JP2002503688A - チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン誘導体の使用 - Google Patents
チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン誘導体の使用Info
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Abstract
(57)【要約】
式Ｉ〔式中、Ｘ1及びＸ2は、同一又は異なって、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基、又はハロゲン原子であるか、あるいはそれらが隣接する位置にある場合には、それらと結合している炭素原子と一緒になって縮合フェニル環を形成し、そしてＲは、場合により置換された炭素環又は複素環式の飽和又は不飽和基である〕で示される化合物、並びに生理学的に耐容しうるその塩の、環状ヌクレオチド、詳細には環状アデノシン一リン酸によるホスホジエステラーゼの阻害を介して調節される疾患用医薬の製造のための使用。本疾患は、より詳細には、増殖性障害（腫瘍、リンパ腫、白血病、アテローム性動脈硬化、及び糸球体症を包含する）、記憶及び／又は学習能障害（なかでもアルツハイマー病）、不能症、勃起不全、及び肥満症、虚血性又は血栓溶解障害（冠血管梗塞又は脳梗塞など）、並びに更に血清障害である。
Description
【０００１】 本発明は、チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン誘導体の、ホスホジエステラ
ーゼ（ＰＤＥ）の阻害によって調節される疾患の処置用医薬の製造のための使用
に関する。本発明は、詳細には、III型及びIV型、好ましくはIV型のホスホジエ ステラーゼの好ましい阻害を伴った、多大な治療範囲を有する物質の使用に関す
る。
ーゼ（ＰＤＥ）の阻害によって調節される疾患の処置用医薬の製造のための使用
に関する。本発明は、詳細には、III型及びIV型、好ましくはIV型のホスホジエ ステラーゼの好ましい阻害を伴った、多大な治療範囲を有する物質の使用に関す
る。
【０００２】 これまで開示されてきたＰＤＥ IV阻害剤は、実験動物及びヒトにおいて、好
ましくない副作用（例えば吐き気、めまい、及び嘔吐など）、そして血圧低下及
び頻脈などの望ましくない心血管系作用を惹起してきた。しかし、一般式Ｉの化
合物は、in vivoの動物モデルにおいて多大な治療範囲を示した。従来知られて いたＰＤＥ IV阻害剤の副作用は、したがって著しく軽減することができる。
ましくない副作用（例えば吐き気、めまい、及び嘔吐など）、そして血圧低下及
び頻脈などの望ましくない心血管系作用を惹起してきた。しかし、一般式Ｉの化
合物は、in vivoの動物モデルにおいて多大な治療範囲を示した。従来知られて いたＰＤＥ IV阻害剤の副作用は、したがって著しく軽減することができる。
【０００３】 本発明による化合物は、一般式Ｉ：
【０００４】
【化２】
【０００５】 〔式中、 Ｘ1及びＸ2は、同一又は異なって、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基、又はハロゲ
ン原子であるか、あるいはそれらが隣接する位置にある場合には、それらと結合
している炭素原子と一緒になって縮合フェニル環を形成し、そして Ｒは、炭素環又は複素環式の飽和又は不飽和基（これは、所望であれば、ハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、ヒドロ
キシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、
Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキルチオ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ12 −ジアルキルアミノ、ピロリル、カルボキシル、カルバモイル、ベンジル、Ｃ1 〜Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ2〜Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2〜Ｃ7−アル コキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、カルバモイル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
又はＣ2〜Ｃ6−アルケニルによってモノ−又はポリ置換されていることができる
）である〕で示されるチアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン誘導体、及び生理学
的に耐容しうるそれらの塩である。
ン原子であるか、あるいはそれらが隣接する位置にある場合には、それらと結合
している炭素原子と一緒になって縮合フェニル環を形成し、そして Ｒは、炭素環又は複素環式の飽和又は不飽和基（これは、所望であれば、ハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、ヒドロ
キシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、
Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキルチオ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ12 −ジアルキルアミノ、ピロリル、カルボキシル、カルバモイル、ベンジル、Ｃ1 〜Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ2〜Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2〜Ｃ7−アル コキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、カルバモイル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
又はＣ2〜Ｃ6−アルケニルによってモノ−又はポリ置換されていることができる
）である〕で示されるチアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン誘導体、及び生理学
的に耐容しうるそれらの塩である。
【０００６】 前記アルキル、アルコキシ、アルキルチオ及び（ジ）アルキルアミノ基中のア
ルキル基、並びにアルケニル基は、直鎖又は分岐鎖状であることができる。これ
らの基中の好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、及び３−ペンチル
基であり、好ましいアルケニル基は、ビニル及びアリル基である。
ルキル基、並びにアルケニル基は、直鎖又は分岐鎖状であることができる。これ
らの基中の好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、及び３−ペンチル
基であり、好ましいアルケニル基は、ビニル及びアリル基である。
【０００７】 Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル基は、好ましくはトリフルオロメチルである。
【０００８】 可能なハロゲン原子は、フッ素、塩素、及び臭素である。
【０００９】 炭素環式基は、フェニル、シクロヘキシル及びシクロペンチル基である。可能
な複素環式基は、ピリジル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、イソ
オキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、トリアゾリル、及び
テトラゾリル基である。
な複素環式基は、ピリジル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、イソ
オキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、トリアゾリル、及び
テトラゾリル基である。
【００１０】 好ましい式Ｉの化合物は、Ｘ1が、水素、メチル又は塩素であり、Ｘ2が、水素
であるか、あるいはＸ1及びＸ2が、一緒になって縮合フェニル環を形成し、そし
てＲが、フェニル環（これは、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、tert−ブチル
、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ
ル、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシメチル、メチレンジオキシ、ジエチルアミノ
、メチルチオ、ピロリル、メトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、Ｎ−
ヒドロキシ−Ｎ−メチル−カルバモイルメチル、又はＮ−テトラゾリル−カルバ
モイルメチルによってモノ−又はジ置換されていることができる）、あるいはチ
アゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、ピリミジル又はシクロヘキシル基である
化合物である。
であるか、あるいはＸ1及びＸ2が、一緒になって縮合フェニル環を形成し、そし
てＲが、フェニル環（これは、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、tert−ブチル
、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ
ル、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシメチル、メチレンジオキシ、ジエチルアミノ
、メチルチオ、ピロリル、メトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、Ｎ−
ヒドロキシ−Ｎ−メチル−カルバモイルメチル、又はＮ−テトラゾリル−カルバ
モイルメチルによってモノ−又はジ置換されていることができる）、あるいはチ
アゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、ピリミジル又はシクロヘキシル基である
化合物である。
【００１１】 実施例に記載した化合物とは別に、本発明は、詳細には、実施例に記載した置
換基の任意の可能な組み合わせを有するすべての物質に関する。
換基の任意の可能な組み合わせを有するすべての物質に関する。
【００１２】 本化合物のあるものの合成は、ＷＯ９３／０６１０９に記載されている。それ
ではなければ、一般式II：
ではなければ、一般式II：
【００１３】
【化３】
【００１４】 〔式中、Ｘ1及びＸ2は、上述の意味を有する〕で示される化合物を、公知の方法
で、 ａ）式III ＣｌＳＣＣｌ3 （III） で示される化合物、又はその反応性誘導体、及び一般式IV Ｈ2Ｎ−Ｒ （IV） 〔式中、Ｒは、上述の意味を有する〕で示される化合物、あるいは ｂ）一般式Ｖ： ＹＳ−ＣＹ＝Ｎ−Ｒ （Ｖ） 〔式中、Ｒは、上述の意味を有し、Ｙは、ハロゲン原子である〕で示される化合
物 のいずれかと反応させ、そして所望であれば、基Ｒを定義された別の基に変換
し、得られた式Ｉの化合物を所望であれば、生理学的に耐容しうる酸又は塩基と
の反応により塩に変換することができる。
で、 ａ）式III ＣｌＳＣＣｌ3 （III） で示される化合物、又はその反応性誘導体、及び一般式IV Ｈ2Ｎ−Ｒ （IV） 〔式中、Ｒは、上述の意味を有する〕で示される化合物、あるいは ｂ）一般式Ｖ： ＹＳ−ＣＹ＝Ｎ−Ｒ （Ｖ） 〔式中、Ｒは、上述の意味を有し、Ｙは、ハロゲン原子である〕で示される化合
物 のいずれかと反応させ、そして所望であれば、基Ｒを定義された別の基に変換
し、得られた式Ｉの化合物を所望であれば、生理学的に耐容しうる酸又は塩基と
の反応により塩に変換することができる。
【００１５】 Ｙについての可能なハロゲン原子は、詳細には塩素又は臭素である。
【００１６】 本工程は、一般式IIの化合物をまず式IIIの化合物と縮合させ、得られた生成 物を単離するような方法で行うのが好ましい。次にこの中間体を一般式IVの化合
物と反応させる。
物と反応させる。
【００１７】 別の変法は、式IIの化合物の式IIIの化合物との反応から得られた反応混合物 を、中間体を単離することなく式IVの化合物と反応させることからなる。
【００１８】 反応は、水、エーテル、低級アルコール（例えば、メタノール又はエタノール
など）、又はハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン又はトリクロロメタンなど）
などの溶媒中、トリエチルアミン又は炭酸ナトリウムなどの塩基の添加により、
−２０〜５０℃、好ましくは０℃〜室温の間の温度で行うのが好都合である。
など）、又はハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン又はトリクロロメタンなど）
などの溶媒中、トリエチルアミン又は炭酸ナトリウムなどの塩基の添加により、
−２０〜５０℃、好ましくは０℃〜室温の間の温度で行うのが好都合である。
【００１９】 式II、IV及びＶの化合物は、文献から公知であり、又は公知の化合物から出発
して通常の方法で容易に調製することができる。
して通常の方法で容易に調製することができる。
【００２０】 基Ｒの別の基Ｒへの変換は、例えばプロトン酸又はルイス酸（臭化水素、塩化
水素、ヨウ化水素、三塩化アルミニウム、三塩化ホウ素など）を用いたエーテル
開裂、あるいは所望のハロゲン化アルキル又は硫酸アルキルを用いたヒドロキシ
ル基のアルキル化によって行う。
水素、ヨウ化水素、三塩化アルミニウム、三塩化ホウ素など）を用いたエーテル
開裂、あるいは所望のハロゲン化アルキル又は硫酸アルキルを用いたヒドロキシ
ル基のアルキル化によって行う。
【００２１】 Ｒに含まれるカルボキシル基は、所望であればハロゲン化物、イミダゾリド又
は無水物などの反応性誘導体によりエステル基又はカルボキサミド官能基に変換
することができる。Ｒに含まれるエステル基は、酸又は塩基性加水分解によりカ
ルボキシル基に変換することができ、アミノリシスによりカルボキサミド基に変
換することができる。
は無水物などの反応性誘導体によりエステル基又はカルボキサミド官能基に変換
することができる。Ｒに含まれるエステル基は、酸又は塩基性加水分解によりカ
ルボキシル基に変換することができ、アミノリシスによりカルボキサミド基に変
換することができる。
【００２２】 可能な薬理学的に耐容し得る塩は、詳細にはアルカリ金属、アルカリ土類金属
、及びアンモニウム塩、並びに場合により非毒性無機又は有機酸（例えば、塩酸
、硫酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、サ
リチル酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、又はジアミノカプロン酸など）と
の塩である。
、及びアンモニウム塩、並びに場合により非毒性無機又は有機酸（例えば、塩酸
、硫酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、サ
リチル酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、又はジアミノカプロン酸など）と
の塩である。
【００２３】 塩は、通例の方法、例えば適当なアルカリ溶液又は酸を用いての式Ｉの化合物
の中和による得られる。
の中和による得られる。
【００２４】 ＷＯ９３／０６１０９には、式Ｉの化合物が、肺組織細片の抗原介在の攣縮を
阻害し、エンドトキシンショックの致死性を妨げることが記載されている。
阻害し、エンドトキシンショックの致死性を妨げることが記載されている。
【００２５】 ＰＤＥ阻害剤は、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）によって介在されるシ
グナル変換カスケードに干渉する。ＰＤＥ IVイソ酵素は、各種組織及び各種白
血球型に認められている。これらは、白血球の活性化を妨げ、したがってまたな
かでも、ＴＮＦ−αの分泌を妨げ、このため例えば悪液質の処置に用いることが
できる。
グナル変換カスケードに干渉する。ＰＤＥ IVイソ酵素は、各種組織及び各種白
血球型に認められている。これらは、白血球の活性化を妨げ、したがってまたな
かでも、ＴＮＦ−αの分泌を妨げ、このため例えば悪液質の処置に用いることが
できる。
【００２６】 式Ｉの化合物は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）、好ましくはサブクラスIV
型のイソ酵素を、同時に多大な治療範囲をもって阻害する。式Ｉの化合物は、環
状ヌクレオチド、詳細にはアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）により制御される細
胞内シグナル変換反応の調節の不全が原因である障害の予防及び／又は対症療法
のための医薬に特に適当である。
型のイソ酵素を、同時に多大な治療範囲をもって阻害する。式Ｉの化合物は、環
状ヌクレオチド、詳細にはアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）により制御される細
胞内シグナル変換反応の調節の不全が原因である障害の予防及び／又は対症療法
のための医薬に特に適当である。
【００２７】 詳細には、式Ｉの化合物は、環状ヌクレオチド、特に環状アデノシン一リン酸
を介してのホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の阻害によって調節される障害の処
置用の医薬の製造のために使用することができる。
を介してのホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の阻害によって調節される障害の処
置用の医薬の製造のために使用することができる。
【００２８】 一般式Ｉの化合物によって予防的又は治療的に処置することができる障害の例
は、以下のとおりである： 増殖性障害（腫瘍、リンパ腫、白血病、アテローム性動脈硬化、及び糸球体症
を包含する）、更に学習能及び／又は記憶の低下を伴う障害（例えばアルツハイ
マー症候群など）、更に肥満症、並びに不能症及び勃起不全。
は、以下のとおりである： 増殖性障害（腫瘍、リンパ腫、白血病、アテローム性動脈硬化、及び糸球体症
を包含する）、更に学習能及び／又は記憶の低下を伴う障害（例えばアルツハイ
マー症候群など）、更に肥満症、並びに不能症及び勃起不全。
【００２９】 驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を阻
害するが、好ましくはサブクラスIVのＰＤＥを阻害することを示すことが可能で
あった。ホスホノジエステラーゼの各種イソ酵素は、公知である（ＰＤＥ Ｉ〜
ＰＤＥ VII）。ＰＤＥ Ｉ、IV、及びＶは、肥満細胞に認められ、ＰＤＥ III
及びIVは、好塩基球に認められ、ＰＤＥ IVは、それぞれ好酸球、好中球、及び
単球に認められ、ＰＤＥ II、III、及びIVは、マクロファージに認められ、Ｐ ＤＥ II〜Ｖ及びVIIは、Ｔリンパ球に認められ、ＰＤＥ II、III、及びＶは、
血小板に認められ、ＰＤＥ II、IV及びＶは、内皮細胞に認められ、ＰＤＥ Ｉ
〜Ｖは、上皮細胞に認められる。
害するが、好ましくはサブクラスIVのＰＤＥを阻害することを示すことが可能で
あった。ホスホノジエステラーゼの各種イソ酵素は、公知である（ＰＤＥ Ｉ〜
ＰＤＥ VII）。ＰＤＥ Ｉ、IV、及びＶは、肥満細胞に認められ、ＰＤＥ III
及びIVは、好塩基球に認められ、ＰＤＥ IVは、それぞれ好酸球、好中球、及び
単球に認められ、ＰＤＥ II、III、及びIVは、マクロファージに認められ、Ｐ ＤＥ II〜Ｖ及びVIIは、Ｔリンパ球に認められ、ＰＤＥ II、III、及びＶは、
血小板に認められ、ＰＤＥ II、IV及びＶは、内皮細胞に認められ、ＰＤＥ Ｉ
〜Ｖは、上皮細胞に認められる。
【００３０】 単離されたＰＤＥ IVのＩＣ50値のＰＤＥ IIIのＩＣ50値に対する商が、少 なくとも２、特に好ましくは３を超える化合物が好ましい。好ましくは、ＰＤＥ
IVのＩＣ50値は、μMの範囲、特に好ましくは５〜５０μMの範囲である。
IVのＩＣ50値は、μMの範囲、特に好ましくは５〜５０μMの範囲である。
【００３１】 一般式Ｉの化合物は、in vivo動物モデルにおいて、多大な治療範囲を示す。
【００３２】 これは、in vivo試験において治療的に活性な血漿中濃度の何倍もの濃度にお いて不都合な副作用を起こさない物質を意味していると理解される。ＰＤＥ II
I又はIV阻害剤の場合、副作用は、治療上必要である用量の２倍未満、好ましく は５倍に相当する経口用量で、ａ）動脈圧を２０％以上低下させること、ｂ）心
拍数を２０％上昇させること、ｃ）刺激、振せん、吐き気、及び嘔吐を伴ってＣ
ＮＳに対して作用することを意味していると理解される。
I又はIV阻害剤の場合、副作用は、治療上必要である用量の２倍未満、好ましく は５倍に相当する経口用量で、ａ）動脈圧を２０％以上低下させること、ｂ）心
拍数を２０％上昇させること、ｃ）刺激、振せん、吐き気、及び嘔吐を伴ってＣ
ＮＳに対して作用することを意味していると理解される。
【００３３】 治療に用いられ、小さい治療範囲を有する、非特異的なホスホジエステラーゼ
阻害剤の例は、例えばテオフィリンである。テオフィリンは、わずかに用量を増
やしても、特に吐き気、めまい、頻脈、及び振せんを惹起する。
阻害剤の例は、例えばテオフィリンである。テオフィリンは、わずかに用量を増
やしても、特に吐き気、めまい、頻脈、及び振せんを惹起する。
【００３４】 一般式Ｉの化合物は、ホスホジエステラーゼの阻害によって調節される障害の
処置用医薬の製造に適している。ホスホジエステラーゼIVが、阻害されるのが好
ましい。一般式Ｉの化合物によって予防的又は治療的に処置することができる障
害の例は、以下のとおりである： 増殖性障害（腫瘍、リンパ腫、白血病、アテローム性動脈硬化、及び糸球体症
を包含する）、記憶及び／又は学習能障害（なかでもアルツハイマー病）、勃起
不全による不能症及び肥満症、更に例えば虚血又は血栓溶解障害（例えば、冠血
管梗塞、又は脳梗塞など）、並びに更に血清疾患。
処置用医薬の製造に適している。ホスホジエステラーゼIVが、阻害されるのが好
ましい。一般式Ｉの化合物によって予防的又は治療的に処置することができる障
害の例は、以下のとおりである： 増殖性障害（腫瘍、リンパ腫、白血病、アテローム性動脈硬化、及び糸球体症
を包含する）、記憶及び／又は学習能障害（なかでもアルツハイマー病）、勃起
不全による不能症及び肥満症、更に例えば虚血又は血栓溶解障害（例えば、冠血
管梗塞、又は脳梗塞など）、並びに更に血清疾患。
【００３５】 医薬の製造のためには、一般式Ｉの化合物をそれ自体公知の方法で、適当な薬
学的賦形剤、芳香剤、香料、及び着色料と混合し、例えば錠剤若しくはコーティ
ング錠として成形し、或いは適当な補助剤を添加して、水もしくは油状物（例え
ばオリーブ油など）に懸濁若しくは溶解する。
学的賦形剤、芳香剤、香料、及び着色料と混合し、例えば錠剤若しくはコーティ
ング錠として成形し、或いは適当な補助剤を添加して、水もしくは油状物（例え
ばオリーブ油など）に懸濁若しくは溶解する。
【００３６】 一般式Ｉの物質は、液状又は固形状の形態で経口又は非経口的に投与すること
ができる。使用する注射用媒質は、注射用溶液の場合に通例使用されている安定
剤、可溶化剤、及び／又は緩衝剤を含有する水であるのが好ましい。この型の添
加剤は、例えば酒石酸若しくはホウ酸緩衝液、エタノール、ジメチルスルホキシ
ド、錯化剤（エチレンジアミン四酢酸など）、高分子量ポリマー（液状ポリエチ
レンオキシドなど）（粘度の調節のため）、又はソルビトール無水物のポリエチ
レン誘導体である。
ができる。使用する注射用媒質は、注射用溶液の場合に通例使用されている安定
剤、可溶化剤、及び／又は緩衝剤を含有する水であるのが好ましい。この型の添
加剤は、例えば酒石酸若しくはホウ酸緩衝液、エタノール、ジメチルスルホキシ
ド、錯化剤（エチレンジアミン四酢酸など）、高分子量ポリマー（液状ポリエチ
レンオキシドなど）（粘度の調節のため）、又はソルビトール無水物のポリエチ
レン誘導体である。
【００３７】 固形の賦形剤は、例えばデンプン、乳糖、マンニトール、メチルセルロース、
タルク、高度分散ケイ酸、高分子量ポリマー（ポリエチレングリコールなど）で
ある。
タルク、高度分散ケイ酸、高分子量ポリマー（ポリエチレングリコールなど）で
ある。
【００３８】 所望であれば、経口投与に適した製剤には、香料及び甘味料を含有させること
ができる。外部適用については、本発明による物質Ｉを、散剤、軟膏剤、及びパ
ッチ剤の形でも使用することができる。このためには、これらを、例えば粉末化
した生理学的に耐容し得る希釈剤、又は通例の軟膏基材と混合するか、あるいは
通例の技術を用いてパッチ基材に付着させる。
ができる。外部適用については、本発明による物質Ｉを、散剤、軟膏剤、及びパ
ッチ剤の形でも使用することができる。このためには、これらを、例えば粉末化
した生理学的に耐容し得る希釈剤、又は通例の軟膏基材と混合するか、あるいは
通例の技術を用いてパッチ基材に付着させる。
【００３９】 投与する用量は、投与される者の年齢、健康状態、及び体重、疾患の程度、場
合により行われている併用療法の特性、処置の頻度、並びに所望とする作用の種
類に応じて変化させることができる。通例は、活性化合物の一日当たりの用量は
、０．１〜５０mg/kg・体重である。通常では、０．５〜４０、そして好ましく は１．０〜２０mg/kg/日を、１日当たり１〜数回に分けて投与するのが、所望の
結果を得るには有効である。
合により行われている併用療法の特性、処置の頻度、並びに所望とする作用の種
類に応じて変化させることができる。通例は、活性化合物の一日当たりの用量は
、０．１〜５０mg/kg・体重である。通常では、０．５〜４０、そして好ましく は１．０〜２０mg/kg/日を、１日当たり１〜数回に分けて投与するのが、所望の
結果を得るには有効である。
【００４０】 この用量は、１日当たり１、２又はそれ以上の個数の錠剤の形で投与すること
ができる。替わりに、適当な薬学技術により、投与は２日毎に行うこともできる
。当業者であれば、１日当たりの用量から、錠剤の適当な活性化合物の含有量を
、投与計画に応じて容易に決定することができる。
ができる。替わりに、適当な薬学技術により、投与は２日毎に行うこともできる
。当業者であれば、１日当たりの用量から、錠剤の適当な活性化合物の含有量を
、投与計画に応じて容易に決定することができる。
【００４１】 実施例に記載の物質ではなくとも、本発明の意味の範囲内で、以下の化合物の
使用が好ましい： １． ４−（３Ｈ−〔１，２，４〕チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン−３−
イリデンアミノ）フェニル酢酸Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミド ２． ３−（２−ピリミジニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕チアジアゾロ〔
４，３−ａ〕ピリジン ３． ５−メチル−３−（４−ピリジニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕チア
ジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン ４． ６−メチル−３−（４−ピリジニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕チア
ジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン ５． ８−メチル−３−（４−ピリジニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕チア
ジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
使用が好ましい： １． ４−（３Ｈ−〔１，２，４〕チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン−３−
イリデンアミノ）フェニル酢酸Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミド ２． ３−（２−ピリミジニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕チアジアゾロ〔
４，３−ａ〕ピリジン ３． ５−メチル−３−（４−ピリジニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕チア
ジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン ４． ６−メチル−３−（４−ピリジニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕チア
ジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン ５． ８−メチル−３−（４−ピリジニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕チア
ジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン
【００４２】 実施例１ ３−（チアゾール−２−イルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕チアジアゾロ〔４
，３−ａ〕ピリジン クロロホルム５０mlに２−アミノピリジン５．６ｇ（６０mmol）及びトリエチ
ルアミン８．３mlを含む溶液を、クロロホルム９００mlにトリクロロメタンスル
フェニルクロリド６．６ml（６０mmol）を含む溶液に０℃で滴下により加えた。
混合物を１０分間撹拌し、クロロホルム１００mlに２−アミノチアゾール６．０
ｇ（６０mmol）及びトリエチルアミン２５mlを含む溶液を滴下により加えた。室
温で３時間撹拌後、混合物を濃縮し、沈殿をメタノールで洗浄した。融点１６９
〜１７１℃の標記の化合物８．９ｇ（理論値の６３％）が残留した。
，３−ａ〕ピリジン クロロホルム５０mlに２−アミノピリジン５．６ｇ（６０mmol）及びトリエチ
ルアミン８．３mlを含む溶液を、クロロホルム９００mlにトリクロロメタンスル
フェニルクロリド６．６ml（６０mmol）を含む溶液に０℃で滴下により加えた。
混合物を１０分間撹拌し、クロロホルム１００mlに２−アミノチアゾール６．０
ｇ（６０mmol）及びトリエチルアミン２５mlを含む溶液を滴下により加えた。室
温で３時間撹拌後、混合物を濃縮し、沈殿をメタノールで洗浄した。融点１６９
〜１７１℃の標記の化合物８．９ｇ（理論値の６３％）が残留した。
【００４３】 実施例２ 実施例１に記載の方法と同様の方法で、トリクロロメタンスルフェニルクロリ
ド、２−アミノピリジン、及びそれぞれのアミンから、以下の化合物を得た。
ド、２−アミノピリジン、及びそれぞれのアミンから、以下の化合物を得た。
【００４４】
【表１】
【００４５】
【表２】
【００４６】
【表３】
【００４７】 実施例３ ７−メチル−３−（４−ピリジニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕チアジアゾ
ロ〔４，３−ａ〕ピリジン ジクロロメタン２５mlに２−アミノ−４−メチルピリジン３．２ｇ（３０mmol
）及びトリエチルアミン４．２mlを含む溶液を、ジクロロメタン４５０mlにトリ
クロロメタンスルフェニルクロリド３．３ml（３０mmol）を含む溶液に、０℃で
滴下により加え、混合物を１０分間撹拌し、ジクロロメタン１００mlに４−アミ
ノピリジン２．８ｇ（３０mmol）及びトリエチルアミン１２mlを含む溶液を滴下
により加えた。室温で３時間撹拌後、混合物を、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
、抽出物を乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液
酢酸エチル／イソヘキサン１：１）に付した。融点１４４〜１４５℃の標記の化
合物１．２ｇ（理論値の１７％）を単離した。
ロ〔４，３−ａ〕ピリジン ジクロロメタン２５mlに２−アミノ−４−メチルピリジン３．２ｇ（３０mmol
）及びトリエチルアミン４．２mlを含む溶液を、ジクロロメタン４５０mlにトリ
クロロメタンスルフェニルクロリド３．３ml（３０mmol）を含む溶液に、０℃で
滴下により加え、混合物を１０分間撹拌し、ジクロロメタン１００mlに４−アミ
ノピリジン２．８ｇ（３０mmol）及びトリエチルアミン１２mlを含む溶液を滴下
により加えた。室温で３時間撹拌後、混合物を、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
、抽出物を乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液
酢酸エチル／イソヘキサン１：１）に付した。融点１４４〜１４５℃の標記の化
合物１．２ｇ（理論値の１７％）を単離した。
【００４８】 実施例４ ６−クロロ−３−（４−ピリジニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕チアジアゾ
ロ〔４，３−ａ〕ピリジン 実施例３に記載した方法と同様の方法で、融点２０５〜２０７℃の標記の化合
物を、２−アミノ−５−クロロピリジン及び４−アミノピリジンから２０％の収
率で得た。
ロ〔４，３−ａ〕ピリジン 実施例３に記載した方法と同様の方法で、融点２０５〜２０７℃の標記の化合
物を、２−アミノ−５−クロロピリジン及び４−アミノピリジンから２０％の収
率で得た。
【００４９】 実施例５ ３−フェニルイミノ−３Ｈ−〔１，２，４〕チアジアゾロ〔４，３−ａ〕キノリ
ン ジクロロメタン２０mlに１−クロロ−１−フェニルイミノメタンスルフェニル
クロリド４．１ｇ（２１mmol）を含む溶液を、ジクロロメタン７０mlに２−アミ
ノキノリン３．１ｇ（２１mmol）及びトリエチルアミン６mlを含む溶液に０℃で
滴下により加え、混合物を室温で３時間撹拌し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、
濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。イソヘキサン／酢酸
エチル９：１を用い、融点１１６〜１１８℃の標記の化合物２．３ｇ（理論値の
３９％）を溶離した。
ン ジクロロメタン２０mlに１−クロロ−１−フェニルイミノメタンスルフェニル
クロリド４．１ｇ（２１mmol）を含む溶液を、ジクロロメタン７０mlに２−アミ
ノキノリン３．１ｇ（２１mmol）及びトリエチルアミン６mlを含む溶液に０℃で
滴下により加え、混合物を室温で３時間撹拌し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、
濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。イソヘキサン／酢酸
エチル９：１を用い、融点１１６〜１１８℃の標記の化合物２．３ｇ（理論値の
３９％）を溶離した。
【００５０】 実施例６ ３−（４−ピリジニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕チアジアゾロ〔４，３−
ａ〕キノリン 実施例３に記載の方法と同様の方法で、融点１８０〜１８２℃の標記の化合物
を、２−アミノキノリン及び４−アミノピリジンから１１％の収率で得た。
ａ〕キノリン 実施例３に記載の方法と同様の方法で、融点１８０〜１８２℃の標記の化合物
を、２−アミノキノリン及び４−アミノピリジンから１１％の収率で得た。
【００５１】 実施例７ ３−（４−メトキシカルボニルメチルフェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕
チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン 実施例１に記載の方法と同様の方法で、融点１５１〜１５２℃（酢酸エチルか
ら）の標記の化合物を、２−アミノピリジン及び４−アミノフェニル酢酸メチル
から４１％の収率で得た。
チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン 実施例１に記載の方法と同様の方法で、融点１５１〜１５２℃（酢酸エチルか
ら）の標記の化合物を、２−アミノピリジン及び４−アミノフェニル酢酸メチル
から４１％の収率で得た。
【００５２】 実施例８ ４−（３Ｈ−〔１，２，４〕チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン−３−イリデ
ンアミノ）−フェニル酢酸塩酸塩 実施例７の化合物９．０ｇ（３０mmol）、エタノール１００ml、及び１N塩酸 ３００mlの混合物を５０℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をアセトン
と共に磨砕した。融点２０９〜２１１℃の標記の化合物８．９ｇ（理論値の９２
％）が残留した。
ンアミノ）−フェニル酢酸塩酸塩 実施例７の化合物９．０ｇ（３０mmol）、エタノール１００ml、及び１N塩酸 ３００mlの混合物を５０℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をアセトン
と共に磨砕した。融点２０９〜２１１℃の標記の化合物８．９ｇ（理論値の９２
％）が残留した。
【００５３】 実施例９ ４−（３Ｈ−〔１，２，４〕チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン−３−イリデ
ンアミノ）−フェニル酢酸Ｎ−メチルヒドロキサミド ジクロロメタン１５mlに塩化オキサリル１．７mlを含む溶液を、実施例８の化
合物４．８ｇ（１５mmol）、ジクロロメタン９０ml、及びジメチルホルムアミド
１mlの混合物に０℃で滴下により加えた。得られた溶液を４０分間撹拌し、次に
トリエチルアミン１５ml、水１０ml及びテトラヒドロフラン６０mlにＮ−メチル
ヒドロキシルアミン５．０ｇを含む溶液に滴下により加えた。３０分間撹拌後、
混合物を水２０mlで処理し、ジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濃縮し
、残渣をシリカゲル（溶離剤 トリクロロエタン／メタノール９５：５）で精製
した。標記の化合物３．４ｇ（理論値の７８％）を単離し、これは、エーテルと
の磨砕後に、１３５〜１３６℃で融解した。
ンアミノ）−フェニル酢酸Ｎ−メチルヒドロキサミド ジクロロメタン１５mlに塩化オキサリル１．７mlを含む溶液を、実施例８の化
合物４．８ｇ（１５mmol）、ジクロロメタン９０ml、及びジメチルホルムアミド
１mlの混合物に０℃で滴下により加えた。得られた溶液を４０分間撹拌し、次に
トリエチルアミン１５ml、水１０ml及びテトラヒドロフラン６０mlにＮ−メチル
ヒドロキシルアミン５．０ｇを含む溶液に滴下により加えた。３０分間撹拌後、
混合物を水２０mlで処理し、ジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濃縮し
、残渣をシリカゲル（溶離剤 トリクロロエタン／メタノール９５：５）で精製
した。標記の化合物３．４ｇ（理論値の７８％）を単離し、これは、エーテルと
の磨砕後に、１３５〜１３６℃で融解した。
【００５４】 薬理学的検討 実施例１０ 実施例２ｂの化合物のＩＣ50値は、単離されたヒト酵素試料で、２×１０-5mo
l/l（ＰＤＥ IV）及び８×１０-5mol/l（ＰＤＥ III）であると測定された。
l/l（ＰＤＥ IV）及び８×１０-5mol/l（ＰＤＥ III）であると測定された。
【００５５】 実施例１１ In vitroにおける抗増殖作用 実施例２ｂの化合物は、各種刺激下において、各種型の白血球の活性化を阻害
した。活性化及びＩＣ50値（mg/l）を測定するための細胞の型、及びパラメータ
ーは、第１表に要約した。
した。活性化及びＩＣ50値（mg/l）を測定するための細胞の型、及びパラメータ
ーは、第１表に要約した。
【００５６】
【表４】
【００５７】 実施例１２ 毒性及び治療範囲 実施例２ｂの化合物は、実験用小動物（マウス、ラット、モルモット、p.o.及
びi.p.）、並びにイヌ（p.o.）によって、良好な耐容性が示された。２週間後、
ラットにおいて（一日当たり４０mg/kg）何らかの副作用（行動、体重、組織、 血液及び臨床化学的パラメーター）を認めることはできなかった。覚醒したイヌ
（ビーグル）では、実施例２ｂの化合物２４mg/kgを投与後の心拍数及び動脈圧 は、投与後６時間までの観察期間において一定のままであった（第２表を参照）
。イヌの行動は、正常であった。ＣＮＳ作用の兆候としてＰＤＥ IV阻害剤に典
型的である催吐作用は、検出されなかった。更に、トリグリセリド及びＧＰＴ（
後者は、肝障害の兆候として）、並びに血糖は、観察期間中変化しなかったこと
が認められた。
びi.p.）、並びにイヌ（p.o.）によって、良好な耐容性が示された。２週間後、
ラットにおいて（一日当たり４０mg/kg）何らかの副作用（行動、体重、組織、 血液及び臨床化学的パラメーター）を認めることはできなかった。覚醒したイヌ
（ビーグル）では、実施例２ｂの化合物２４mg/kgを投与後の心拍数及び動脈圧 は、投与後６時間までの観察期間において一定のままであった（第２表を参照）
。イヌの行動は、正常であった。ＣＮＳ作用の兆候としてＰＤＥ IV阻害剤に典
型的である催吐作用は、検出されなかった。更に、トリグリセリド及びＧＰＴ（
後者は、肝障害の兆候として）、並びに血糖は、観察期間中変化しなかったこと
が認められた。
【００５８】
【表５】
【００５９】 この型の用量では、投与後数時間にわたって活性物質の平均血漿中濃度は、単
離されたヒトＰＤＥ Ｎの有意な阻害、又は例えばＴＮＦαの分泌の阻害に必要
とされるin vitroでの濃度（各場合で、２×１０-5mol/l）を（著しく）超えた 。
離されたヒトＰＤＥ Ｎの有意な阻害、又は例えばＴＮＦαの分泌の阻害に必要
とされるin vitroでの濃度（各場合で、２×１０-5mol/l）を（著しく）超えた 。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年８月１０日（２０００．８．１０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、 Ｘ1及びＸ2は、同一又は異なって、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基、又はハロゲ
ン原子であるか、あるいはそれらが隣接する位置にある場合には、それらと結合
している炭素原子と一緒になって縮合フェニル環を形成し、そして Ｒは、炭素環又は複素環式の飽和又は不飽和基（これは、所望であれば、ハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、ヒドロ
キシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、
Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキルチオ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ12 −ジアルキルアミノ、ピロリル、カルボキシル、カルバモイル、ベンジル、Ｃ1 〜Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ2〜Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2〜Ｃ7−アル コキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、カルバモイル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
又はＣ2〜Ｃ6−アルケニルによってモノ−又はポリ置換されていることができる
）である〕で示される化合物、並びに生理学的に耐容しうるそれらの塩の、ホス
ホジエステラーゼの阻害によって調節される疾患の処置用医薬の製造のための使
用。
ン原子であるか、あるいはそれらが隣接する位置にある場合には、それらと結合
している炭素原子と一緒になって縮合フェニル環を形成し、そして Ｒは、炭素環又は複素環式の飽和又は不飽和基（これは、所望であれば、ハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、ヒドロ
キシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、
Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキルチオ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ12 −ジアルキルアミノ、ピロリル、カルボキシル、カルバモイル、ベンジル、Ｃ1 〜Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ2〜Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2〜Ｃ7−アル コキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、カルバモイル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
又はＣ2〜Ｃ6−アルケニルによってモノ−又はポリ置換されていることができる
）である〕で示される化合物、並びに生理学的に耐容しうるそれらの塩の、ホス
ホジエステラーゼの阻害によって調節される疾患の処置用医薬の製造のための使
用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/10 9/10 １０１ １０１ 15/10 15/10 25/28 25/28 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ヴィルヘルムス，オットー−ヘニング ドイツ国、デー−69369 ヴァインハイム、 オーデンヴァルトシュトラーセ 25／２ Ｆターム(参考） 4C072 AA01 BB02 CC02 CC16 EE12 FF07 GG08 HH02 4C086 AA01 AA03 CA04 MA04 NA14 ZA16 ZA45 ZA70 ZA81 ZB26 ZC20
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 〔式中、 Ｘ1及びＸ2は、同一又は異なって、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基、又はハロゲ
ン原子であるか、あるいはそれらが隣接する位置にある場合には、それらと結合
している炭素原子と一緒になって縮合フェニル環を形成し、そして Ｒは、炭素環又は複素環式の飽和又は不飽和基（これは、所望であれば、ハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキル、ヒドロ
キシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、
Ｃ1〜Ｃ6−ハロアルキルチオ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ12 −ジアルキルアミノ、ピロリル、カルボキシル、カルバモイル、ベンジル、Ｃ1 〜Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ2〜Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2〜Ｃ7−アル コキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、カルバモイル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルバモイル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
又はＣ2〜Ｃ6−アルケニルによってモノ−又はポリ置換されていることができる
）である〕で示される化合物、並びに生理学的に耐容しうるそれらの塩の、ホス
ホジエステラーゼの阻害によって調節される疾患の処置用医薬の製造のための使
用。 - 【請求項２】 Ｘ1が、水素、メチル又は塩素であり、 Ｘ2が、水素であるか、あるいは Ｘ1及びＸ2が、一緒になって縮合フェニル環を形成し、そして Ｒが、フェニル環（これは、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、tert−ブチル
、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ
ル、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシメチル、メチレンジオキシ、ジエチルアミノ
、メチルチオ、ピロリル、メトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、Ｎ−
ヒドロキシ−Ｎ−メチル−カルバモイルメチル、又はＮ−テトラゾリル−カルバ
モイルメチルによってモノ−又はジ置換されていることができる）、あるいはチ
アゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、ピリミジル又はシクロヘキシル基である
、請求項１記載の使用。 - 【請求項３】 ３−（チアゾール−２−イル−イミノ）−３Ｈ−〔１，２，
４〕−チアジアゾロ−〔４，３−ａ〕ピリジン、 ３−（２−ピリジニル−イミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ−〔
４，３−ａ〕ピリジン、 ３−（４−ピリジニル−イミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ−〔
４，３−ａ〕ピリジン、 ３−フェニルイミノ−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピ
リジン、 ３−（４−クロロ−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ
〔４，３−ａ〕ピリジン、 ３−（４−メトキシ−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾ
ロ〔４，３−ａ〕ピリジン、 ３−（４−シアノ−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ
〔４，３−ａ〕ピリジン、 ３−（４−ニトロ−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ
〔４，３−ａ〕ピリジン、 ３−シクロヘキシルイミノ−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−
ａ〕ピリジン塩酸塩、 ３−（５−１Ｈ−テトラゾリル−イミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジア
ゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン ３−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾ
ロ〔４，３−ａ〕ピリジン ３−（２，４−ジクロロ−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジ
アゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン ３−（４−メチル−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ
〔４，３−ａ〕ピリジン ３−（３−トリフルオロメチル−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−
チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン ３−（２−ヒドロキシメチル−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チ
アジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン ３−（２−ヒドロキシ−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジア
ゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン ３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４
〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン ３−（３，４−メチレンジオキシ−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕
−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン ３−（３−トリフルオロメチルチオ−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４
〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン ３−（４−ジエチルアミノ−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チア
ジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン ３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，
４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン ３−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，
４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン ３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕
−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン ３−（３−ピリジニル−イミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４
，３−ａ〕ピリジン ３−（４−ｔ−ブチル−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジア
ゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン ３−（４−イソプロポキシ−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チア
ジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン ３−（４−メチルチオ−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジア
ゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン ３−（４−ピロロ−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ
〔４，３−ａ〕ピリジン ７−メチル−３−（４−ピリジニル−イミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チア
ジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン ６−クロロ−３−（４−ピリジニル−イミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チア
ジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン ３−フェニルイミノ−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕キ
ノリン、 ３−（４−ピリジニル−イミノ）−３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４
，３−ａ〕キノリン ３−（４−メトキシカルボニルメチル−フェニルイミノ）−３Ｈ−〔１，２，
４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン ４−（３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン−３−イ
リデンアミノ）−フェニル酢酸塩酸塩、および ４−（３Ｈ−〔１，２，４〕−チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン−３−イ
リデンアミノ）−フェニル酢酸Ｎ−メチル−ヒドロキサミド から選択される請求項１に記載の化合物の、ホスホジエステラーゼの阻害によ
って調節される疾患の処置用医薬の製造のための使用。 - 【請求項４】 ホスホジエステラーゼが、好ましくはIV型又はIII型のもの である、請求項１〜３に記載の使用。
- 【請求項５】 環状ヌクレオチド、特に環状アデノシン一リン酸を介しての
ホスホジエステラーゼの阻害によって調節される疾患の処置用医薬の製造のため
の、請求項１〜３に記載の化合物の使用。 - 【請求項６】 増殖性障害（腫瘍、リンパ腫、白血病、アテローム性動脈硬
化、及び糸球体症を包含する）、記憶及び／又は学習能障害（なかでもアルツハ
イマー病）、不能症、勃起不全、及び肥満症、虚血性又は血栓溶解障害（冠血管
梗塞又は脳梗塞など）、並びに更に血清障害の処置用医薬の製造のための請求項
１〜３に記載の化合物の使用。 - 【請求項７】 上述した発明。
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