,1H,J=8Hz),7.50 〜7.15(m,4H),7.00 〜6.78(m,2
H),3.88(s,3H),2.42(s,3H) (3) ５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）ベンゾニ
トリル ・融点（℃）：111 〜113.5 ・NMR(90MHz, CDCl3, δ値）： 7.75〜7.15(s,7H),2.42(s,3H) (4) ５−メトキシ−２−（４−メチルフェニル）ベンゾ
ニトリル ・融点（℃）：152 〜155 ・NMR(90MHz, CDCl3, δ値）： 7.45〜6.93(m,7H),3.91(s,3H),2.44(s,3H)製造例７ ２−（４−ブロモメチルフェニル）−４−クロロベンゾ
ニトリル
【００６４】
【化１１】
【００６５】４−クロロ−２−（４−メチルフェニル）
ベンゾニトリル6.83ｇ、Ｎ−ブロモサクシンイミド5.34
ｇ、α，α’−アゾビス（イソブチロニトリル） 0.1ｇ
を四塩化炭素 220ml中で２時間加熱還流した。サクシン
イミドをろ別し、ろ液を濃縮し残渣をテトラヒドロフラ
ン−イソプロピルエーテルの混合溶媒から結晶化させた
（収量 5.6ｇ) 。
【００６６】 ・融点（℃）：122 〜125 ・NMR(90MHz, CDCl3, δ値）： 7.69(d,2H,J=8Hz),7.52(s,4H),7.48(d,1H,J=2Hz),7.40
(dd,1H,J=2Hz,8Hz),4.53(s,2H)製造例８ ２−（４−メチルフェニル）安息香酸メチル
【００６７】
【化１２】
【００６８】２−（４−メチルフェニル）安息香酸〔A.
I.Meyersら、J.Org.Chem.,43,1372(1978) 〕 3.2ｇにメ
タノール12ml、硫酸６ｇの溶液を加え８時間加熱還流し
た。冷後氷水にあけアンモニア水で弱アルカリ性としエ
ーテル抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮
残渣をｎ−ヘキサンより再結晶し、標題化合物を 2.4ｇ
得た。
【００６９】 ・融点（℃）：54〜57製造例９ ２−（４−ブロモメチルフェニル）安息香酸メチル
【００７０】
【化１３】
【００７１】２−（４−メチルフェニル）安息香酸メチ
ル 2.0ｇ、Ｎ−ブロモサクシンイミド 1.6ｇ、α，α’
−アゾビス（イソブチロニトリル）0.05ｇを四塩化炭素
110mlで２時間加熱還流した。サクシンイミドをろ別
し、ろ液を濃縮し残渣をｎ−ヘキサン−イソプロピルエ
ーテルの混合溶媒にて再結晶することにより、標題化合
物を 1.6ｇ得た。
【００７２】 ・融点（℃）：50〜51製造例10 (1) ２−アミノ−４−ｎ−プロピルピリジン
【００７３】
【化１４】
【００７４】４−ｎ−プロピルピリジン75ｇ(0.62M) 、
ナトリウムアミド28ｇ(0.73M) をキシレン 250mlに加
え、10時間加熱還流した。氷冷下反応液に水を少量ずつ
加え過剰のナトリウムアミドを分解した後、酢酸エチル
で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後カラムクロマトグ
ラフィー（ジクロロメタン−メタノール50：１→20：
１）で精製した。収量33ｇ (黒紫色固体) 。
【００７５】 ・NMR(90MHz, CDCl3, δ値）： 7.90(d,1H,J=5Hz),6.46(dd,1H,J=5Hz,1Hz),6.28(d,1H,J
=1Hz),4.50(bs,2H),2.44(t,2H,J=7Hz),1.82 〜1.30(m,2
H),0.94(t,3H,J=7Hz) (2) 2,3 −ジアミノ−４−ｎ−プロピルピリジン
【００７６】
【化１５】
【００７７】濃硫酸 120mlに氷冷下、２−アミノ−４−
ｎ−プロピルピリジン33ｇ(0.24M)を内温25℃以下で少
量ずつ加えた。ついで氷冷下、濃硝酸17ml(0.38M) を内
温20℃以下で滴下した。滴下終了後冷浴を取り除き、室
温で１時間ついで徐々に昇温し、95℃で１時間攪拌し
た。氷に反応液を展開し、濃アンモニアム水を加えてア
ルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下溶媒を留去すると２−アミノ−３−
ニトロ−４−ｎ−プロピルピリジンと２−アミノ−５−
ニトロ−４−ｎ−プロピルピリジンの混合物が固体とし
て得られた。この混合物をメタノール懸濁下、パラジウ
ムカーボンを用い接触水素化した。パラジウムカーボン
を濾去し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製した。収量 2.6ｇ（かっ
色結晶）。
【００７８】 ・NMR(90MHz, CDCl3, δ値）： 7.55(d,1H,J=5Hz),6.50(d,1H,J=5Hz),3.80(bs,4H),2.47
(t,2H,J=7Hz),1.88〜1.40(m,2H),1.00(t,3H,J=7Hz) (3) ２−エチル−７−ｎ−プロピル−イミダゾ〔4,5 −
ｂ〕ピリジン
【００７９】
【化１６】
【００８０】2,3 −ジアミノ−４−ｎ−プロピルピリジ
ン 2.6ｇ(0.017M)とプロピオン酸1.4ml(0.019M) をリン
酸15mlに加え、 140〜150 ℃で20時間加熱した。室温に
戻した後、冷NaOH水に展開し、酢酸エチルで抽出した。
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去しほぼ純粋
な目的物をかっ色油状物として得た。収量 2.9ｇ。
【００８１】 ・NMR(90MHz, CDCl3, δ値）： 8.10(d,1H,J=5Hz),7.02(d,1H,J=5Hz),3.10(q,4H,J=7H
z),2.08〜1.68(m,2H),1.56(t,3H,J=7Hz),1.04(t,3H,J=7
Hz)製造例11 ２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ〔4,
5 −ｂ〕ピリジン
【００８２】
【化１７】
【００８３】2,3 −ジアミノ−４−メチルピリジン15ｇ
にシクロプロパンカルボン酸30mlおよびりん酸 (85％)
70mlを加え、内温 130℃にて12時間加熱攪拌した。冷
後、水酸化カリウム 140ｇを水 420mlに溶かした液に注
ぎクロロホルムにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム97：エタノール３）により精製した。収量14.1
ｇ、酢酸エチル−イソプロピルエーテルより再結晶する
ことにより、融点 203〜204 ℃を有する純粋な標題化合
物を得た。
【００８４】 ・NMR(90MHz, CDCl3, δ値）： 8.16(d,1H,J=5Hz),7.00(d,1H,J=5Hz),2.68(s,3H),2.50
〜2.10(m,1H), 1.40〜1.12(m,4H)製造例12 前記した製造例10(3) および製造例11に記載した方法に
準じて、以下の化合物を得た。これらの化合物は、本発
明化合物を製造する過程において、出発物質として使用
される。
【００８５】
【化１８】
【００８６】 ・NMR(400MHz, CDCl3,δ値）： 8.15(d,1H,J=5Hz),7.01(d,1H,J=5Hz),3.40(q,2H,J=8H
z),2.66(s,3H),1.48(t,3H,J=8Hz)
【００８７】
【化１９】
【００８８】 ・NMR(90MHz, CDCl3, δ値）： 8.23(d,1H,J=5Hz),7.02(d,1H,J=5Hz),4.88(s,2H),3.57
(s,3H),2.70(s,3H)製造例13 ３−｛（2'−シアノビフェニル−４−イル）メチル｝−
２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリジン
【００８９】
【化２０】
【００９０】水素化ナトリウム 220mgに２−エチルイミ
ダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリジン 735mgを15mlのジメチルホル
ムアミドに溶解させ滴下した。30分室温で攪拌後、２−
（４−ブロモメチルフェニル）ベンゾニトリル 1.4ｇを
ジメチルホルムアミド15mlに溶解させ滴下した。10分室
温で攪拌後、反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣に
水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、２％エタノール−98％クロロホ
ルムから５％エタノール−95％クロロホルムへ漸次変換
して溶出しレジオ異性体を分離した。初めに溶出される
分画が目的とする標題化合物である（収量800mg)。
【００９１】 ・NMR(90MHz, CDCl3, δ値）： 8.34(dd,1H,J=1Hz,5Hz),8.02(dd,1H,J=1Hz,8Hz),7.78〜
6.95(m,9H),5.55(s,2H),2.87(q,2H,J=7Hz),1.42(t,3H,J
=7Hz)製造例14 製造例13に記載した方法に準じて本発明化合物を合成す
る際の出発原料として用いることができる次の化合物を
得た。以下に、それぞれの化学構造式を列記する。
【００９２】
【化２１】
【００９３】 ・NMR(90MHz, CDCl3, δ値）： 8.15(d,1H,J=5Hz),7.74(dd,1H,J=8Hz,1Hz),7.61(td,1H,
J=8Hz,1Hz),7.51 〜7.39(m,6H),6.99(d,1H,J=5Hz),5.46
(s,2H),3.40(q,2H,J=7Hz),2.65(s,3H),1.45(t,3H,J=7H
z)
【００９４】
【化２２】
【００９５】 ・NMR(90MHz, CDCl3, δ値）： 8.15(d,1H,J=5Hz),7.74(d,1H,J=8Hz),7.61(td,1H,J=8H
z,1Hz),7.51〜7.39(m,6H),7.00(d,1H,J=5Hz),5.46(s,2
H),2.80(s,3H),2.65(s,3H)製造例15 (1) ２−メルカプト−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ〔4,
5 −ｂ〕ピリジン
【００９６】
【化２３】
【００９７】2,3 −ジアミノ−４−メチルピリジン15
ｇ、二硫化炭素15ml、メタノール60mlの溶液へエタノー
ル30ml中に溶解された水酸化カリウム５ｇを20℃以下で
滴下し、ついで２時間還流した。水と濃塩酸７mlを加え
た後酢酸を加えて弱酸性とし析出した固体を濾取した。
少量のメタノールで２回洗浄した後乾燥し、２−メルカ
プト−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリジ
ン12.3ｇをクレイ状固体として得た。
【００９８】 ・NMR(400MHz, DMSO-d6)： 13.01(bs,1H),12.83(bs,1H),7.95(d,1H,J=5Hz),6.94(d,
1H,J=5Hz),2.36(s,3H)(2) ７−メチル−２−メチルチオ
−３Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリジン
【００９９】
【化２４】
【０１００】２−メルカプト−７−メチル−３Ｈ−イミ
ダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリジン 500mgのジメチルホルムアミ
ド溶液に室温下水素化ナトリウム 130mgを加えた。10分
攪拌した後ヨードメタン0.21mlを加え30分反応させ、つ
いで水を加え酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウム
で乾燥後溶媒を減圧留去し、得られた固体を少量の酢酸
エチルで洗い、若干の不純物を含む７−メチル−２−メ
チルチオ−３Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリジン 210mg
を黄土色固体として得た。
【０１０１】(3) ７−メチル−２−メチルチオ−３
〔（2'−メトキシカルボニルビフェニル− ４−イル）メ
チル〕−３Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリジン
【０１０２】
【化２５】
【０１０３】７−メチル−２−メチルチオ−３Ｈ−イミ
ダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリジン 200mgと２−（４−ブロモメ
チルフェニル）安息香酸メチル 370mgをジメチルホルム
アミドに溶かし、室温攪拌下、水素化ナトリウム48ｍg
を加え、30分反応させた。水を加え酢酸エチルで抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝10：１ついで３：２) で精製し、目的
物を無色油状物として得た。収量60mg。
【０１０４】 ・NMR(90MHz, CDCl3, δ値) ： 8.23(d,1H,J=5Hz),7.82(dd,1H,J=8Hz,1Hz),7.51(td,1H,
J=8Hz,1Hz),7.40(td,1H,J=8Hz,1Hz),7.30(dd,1H,J=8Hz,
1Hz),7.27〜7.23(m,3H),7.16(d,2H,J=8Hz),5.53(s,2H),
3.61(s,3H),2.85(t,2H,J=8Hz),1.88〜1.78(m,2H), 1.00
(t,3H,J=8Hz)製造例16 製造例15に記載の方法に準じて次の化合物を得た。
【０１０５】
【化２６】
【０１０６】 ・NMR(400MHz, CDCl3,δ値) ： 8.15(d,1H,J=5Hz),7.79(d,1H,J=8Hz),7.49(td,1H,J=8H
z,1Hz),7.38(td,1H,J=8Hz,1Hz),7.35 〜7.29(m,3H),7.2
3(d,1H,J=8Hz),6.99(dd,2H,J=5Hz,1Hz),5.44(s,2H),3.5
9(s,3H),3.39(q,2H,J=8Hz),2.64(s,3H),1.44(t,3H,J=8H
z)
【０１０７】
【化２７】
【０１０８】 ・NMR(400MHz, CDCl3,δ値) ： 8.05(1H,d,J=5Hz),7.79(1H,dd,J=1.8Hz),7.49(1H,dt,J=
1.8Hz),7.38(1H,dt,J=1.8Hz),7.36(2H,d,J=8Hz),7.30(1
H,dt,J=1.8Hz),7.23(2H,d,J=8Hz),6.92(1H,d,J=5Hz),5.
30(2H,s),4.64(2H,q,J=7Hz),3.61(3H,s),2.56(3H,s),1.
47(2H,t,J=7Hz)
【０１０９】
【化２８】
【０１１０】
【化２９】
【０１１１】 ・NMR(400MHz, CDCl3,δ値) ： 8.06(1H,d,J=5Hz),7.79(1H,dd,J=1.8Hz),7.49(1H,dt,J=
1.8Hz),7.38(1H,dt,J=1.8Hz),7.37(2H,d,J=8Hz),7.29(1
H,dd,J=1.8Hz),7.23(2H,d,J=8Hz),6.93(1H,d,J=5Hz),5.
30(2H,s),4.54(2H,t,J=7Hz),3.60(3H,s),2.56(3H,s),1.
91〜1.82(2H,m),1.02(3H,t,J=7Hz)
【０１１２】
【化３０】
【０１１３】 ・NMR(400MHz, CDCl3,δ値) ： 7.79(1H,dd,J=1.8Hz),7.49(1H,dt,J=1.8Hz),7.38(1H,d
t,J=1.8Hz),7.35(2H,d,J=8Hz),7.31(1H,dd,J=1.8Hz),7.
22(2H,d,J=8Hz),6.79(1H,s),5.27(2H,s),4.60(2H,q,J=7
Hz),3.60(3H,s),2.55(3H,s),2.51(3H,s),1.44(3H,t,J=7
Hz)
【０１１４】
【化３１】
【０１１５】 ・NMR(400MHz, CDCl3,δ値) ： 7.80(1H,dd,J=1.8Hz),7.50(1H,dt,J=1.8Hz),7.39(1H,d
t,J=1.8Hz),7.32(1H,dd,J=1.8Hz),7.25(2H,d,J=8Hz),7.
17(2H,d,J=8Hz),6.57(1H,s),5.32(2H,s),3.59(3H,s),3.
55(3H,s),2.48(3H,s),2.27(3H,s)
【０１１６】
【化３２】
【０１１７】 ・NMR(400MHz, CDCl3,δ値) ： 7.79(1H,dd,J=1.8Hz),7.49(1H,dt,J=1.8Hz),7.38(1H,d
t,J=1.8Hz),7.35(2H,d,J=8Hz),7.30(1H,dd,J=1.8Hz),7.
22(2H,d,J=8Hz),6.79(1H,s),5.28(2H,s),4.49(2H,t,J=7
Hz),3.60(3H,s),2.56(3H,s),2.51(3H,s),1.88〜1.78(2
H,m),0.99(3H,t,J=7Hz)参考例１ ２−エチル−７−メチル−３−〔｛2'−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル〕３
Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリジン
【０１１８】
【化３３】
【０１１９】３−〔（2'−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル〕２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ
〔4,5 −ｂ〕ピリジン10ｇ(0.027M)、アジ化ナトリウム
5.3ｇ(0.081M)、トリエチルアミン塩酸塩 5.6ｇ(0.041
M)をＮ−メチルピロリドン70mlに懸濁させ、スターラー
で攪拌しながら20分かけて油浴温度を 150〜160 ℃に上
げた。６時間後に室温に戻し、水を加え酢酸エチルで洗
浄した（50ml×３）。水層を酢酸酸性とし酢酸エチルで
抽出した(100ml×５) 。硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧留去した。残渣の黒かっ色油状物を中圧
カラムで精製した (SiO2、 AcOEt：EtOH＝40：１→20：
１→10：１）。収量11ｇ、かっ色油状物。この油状物を
酢酸エチルに溶し活性炭を加え、50℃で15分攪拌後、自
然ろ過した（あまり脱色できなかった。）。溶媒を減圧
留去し、ヘキサン−ジクロロメタンより固体化した。収
量 4.9ｇ、白色結晶。
【０１２０】 ・NMR(90MHz, DMSO-d6, δ値) ： 8.19(d,1H,J=5Hz),7.89 〜7.41(m,4H),7.23 〜6.91(m,5
H),5.53(m,2H),2.86(q,2H,J=6Hz),2.59(m,3H),1.18(t,3
H,J=6Hz)実施例１ 参考例１に記載した方法に準じて、次の化合物を合成し
た。以下に化合物名、化学構造式、物理恒数を示す。
【０１２１】(1) ２−エチルチオ−７−メチル−３−
〔｛2'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル）ビフェニル
−４−イル｝メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｂ〕ピ
リジ ン・アンモニウム塩
【０１２２】
【化３４】
【０１２３】 ・融点（℃）：149 〜159 ・NMR(400MHz, CDCl3 ＋DMSO-d6,δ値）： 8.08(d,1H,J=5Hz),7.68(dd,1H,J=7Hz,1Hz),7.48(td,1H,
J=8Hz,1Hz),7.44〜7.37(m,2H),7.19(d,2H,J=8Hz),7.09
(d,2H,J=8Hz),6.99(d,1H,J=5Hz),4.97(s,2H),3.38(q,2
H,J=7Hz),2.61(s,3H),1.45(t,3H,J=7Hz) (2) ７−メチル−２−メチルチオ−３−〔｛2'−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イ ル）ビフェニル−４−イル｝メ
チル〕−３Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリジ ン・アンモ
ニウム塩
【０１２４】
【化３５】
【０１２５】 ・融点（℃）：150 〜175 ・NMR(400MHz, CDCl3 ＋DMSO-d6,δ値）： 8.10(d,1H,J=5Hz),7.66(dd,1H,J=8Hz,1Hz),7.50 〜7.36
(m,3H),7.19(d,2H,J=8Hz),7.14(d,2H,J=8Hz),7.00(d,1
H,J=5Hz),5.36(s,2H),2.79(s,3H),2.62(s,3H) (3) ２−エトキシ−5,7 −ジメチル−３−〔｛2'−（１
Ｈ−テトラゾール−５− イル）ビフェニル−４−イル｝
メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリ ジン
【０１２６】
【化３６】
【０１２７】 ・NMR(400MHz, DMSO-d6,δ値）： 7.66(1H,dt,J=1.8Hz),7.65(1H,d,J=8Hz),7.56(1H,dt,J=
1.8Hz),7.52(1H,d,J=8Hz,),7.14(2H,d,J=8Hz),7.04(2H,
d,J=8Hz),6.86(1H,s),5.18(2H,s),4.53(2H,q,J=7Hz),2.
45(3H,s),2.41(3H,s),1.34(3H,t,J=7Hz) (4) 5,7 −ジメチル−２−メトキシ−３−〔｛2'−（１
Ｈ−テトラゾール−５− イル）ビフェニル−４−イル｝
メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリ ジン
【０１２８】
【化３７】
【０１２９】(5) 5,7 −ジメチル−２−ｎ−プロポキシ
−３−〔｛2'−（１Ｈ−テトラゾール −５−イル）ビフ
ェニル−４−イル｝メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔4,5 −
ｂ 〕ピリジン
【０１３０】
【化３８】
【０１３１】 ・NMR(400MHz, DMSO-d6,δ値）： 7.66(1H,dt,J=1.8Hz),7.65(1H,d,J=8Hz),7.56(1H,dt,J=
1.8Hz),7.51(1H,d,J=8Hz,),7.15(2H,d,J=8Hz),7.05(2H,
d,J=8Hz),6.86(1H,s),5.18(2H,s),4.43(2H,t,J=7Hz),2.
46(3H,s),2.41(3H,s),1.78 〜1.68(2H,m),0.90(3H,t,J=
7Hz)参考例２ ３−｛2'−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル｝
−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ
〔4,5 −ｂ〕ピリジン
【０１３２】
【化３９】
【０１３３】２−シクロプロピル−３−｛2'−メトキシ
カルボニルビフェニル−４−イル）メチル｝−７−メチ
ル−３Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリジン1.32ｇにエタ
ノール40mlおよび10％水酸化ナトリウム水溶液20mlを加
え２時間加熱還流した。反応液を30mlくらいになるまで
濃縮した後、冷却し、2N塩酸および酢酸にて中和し、析
出した結晶をろ取した。これをエタノール水より再結晶
した。収量1.03ｇ。
【０１３４】 ・融点（℃）：221 〜224 ・NMR(90MHz, DMSO-d6, δ値）： 8.12(d,1H,J=5Hz),7.75 〜7.20(m,4H),7.26(s,4H),7.04
(d,1H,J=5Hz),5.63(s,2H),2.50(s,3H),2.50〜2.05(m,1
H),1.24 〜0.90(m,4H)実施例２ 参考例２に記載した方法に準じて、次の化合物を合成し
た。以下に化合物名、化学構造式、および物理恒数を示
す。
【０１３５】(1) ７−メチル−２−メチルチオ−３−
〔（2'−カルボキシビフェニル−４−イ ル）メチル〕−
３Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリジン
【０１３６】
【化４０】
【０１３７】 ・NMR(400MHz, CDCl3 ＋DMSO-d6,δ値）： 8.13(d,1H,J=5Hz),7.80(dd,1H,J=7Hz,1Hz),7.47(td,1H,
J=7Hz,1Hz),7.39〜7.28(m,6H),7.00(d,1H,J=5Hz),5.41
(s,2H),2.79(s,3H),2.64(s,3H) (2) ２−エチルチオ−７−メチル−３−〔（2'−カルボ
キシビフェニル−４−イ ル）メチル〕−３Ｈ−イミダゾ
〔4,5 −ｂ〕ピリジン
【０１３８】
【化４１】
【０１３９】 ・NMR(400MHz, CDCl3 ＋DMSO-d6,δ値）： 8.11(d,1H,J=5Hz),7.02(d,1H,J=8Hz),7.51(td,1H,J=8H
z,1Hz),7.41(td,1H,J=8Hz,1Hz),7.34〜7.22(m,5H),7.04
(d,1H,J=5Hz),5.41(s,2H),3.39 (q,2H,J=8Hz),2.58(s,3
H),1.44(t,1H,J=8Hz) (3) ３−｛（2'−カルボキシビフェニル−４−イル）メ
チル｝−２−エトキシ− ７−メチル−３Ｈ−イミダゾ
〔4,5 −ｂ〕ピリジン
【０１４０】
【化４２】
【０１４１】 ・NMR(400MHz, DMSO-d6,δ値）： 8.00(1H,d,J=5Hz),7.59(1H,dd,J=1.8Hz),7.45(1H,dt,J=
1.8Hz),7.36(1H,dt,J=1.8Hz),7.30(1H,d,J=8Hz),7.30(2
H,d,J=8Hz),7.25(2H,d,J=8Hz),7.00(1H,d,J=5Hz),5.24
(2H,s),4.60(2H,q,J=7Hz),2.47(3H,s),1.41(3H,t,J=7H
z) (4) ３−｛（2'−カルボキシビフェニル−４−イル）メ
チル｝−２−メトキシ− ７−メチル−３Ｈ−イミダゾ
〔4,5 −ｂ〕ピリジン
【０１４２】
【化４３】
【０１４３】(5) ３−｛（2'−カルボキシビフェニル−
４−イル）メチル｝−７−メチル−２ −ｎ−プロポキシ
−３Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリジン
【０１４４】
【化４４】
【０１４５】 ・NMR(400MHz, DMSO-d6,δ値）： 8.01(1H,d,J=5Hz),7.64(1H,d,J=8Hz),7.49(1H,t,J=8H
z),7.39(1H,t,J=8Hz),7.30(1H,d,J=8Hz),7.28(4H,s),7.
00(1H,d,J=5Hz),5.25(2H,s),4.50(2H,t,J=7Hz),2.47(3
H,s),1.83〜1.78(2H,m),0.96(3H,t,J=7Hz) (6) ３−｛（2'−カルボキシビフェニル−４−イル）メ
チル｝−5,7 −ジメチル −２−エトキシ−３Ｈ−イミダ
ゾ〔4,5 −ｂ〕ピリジン
【０１４６】
【化４５】
【０１４７】 ・NMR(400MHz, DMSO-d6,δ値）： 7.70(1H,d,J=8Hz),7.54(1H,t,J=8Hz),7.43(1H,t,J=8H
z),7.33(1H,d,J=8Hz),7.29(2H,d,J=8Hz),7.24(2H,d,J=8
Hz),6.87(1H,s),5.25(2H,s),4.56(2H,q,J=7Hz),2.46(3
H,s),2.42(3H,s),1.38(3H,t,J=7Hz) (7) ３−｛（2'−カルボキシビフェニル−４−イル）メ
チル｝−5,7 −ジメチル −２−メトキシ−３Ｈ−イミダ
ゾ〔4,5 −ｂ〕ピリジン
【０１４８】
【化４６】
【０１４９】 ・NMR(400MHz, DMSO-d6,δ値）： 7.70(1H,d,J=8Hz),7.55(1H,t,J=8Hz),7.44(1H,t,J=8H
z),7.35(1H,d,J=8Hz),7.29(2H,d,J=8Hz),7.15(2H,d,J=8
Hz),6.68(1H,s),5.28(2H,s),3.39(3H,s),2.40(3H,s),2.
23(3H,s) (8) ３−｛（2'−カルボキシビフェニル−４−イル）メ
チル｝−5,7 −ジメチル −２−ｎ−プロポキシ−３Ｈ−
イミダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリジン
【０１５０】
【化４７】
【０１５１】 ・NMR(400MHz, DMSO-d6,δ値）： 7.51(1H,dd,J=1.8Hz),7.38(1H,dt,J=1.8Hz),7.32(2H,t,
J=8Hz),7.31(2H,dt,J=1.8Hz),7.24(1H,dd,J=1.8Hz),7.2
1(2H,d,J=8Hz),6.86(1H,s),5.21(2H,s),4.46(2H,t,J=7H
z),2.47(3H,s),2.42(3H,s),1.83 〜1.73(2H,m),0.94(3
H,t,J=7Hz)実施例３ ２−エチルスルホニル−７−メチル−３−〔｛2'−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝
メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリジン
【０１５２】
【化４８】
【０１５３】２−エチルチオ−７−メチル−３−〔｛2'
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル｝メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリジン
6.40ｇ (15mmol) をジクロロメタン (150ml)に懸濁し、
氷−メタノール冷却下攪拌しながらメタクロロ過安息香
酸3.94ｇ (23mmol) のジクロロメタン溶液 (150ml)を40
分で滴下した。次いで室温で２時間攪拌後、反応液を順
次、10％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、ジクロロメタン層を
分取して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル−メタノール（９：１,W/W) 溶出
部分より標題化合物5.93ｇを得た。
【０１５４】 ・NMR(400MHz, DMSO-d6,δ値）： 8.50(1H,d,J=5Hz),7.64 〜7.51(m,4H),7.48(1H,dd,J=1H
z,5Hz),7.17(2H,d,J=8Hz),7.04(2H,d,J=8Hz),5.82(2H,
s),3.52(2H,q,J=7Hz),2.66(3H,s),1.22(3H,d,J=7Hz)実施例４ ２−メトキシ−７−メチル−３−〔｛2'−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル〕
−３Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリジン
【０１５５】
【化４９】
【０１５６】２−エチルスルホニル−７−メチル−３−
〔｛2'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｂ〕ピ
リジン0.44ｇ(0.96mmol)のメタノール溶液 (10ml) に、
28％ナトリウムメトキシドメタノール溶液 420mg(2.2mm
ol) を加え、40分加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、
残渣に水を加え、2NHCl で中和した。ジクロロメタンで
抽出し、ジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残
渣をエタノール−エーテルから結晶化させ、標題化合物
を 300mg得た。
【０１５７】 ・NMR(400MHz, DMSO-d6,δ値）： 8.0(1H,d,J=5Hz),7.64(2H,d,J=8Hz),7.56(1H,td,J=8Hz,
1Hz),7.51(1H,d,J=8Hz),7.16(2H,d,J=8Hz),7.04(2H,d,J
=8Hz),7.01(1H,d,J=5Hz),5.23(2H,s),4.14(3H,s),2.48
(3H,s)実施例５ ２−エトキシ−７−メチル−３−〔｛2'−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル〕
−３Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリジン
【０１５８】
【化５０】
【０１５９】実施例４の方法に準じて標題化合物を得
た。 ・NMR(400MHz, DMSO-d6,δ値）： 7.99(1H,d,J=5Hz),7.65(2H,d,J=8Hz),7.56(1H,t,J=8H
z),7.51(1H,d,J=8Hz),7.18(2H,d,J=8Hz),7.04(2H,d,J=8
Hz),7.00(1H,d,J=5Hz),5.21(2H,s),4.57(2H,q,J=7Hz),
2.46(3H,s),1.37(3H,t,J=7Hz)実施例６ ２−ｎ−ブトキシ−７−メチル−３−〔｛2'−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イ ル）ビフェニル−４−イル｝メチ
ル〕−３Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリジン
【０１６０】
【化５１】
【０１６１】ｎ−ブタノール100mg(1.3mmol)、カリウム
tert−ブトキシド400mg(3.6mmol)、DMF の混合物を80℃
で５min 加熱し、次いで２−エチルスルホニル−７−メ
チル−３−〔｛2'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル｝メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔4,
5 −ｂ〕ピリジン 300mg(0.65mmol)を加え、さらに２時
間加熱した。反応液に水を加え、2NHCl で中和し、ジク
ロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧下留去し、残渣をエーテル−ヘキサン−ジクロロメタ
ンより結晶化させ、標題化合物を 140mg得た。
【０１６２】 ・NMR(400MHz, DMSO-d6,δ値）： 8.00(1H,d,J=5Hz),7.65(2H,dd,J=8Hz,1Hz),7.56(1H,td,
J=8Hz,1Hz),7.18(2H,d,J=8Hz),7.04(2H,d,J=8Hz),7.00
(1H,d,J=5Hz), 5.21(2H,s),4.52(2H,t,J=7Hz),2.47(3H,
s),1.77〜1.70(2H,m),1.41 〜1.32(2H,m),0.90(3H,t,J=
7Hz)同様の方法で次の化合物を得た。
【０１６３】(1) ７−メチル−２−ｎ−プロポキシ−３
−〔｛2'−（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）ビフェニ
ル−４−イル｝メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｂ〕
ピリ ジン
【０１６４】
【化５２】
【０１６５】 ・NMR(400MHz, DMSO-d6,δ値）： 8.00(1H,d,J=5Hz),7.65(2H,dd,J=8Hz,1Hz),7.57(1H,td,
J=8Hz,1Hz),7.51(1H,d,J=8Hz),7.20(2H,d,J=8Hz),7.05
(2H,d,J=8Hz),7.00(1H,d,J=5Hz),5.24(2H,s),4.48(2H,
t,J=7Hz),2.47(3H,s),1.81 〜1.73(2H,m),0.93(3H,t,J=
7Hz) (2) ２−イソプロポキシ−７−メチル−３−〔｛2'−
（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリ ジン
【０１６６】
【化５３】
【０１６７】 ・NMR(400MHz, DMSO-d6,δ値）： 7.98(1H,d,J=5Hz),7.64(2H,d,J=8Hz),7.56(1H,t,J=8H
z),7.51(1H,d,J=8Hz),7.18(2H,d,J=8Hz),7.04(2H,d,J=8
Hz),6.99(1H,d,J=5Hz),5.35 〜5.30(1H,m),5.18(2H,s),
2.47(3H,s),1.36(6H,d,J=6Hz) (3) ２−シクロプロピルメトキシ−７−メチル−３−
〔｛2'−（１Ｈ−テトラゾ ール−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔4,5 − ｂ〕ピ
リジン
【０１６８】
【化５４】
【０１６９】 ・NMR(400MHz, DMSO-d6,δ値）： 7.99(1H,d,J=5Hz),7.64(2H,d,J=8Hz),7.55(1H,t,J=8H
z),7.50(1H,d,J=8Hz),7.21(2H,d,J=7Hz),7.05(2H,d,J=7
Hz),6.99(1H,d,J=5Hz),5.23(2H,s),4.38(2H,d,J=8Hz),
2.46(3H,s),1.36〜1.25(1H,m),0.03 〜0.50(2H,m),0.41
〜0.35(2H,m)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 (72)発明者 武者 孝志 茨城県つくば市春日３−５−１ つくば ね寮303 (72)発明者 浜野 祐之 東京都板橋区中台３−27−Ａ14−４ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 471/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）で表わされるビフェニルメ
    タン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。 【化１】 〔式中、R1は式−S−R7で示される基、式−SO2−R7で示
    される基または式−OR7で示される基を意味する。ここ
    でR7は水素原子、炭素数１〜10のアルキル基、炭素数３
    〜６のシクロアルキル基または炭素数１〜10のハロゲン
    化アルキル基を意味する。R2，R3は同一または相異なる
    水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を意味する。
    R4は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を意味す
    る。R5は1H−テトラゾール−５−イル基、カルボキシル
    基または保護基で保護されたカルボキシル基を意味す
    る。R6は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基または炭素
    数１〜６のアルコキシ基を意味する。但し、R1が式−SO
    2−R7で示される基または式−OR7で示される基で、R7が
    炭素数１〜10のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアル
    キル基または炭素数１〜10のハロゲン化アルキル基であ
    り、R4が水素原子である時、R6はハロゲン原子または炭
    素数１〜６のアルコキシ基ではない。〕
  2. 【請求項２】 R5が1H−テトラゾール−５−イル基であ
    る請求項１記載のビフェニルメタン誘導体またはその薬
    理学的に許容できる塩。
  3. 【請求項３】 R5がカルボキシル基である請求項１記載
    のビフェニルメタン誘導体またはその薬理学的に許容で
    きる塩。
  4. 【請求項４】 R5が炭素数１〜６を有するアルキル基で
    保護されたカルボキシル基である請求項１記載のビフェ
    ニルメタン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
  5. 【請求項５】 R1が炭素数１〜10のアルコキシ基である
    請求項１〜４のいずれか一項に記載のビフェニルメタン
    誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
  6. 【請求項６】 R1がメトキシ基またはエトキシ基である
    請求項５記載のビフェニルメタン誘導体またはその薬理
    学的に許容できる塩。
  7. 【請求項７】 ３−｛（2'−カルボキシルビフェニル−
    ４−イル）メチル｝−２−エチルチオ−７−メチル−３
    Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリジン、または２−エチル
    チオ−７−メチル−３−〔｛2'−（１Ｈ−テトラゾール
    −５−イル）−ビフェニル−４−イル｝メチル〕−３Ｈ
    −イミダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリジンである請求項１記載の
    ビフェニルメタン誘導体またはその薬理学的に許容でき
    る塩。
  8. 【請求項８】 次の化合物から選択される請求項１記載
    のビフェニルメタン誘導体またはその薬理学的に許容で
    きる塩。 (1) ２−メトキシ−７−メチル−３−〔｛2'−（１Ｈ−
    テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチ
    ル〕−３Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリジン (2) ２−エトキシ−７−メチル−３−〔｛2'−（１Ｈ−
    テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチ
    ル〕−３Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリジン (3) ２−エトキシ−５, ７−ジメチル−３−〔｛2'−
    （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
    ル｝メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリジン (4) ５, ７−ジメチル−２−メトキシ−３−〔｛2'−
    （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
    ル｝メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリジン (5) ５, ７−ジメチル−２−ｎ−プロポキシ−３−
    〔｛2'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
    −４−イル｝メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｂ〕ピ
    リジン (6) ３−｛（2'−カルボキシビフェニル−４−イル）メ
    チル｝−２−エトキシ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ
    〔4,5 −ｂ〕ピリジン (7) ３−｛（2'−カルボキシビフェニル−４−イル）メ
    チル｝−２−メトキシ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ
    〔4,5 −ｂ〕ピリジン (8) ３−｛（2'−カルボキシビフェニル−４−イル）メ
    チル｝−７−メチル−２−ｎ−プロポキシ−３Ｈ−イミ
    ダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリジン (9) ３−｛（2'−カルボキシビフェニル−４−イル）メ
    チル｝−５, ７−ジメチル−２−エトキシ−３Ｈ−イミ
    ダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリジン (10)３−｛（2'−カルボキシビフェニル−４−イル）メ
    チル｝−５, ７−ジメチル−２−メトキシ−３Ｈ−イミ
    ダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリジン (11)３−｛（2'−カルボキシビフェニル−４−イル）メ
    チル｝−５, ７−ジメチル−２−プロポキシ−３Ｈ−イ
    ミダゾ〔4,5 −ｂ〕ピリジン
  9. 【請求項９】 請求項１〜８のいずれか一項に記載のビ
    フェニルメタン誘導体またはその薬理学的に許容できる
    塩を有効成分とするアンジオテンシンII拮抗剤。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜８のいずれか一項に記載の
    ビフェニルメタン誘導体またはその薬理学的に許容でき
    る塩を有効成分とする高血圧症の治療・予防剤。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜８のいずれか一項に記載の
    ビフェニルメタン誘導体またはその薬理学的に許容でき
    る塩を有効成分とする心不全治療・予防剤。
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Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0273071A (ja) * 1988-09-09 1990-03-13 Sumitomo Chem Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE64514B1 (en) * 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
US5332744A (en) * 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
US5223499A (en) * 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
IL95975A (en) * 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US5250554A (en) * 1989-10-24 1993-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors
DK0443983T3 (da) * 1990-02-19 1996-03-18 Ciba Geigy Ag Acrylforbindelser
DE4006693A1 (de) * 1990-03-01 1991-09-05 Schering Ag Neue benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
US6004989A (en) 1990-04-27 1999-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
US5703110A (en) * 1990-04-27 1997-12-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
US5194379A (en) * 1990-05-11 1993-03-16 Merck & Co., Inc. Microbial transformation process for the preparation of hydroxylanol imidazo (4,5-b) pyridines useful as angiotensin II receptor antagonists
FR2674523A1 (fr) * 1991-03-28 1992-10-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2670489B1 (fr) * 1990-12-18 1994-10-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
ATE171177T1 (de) * 1990-06-08 1998-10-15 Hoechst Marion Roussel Inc Benzimidazol-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre anwendung als arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE4023215A1 (de) * 1990-07-21 1992-01-23 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung
DE4023369A1 (de) * 1990-07-23 1992-01-30 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
RU1836357C (ru) * 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами
EP0470543A1 (de) * 1990-08-10 1992-02-12 Dr. Karl Thomae GmbH Heterocyclische Imidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur ihrer Herstellung
US5210206A (en) * 1990-09-10 1993-05-11 Abbott Laboratories 1,3-oxazolyl substituted biphenyl
AU636066B2 (en) * 1990-10-30 1993-04-08 Takeda Chemical Industries Ltd. Thienoimidazole derivatives, their production and use
SI9210098B (sl) * 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
TW274551B (ja) * 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
CA2068756A1 (en) * 1991-05-16 1992-11-17 Barry C. Ross Benzofuran derivatives
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
IL103020A (en) * 1991-09-10 1998-10-30 Tanabe Seiyaku Co History of acid 3) 1, '1 in biphenyl 4 Methyl (4,5,6,7 tetrahydro H3 imidazo] C 4,5 [pyridine 4 carboxylic acid, preparation and pharmaceutical preparations containing them
TW300219B (ja) * 1991-09-14 1997-03-11 Hoechst Ag
TW284688B (ja) * 1991-11-20 1996-09-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
GB9201715D0 (en) * 1992-01-28 1992-03-11 Ici Plc Chemical process
DE4219534A1 (de) * 1992-02-19 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Substituierte Biphenylylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5208234A (en) * 1992-03-10 1993-05-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted imidazole phosphonic and phosphinic acid derivatives
EP0602246A4 (en) * 1992-03-25 1995-07-05 Green Cross Corp ISOINDAZOLE COMPOUND.
DE4305602A1 (de) * 1992-06-17 1993-12-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
HUT72086A (en) * 1992-07-10 1996-03-28 Boots Co Plc Dioxcyclobutene derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their production
US5554625A (en) * 1992-07-17 1996-09-10 Merck & Co., Inc. Substituted biphenylmethylimidazopyridines
WO1994013666A1 (en) * 1992-12-07 1994-06-23 Eisai Co., Ltd. Process for producing imidazopyridine derivative and intermediate
RU2109736C1 (ru) * 1992-12-17 1998-04-27 Санкио Компани Лимитед Производные бифенила и способ их получения
DE4320432A1 (de) * 1993-06-21 1994-12-22 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bipyridylmethylderivate
US5338740A (en) * 1993-07-13 1994-08-16 Pfizer Inc. Angiotensin II receptor antagonists
KR0151816B1 (ko) * 1994-02-08 1998-10-15 강박광 신규의 치환된 피리딜 이미다졸 유도체 및 그의 제조방법
US5753672A (en) * 1994-04-19 1998-05-19 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same
US6110923A (en) * 1994-06-22 2000-08-29 Biochem Pharma Inc. Method for treating cancer using novel substituted purinyl derivatives with immunomodulating activity
FR2725987B1 (fr) * 1994-10-19 1997-01-10 Sanofi Sa Procede pour la preparation d'un derive de tetrazole sous deux formes cristallines et nouvelle forme cristalline de ce derive
HUP9901092A3 (en) * 1995-08-02 2001-11-28 Univ Newcastle Ventures Ltd Benzimidazole compounds and their pharmaceutical use
ATE225657T1 (de) * 1995-10-06 2002-10-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Ati-rezeptorantagonisten zur verhinderung und behandlung des postischemischen nervenversagens und zum schutze ischemischer nieren
TW526202B (en) * 1998-11-27 2003-04-01 Shionogi & Amp Co Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity
US6465502B1 (en) 1998-12-23 2002-10-15 Novartis Ag Additional therapeutic use
CZ297795B6 (cs) 1998-12-23 2007-03-28 Novartis Ag Tablety obsahující valsartan
CN101011390A (zh) 1999-01-26 2007-08-08 诺瓦提斯公司 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用
US6211217B1 (en) 1999-03-16 2001-04-03 Novartis Ag Method for reducing pericardial fibrosis and adhesion formation
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
WO2004089938A1 (en) * 2003-04-07 2004-10-21 Hetero Drugs Limited A novel crystalline form of irbesartan
AP2007004026A0 (en) 2004-12-21 2007-06-30 Pfizer Prod Inc Macrolides
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
US8242151B2 (en) 2007-02-07 2012-08-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Tricyclic compounds
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2170930B3 (en) 2007-06-04 2013-10-02 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
KR101009383B1 (ko) 2008-04-30 2011-01-19 켐젠주식회사 고순도의2-부틸-3-[[2'-(1에이취-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 화합물의제조방법
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
KR20130076046A (ko) * 2011-12-28 2013-07-08 한미약품 주식회사 타이로신 카이네이즈 억제 활성을 갖는 신규 이미다조피리딘 유도체
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
JP7050893B2 (ja) 2017-07-07 2022-04-08 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー ネコの全身性疾患の予防又は治療用アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4874867A (en) * 1987-05-22 1989-10-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4870186A (en) * 1987-05-22 1989-09-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
US4916129A (en) * 1989-01-19 1990-04-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA2016710A1 (en) * 1989-05-15 1990-11-15 Prasun K. Chakravarty Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE64514B1 (en) * 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
EP0415886A3 (en) * 1989-08-30 1991-10-23 Ciba-Geigy Ag Aza compounds
IL95975A (en) * 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
IL96019A0 (en) * 1989-10-31 1991-07-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
EP0434038A1 (en) * 1989-12-22 1991-06-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused imidazole derivatives, their production and use
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
CA2041763A1 (en) * 1990-05-11 1991-11-12 Sheih-Shung T. Chen Microbial transformation process for antihypertensive products
ATE171177T1 (de) * 1990-06-08 1998-10-15 Hoechst Marion Roussel Inc Benzimidazol-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre anwendung als arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
AU653524B2 (en) * 1990-06-08 1994-10-06 Roussel-Uclaf New imidazole derivatives, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
CA2044806A1 (en) * 1990-07-18 1992-01-19 Roland Jaunin Purine derivatives
RU1836357C (ru) * 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами
EP0470543A1 (de) * 1990-08-10 1992-02-12 Dr. Karl Thomae GmbH Heterocyclische Imidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
CN1050539A (zh) 1991-04-10
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EP0628557B1 (en) 1997-05-02

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