JPH0616659A - キノリン誘導体 - Google Patents
キノリン誘導体Info
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- JPH0616659A JPH0616659A JP12505393A JP12505393A JPH0616659A JP H0616659 A JPH0616659 A JP H0616659A JP 12505393 A JP12505393 A JP 12505393A JP 12505393 A JP12505393 A JP 12505393A JP H0616659 A JPH0616659 A JP H0616659A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】アンジオテンシンII拮抗作用および血圧降下作
用を有し、高血圧症などの循環器系疾患治療薬として有
効であり、しかも経口投与で有効である非ペプチド性の
化合物を得る。 【構成】化１で示される新規なキノリン誘導体、または
その塩。 【化１】
用を有し、高血圧症などの循環器系疾患治療薬として有
効であり、しかも経口投与で有効である非ペプチド性の
化合物を得る。 【構成】化１で示される新規なキノリン誘導体、または
その塩。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は優れた薬理作用を有する
新規キノリン誘導体、およびその塩に関する。さらに詳
しくは、アンジオテンシンII拮抗作用および血圧降下作
用を有し、高血圧症などの循環器系疾患治療剤として有
用な新規キノリン誘導体およびその塩に関する。
新規キノリン誘導体、およびその塩に関する。さらに詳
しくは、アンジオテンシンII拮抗作用および血圧降下作
用を有し、高血圧症などの循環器系疾患治療剤として有
用な新規キノリン誘導体およびその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】生体
の血圧は、交感神経系や昇圧系と降圧系のバランスなど
で調節されている。昇圧系に関与するものとしてレニン
−アンジオテンシン系がある。レニンはアンジオテンシ
ノーゲンに作用してアンジオテンシンＩを生成する。ア
ンジオテンシンＩはさらにアンジオテンシン変換酵素に
より、アンジオテンシンIIに変換される。アンジオテン
シンIIは強い血管収縮作用を有するとともに、副腎皮質
に作用してアルドステロンの分泌を促し、血圧の上昇を
もたらす。アンジオテンシンIIは細胞膜上のアンジオテ
ンシンII受容体を介して作用するので、その拮抗薬はア
ンジオテンシン変換酵素阻害剤と同様アンジオテンシン
IIによって引き起こされる高血圧症の治療薬として使用
できる。
の血圧は、交感神経系や昇圧系と降圧系のバランスなど
で調節されている。昇圧系に関与するものとしてレニン
−アンジオテンシン系がある。レニンはアンジオテンシ
ノーゲンに作用してアンジオテンシンＩを生成する。ア
ンジオテンシンＩはさらにアンジオテンシン変換酵素に
より、アンジオテンシンIIに変換される。アンジオテン
シンIIは強い血管収縮作用を有するとともに、副腎皮質
に作用してアルドステロンの分泌を促し、血圧の上昇を
もたらす。アンジオテンシンIIは細胞膜上のアンジオテ
ンシンII受容体を介して作用するので、その拮抗薬はア
ンジオテンシン変換酵素阻害剤と同様アンジオテンシン
IIによって引き起こされる高血圧症の治療薬として使用
できる。
【０００３】これまで、サララシンに代表されるペプチ
ド性アンジオテンシンII拮抗剤が知られていたが、ペプ
チド性であるために経口投与では有効でないことが知ら
れている。最近、非ペプチド性アンジオテンシンII拮抗
剤が報告されており（例えば、特開昭５６−７１０７４
号公報、特表平３−５０１０２０号公報など）、経口投
与で有効であることが確認されている。
ド性アンジオテンシンII拮抗剤が知られていたが、ペプ
チド性であるために経口投与では有効でないことが知ら
れている。最近、非ペプチド性アンジオテンシンII拮抗
剤が報告されており（例えば、特開昭５６−７１０７４
号公報、特表平３−５０１０２０号公報など）、経口投
与で有効であることが確認されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、アンジオ
テンシンII拮抗作用を有し、経口投与で有効である非ペ
プチド性化合物を鋭意探索した。その結果、下記一般式
（１）で表される新規キノリン誘導体およびその塩が有
効であることを見いだした。本発明はこの新規なキノリ
ン誘導体およびその塩である。
テンシンII拮抗作用を有し、経口投与で有効である非ペ
プチド性化合物を鋭意探索した。その結果、下記一般式
（１）で表される新規キノリン誘導体およびその塩が有
効であることを見いだした。本発明はこの新規なキノリ
ン誘導体およびその塩である。
【０００５】
【化２】
【０００６】［一般式（１）中、Ｒ1 〜Ｒ8 は下記のも
のを示す。 Ｒ1 ：低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級シク
ロアルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アルコ
キシ低級アルキル基またはアルキルチオ基。 Ｒ2 、Ｒ3 ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃm Ｆ2m+1−、
−（ＣＨ2 ）n Ｒ9 、−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10または−
（ＣＨ2 ）q ＮＲ11ＣＯＲ12。
のを示す。 Ｒ1 ：低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級シク
ロアルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アルコ
キシ低級アルキル基またはアルキルチオ基。 Ｒ2 、Ｒ3 ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃm Ｆ2m+1−、
−（ＣＨ2 ）n Ｒ9 、−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10または−
（ＣＨ2 ）q ＮＲ11ＣＯＲ12。
【０００７】Ｒ4 ：水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、アルコキシル基またはＣmＦ2m+1−。 Ｒ5 ：水素原子、ハロゲン原子、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ
Ｒ13、−ＣＯＮＨ2 または−ＣＮ。 Ｒ6 ：−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ14、−ＣＯＮＨ2 、−Ｃ
Ｎ、−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 またはＣ結合テトラゾリル基。 Ｒ7 、Ｒ8 ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、アルコキシル基またはＣm Ｆ2m+1−。
キル基、アルコキシル基またはＣmＦ2m+1−。 Ｒ5 ：水素原子、ハロゲン原子、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ
Ｒ13、−ＣＯＮＨ2 または−ＣＮ。 Ｒ6 ：−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ14、−ＣＯＮＨ2 、−Ｃ
Ｎ、−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 またはＣ結合テトラゾリル基。 Ｒ7 、Ｒ8 ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、アルコキシル基またはＣm Ｆ2m+1−。
【０００８】ただし、上記のＲ9 〜Ｒ14、およびｍ、
ｎ、ｐ、ｑは下記のものを示す。 Ｒ9 ：ヒドロキシル基またはアルコキシル基。 Ｒ10：水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、ア
ルコキシル基または−ＮＲ15Ｒ16。 Ｒ11：水素原子または低級アルキル基。 Ｒ12：水素原子、低級アルキル基、アルコキシル基また
は−ＮＲ15Ｒ16。 Ｒ13、Ｒ14：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して低級アルキル基、アルケニル基、低級シク
ロアルキル基、アリール基またはアルアルキル基。
ｎ、ｐ、ｑは下記のものを示す。 Ｒ9 ：ヒドロキシル基またはアルコキシル基。 Ｒ10：水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、ア
ルコキシル基または−ＮＲ15Ｒ16。 Ｒ11：水素原子または低級アルキル基。 Ｒ12：水素原子、低級アルキル基、アルコキシル基また
は−ＮＲ15Ｒ16。 Ｒ13、Ｒ14：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して低級アルキル基、アルケニル基、低級シク
ロアルキル基、アリール基またはアルアルキル基。
【０００９】Ｒ15、Ｒ16：両者は同一でも異なっていて
もよく、それぞれ独立して水素原子または低級アルキル
基を表すか、あるいは−ＮＲ15Ｒ16が５員環もしくは６
員環を構成し、環の構成炭素原子には低級アルキル基が
置換していてもよく、かつ場合により環内に１つの酸素
原子を含むヘテロ環を形成していてもよい。
もよく、それぞれ独立して水素原子または低級アルキル
基を表すか、あるいは−ＮＲ15Ｒ16が５員環もしくは６
員環を構成し、環の構成炭素原子には低級アルキル基が
置換していてもよく、かつ場合により環内に１つの酸素
原子を含むヘテロ環を形成していてもよい。
【００１０】ｍは１〜６の整数。ｎは１〜４の整数。ｐ
は０〜４の整数。ｑは１〜４の整数。］
は０〜４の整数。ｑは１〜４の整数。］
【００１１】一般式（１）で表されるキノリン誘導体の
塩としては、このキノリン誘導体と無機酸または有機酸
から誘導される酸付加塩がある。このような塩として
は、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、種々のアミノ酸の塩などがあ
る。
塩としては、このキノリン誘導体と無機酸または有機酸
から誘導される酸付加塩がある。このような塩として
は、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、種々のアミノ酸の塩などがあ
る。
【００１２】また、一般式（１）で表されるキノリン誘
導体の塩としては、このキノリン誘導体と塩基とから形
成される塩がある。このような塩としては、たとえば、
アルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウム）、アル
カリ土類金属（たとえばカルシウム、マグネシウム）、
アンモニウムおよび置換アンモニウム（たとえばジメチ
ルアンモニウム、トリエチルアンモニウム）などから形
成される塩がある。
導体の塩としては、このキノリン誘導体と塩基とから形
成される塩がある。このような塩としては、たとえば、
アルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウム）、アル
カリ土類金属（たとえばカルシウム、マグネシウム）、
アンモニウムおよび置換アンモニウム（たとえばジメチ
ルアンモニウム、トリエチルアンモニウム）などから形
成される塩がある。
【００１３】本明細書の以上の説明および以下の説明に
おいて、有機基が「低級」とは炭素原子１〜６個を意味
する。「低級アルキル基」の適当な例としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基などがあげられる。「ハロ低級アルキル基」の適当
な例としては、クロロメチル基、２−クロロエチル基、
ブロモメチル基、２−ブロモエチル基、１，２−ジクロ
ロエチル基、１，２−ジブロモエチル基、３−トリフル
オロメチルプロピル基などがあげられる。「低級シクロ
アルキル基」とは、環を構成する炭素原子の数が３〜６
のシクロアルキル基をいい、その適当な例としては、シ
クロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、
シクロヘキシル基などがあげられる。
おいて、有機基が「低級」とは炭素原子１〜６個を意味
する。「低級アルキル基」の適当な例としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基などがあげられる。「ハロ低級アルキル基」の適当
な例としては、クロロメチル基、２−クロロエチル基、
ブロモメチル基、２−ブロモエチル基、１，２−ジクロ
ロエチル基、１，２−ジブロモエチル基、３−トリフル
オロメチルプロピル基などがあげられる。「低級シクロ
アルキル基」とは、環を構成する炭素原子の数が３〜６
のシクロアルキル基をいい、その適当な例としては、シ
クロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、
シクロヘキシル基などがあげられる。
【００１４】また、「アルケニル基」としては、低級ア
ルケニル基が好ましく、その適当な例としては、ビニル
基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、
１−ブテニル基などがあげられる。「アルコキシル基」
としては、低級アルコキシル基が好ましく、その適当な
例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
ブトキシ基などがあげられる。「アルコキシ低級アルキ
ル基」としては、そのアルコキシル基部分が低級アルコ
キシル基であるものが好ましく、その適当な例として
は、メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、２−
エトキシエチル基などがあげられる。「アルキルチオ
基」としては、低級アルキルチオ基が好ましく、その適
当な例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピ
ルチオ基、ブチルチオ基などがあげられる。なお、「ア
ルケニル基」、「アルコキシル基」、および「アルキル
チオ基」のより好ましい炭素数は１〜４である。
ルケニル基が好ましく、その適当な例としては、ビニル
基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、
１−ブテニル基などがあげられる。「アルコキシル基」
としては、低級アルコキシル基が好ましく、その適当な
例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
ブトキシ基などがあげられる。「アルコキシ低級アルキ
ル基」としては、そのアルコキシル基部分が低級アルコ
キシル基であるものが好ましく、その適当な例として
は、メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、２−
エトキシエチル基などがあげられる。「アルキルチオ
基」としては、低級アルキルチオ基が好ましく、その適
当な例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピ
ルチオ基、ブチルチオ基などがあげられる。なお、「ア
ルケニル基」、「アルコキシル基」、および「アルキル
チオ基」のより好ましい炭素数は１〜４である。
【００１５】さらに、本明細書の以上の説明および以下
の説明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「アリー
ル基」とは１価の芳香族炭化水素基をいい、フェニル基
やその誘導体が好ましい。その適当な例としては、フェ
ニル基、トリル基、ｐ−ハロフェニル基などがあげられ
る。また「アルアルキル基」とはアリール基置換アルキ
ル基をいい、アルキル基の炭素数は４以下が好ましい。
その適当な例としては、ベンジル基、ベンズヒドリル
基、トリチル基、フェネチル基などがあげられる。
の説明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「アリー
ル基」とは１価の芳香族炭化水素基をいい、フェニル基
やその誘導体が好ましい。その適当な例としては、フェ
ニル基、トリル基、ｐ−ハロフェニル基などがあげられ
る。また「アルアルキル基」とはアリール基置換アルキ
ル基をいい、アルキル基の炭素数は４以下が好ましい。
その適当な例としては、ベンジル基、ベンズヒドリル
基、トリチル基、フェネチル基などがあげられる。
【００１６】またさらに、−ＮＲ15Ｒ16が窒素原子を有
するヘテロ環を表す場合の適当な例としては、ピロリジ
ノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基などがあげられ、さ
らに環内に１つの酸素原子を含む含窒素ヘテロ環として
は、モルホリノ基などがあげられる。
するヘテロ環を表す場合の適当な例としては、ピロリジ
ノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基などがあげられ、さ
らに環内に１つの酸素原子を含む含窒素ヘテロ環として
は、モルホリノ基などがあげられる。
【００１７】一般式（１）で表されるキノリン誘導体の
中でも好ましいのは、Ｒ1 が低級アルキル基または低級
アルケニル基、Ｒ2 が塩素原子、Ｒ3 が−（ＣＨ2 ）n
Ｒ9または−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10（ここにおいて、Ｒ9
はヒドロキシル基または低級アルコキシル基、Ｒ10は
水素原子、ヒドロキシル基または低級アルコキシル基、
ｎは１〜４、ｐは０〜４の整数である）、Ｒ4 が水素原
子、Ｒ5 が水素原子、塩素原子、−ＣＯＯＨまたは−Ｃ
ＯＯＲ13（ここにおいて、Ｒ13は低級アルキル基、低級
アルケニル基、低級シクロアルキル基、アリール基また
はアルアルキル基である）、Ｒ6 が−ＣＯＯＨ、−ＣＯ
ＯＲ14（ここにおいて、Ｒ14は低級アルキル基、アルケ
ニル基、低級シクロアルキル基、アリール基またはアル
アルキル基である）またはＣ結合テトラゾリル基、Ｒ
7 、Ｒ8 は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立
して水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級アルキル基
または低級アルコキシル基である化合物である。
中でも好ましいのは、Ｒ1 が低級アルキル基または低級
アルケニル基、Ｒ2 が塩素原子、Ｒ3 が−（ＣＨ2 ）n
Ｒ9または−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10（ここにおいて、Ｒ9
はヒドロキシル基または低級アルコキシル基、Ｒ10は
水素原子、ヒドロキシル基または低級アルコキシル基、
ｎは１〜４、ｐは０〜４の整数である）、Ｒ4 が水素原
子、Ｒ5 が水素原子、塩素原子、−ＣＯＯＨまたは−Ｃ
ＯＯＲ13（ここにおいて、Ｒ13は低級アルキル基、低級
アルケニル基、低級シクロアルキル基、アリール基また
はアルアルキル基である）、Ｒ6 が−ＣＯＯＨ、−ＣＯ
ＯＲ14（ここにおいて、Ｒ14は低級アルキル基、アルケ
ニル基、低級シクロアルキル基、アリール基またはアル
アルキル基である）またはＣ結合テトラゾリル基、Ｒ
7 、Ｒ8 は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立
して水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級アルキル基
または低級アルコキシル基である化合物である。
【００１８】一般式（１）で表されるキノリン誘導体の
中でさらに好ましいのは、Ｒ1 が低級アルキル基、Ｒ2
が塩素原子、Ｒ3 が−（ＣＨ2 ）n Ｒ9 または−（ＣＨ
2 ）p ＣＯＲ10（ここにおいて、Ｒ9 はヒドロキシル
基、Ｒ10は水素原子、ヒドロキシル基または低級アルコ
キシル基、ｎは１、ｐは０〜１の整数である）、Ｒ4 が
水素原子、Ｒ5 が水素原子、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ
Ｒ13（Ｒ13は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級
シクロアルキル基、アリール基またはアルアルキル基で
ある）、Ｒ6 が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ14（ここにおい
て、Ｒ14は低級アルキル基、アルケニル基、低級シクロ
アルキル基、アリール基またはアルアルキル基である）
またはＣ結合テトラゾリル基、Ｒ7 、Ｒ8 は同一でも異
なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、フッ素
原子、塩素原子または低級アルキル基である化合物であ
る。
中でさらに好ましいのは、Ｒ1 が低級アルキル基、Ｒ2
が塩素原子、Ｒ3 が−（ＣＨ2 ）n Ｒ9 または−（ＣＨ
2 ）p ＣＯＲ10（ここにおいて、Ｒ9 はヒドロキシル
基、Ｒ10は水素原子、ヒドロキシル基または低級アルコ
キシル基、ｎは１、ｐは０〜１の整数である）、Ｒ4 が
水素原子、Ｒ5 が水素原子、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ
Ｒ13（Ｒ13は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級
シクロアルキル基、アリール基またはアルアルキル基で
ある）、Ｒ6 が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ14（ここにおい
て、Ｒ14は低級アルキル基、アルケニル基、低級シクロ
アルキル基、アリール基またはアルアルキル基である）
またはＣ結合テトラゾリル基、Ｒ7 、Ｒ8 は同一でも異
なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、フッ素
原子、塩素原子または低級アルキル基である化合物であ
る。
【００１９】抗高血圧活性について最も好ましいのは次
のキノリン誘導体、およびその塩である。
のキノリン誘導体、およびその塩である。
【００２０】２−｛６−［（２−ブチル−４−クロロ−
５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸。
５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸。
【００２１】２−｛６−［（２−ブチル−４−クロロ−
５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
ル］キノリン−２−イル｝安息香酸。
５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
ル］キノリン−２−イル｝安息香酸。
【００２２】｛２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２−
［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］キ
ノリン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル｝メタノール。
［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］キ
ノリン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル｝メタノール。
【００２３】２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２−
［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］キ
ノリン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５
−カルバルデヒド。
［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］キ
ノリン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５
−カルバルデヒド。
【００２４】一般式（１）で表される、キノリン誘導体
の製造方法を以下に説明する。一般式（１）で表される
キノリン誘導体は、たとえば以下に示すような方法で製
造することができる。
の製造方法を以下に説明する。一般式（１）で表される
キノリン誘導体は、たとえば以下に示すような方法で製
造することができる。
【００２５】第一の方法は、一般式（１）で表される化
合物相互を変換する方法（Ａ）である。第二の方法は、
置換基等が異なる一般式（１）と類似の化合物を一般式
（１）で表される化合物に変換する方法（Ｂ）である。
この類似の化合物とは、骨格が一般式（１）で表される
化合物と同一の化合物をいう。第三の方法は、２つ以上
の中間化合物の反応により一般式（１）で表される化合
物あるいはそれと類似の化合物を合成する方法（Ｃ）で
あり、後者の類似化合物はついで方法（Ｂ）で一般式
（１）で表される化合物に変換する。この方法（Ｃ）
は、骨格を形成する反応に係わる方法をいう。
合物相互を変換する方法（Ａ）である。第二の方法は、
置換基等が異なる一般式（１）と類似の化合物を一般式
（１）で表される化合物に変換する方法（Ｂ）である。
この類似の化合物とは、骨格が一般式（１）で表される
化合物と同一の化合物をいう。第三の方法は、２つ以上
の中間化合物の反応により一般式（１）で表される化合
物あるいはそれと類似の化合物を合成する方法（Ｃ）で
あり、後者の類似化合物はついで方法（Ｂ）で一般式
（１）で表される化合物に変換する。この方法（Ｃ）
は、骨格を形成する反応に係わる方法をいう。
【００２６】方法（Ａ）の例としては、たとえば次の方
法がある。一般式（１）においてＲ2 が塩素原子、Ｒ3
が−（ＣＨ2 ）n Ｒ9 （ここにおいて、Ｒ9 はヒドロキ
シル基、ｎは１である）のものは、Ｒ2 が塩素原子、Ｒ
3が−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10（ここにおいて、Ｒ10は水
素原子、ｐは０である）のものを、適当な還元剤、たと
えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニ
ウムなどで還元することによって得られる。
法がある。一般式（１）においてＲ2 が塩素原子、Ｒ3
が−（ＣＨ2 ）n Ｒ9 （ここにおいて、Ｒ9 はヒドロキ
シル基、ｎは１である）のものは、Ｒ2 が塩素原子、Ｒ
3が−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10（ここにおいて、Ｒ10は水
素原子、ｐは０である）のものを、適当な還元剤、たと
えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニ
ウムなどで還元することによって得られる。
【００２７】一般式（１）においてＲ5 が−ＣＯＯＨ、
Ｒ6 が−ＣＯＯＲ14のものは、Ｒ5が−ＣＯＯＲ13であ
るものを１当量のアルカリ、たとえば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどで加水分解することにより、Ｒ
6 の−ＣＯＯＲ14に影響を及ぼさずに得ることができ
る。また、一般式（１）においてＲ5 が水素原子である
ものは、Ｒ5 が−ＣＯＯＨである化合物にジフェニルエ
ーテルなどの沸点の高い溶媒中溶媒の沸点近辺の温度で
の加熱還流により得ることができる。さらに、一般式
（１）においてＲ6 が−ＣＯＯＨのものは、Ｒ6 が−Ｃ
ＯＯＲ14であるものを加水分解することにより得られ
る。
Ｒ6 が−ＣＯＯＲ14のものは、Ｒ5が−ＣＯＯＲ13であ
るものを１当量のアルカリ、たとえば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどで加水分解することにより、Ｒ
6 の−ＣＯＯＲ14に影響を及ぼさずに得ることができ
る。また、一般式（１）においてＲ5 が水素原子である
ものは、Ｒ5 が−ＣＯＯＨである化合物にジフェニルエ
ーテルなどの沸点の高い溶媒中溶媒の沸点近辺の温度で
の加熱還流により得ることができる。さらに、一般式
（１）においてＲ6 が−ＣＯＯＨのものは、Ｒ6 が−Ｃ
ＯＯＲ14であるものを加水分解することにより得られ
る。
【００２８】一般式（１）においてＲ6 がＣ結合テトラ
ゾリル基のものを得る一つの方法は、Ｒ6 が−ＣＮのも
のをアジ化ナトリウム、アジ化アンモニウム（好ましく
は、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウムからその場で
調製する）またはアジ化トリブチルすず（好ましくはア
ジ化ナトリウムと塩化トリブチルすずからその場で調製
する）のような適当なアジド化合物と、トルエン、キシ
レン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどの無
水溶媒中で、溶媒の還流温度またはその近傍温度で反応
させる方法である。アジ化トリブチルすずを用いる場合
は、反応後塩基性水溶液または酸性水溶液で処理してト
リブチルすず基を除去する。
ゾリル基のものを得る一つの方法は、Ｒ6 が−ＣＮのも
のをアジ化ナトリウム、アジ化アンモニウム（好ましく
は、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウムからその場で
調製する）またはアジ化トリブチルすず（好ましくはア
ジ化ナトリウムと塩化トリブチルすずからその場で調製
する）のような適当なアジド化合物と、トルエン、キシ
レン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどの無
水溶媒中で、溶媒の還流温度またはその近傍温度で反応
させる方法である。アジ化トリブチルすずを用いる場合
は、反応後塩基性水溶液または酸性水溶液で処理してト
リブチルすず基を除去する。
【００２９】一般式（１）においてＲ6 がＣ結合テトラ
ゾリル基のものを得る別の方法は、J. V. Dunciaらの方
法［J. Org. Chem., 56, 2395 (1991)] にしたがって、
Ｒ6が−ＣＯＯＨである化合物の−ＣＯＯＨを酸クロリ
ドまたは活性エステルに変換した後、２−アミノプロピ
オニトリルを反応させ、さらにトリフェニルホスフィ
ン、アゾジカルボン酸ジエチル、およびトリメチルシリ
ルアジドと反応させる方法である。
ゾリル基のものを得る別の方法は、J. V. Dunciaらの方
法［J. Org. Chem., 56, 2395 (1991)] にしたがって、
Ｒ6が−ＣＯＯＨである化合物の−ＣＯＯＨを酸クロリ
ドまたは活性エステルに変換した後、２−アミノプロピ
オニトリルを反応させ、さらにトリフェニルホスフィ
ン、アゾジカルボン酸ジエチル、およびトリメチルシリ
ルアジドと反応させる方法である。
【００３０】方法（Ｂ）の代表例としては、官能基や置
換基を変換する方法がある。たとえば、一般式（１）で
表される化合物と骨格が同一でかつ官能基や置換基が一
般式（１）の範疇にない類似の化合物より官能基や置換
基を変換して一般式（１）で表される化合物を合成する
方法がある。官能基変換の代表例の一つとしては、保護
基で保護された官能基を脱保護する例がある。このよう
な方法（Ｂ）の例としては、たとえば次の方法がある。
換基を変換する方法がある。たとえば、一般式（１）で
表される化合物と骨格が同一でかつ官能基や置換基が一
般式（１）の範疇にない類似の化合物より官能基や置換
基を変換して一般式（１）で表される化合物を合成する
方法がある。官能基変換の代表例の一つとしては、保護
基で保護された官能基を脱保護する例がある。このよう
な方法（Ｂ）の例としては、たとえば次の方法がある。
【００３１】一般式（１）においてＲ6 がＣ結合テトラ
ゾリル基のものは、Ｒ6 に対応する位置に適当な保護基
で保護されたＣ結合テトラゾリル基を有する一般式
（１）に類似する化合物に脱保護操作を施すことによっ
て得られる。この場合の保護基としては、たとえばトリ
フェニルメチル基、シアノエチル基などがある。脱保護
操作は、たとえばT. W. Greene, “Protective Groups
in Organic Synthesis”(John Wiley and Sons. Inc.,
1981) に記載されているような汎用操作であってよい。
ゾリル基のものは、Ｒ6 に対応する位置に適当な保護基
で保護されたＣ結合テトラゾリル基を有する一般式
（１）に類似する化合物に脱保護操作を施すことによっ
て得られる。この場合の保護基としては、たとえばトリ
フェニルメチル基、シアノエチル基などがある。脱保護
操作は、たとえばT. W. Greene, “Protective Groups
in Organic Synthesis”(John Wiley and Sons. Inc.,
1981) に記載されているような汎用操作であってよい。
【００３２】一般式（１）においてＲ6 が−ＮＨＳＯ2
ＣＦ3 であるものは、Ｒ6 に対応する位置にアミノ基を
有する一般式（１）に類似する化合物から、適当な溶
媒、たとえばジクロロメタン中で、適当な塩基、たとえ
ばトリエチルアミンの存在下に無水トリフルオロメタン
スルホン酸と反応させて得ることができる。
ＣＦ3 であるものは、Ｒ6 に対応する位置にアミノ基を
有する一般式（１）に類似する化合物から、適当な溶
媒、たとえばジクロロメタン中で、適当な塩基、たとえ
ばトリエチルアミンの存在下に無水トリフルオロメタン
スルホン酸と反応させて得ることができる。
【００３３】Ｒ6 に対応する位置にアミノ基を有する一
般式（１）に類似する化合物は、一般式（１）でＲ6 が
−ＣＯＯＨである化合物に、必要であれば他の官能基を
適当な保護基で保護した後、たとえばｔ−ブチルアルコ
ールのようなアルコールを溶媒として、トリエチルアミ
ンのような塩基存在下に、ジフェニルホスホリルアジド
を用いてクルチウス転位を行なうことによりカーバメー
トを得、その後エタノールなどの溶媒中で塩酸を作用さ
せて酸加水分解を施すことにより合成することができ
る。
般式（１）に類似する化合物は、一般式（１）でＲ6 が
−ＣＯＯＨである化合物に、必要であれば他の官能基を
適当な保護基で保護した後、たとえばｔ−ブチルアルコ
ールのようなアルコールを溶媒として、トリエチルアミ
ンのような塩基存在下に、ジフェニルホスホリルアジド
を用いてクルチウス転位を行なうことによりカーバメー
トを得、その後エタノールなどの溶媒中で塩酸を作用さ
せて酸加水分解を施すことにより合成することができ
る。
【００３４】方法（Ｃ）は、骨格形成の反応を伴う方法
であり、これにより一般式（１）で表される化合物やそ
れに類似する化合物が得られる。代表的な骨格形成反応
は一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表さ
れる化合物を反応させる方法である。
であり、これにより一般式（１）で表される化合物やそ
れに類似する化合物が得られる。代表的な骨格形成反応
は一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表さ
れる化合物を反応させる方法である。
【００３５】一般式（１）で表されるキノリン誘導体の
骨格は、下記一般式（２）で表される化合物と下記一般
式（３）で表されるイミダゾール類とを、塩基、たとえ
ば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
ナトリウムメトキシドなどの存在下に、非プロトン性溶
媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で反応させる
ことにより形成される。
骨格は、下記一般式（２）で表される化合物と下記一般
式（３）で表されるイミダゾール類とを、塩基、たとえ
ば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
ナトリウムメトキシドなどの存在下に、非プロトン性溶
媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で反応させる
ことにより形成される。
【００３６】
【化３】
【００３７】［一般式（２）中Ｌは脱離基を表し、たと
えば塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン原子ある
いはメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホ
ニルオキシのような基である。Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、
Ｒ27、Ｒ28はそれぞれ、一般式（１）の対応するＲ4 、
Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 と同義であるか、または対応す
るＲ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 に変換し得る基であ
る。］
えば塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン原子ある
いはメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホ
ニルオキシのような基である。Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、
Ｒ27、Ｒ28はそれぞれ、一般式（１）の対応するＲ4 、
Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 と同義であるか、または対応す
るＲ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 に変換し得る基であ
る。］
【００３８】たとえば、Ｒ26としてはＲ6 はもちろん、
官能基が保護基で保護された点のみＲ6 と異なる基など
のＲ6 に変換し得る基がある。他のＲ6 に変換し得るＲ
26としては、たとえば前記のようなアミノ基や保護され
たアミノ基がある。
官能基が保護基で保護された点のみＲ6 と異なる基など
のＲ6 に変換し得る基がある。他のＲ6 に変換し得るＲ
26としては、たとえば前記のようなアミノ基や保護され
たアミノ基がある。
【００３９】
【化４】
【００４０】［一般式（３）中Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23はそれ
ぞれ、一般式（１）の対応するＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 と同義
であるか、または対応するＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 に変換し得
る基である。］
ぞれ、一般式（１）の対応するＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 と同義
であるか、または対応するＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 に変換し得
る基である。］
【００４１】一般式（１）で表されるキノリン誘導体を
合成するにあたって、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、
Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 が出発物質から最終生成物までかなら
ずしも同じままであるとは限らない。しばしば、以下に
例示するような変換を行なって最終生成物に導くことが
必要になる。以下の方法（Ｃ）の例として、Ｒ26以外の
Ｒ21〜Ｒ28は一般式（１）の対応するＲ1 〜Ｒ8 と同一
の中間化合物を用いた例をあげてこの方法を説明する。
合成するにあたって、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、
Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 が出発物質から最終生成物までかなら
ずしも同じままであるとは限らない。しばしば、以下に
例示するような変換を行なって最終生成物に導くことが
必要になる。以下の方法（Ｃ）の例として、Ｒ26以外の
Ｒ21〜Ｒ28は一般式（１）の対応するＲ1 〜Ｒ8 と同一
の中間化合物を用いた例をあげてこの方法を説明する。
【００４２】Ｒ6 がＣ結合テトラゾリル基である一般式
（１）で表されるキノリン誘導体は、Ｒ26が保護された
Ｃ結合テトラゾリル基である一般式（２）で表される化
合物を一般式（３）のイミダゾール類と塩基、たとえば
水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナ
トリウムメトキシドなどの存在下に、非プロトン性溶
媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で反応させる
ことによって得られる。
（１）で表されるキノリン誘導体は、Ｒ26が保護された
Ｃ結合テトラゾリル基である一般式（２）で表される化
合物を一般式（３）のイミダゾール類と塩基、たとえば
水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナ
トリウムメトキシドなどの存在下に、非プロトン性溶
媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で反応させる
ことによって得られる。
【００４３】あるいは、Ｒ26が保護されたＣ結合テトラ
ゾリル基である一般式（２）で表される化合物と一般式
（３）のイミダゾール類を、テトラアルキルアンモニウ
ム塩などの相間移動触媒、たとえば、「Aliquat 336」
などの存在下、塩基性水溶液、たとえば、水酸化ナトリ
ウム水溶液、水酸化カリウム水溶液と適当な有機溶媒、
たとえばジクロロメタンの混合溶媒中で、０℃〜溶媒の
還流温度で反応させることによっても得られる。
ゾリル基である一般式（２）で表される化合物と一般式
（３）のイミダゾール類を、テトラアルキルアンモニウ
ム塩などの相間移動触媒、たとえば、「Aliquat 336」
などの存在下、塩基性水溶液、たとえば、水酸化ナトリ
ウム水溶液、水酸化カリウム水溶液と適当な有機溶媒、
たとえばジクロロメタンの混合溶媒中で、０℃〜溶媒の
還流温度で反応させることによっても得られる。
【００４４】また、Ｒ6 に対応する位置にアミノ基を有
する一般式（１）に類似する化合物は、Ｒ26が保護基で
保護されたアミノ基である一般式（２）で表される化合
物を、一般式（３）のイミダゾール類と、塩基、たとえ
ば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
ナトリウムメトキシドなどの存在下に、非プロトン性溶
媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で反応させた
後、脱保護操作を施すことによっても合成することがで
きる。
する一般式（１）に類似する化合物は、Ｒ26が保護基で
保護されたアミノ基である一般式（２）で表される化合
物を、一般式（３）のイミダゾール類と、塩基、たとえ
ば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
ナトリウムメトキシドなどの存在下に、非プロトン性溶
媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で反応させた
後、脱保護操作を施すことによっても合成することがで
きる。
【００４５】その際のアミノ基の保護基としては、たと
えばT. W. Greene, “Protective Groups in Organic S
ynthesis”(John Wiley and Sons. Inc., 1981) に記載
されているような汎用の基であってよいが、アセチル
基、ベンゾイル基のようなアシル基もしくは、ｔ−ブチ
ルカーバメートのようなカーバメート、さらにはトリメ
チルシリル基や、ｔ−ブチルジメチルシリル基のような
シリル基が好ましい。また、脱保護操作も文献記載の汎
用操作であってよい。
えばT. W. Greene, “Protective Groups in Organic S
ynthesis”(John Wiley and Sons. Inc., 1981) に記載
されているような汎用の基であってよいが、アセチル
基、ベンゾイル基のようなアシル基もしくは、ｔ−ブチ
ルカーバメートのようなカーバメート、さらにはトリメ
チルシリル基や、ｔ−ブチルジメチルシリル基のような
シリル基が好ましい。また、脱保護操作も文献記載の汎
用操作であってよい。
【００４６】一般式（２）で表される中間化合物は、た
とえば下記一般式（４）で表される化合物の６位メチル
基を−ＣＨ2 Ｌ（Ｌは脱離基）に変換することにより製
造することができる。なお、一般式（４）における置換
基は一般式（２）の置換基と同一（すなわち、Ｒ24、Ｒ
25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28は両者共通）としたが、変換でき
る置換基であればこれに限定されるものではない。ま
た、後述の一般式（５）〜（６）においても同様に置換
基は一般式（２）の置換基と同一と仮定して説明する。
とえば下記一般式（４）で表される化合物の６位メチル
基を−ＣＨ2 Ｌ（Ｌは脱離基）に変換することにより製
造することができる。なお、一般式（４）における置換
基は一般式（２）の置換基と同一（すなわち、Ｒ24、Ｒ
25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28は両者共通）としたが、変換でき
る置換基であればこれに限定されるものではない。ま
た、後述の一般式（５）〜（６）においても同様に置換
基は一般式（２）の置換基と同一と仮定して説明する。
【００４７】
【化５】
【００４８】たとえば、Ｌが塩素、臭素またはヨウ素で
ある場合、一般式（４）の化合物をアゾビスイソブチロ
ニトリルまたは過酸化ジベンゾイルのようなラジカル開
始剤の存在下でＮ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモ
コハク酸イミドまたはＮ−ヨードコハク酸イミドと反応
させることによって一般式（２）の化合物に変換するこ
とができる。上記ラジカル開始剤を用いる代わりに光照
射によっても同様の反応を行なうことができる。
ある場合、一般式（４）の化合物をアゾビスイソブチロ
ニトリルまたは過酸化ジベンゾイルのようなラジカル開
始剤の存在下でＮ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモ
コハク酸イミドまたはＮ−ヨードコハク酸イミドと反応
させることによって一般式（２）の化合物に変換するこ
とができる。上記ラジカル開始剤を用いる代わりに光照
射によっても同様の反応を行なうことができる。
【００４９】一般式（４）で表される化合物のうちＲ25
が−ＣＯＯＨであるものは、下記一般式（５）で表され
る化合物に下記一般式（６）で表される化合物を加えて
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような適当なアル
カリ水溶液中で加熱還流することにより得られる。
が−ＣＯＯＨであるものは、下記一般式（５）で表され
る化合物に下記一般式（６）で表される化合物を加えて
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような適当なアル
カリ水溶液中で加熱還流することにより得られる。
【００５０】
【化６】
【００５１】
【化７】
【００５２】Ｒ25が水素原子である一般式（４）の化合
物は、Ｒ25が−ＣＯＯＨである一般式（４）の化合物よ
りその置換基を変換する方法で合成することができる。
たとえば、ジフェニルエーテルなどの沸点の高い溶媒中
溶媒の沸点近辺の温度での加熱還流により得ることがで
きる。
物は、Ｒ25が−ＣＯＯＨである一般式（４）の化合物よ
りその置換基を変換する方法で合成することができる。
たとえば、ジフェニルエーテルなどの沸点の高い溶媒中
溶媒の沸点近辺の温度での加熱還流により得ることがで
きる。
【００５３】Ｒ25、Ｒ26がそれぞれ、−ＣＯＯＲ13、−
ＣＯＯＲ14である一般式（４）の化合物は、Ｒ25、Ｒ26
がそれぞれ−ＣＯＯＨである一般式（４）の化合物より
その置換基を変換する方法で合成することができる。た
とえば、メタノール中塩化チオニルを反応させることに
より、Ｒ13、Ｒ14がメチル基であるものを得ることがで
きる。
ＣＯＯＲ14である一般式（４）の化合物は、Ｒ25、Ｒ26
がそれぞれ−ＣＯＯＨである一般式（４）の化合物より
その置換基を変換する方法で合成することができる。た
とえば、メタノール中塩化チオニルを反応させることに
より、Ｒ13、Ｒ14がメチル基であるものを得ることがで
きる。
【００５４】Ｒ25が−ＣＯＯＨ、Ｒ26が−ＣＯＯＲ14で
ある一般式（４）の化合物は、Ｒ25、Ｒ26がそれぞれ、
−ＣＯＯＲ13、−ＣＯＯＲ14である一般式（４）の化合
物のＲ25の置換基のみを変換することにより得ることが
できる。たとえば、メタノール水混合溶媒中水酸化ナト
リウムや水酸化カリウムなどのアルカリを１当量加える
ことによる加水分解によって得ることができる。
ある一般式（４）の化合物は、Ｒ25、Ｒ26がそれぞれ、
−ＣＯＯＲ13、−ＣＯＯＲ14である一般式（４）の化合
物のＲ25の置換基のみを変換することにより得ることが
できる。たとえば、メタノール水混合溶媒中水酸化ナト
リウムや水酸化カリウムなどのアルカリを１当量加える
ことによる加水分解によって得ることができる。
【００５５】また、Ｒ26がトリフェニルメチル基やシア
ノエチル基などの適当な保護基を付したＣ結合テトラゾ
リル基である一般式（４）で表される化合物は、Ｒ26が
−ＣＮである一般式（４）の化合物よりその置換基を変
換する方法で合成することができる。
ノエチル基などの適当な保護基を付したＣ結合テトラゾ
リル基である一般式（４）で表される化合物は、Ｒ26が
−ＣＮである一般式（４）の化合物よりその置換基を変
換する方法で合成することができる。
【００５６】たとえば、Ｒ26が−ＣＮである一般式
（４）の化合物をアジ化ナトリウム、アジ化アンモニウ
ム（好ましくは、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウム
からその場で調製する）またはアジ化トリブチルすず
（好ましくはアジ化ナトリウムと塩化トリブチルすずか
らその場で調製する）のような適当なアジド化合物と、
トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、テトラヒドロ
フランなどの無水溶媒中で、溶媒の還流温度またはその
近傍温度で反応させた後（アジ化トリブチルすずを用い
る場合は、反応後塩基性水溶液または酸性水溶液で処理
してトリブチルすず基を除去する）、保護基を付けるこ
とによって得られる。
（４）の化合物をアジ化ナトリウム、アジ化アンモニウ
ム（好ましくは、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウム
からその場で調製する）またはアジ化トリブチルすず
（好ましくはアジ化ナトリウムと塩化トリブチルすずか
らその場で調製する）のような適当なアジド化合物と、
トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、テトラヒドロ
フランなどの無水溶媒中で、溶媒の還流温度またはその
近傍温度で反応させた後（アジ化トリブチルすずを用い
る場合は、反応後塩基性水溶液または酸性水溶液で処理
してトリブチルすず基を除去する）、保護基を付けるこ
とによって得られる。
【００５７】Ｒ26がトリフェニルメチル基やシアノエチ
ル基などの適当な保護基を付したＣ結合テトラゾリル基
である一般式（４）で表される化合物を得るさらに別の
方法としては、J. V. Dunciaらの方法［J. Org. Chem.,
56, 2395 (1991)] にしたがって、Ｒ26が−ＣＯＯＨで
ある一般式（４）で表される化合物の−ＣＯＯＨを酸ク
ロリドまたは活性エステルに変換した後、２−アミノプ
ロピオニトリルを反応させ、さらにトリフェニルホスフ
ィン、アゾジカルボン酸ジエチル、およびトリメチルシ
リルアジドと反応させる方法がある。
ル基などの適当な保護基を付したＣ結合テトラゾリル基
である一般式（４）で表される化合物を得るさらに別の
方法としては、J. V. Dunciaらの方法［J. Org. Chem.,
56, 2395 (1991)] にしたがって、Ｒ26が−ＣＯＯＨで
ある一般式（４）で表される化合物の−ＣＯＯＨを酸ク
ロリドまたは活性エステルに変換した後、２−アミノプ
ロピオニトリルを反応させ、さらにトリフェニルホスフ
ィン、アゾジカルボン酸ジエチル、およびトリメチルシ
リルアジドと反応させる方法がある。
【００５８】Ｒ26が保護基を付したアミノ基である一般
式（４）で表される化合物は、Ｒ26が−ＣＯＯＨである
一般式（４）の化合物に、たとえばｔ−ブチルアルコー
ルのようなアルコールを溶媒として、トリエチルアミン
のような塩基存在下に、ジフェニルホスホリルアジドを
用いてクルチウス転位を行なうことにより得られる。こ
の場合、アミノ基の保護基はｔ−ブチルカーバメートな
どのカーバメートである。
式（４）で表される化合物は、Ｒ26が−ＣＯＯＨである
一般式（４）の化合物に、たとえばｔ−ブチルアルコー
ルのようなアルコールを溶媒として、トリエチルアミン
のような塩基存在下に、ジフェニルホスホリルアジドを
用いてクルチウス転位を行なうことにより得られる。こ
の場合、アミノ基の保護基はｔ−ブチルカーバメートな
どのカーバメートである。
【００５９】一般式（３）で表されるイミダゾールは、
例えば特表平３−５０１０２０号公報に記載されている
方法またはそれに準じた方法で製造することができる。
例えば特表平３−５０１０２０号公報に記載されている
方法またはそれに準じた方法で製造することができる。
【００６０】本発明の目的の化合物（１）は、常法によ
り、例えば抽出、晶出、分別結晶化、再結晶、クロマト
グラフィー等により、単離、精製できる。また、こうし
て得られた目的の化合物（１）は常法によってそれの塩
に転換できる。
り、例えば抽出、晶出、分別結晶化、再結晶、クロマト
グラフィー等により、単離、精製できる。また、こうし
て得られた目的の化合物（１）は常法によってそれの塩
に転換できる。
【００６１】本発明の目的化合物［（１）およびその
塩］は新規であり、アンジオテンシンII拮抗作用等の優
れた薬理作用を示し、かつ低毒性である。それゆえ、ア
ンジテオンシンII介在性の諸疾患、例えば高血圧症（例
えば本態性高血圧症、腎性高血圧症等）、心不全等の循
環器系疾患に対する治療又は予防のためのアンジオテン
シンII拮抗剤として有用である。
塩］は新規であり、アンジオテンシンII拮抗作用等の優
れた薬理作用を示し、かつ低毒性である。それゆえ、ア
ンジテオンシンII介在性の諸疾患、例えば高血圧症（例
えば本態性高血圧症、腎性高血圧症等）、心不全等の循
環器系疾患に対する治療又は予防のためのアンジオテン
シンII拮抗剤として有用である。
【００６２】また、本発明の目的化合物は、心臓障害
（例えば狭心症、不整脈、心筋梗塞等）、アルドステロ
ン血症、脳循環疾患、老人性痴保、眼疾患（例えば緑内
障等）等に対する治療剤または予防剤として、またレニ
ン−アンジオテンシン系試験用の診断薬として有用であ
ると期待される。
（例えば狭心症、不整脈、心筋梗塞等）、アルドステロ
ン血症、脳循環疾患、老人性痴保、眼疾患（例えば緑内
障等）等に対する治療剤または予防剤として、またレニ
ン−アンジオテンシン系試験用の診断薬として有用であ
ると期待される。
【００６３】治療または予防のための投与には、本発明
の目的化合物を活性成分とし、経口投与、非経口投与あ
るいは外用に適した有機あるいは無機固体または液体賦
形剤等の医薬として許容しうる担体との混合物として該
化合物を含有する慣用的医薬製剤の形で用いる。医薬製
剤は、錠剤、顆粒、散剤、カプセル等の固形状であって
もよく、液剤、懸濁液、シロップ、乳剤、レモナーデ剤
の液状であってもよい。必要ならば、上記製剤に補助
剤、安定化剤、湿潤剤、その他の常用添加剤、例えば乳
糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステアリン酸マ
グネシウム、白土、庶糖、トウモロコシ澱粉、タルク、
ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カ
カオ油、エチレングルコール等を配合してもよい。
の目的化合物を活性成分とし、経口投与、非経口投与あ
るいは外用に適した有機あるいは無機固体または液体賦
形剤等の医薬として許容しうる担体との混合物として該
化合物を含有する慣用的医薬製剤の形で用いる。医薬製
剤は、錠剤、顆粒、散剤、カプセル等の固形状であって
もよく、液剤、懸濁液、シロップ、乳剤、レモナーデ剤
の液状であってもよい。必要ならば、上記製剤に補助
剤、安定化剤、湿潤剤、その他の常用添加剤、例えば乳
糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステアリン酸マ
グネシウム、白土、庶糖、トウモロコシ澱粉、タルク、
ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カ
カオ油、エチレングルコール等を配合してもよい。
【００６４】本発明の目的化合物の用量は、患者の年
齢、病状、疾患または病状の種類、適用せんとする本発
明の目的化合物種類等によっても変動するが、一般には
１日当り０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の量を、ある
いはさらに多量を患者に投与すればよい。諸疾患の処置
にあたって、本発明の目的化合物の平均１回量を０．０
５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍ
ｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、等として用いれ
ばよい。
齢、病状、疾患または病状の種類、適用せんとする本発
明の目的化合物種類等によっても変動するが、一般には
１日当り０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の量を、ある
いはさらに多量を患者に投与すればよい。諸疾患の処置
にあたって、本発明の目的化合物の平均１回量を０．０
５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍ
ｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、等として用いれ
ばよい。
【００６５】以下、実施例により本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。
するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。
【００６６】
［参考例１］ ５−メチルイサチンの合成
【００６７】包水クロラール16.7g(0.10mol)の水(222m
l) 溶液、硫酸ナトリウム243g、ｐ−トルイジン10.0g(9
3.3mmol) の濃塩酸9.56g と水(56.0ml)溶液およびヒド
ロキシルアミン塩酸塩20.5g(0.29mol)の水(242ml) 溶液
をこの順序で混合し、撹拌下３０分加熱還流した。室温
まで冷却した後、黄褐色の沈殿物を吸引濾取した。1.5N
水酸化ナトリウム溶液500ml に溶解し、2M塩酸で中和し
た。これを濾過し濾液を2M塩酸で酸性にした。沈殿した
イソニトロソ化合物を濾取し、氷冷水で洗浄して乾燥し
た。６０℃に温めた濃硫酸62g に４０分かけて加えた。
さらに１０分間７５℃で加熱した。室温に冷却後氷冷水
160ml に注ぎ沈殿を濾取し、５−メチルイサチン10.0g
を得た。
l) 溶液、硫酸ナトリウム243g、ｐ−トルイジン10.0g(9
3.3mmol) の濃塩酸9.56g と水(56.0ml)溶液およびヒド
ロキシルアミン塩酸塩20.5g(0.29mol)の水(242ml) 溶液
をこの順序で混合し、撹拌下３０分加熱還流した。室温
まで冷却した後、黄褐色の沈殿物を吸引濾取した。1.5N
水酸化ナトリウム溶液500ml に溶解し、2M塩酸で中和し
た。これを濾過し濾液を2M塩酸で酸性にした。沈殿した
イソニトロソ化合物を濾取し、氷冷水で洗浄して乾燥し
た。６０℃に温めた濃硫酸62g に４０分かけて加えた。
さらに１０分間７５℃で加熱した。室温に冷却後氷冷水
160ml に注ぎ沈殿を濾取し、５−メチルイサチン10.0g
を得た。
【００６８】NMR(270MHz,CD3COCD3)δ9.9(bs,1H);6.9-
7.5(m,3H);2.3(s,3H)
7.5(m,3H);2.3(s,3H)
【００６９】［参考例２］ ２−（２−カルボキシフェニル）−６−メチル−４−キ
ノリンカルボン酸の合成
ノリンカルボン酸の合成
【００７０】水9.93mlに参考例１で得られた５−メチル
イサチン10.0g(62.1mmol) と水酸化ナトリウム4.96g(0.
12mol)を溶解し、ついで２−アセチル安息香酸10.2g(6
2.1mmol) を加え、９０℃に加熱、還流した。反応がお
だやかになった後さらに１１５℃で１時間加熱した。室
温まで放冷した後氷冷水200gに注いだ。水層をエーテル
で洗浄後2M塩酸で酸性にした。生成した沈殿を濾取して
２−（２−カルボキシフェニル）−６−メチル−４−キ
ノリンカルボン酸を6.55g 得た。
イサチン10.0g(62.1mmol) と水酸化ナトリウム4.96g(0.
12mol)を溶解し、ついで２−アセチル安息香酸10.2g(6
2.1mmol) を加え、９０℃に加熱、還流した。反応がお
だやかになった後さらに１１５℃で１時間加熱した。室
温まで放冷した後氷冷水200gに注いだ。水層をエーテル
で洗浄後2M塩酸で酸性にした。生成した沈殿を濾取して
２−（２−カルボキシフェニル）−６−メチル−４−キ
ノリンカルボン酸を6.55g 得た。
【００７１】NMR(270MHz,CD3COCD3)δ7.70-8.70(m,8H);
2.66(s,3H)
2.66(s,3H)
【００７２】［参考例３］ ２−（２−メトキシカルボニルフェニル）−６−メチル
−４−キノリンカルボン酸メチルの合成
−４−キノリンカルボン酸メチルの合成
【００７３】参考例２で得られた２−（２−カルボキシ
フェニル）−６−メチル−４−キノリンカルボン酸4.10
g(13.0mmol) をメタノール20mlに懸濁した。−１０℃に
保ちながら塩化チオニル1.5ml(21mmol) を加えた。一昼
夜撹拌後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムを使用し
たシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製
することにより２−（２−メトキシカルボニルフェニ
ル）−６−メチル−４−キノリンカルボン酸メチル 2.4
5gを得た。
フェニル）−６−メチル−４−キノリンカルボン酸4.10
g(13.0mmol) をメタノール20mlに懸濁した。−１０℃に
保ちながら塩化チオニル1.5ml(21mmol) を加えた。一昼
夜撹拌後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムを使用し
たシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製
することにより２−（２−メトキシカルボニルフェニ
ル）−６−メチル−４−キノリンカルボン酸メチル 2.4
5gを得た。
【００７４】NMR(270MHz,CDCl3) δ7.5-8.6(m,8H);4.0
(s,3H);3.6(s,3H);2.6(s,3H)
(s,3H);3.6(s,3H);2.6(s,3H)
【００７５】［参考例４］ ２−（２−メトキシカルボニルフェニル）−６−メチル
−４−キノリンカルボン酸の合成
−４−キノリンカルボン酸の合成
【００７６】参考例３で得られた２−（２−メトキシカ
ルボニルフェニル）−６−メチル−４−キノリンカルボ
ン酸メチル 2.16g(6.44mmol)と水酸化ナトリウム0.26g
(6.44mmol) をメタノール70mlに溶解した。水10mlを加
え一昼夜撹拌した。減圧濃縮した後残渣に水を加え、水
層を酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥した後減圧蒸留し、残渣を７０：
１のクロロホルム／メタノール混合溶媒を用いたシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して
２−（２−メトキシカルボニルフェニル）−６−メチル
−４−キノリンカルボン酸を1.22g 得た。
ルボニルフェニル）−６−メチル−４−キノリンカルボ
ン酸メチル 2.16g(6.44mmol)と水酸化ナトリウム0.26g
(6.44mmol) をメタノール70mlに溶解した。水10mlを加
え一昼夜撹拌した。減圧濃縮した後残渣に水を加え、水
層を酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥した後減圧蒸留し、残渣を７０：
１のクロロホルム／メタノール混合溶媒を用いたシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して
２−（２−メトキシカルボニルフェニル）−６−メチル
−４−キノリンカルボン酸を1.22g 得た。
【００７７】NMR(270MHz,CD3COCD3)δ8.6-7.5(m,8H);3.
6(s,3H);2.6(s,3H)
6(s,3H);2.6(s,3H)
【００７８】［参考例５］ ２−（６−メチルキノリン−２−イル）安息香酸メチル
の合成
の合成
【００７９】参考例４で得られた２−（２−メトキシカ
ルボニルフェニル）−６−メチル−４−キノリンカルボ
ン酸1.22g(3.80mmol) をジフェニルエーテル5.0ml に溶
かし、２２５℃で１０分加熱した。室温まで放冷後１
０：１のヘキサン／酢酸エチル混合溶媒を使用した、シ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを用いて精
製することにより２−（６−メチルキノリン−２−イ
ル）安息香酸メチルを621mg 得た。
ルボニルフェニル）−６−メチル−４−キノリンカルボ
ン酸1.22g(3.80mmol) をジフェニルエーテル5.0ml に溶
かし、２２５℃で１０分加熱した。室温まで放冷後１
０：１のヘキサン／酢酸エチル混合溶媒を使用した、シ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを用いて精
製することにより２−（６−メチルキノリン−２−イ
ル）安息香酸メチルを621mg 得た。
【００８０】NMR(270MHz,CDCl3) δ7.4-8.1(m,9H);3.6
(s,3H);2.5(s,3H)
(s,3H);2.5(s,3H)
【００８１】［参考例６］ ２−（６−メチルキノリン−２−イル）安息香酸の合成
【００８２】参考例５に示した方法によって得られた２
−（６−メチルキノリン−２−イル）安息香酸メチル7.
08g(25.5mmol) をメタノール75mlに懸濁し、水酸化ナト
リウム3.06g(76.6mmol) を溶解した水35mlを加えた。６
０℃で３時間加温した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水
200ml を加え、2N塩酸で酸性とした。析出する固体を濾
取、水洗して乾燥することにより、２−（６−メチルキ
ノリン−２−イル）安息香酸を得た。
−（６−メチルキノリン−２−イル）安息香酸メチル7.
08g(25.5mmol) をメタノール75mlに懸濁し、水酸化ナト
リウム3.06g(76.6mmol) を溶解した水35mlを加えた。６
０℃で３時間加温した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水
200ml を加え、2N塩酸で酸性とした。析出する固体を濾
取、水洗して乾燥することにより、２−（６−メチルキ
ノリン−２−イル）安息香酸を得た。
【００８３】NMR(270MHz,CD3OD) δ7.6-8.3(m,9H);2.58
(s,3H)
(s,3H)
【００８４】［参考例７］ ２−（６−メチルキノリン−２−イル）ベンズアミドの
合成
合成
【００８５】参考例６で得た２−（６−メチルキノリン
−２−イル）安息香酸2.47g(9.38mmol) にトルエン30ml
を加えて懸濁し、塩化チオニル1.37ml(18.76mmol) 、ジ
メチルホルムアミド一滴を加えた。３時間加熱還流して
室温まで放冷し、固体を濾取した。濾滓をトルエン10ml
で３回洗浄し乾燥した。氷冷した濃アンモニア水30mlを
激しく撹拌しながら、内温が１５℃を超えないように得
られた固体を加えた。一晩室温で撹拌し、水30mlを加え
て固体を濾取した。水20mlで３回洗浄し、濾滓をジエチ
ルエーテルに懸濁して濾取、乾燥して、２−（６−メチ
ルキノリン−２−イル）ベンズアミド2.05g を得た。
−２−イル）安息香酸2.47g(9.38mmol) にトルエン30ml
を加えて懸濁し、塩化チオニル1.37ml(18.76mmol) 、ジ
メチルホルムアミド一滴を加えた。３時間加熱還流して
室温まで放冷し、固体を濾取した。濾滓をトルエン10ml
で３回洗浄し乾燥した。氷冷した濃アンモニア水30mlを
激しく撹拌しながら、内温が１５℃を超えないように得
られた固体を加えた。一晩室温で撹拌し、水30mlを加え
て固体を濾取した。水20mlで３回洗浄し、濾滓をジエチ
ルエーテルに懸濁して濾取、乾燥して、２−（６−メチ
ルキノリン−２−イル）ベンズアミド2.05g を得た。
【００８６】NMR(270MHz,CDCl3) δ7.5-8.2(m,9H);6.4
(bs,1H);5.6(bs,1H);2.58(s,3H)
(bs,1H);5.6(bs,1H);2.58(s,3H)
【００８７】［参考例８］ ２−（６−メチルキノリン−２−イル）ベンゾニトリル
の合成
の合成
【００８８】参考例７で得た２−（６−メチルキノリン
−２−イル）ベンズアミド2.05g(7.82mmol) にピリジン
15mlを加えて撹拌し、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド
1.49g(7.82mmol) を加えた。室温で２時間撹拌したの
ち、２時間４０℃で加温撹拌した。反応液を水30mlにあ
け、ジクロロメタン50mlで抽出して硫酸マグネシウムで
乾燥した。濾過して濾液を濃縮し、７：１のヘキサン／
酢酸エチルの混合溶媒を使用して、シリカゲルクロマト
グラフィーで精製することにより、２−（６−メチルキ
ノリン−２−イル）ベンゾニトリル0.86g 得た。
−２−イル）ベンズアミド2.05g(7.82mmol) にピリジン
15mlを加えて撹拌し、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド
1.49g(7.82mmol) を加えた。室温で２時間撹拌したの
ち、２時間４０℃で加温撹拌した。反応液を水30mlにあ
け、ジクロロメタン50mlで抽出して硫酸マグネシウムで
乾燥した。濾過して濾液を濃縮し、７：１のヘキサン／
酢酸エチルの混合溶媒を使用して、シリカゲルクロマト
グラフィーで精製することにより、２−（６−メチルキ
ノリン−２−イル）ベンゾニトリル0.86g 得た。
【００８９】NMR(270MHz,CDCl3) δ7.5-8.2(m,9H);2.58
(s,3H)
(s,3H)
【００９０】［参考例９］ ５−［２−（６−メチルキノリン−２−イル）フェニ
ル］−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾー
ルの合成
ル］−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾー
ルの合成
【００９１】参考例８で得た２−（６−メチルキノリン
−２−イル）ベンゾニトリル 855mg(3.5mmol) にトルエ
ン3.5ml を加えて撹拌し、さらにアジ化ナトリウム0.24
g(3.68mmol) 、塩化トリブチルすず１ml(3.83mmol)を加
え、45時間加熱還流した。放冷しトルエン７mlで希釈し
たのち、撹拌下 10N水酸化ナトリウム水溶液0.4ml(4mmo
l)、トリチルクロリド1.01g(3.61mmol) を加えた。室温
で1.5 時間撹拌した後、ヘキサン15mlを加えた。固体を
濾取し、水10mlで２回、メタノール5ml で３回で順に洗
浄した。濾滓を真空乾燥して、５−［２−（６−メチル
キノリン−２−イル）フェニル］−２−（トリフェニル
メチル）−２Ｈ−テトラゾール1.36g を得た。
−２−イル）ベンゾニトリル 855mg(3.5mmol) にトルエ
ン3.5ml を加えて撹拌し、さらにアジ化ナトリウム0.24
g(3.68mmol) 、塩化トリブチルすず１ml(3.83mmol)を加
え、45時間加熱還流した。放冷しトルエン７mlで希釈し
たのち、撹拌下 10N水酸化ナトリウム水溶液0.4ml(4mmo
l)、トリチルクロリド1.01g(3.61mmol) を加えた。室温
で1.5 時間撹拌した後、ヘキサン15mlを加えた。固体を
濾取し、水10mlで２回、メタノール5ml で３回で順に洗
浄した。濾滓を真空乾燥して、５−［２−（６−メチル
キノリン−２−イル）フェニル］−２−（トリフェニル
メチル）−２Ｈ−テトラゾール1.36g を得た。
【００９２】NMR(270MHz,CDCl3) δ6.8-8.1(m,24H);2.5
4(s,3H)
4(s,3H)
【００９３】［実施例１］ ２−｛６−［（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］キノリン−
２−イル｝安息香酸メチルの合成
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］キノリン−
２−イル｝安息香酸メチルの合成
【００９４】参考例５で得られた２−（６−メチルキノ
リン−２−イル）安息香酸メチル577mg(2.08mmol) に四
塩化炭素 4mlを加え、さらに、Ｎ−ブロモコハク酸イミ
ド371mg(2.08mmol) とアゾビスイソブチロニトリル17mg
(0.10mmol)を加え、１時間加熱還流した。減圧濃縮した
後残渣にジクロロメタンを加えて溶かし、水で洗浄し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後これを濾過
して濾液を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド10mlに溶かし、２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ
−イミダゾール−５−カルバルデヒド311mg(1.67mmol)
と炭酸カリウム254mg(1.84mmol) を加えて室温で一昼夜
撹拌した。
リン−２−イル）安息香酸メチル577mg(2.08mmol) に四
塩化炭素 4mlを加え、さらに、Ｎ−ブロモコハク酸イミ
ド371mg(2.08mmol) とアゾビスイソブチロニトリル17mg
(0.10mmol)を加え、１時間加熱還流した。減圧濃縮した
後残渣にジクロロメタンを加えて溶かし、水で洗浄し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後これを濾過
して濾液を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド10mlに溶かし、２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ
−イミダゾール−５−カルバルデヒド311mg(1.67mmol)
と炭酸カリウム254mg(1.84mmol) を加えて室温で一昼夜
撹拌した。
【００９５】その後、濾過し濾液を減圧濃縮して得られ
た残渣を５：１〜２：１のヘキサン／酢酸エチル混合溶
媒を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製して２−｛６−［（２−ブチル−４−ク
ロロ−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸メチルを627mg
を得た。
た残渣を５：１〜２：１のヘキサン／酢酸エチル混合溶
媒を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製して２−｛６−［（２−ブチル−４−ク
ロロ−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸メチルを627mg
を得た。
【００９６】NMR(270MHz,CDCl3) δ9.80(s,1H);7.26-8.
14(m,9H);5.75(s,2H);3.64(s,3H);2.69(t,J=8.3Hz,2H);
1.69(m,2H);1.38(m,2H);0.88(t,J=7.3Hz,3H)
14(m,9H);5.75(s,2H);3.64(s,3H);2.69(t,J=8.3Hz,2H);
1.69(m,2H);1.38(m,2H);0.88(t,J=7.3Hz,3H)
【００９７】［実施例２］ ２−｛６−［（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］キノリン−
２−イル｝安息香酸ナトリウムの合成
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］キノリン−
２−イル｝安息香酸ナトリウムの合成
【００９８】実施例１で得られた２−｛６−［（２−ブ
チル−４−クロロ−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸メ
チル186mg(0.403mmol)と水酸化ナトリウム19.3mg(0.484
mmol) 、水１ml、エタノール２mlを加え室温で一昼夜撹
拌した。減圧濃縮した後、水、エーテルに分配した。水
層を1N塩酸で酸性にし酢酸エチルで抽出した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥した後濾過し濾液を減圧濃縮し
て２−｛６−［（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミ
ル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］キノリン
−２−イル｝安息香酸を142mg 得た。
チル−４−クロロ−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸メ
チル186mg(0.403mmol)と水酸化ナトリウム19.3mg(0.484
mmol) 、水１ml、エタノール２mlを加え室温で一昼夜撹
拌した。減圧濃縮した後、水、エーテルに分配した。水
層を1N塩酸で酸性にし酢酸エチルで抽出した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥した後濾過し濾液を減圧濃縮し
て２−｛６−［（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミ
ル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］キノリン
−２−イル｝安息香酸を142mg 得た。
【００９９】この生成物に水と1N水酸化ナトリウム水溶
液を等当量(0.319mmol) になるように加えて溶かし、凍
結乾燥することにより２−｛６−［（２−ブチル−４−
クロロ−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸ナトリウム
を149mg 得た。
液を等当量(0.319mmol) になるように加えて溶かし、凍
結乾燥することにより２−｛６−［（２−ブチル−４−
クロロ−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸ナトリウム
を149mg 得た。
【０１００】NMR(270MHz,D2O) δ9.6(s,1H);7.5-8.2(m,
9H);5.7(s,2H);2.7(t,J=8Hz,2H);1.5(m,2H);1.2(m,2H);
0.8(t,J=7Hz,3H)
9H);5.7(s,2H);2.7(t,J=8Hz,2H);1.5(m,2H);1.2(m,2H);
0.8(t,J=7Hz,3H)
【０１０１】［実施例３］ ２−｛６−［（２−ブチル−４−クロロ−５−（ヒドロ
キシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
ル］キノリン−２−イル｝安息香酸メチルの合成
キシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
ル］キノリン−２−イル｝安息香酸メチルの合成
【０１０２】実施例１で得られた２−｛６−［（２−ブ
チル−４−クロロ−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸メ
チル440mg(0.953mmol)をテトラヒドロフラン10mlとメタ
ノール10mlの混合溶媒に溶かして撹拌し、水素化ホウ素
ナトリウム40mg(1.0mmol) を加えて室温で１時間反応し
た。減圧濃縮した後得られた残渣にジクロロメタンを加
え飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥した後濾過し、濾液を減圧濃縮して
２−｛６−［（２−ブチル−４−クロロ−５−（ヒドロ
キシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
ル］キノリン−２−イル｝安息香酸メチルを368mg 得
た。
チル−４−クロロ−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸メ
チル440mg(0.953mmol)をテトラヒドロフラン10mlとメタ
ノール10mlの混合溶媒に溶かして撹拌し、水素化ホウ素
ナトリウム40mg(1.0mmol) を加えて室温で１時間反応し
た。減圧濃縮した後得られた残渣にジクロロメタンを加
え飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥した後濾過し、濾液を減圧濃縮して
２−｛６−［（２−ブチル−４−クロロ−５−（ヒドロ
キシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
ル］キノリン−２−イル｝安息香酸メチルを368mg 得
た。
【０１０３】NMR(270MHz,CDCl3) δ8.1-7.3(m,9H);5.4
(s,2H);4.5(d,J=5Hz,2H);3.6(s,3H);2.8(t,J=8Hz,2H);
2.4(t,J=3Hz,1H);1.7(m,2H);1.3(m,2H);0.8(t,J=7Hz,3
H)
(s,2H);4.5(d,J=5Hz,2H);3.6(s,3H);2.8(t,J=8Hz,2H);
2.4(t,J=3Hz,1H);1.7(m,2H);1.3(m,2H);0.8(t,J=7Hz,3
H)
【０１０４】［実施例４］ ２−｛６−[ （２−ブチル−４−クロロ−５−（ヒドロ
キシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
ル］キノリン−２−イル｝安息香酸ナトリウムの合成
キシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
ル］キノリン−２−イル｝安息香酸ナトリウムの合成
【０１０５】実施例３で得られた２−｛６−［（２−ブ
チル−４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）メチル］キノリン−２−イ
ル｝安息香酸メチル174mg(0.376mmol)と水酸化ナトリウ
ム30.0mg(0.751mmol) 、水32ml、エタノール３mlを加え
室温で一昼夜撹拌した。減圧濃縮した後、水、エーテル
に分配した。水層を1N塩酸で酸性にし酢酸エチルで抽出
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後濾過し濾
液を減圧濃縮して２−｛６−［（２−ブチル−４−クロ
ロ−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸を13
4mg 得た。
チル−４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）メチル］キノリン−２−イ
ル｝安息香酸メチル174mg(0.376mmol)と水酸化ナトリウ
ム30.0mg(0.751mmol) 、水32ml、エタノール３mlを加え
室温で一昼夜撹拌した。減圧濃縮した後、水、エーテル
に分配した。水層を1N塩酸で酸性にし酢酸エチルで抽出
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後濾過し濾
液を減圧濃縮して２−｛６−［（２−ブチル−４−クロ
ロ−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸を13
4mg 得た。
【０１０６】この生成物に水と1N水酸化ナトリウム水溶
液を等当量(0.297mmol) になるように加えて溶かし、凍
結乾燥することにより２−｛６−[ （２−ブチル−４−
クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸
ナトリウムを130mg 得た。
液を等当量(0.297mmol) になるように加えて溶かし、凍
結乾燥することにより２−｛６−[ （２−ブチル−４−
クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）メチル］キノリン−２−イル｝安息香酸
ナトリウムを130mg 得た。
【０１０７】NMR(270MHz,D2O) δ7.4-8.2(m,9H);5.5(s,
2H);4.6(s,2H);2.8(t,J=8Hz,2H);2.0(t,J=3Hz,1H);1.5
(m,2H);1.2(m,2H);0.8(t,J=7Hz,3H)
2H);4.6(s,2H);2.8(t,J=8Hz,2H);2.0(t,J=3Hz,1H);1.5
(m,2H);1.2(m,2H);0.8(t,J=7Hz,3H)
【０１０８】［実施例５］ ６−［（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）メチル］−２−（２−メト
キシカルボニルフェニル）−４−キノリンカルボン酸メ
チルの合成
−イミダゾール−１−イル）メチル］−２−（２−メト
キシカルボニルフェニル）−４−キノリンカルボン酸メ
チルの合成
【０１０９】参考例３の方法で得られた２−（２−メト
キシカルボニルフェニル）−６−メチル−４−キノリン
カルボン酸メチル540mg(1.610mmol)に四塩化炭素 4mlを
加え、さらに、Ｎ−ブロモコハク酸イミド315mg(1.77mm
ol) とアゾビスイソブチロニトリル8.7mg(0.053mmol)を
加え、１時間加熱還流した。減圧濃縮した後、残渣にジ
クロロメタンを加えて溶かし、水で洗浄した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥した後これを濾過して濾液を減
圧濃縮した。
キシカルボニルフェニル）−６−メチル−４−キノリン
カルボン酸メチル540mg(1.610mmol)に四塩化炭素 4mlを
加え、さらに、Ｎ−ブロモコハク酸イミド315mg(1.77mm
ol) とアゾビスイソブチロニトリル8.7mg(0.053mmol)を
加え、１時間加熱還流した。減圧濃縮した後、残渣にジ
クロロメタンを加えて溶かし、水で洗浄した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥した後これを濾過して濾液を減
圧濃縮した。
【０１１０】得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド 2mlに溶かし、２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−カルバルデヒド44.6mg(0.239mmol) と
炭酸カリウム36.3mg(0.263mmol) を加えて室温で一昼夜
撹拌した。濾過し濾液を減圧濃縮して得られた残渣を
５：１〜４：１のヘキサン／酢酸エチル混合溶媒を使用
したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して６−［（２−ブチル−４−クロロ−５−ホル
ミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−２−
（２−メトキシカルボニルフェニル）−４−キノリンカ
ルボン酸メチルを65.5mg得た。
ミド 2mlに溶かし、２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−カルバルデヒド44.6mg(0.239mmol) と
炭酸カリウム36.3mg(0.263mmol) を加えて室温で一昼夜
撹拌した。濾過し濾液を減圧濃縮して得られた残渣を
５：１〜４：１のヘキサン／酢酸エチル混合溶媒を使用
したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して６−［（２−ブチル−４−クロロ−５−ホル
ミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−２−
（２−メトキシカルボニルフェニル）−４−キノリンカ
ルボン酸メチルを65.5mg得た。
【０１１１】NMR(270MHz,CDCl3) δ9.8(s,1H);7.5-8.5
(m,8H);5.8(s,2H);4.0(s,3H);3.6(s,3H);2.7(t,J=8Hz,2
H);1.7(m,2H);1.4(m,2H);0.8(t,J=7Hz,3H)
(m,8H);5.8(s,2H);4.0(s,3H);3.6(s,3H);2.7(t,J=8Hz,2
H);1.7(m,2H);1.4(m,2H);0.8(t,J=7Hz,3H)
【０１１２】［実施例６］ ６−［（２−ブチル−４−クロロ−５−（ヒドロキシメ
チル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−２
−（２−メトキシカルボニルフェニル）−４−キノリン
カルボン酸メチルの合成
チル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−２
−（２−メトキシカルボニルフェニル）−４−キノリン
カルボン酸メチルの合成
【０１１３】実施例５で得られた６−［（２−ブチル−
４−クロロ−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）メチル］−２−（２−メトキシカルボニルフェニ
ル）−４−キノリンカルボン酸メチル65.5mg(0.126mmo
l) をテトラヒドロフラン 2mlとメタノール 2mlの混合
溶媒に溶かして撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム5.24mg
(0.139mmol) を加えて室温で１時間反応した。減圧濃縮
した後得られた残渣にジクロロメタンを加え飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥した後濾過し、濾液を減圧濃縮して６−［（２−
ブチル−４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）メチル］−２−（２−メト
キシカルボニルフェニル）−４−キノリンカルボン酸メ
チルを50.6mg得た。
４−クロロ−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）メチル］−２−（２−メトキシカルボニルフェニ
ル）−４−キノリンカルボン酸メチル65.5mg(0.126mmo
l) をテトラヒドロフラン 2mlとメタノール 2mlの混合
溶媒に溶かして撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム5.24mg
(0.139mmol) を加えて室温で１時間反応した。減圧濃縮
した後得られた残渣にジクロロメタンを加え飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥した後濾過し、濾液を減圧濃縮して６−［（２−
ブチル−４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）メチル］−２−（２−メト
キシカルボニルフェニル）−４−キノリンカルボン酸メ
チルを50.6mg得た。
【０１１４】NMR(270MHz,CDCl3) δ7.4-8.4(m,8H);5.4
(s,2H);4.5(bs,2H);4.0(s,3H);3.6(s,3H);2.8(bs,1H);
2.6(t,J=8Hz,2H);1.6(m,2H);1.3(m,2H);0.8(t,J=7Hz,3
H)
(s,2H);4.5(bs,2H);4.0(s,3H);3.6(s,3H);2.8(bs,1H);
2.6(t,J=8Hz,2H);1.6(m,2H);1.3(m,2H);0.8(t,J=7Hz,3
H)
【０１１５】［実施例７］ ６−［（２−ブチル−４−クロロ−５−（ヒドロキシメ
チル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−２
−（２−カルボキシフェニル）−４−キノリンカルボン
酸の合成
チル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−２
−（２−カルボキシフェニル）−４−キノリンカルボン
酸の合成
【０１１６】実施例６で得られた６−［（２−ブチル−
４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）メチル］−２−（２−メトキシカル
ボニルフェニル）−４−キノリンカルボン酸メチル50.6
mg(0.0969mmol)と水酸化ナトリウム33.5mg(0.388mmol)
に、水 1mlとエタノール0.3ml を加え室温で一昼夜撹拌
した。減圧濃縮した後、水、エーテルに分配した。水層
を1N塩酸で酸性にし酢酸エチルで抽出して６−［（２−
ブチル−４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）メチル］−２−（２−カル
ボキシフェニル）−４−キノリンカルボン酸を44.2mg得
た。
４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）メチル］−２−（２−メトキシカル
ボニルフェニル）−４−キノリンカルボン酸メチル50.6
mg(0.0969mmol)と水酸化ナトリウム33.5mg(0.388mmol)
に、水 1mlとエタノール0.3ml を加え室温で一昼夜撹拌
した。減圧濃縮した後、水、エーテルに分配した。水層
を1N塩酸で酸性にし酢酸エチルで抽出して６−［（２−
ブチル−４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）メチル］−２−（２−カル
ボキシフェニル）−４−キノリンカルボン酸を44.2mg得
た。
【０１１７】NMR(270MHz,CD3OD) δ7.6-8.6(m,8H);5.6
(s,2H);4.6(s,2H);2.7(t,J=8Hz,2H);1.6(m,2H);1.4(m,2
H);0.9(m,3H)
(s,2H);4.6(s,2H);2.7(t,J=8Hz,2H);1.6(m,2H);1.4(m,2
H);0.9(m,3H)
【０１１８】［実施例８］ ２−ブチル−４−クロロ−１−｛｛２−［２−［２−
（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル］フェニル］キノリン−６−イル｝メチル｝−１Ｈ−
イミダゾール−５−カルバルデヒドの合成
（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル］フェニル］キノリン−６−イル｝メチル｝−１Ｈ−
イミダゾール−５−カルバルデヒドの合成
【０１１９】参考例９で得た５−［２−（６−メチルキ
ノリン−２−イル）フェニル］−２−（トリフェニルメ
チル）−２Ｈ−テトラゾ−ル1.36g(2.56mmol) に実施例
１と同様の操作を施し、２−ブチル−４−クロロ−１−
｛｛２−［２−［２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−
テトラゾール−５−イル］フェニル］キノリン−６−イ
ル｝メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒ
ド1.42g を得た。
ノリン−２−イル）フェニル］−２−（トリフェニルメ
チル）−２Ｈ−テトラゾ−ル1.36g(2.56mmol) に実施例
１と同様の操作を施し、２−ブチル−４−クロロ−１−
｛｛２−［２−［２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−
テトラゾール−５−イル］フェニル］キノリン−６−イ
ル｝メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒ
ド1.42g を得た。
【０１２０】NMR(270MHz,CDCl3) δ9.7(s,1H);6.8-8.4
(m,24H);5.7(s,2H);2.6(m,2H);1.6(m,2H);1.4(m,2H);0.
9(t,J=7Hz,3H)
(m,24H);5.7(s,2H);2.6(m,2H);1.6(m,2H);1.4(m,2H);0.
9(t,J=7Hz,3H)
【０１２１】［実施例９］ ２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２−［２−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）フェニル］キノリン−６−イ
ル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒ
ドの合成
テトラゾール−５−イル）フェニル］キノリン−６−イ
ル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒ
ドの合成
【０１２２】実施例８で得た２−ブチル−４−クロロ−
１−｛｛２−［２−［２−（トリフェニルメチル）−２
Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル］キノリン−６
−イル｝メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバル
デヒド0.70g(0.98mmol) をメタノール12mlに懸濁し、氷
水浴上濃塩酸12mlを加え、室温で24時間撹拌した。反応
液を氷冷し、 10N水酸化ナトリウム水溶液を用いてアル
カリ性にした。水10mlを加えて濾過し、濾滓を1N水酸化
ナトリウム水溶液10mlで洗浄した。濾液に撹拌下、濃塩
酸を滴下してゆき酸性とした。酢酸エチル100ml で抽出
し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して濾液を
濃縮して、２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２−［２
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］キノリ
ン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カ
ルバルデヒド0.102gを得た。
１−｛｛２−［２−［２−（トリフェニルメチル）−２
Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル］キノリン−６
−イル｝メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバル
デヒド0.70g(0.98mmol) をメタノール12mlに懸濁し、氷
水浴上濃塩酸12mlを加え、室温で24時間撹拌した。反応
液を氷冷し、 10N水酸化ナトリウム水溶液を用いてアル
カリ性にした。水10mlを加えて濾過し、濾滓を1N水酸化
ナトリウム水溶液10mlで洗浄した。濾液に撹拌下、濃塩
酸を滴下してゆき酸性とした。酢酸エチル100ml で抽出
し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して濾液を
濃縮して、２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２−［２
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］キノリ
ン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カ
ルバルデヒド0.102gを得た。
【０１２３】NMR(270MHz,CD3COCD3)δ9.8(s,1H);7.2-8.
3(m,9H);5.8(s,2H);2.3(m,2H);1.7(m,2H);1.4(m,2H);0.
9(t,J=7Hz,3H)
3(m,9H);5.8(s,2H);2.3(m,2H);1.7(m,2H);1.4(m,2H);0.
9(t,J=7Hz,3H)
【０１２４】［実施例１０］ ｛２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２−［２−（２−
（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］キノリン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−
イミダゾール−５−イル｝メタノールの合成
（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］キノリン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−
イミダゾール−５−イル｝メタノールの合成
【０１２５】実施例８で得た２−ブチル−４−クロロ−
１−｛［２−［２−（２−（トリフェニルメチル）−２
Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］キノリン−６
−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバル
デヒド0.72g(1.01mmol) に実施例３と同様の操作を施
し、｛２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２−［２−
（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニル］キノリン−６−イル］メチル｝−
１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メタノール0.70gを得
た。
１−｛［２−［２−（２−（トリフェニルメチル）−２
Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］キノリン−６
−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバル
デヒド0.72g(1.01mmol) に実施例３と同様の操作を施
し、｛２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２−［２−
（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニル］キノリン−６−イル］メチル｝−
１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メタノール0.70gを得
た。
【０１２６】NMR(270MHz,CDCl3) δ6.7-8.4(m,24H);5.3
(s,2H);4.4(d,J=6Hz,2H);2.7(m,2H);1.7(m,2H);1.3(m,2
H);0.9(t,J=7Hz,3H)
(s,2H);4.4(d,J=6Hz,2H);2.7(m,2H);1.7(m,2H);1.3(m,2
H);0.9(t,J=7Hz,3H)
【０１２７】［実施例１１］ ｛２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２−［２−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）フェニル］キノリン−６−
イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メタ
ノールの合成
−テトラゾール−５−イル）フェニル］キノリン−６−
イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メタ
ノールの合成
【０１２８】実施例１０で得た｛２−ブチル−４−クロ
ロ−１−｛［２−［２−（２−（トリフェニルメチル）
−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］キノリン
−６−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル｝メタノール0.70g(0.98mmol) に、実施例９と同様の
操作を施すことにより、｛２−ブチル−４−クロロ−１
−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フ
ェニル］キノリン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−イル｝メタノール95mgを得た。
ロ−１−｛［２−［２−（２−（トリフェニルメチル）
−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］キノリン
−６−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル｝メタノール0.70g(0.98mmol) に、実施例９と同様の
操作を施すことにより、｛２−ブチル−４−クロロ−１
−｛［２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フ
ェニル］キノリン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−イル｝メタノール95mgを得た。
【０１２９】NMR(270MHz,CD3COCD3)δ7.2-8.3(m,9H);5.
6(s,2H);4.7(s,2H);2.8(m,2H);1.7(m,2H);1.4(m,2H);0.
9(t,J=7Hz,3H)
6(s,2H);4.7(s,2H);2.8(m,2H);1.7(m,2H);1.4(m,2H);0.
9(t,J=7Hz,3H)
【０１３０】［実施例１２］ 以上の参考例、実施例と同様の方法により、出発化合物
を変えて表１に示される種々の本発明化合物が合成され
る。表１には一般式（７）で表される化合物の置換基で
あるＲ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ35、およびＲ36を示す。な
お、表１中、「テトラゾリル」とは「１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル基」を示す。また、備考に示す［Ａ］〜
［Ｃ］の化合物のＮＭＲデータを下記に示す。
を変えて表１に示される種々の本発明化合物が合成され
る。表１には一般式（７）で表される化合物の置換基で
あるＲ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ35、およびＲ36を示す。な
お、表１中、「テトラゾリル」とは「１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル基」を示す。また、備考に示す［Ａ］〜
［Ｃ］の化合物のＮＭＲデータを下記に示す。
【０１３１】
【化８】
【０１３２】
【表１】
【０１３３】化合物［Ａ］：NMR(270MHz,D2O) δ7.0-8.
0(m,8H);4.6(s,2H);2.8(t,J=8.1Hz,2H);2.0(t,J=3.0Hz,
1H);1.5(m,2H);1.2(m,2H);0.8(t,J=7.1Hz,3H) 化合物［Ｂ］：NMR(270MHz,CD3SOCD3)δ12.9(brs,2H);
7.2-8.1(m,9H);5.6(s,2H);2.6(t,J=7.0Hz,2H);1.5(m,2
H);1.3(m,2H);0.8(t,J=7.0Hz,3H) 化合物［Ｃ］：NMR(270MHz,CD3COCD3)δ7.2-8.3(m,9H);
5.6(s,2H);4.7(s,2H);2.7(t,J=7.1Hz,2H);1.7(m,2H);1.
3(m,4H);0.9(t,J=7.1Hz,3H)
0(m,8H);4.6(s,2H);2.8(t,J=8.1Hz,2H);2.0(t,J=3.0Hz,
1H);1.5(m,2H);1.2(m,2H);0.8(t,J=7.1Hz,3H) 化合物［Ｂ］：NMR(270MHz,CD3SOCD3)δ12.9(brs,2H);
7.2-8.1(m,9H);5.6(s,2H);2.6(t,J=7.0Hz,2H);1.5(m,2
H);1.3(m,2H);0.8(t,J=7.0Hz,3H) 化合物［Ｃ］：NMR(270MHz,CD3COCD3)δ7.2-8.3(m,9H);
5.6(s,2H);4.7(s,2H);2.7(t,J=7.1Hz,2H);1.7(m,2H);1.
3(m,4H);0.9(t,J=7.1Hz,3H)
【０１３４】［活性試験例１］ ラット平滑筋細胞へのアンジオテンシンIIの結合阻害実
験
験
【０１３５】ラット大動脈由来平滑筋細胞に本発明化合
物および 125Ｉ-Tyr4 - アンジオテンシンII（0.25μＣ
i, 150μｌ:"NEX-105", ＮＥＸ社製、以下 125Ｉ−ＡII
と略す）を加えて室温にて１時間インキュベートした。
未結合 125Ｉ−ＡIIをＰＢＳ（リン酸緩衝液）にて洗浄
した後、結合 125Ｉ−ＡIIの放射活性を測定し、各実施
例で合成した本発明化合物のアンジオテンシンIIの受容
体への結合阻害活性値（ＩＣ50）を求めた。その結果は
以下の通りであった。
物および 125Ｉ-Tyr4 - アンジオテンシンII（0.25μＣ
i, 150μｌ:"NEX-105", ＮＥＸ社製、以下 125Ｉ−ＡII
と略す）を加えて室温にて１時間インキュベートした。
未結合 125Ｉ−ＡIIをＰＢＳ（リン酸緩衝液）にて洗浄
した後、結合 125Ｉ−ＡIIの放射活性を測定し、各実施
例で合成した本発明化合物のアンジオテンシンIIの受容
体への結合阻害活性値（ＩＣ50）を求めた。その結果は
以下の通りであった。
【０１３６】 実施例２の化合物のＩＣ50：５．０×１０-8Ｍ 実施例４の化合物のＩＣ50：９．２×１０-10 Ｍ 実施例１１の化合物のＩＣ50：２．５×１０-9Ｍ
【０１３７】 ［製剤例１］錠剤 １）本発明の目的化合物 １０．０ｍｇ ２）直打用微粒Ｎｏ．２０９（富士化学社製） ４６．６ｍｇ メタケイ酸アルミン酸ナトリウム ２０ｗｔ％ トウモロコシ澱粉 ３０ｗｔ％ 乳糖 ５０ｗｔ％ ３）結晶セルロース ２４．０ｍｇ ４）カルボキシルメチルセルロース・カルシウム ４．０ｍｇ ５）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ
【０１３８】１）、３）、および４）はいずれも予め１
００メッシュの篩いに通す。この１）、３）、４）、お
よび２）をそれぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた
後、上記の重量割合で混合機を用いて混合する。全質均
等にした混合末に５）を添加して短時間（３０秒間）混
合し、混合末を打錠（杵：６．３ｍｍφ、６．０ｍｍ
Ｒ）して、１錠８．５ｍｇの錠剤とした。
００メッシュの篩いに通す。この１）、３）、４）、お
よび２）をそれぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた
後、上記の重量割合で混合機を用いて混合する。全質均
等にした混合末に５）を添加して短時間（３０秒間）混
合し、混合末を打錠（杵：６．３ｍｍφ、６．０ｍｍ
Ｒ）して、１錠８．５ｍｇの錠剤とした。
【０１３９】この錠剤は必要に応じて通常用いられる胃
溶性フィルムコーティング剤（たとえばポリビニルアセ
タールジエチルアミノアセテート）や食用性着色剤でコ
ーティングしてもよい。
溶性フィルムコーティング剤（たとえばポリビニルアセ
タールジエチルアミノアセテート）や食用性着色剤でコ
ーティングしてもよい。
【０１４０】 ［製剤例２］カプセル剤 １）本発明の目的化合物 ５０ｇ ２）乳糖 ９３５ｇ ３）ステアリン酸マグネシウム １５ｇ 上記成分をそれぞれ秤量した後均一に混合し、混合粉体
をハードゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填した。
をハードゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填した。
【０１４１】 ［製剤例３］注射剤 １）本発明の目的化合物 ５ｍｇ ２）庶糖 １００ｍｇ ３）生理食塩水 １０ｍｌ 上記の混合液をメンブランフィルターで濾過後、再度除
菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射剤とし
た。
菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射剤とし
た。
【０１４２】
【発明の効果】活性試験例で示されるとおり、本発明の
キノリン誘導体は高いアンジオテンシンII拮抗作用を有
し、その血圧降下作用により高血圧症や心不全などの循
環器系疾患治療剤として有用であると考えられる。
キノリン誘導体は高いアンジオテンシンII拮抗作用を有
し、その血圧降下作用により高血圧症や心不全などの循
環器系疾患治療剤として有用であると考えられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 215:00 233:00） (Ｃ０７Ｄ 401/14 215:00 233:00 257:00） (72)発明者 森澤 義富 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社中央研究所内 (72)発明者 安田 新 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社中央研究所内 (72)発明者 中村 憲史 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 井上 佳久 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 戎 一 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 石田 尚道 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内
Claims (10)
- 【請求項１】一般式（１）で表されるキノリン誘導体、
またはその塩。 【化１】 ［一般式（１）中、Ｒ1 〜Ｒ8 は下記のものを示す。 Ｒ1 ：低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級シク
ロアルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アルコ
キシ低級アルキル基またはアルキルチオ基。 Ｒ2 、Ｒ3 ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃm Ｆ2m+1−、
−（ＣＨ2 ）n Ｒ9 、−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10または−
（ＣＨ2 ）q ＮＲ11ＣＯＲ12。 Ｒ4 ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アル
コキシル基またはＣmＦ2m+1−。 Ｒ5 ：水素原子、ハロゲン原子、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ
Ｒ13、−ＣＯＮＨ2 または−ＣＮ。 Ｒ6 ：−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ14、−ＣＯＮＨ2 、−Ｃ
Ｎ、−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 またはＣ結合テトラゾリル基。 Ｒ7 、Ｒ8 ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、アルコキシル基またはＣm Ｆ2m+1−。 ただし、上記のＲ9 〜Ｒ14、およびｍ、ｎ、ｐ、ｑは下
記のものを示す。 Ｒ9 ：ヒドロキシル基またはアルコキシル基。 Ｒ10：水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、ア
ルコキシル基または−ＮＲ15Ｒ16。 Ｒ11：水素原子または低級アルキル基。 Ｒ12：水素原子、低級アルキル基、アルコキシル基また
は−ＮＲ15Ｒ16。 Ｒ13、Ｒ14：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して低級アルキル基、アルケニル基、低級シク
ロアルキル基、アリール基またはアルアルキル基。 Ｒ15、Ｒ16：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表すか、
あるいは−ＮＲ15Ｒ16が５員環もしくは６員環を構成
し、環の構成炭素原子には低級アルキル基が置換してい
てもよく、かつ場合により環内に１つの酸素原子を含む
ヘテロ環を形成していてもよい。ｍは１〜６の整数。ｎ
は１〜４の整数。ｐは０〜４の整数。ｑは１〜４の整
数。］ - 【請求項２】キノリン誘導体が、一般式（１）におい
て、Ｒ1 が低級アルキル基または低級アルケニル基であ
り、Ｒ2 が塩素原子であり、Ｒ3 が−（ＣＨ2 ）n Ｒ9
または−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10（ここにおいて、Ｒ9 は
ヒドロキシル基または低級アルコキシル基、Ｒ10は水素
原子、ヒドロキシル基または低級アルコキシル基、ｎは
１〜４の整数、ｐは０〜４の整数である）であるキノリ
ン誘導体である、請求項１の化合物。 - 【請求項３】キノリン誘導体が、一般式（１）におい
て、Ｒ4 が水素原子であり、Ｒ5 が水素原子、塩素原
子、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ13（ここにおいて、Ｒ
13は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロア
ルキル基、アリール基またはアルアルキル基である）で
あるキノリン誘導体である、請求項１または２の化合
物。 - 【請求項４】キノリン誘導体が、一般式（１）におい
て、Ｒ6 が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ14（ここにおいて、
Ｒ14は低級アルキル基、アルケニル基、低級シクロアル
キル基、アリール基またはアルアルキル基である）、ま
たはＣ結合テトラゾリル基であるキノリン誘導体であ
る、請求項１〜３のいずれか一項の化合物。 - 【請求項５】キノリン誘導体が、一般式（１）におい
て、Ｒ7 、Ｒ8 は同一でも異なっていてもよく、それぞ
れ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級アル
キル基または低級アルコキシル基である、請求項１〜４
のいずれか一項の化合物。 - 【請求項６】キノリン誘導体が、一般式（１）におい
て、Ｒ1 が低級アルキル基、Ｒ2 が塩素原子、Ｒ3 が−
（ＣＨ2 ）n Ｒ9 または−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10（ここ
において、Ｒ9 はヒドロキシル基、Ｒ10は水素原子、ヒ
ドロキシル基または低級アルコキシル基、ｎは１、ｐは
０〜１である）、Ｒ4 が水素原子、Ｒ5 が水素原子、−
ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ13（Ｒ13は低級アルキル基、
低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、アリール基
またはアルアルキル基である）、Ｒ6 が−ＣＯＯＨ、−
ＣＯＯＲ14（ここにおいて、Ｒ14は低級アルキル基、ア
ルケニル基、低級シクロアルキル基、アリール基または
アルアルキル基である）またはＣ結合テトラゾリル基、
Ｒ7 、Ｒ8 は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独
立して水素原子、フッ素原子、塩素原子または低級アル
キル基である、請求項１の化合物。 - 【請求項７】請求項１記載のキノリン誘導体またはその
塩を有効成分とするアンジオテンシンII拮抗剤。 - 【請求項８】請求項１記載のキノリン誘導体またはその
塩を有効成分とする循環器系疾患の予防剤または治療
剤。 - 【請求項９】請求項１記載のキノリン誘導体またはその
塩を有効成分とする高血圧症または心不全の予防剤また
は治療剤。 - 【請求項１０】請求項１記載のキノリン誘導体またはそ
の塩と、医薬として許容されうる担体を含有してなる医
薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12505393A JPH0616659A (ja) | 1992-05-08 | 1993-04-28 | キノリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4-143407 | 1992-05-08 | ||
| JP14340792 | 1992-05-08 | ||
| JP12505393A JPH0616659A (ja) | 1992-05-08 | 1993-04-28 | キノリン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0616659A true JPH0616659A (ja) | 1994-01-25 |
Family
ID=26459215
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5121979A Pending JPH0616641A (ja) | 1992-05-08 | 1993-04-26 | キノリン−２−イル安息香酸誘導体およびその製造方法 |
| JP12505393A Pending JPH0616659A (ja) | 1992-05-08 | 1993-04-28 | キノリン誘導体 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5121979A Pending JPH0616641A (ja) | 1992-05-08 | 1993-04-26 | キノリン−２−イル安息香酸誘導体およびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPH0616641A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0709377A1 (en) | 1994-10-27 | 1996-05-01 | Asahi Glass Company Ltd. | Process for producing quinolin-2-yl benzoic acid compounds |
| EP0786460A2 (en) | 1996-01-25 | 1997-07-30 | Asahi Glass Company Ltd. | 2-Arylquinolines and process for producing the same |
-
1993
- 1993-04-26 JP JP5121979A patent/JPH0616641A/ja active Pending
- 1993-04-28 JP JP12505393A patent/JPH0616659A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0709377A1 (en) | 1994-10-27 | 1996-05-01 | Asahi Glass Company Ltd. | Process for producing quinolin-2-yl benzoic acid compounds |
| EP0786460A2 (en) | 1996-01-25 | 1997-07-30 | Asahi Glass Company Ltd. | 2-Arylquinolines and process for producing the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0616641A (ja) | 1994-01-25 |
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