JPS61238786A - ピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、ある種のピリジン誘導体、その製造法、それ
を含有する組成物およびそのヒスタミンＨ０−拮抗剤と
しての用途に関する。

発明の背景 補乳動物に内生ずる生理学的に活性な化合物であるヒス
タミンは、受容体と称するある種の部位と相互作用する
ことによってその活性を発揮する。

１つの型の受容体は、ヒスタミンＨ□−受容体として知
られており（アッシュおよびシルト、プリティシュ−ジ
ャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔ、Ｊ、　
Ｐｈａｒｍａｃ、　）　、　１９６６　、２７　、４２
７　）、これらの受容体におけるヒスタミンの活性は、
通常「抗ヒスタミン剤」（ヒスタミンＨニー拮抗剤）と
称する薬剤、一般的な例としてはメピラミンにより抑制
される。

発明の開示 本発明は、式（１）： 〔式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素
、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ
またはハロゲン；には炭素数１〜６のアルキルまたは非
置換もしくは置換フェニルまたは非置換もしくは置換ピ
リジル（置換基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１
〜６のアルコキシまたはヒドロキシ基またはハロゲン原
子から選ばれる１個またはそれ以上の基）；３は２〜４
；Ｒ４は（ＣＨ２）ｂＲ５（式中、ｂは１〜６）および
Ｒ５は非置換もしくは置換フェニル（置換基は炭素数１
〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキ
シ、カルボキシ（またはそのエステル）またはスルホン
アミド基またはハロゲン原子から選ばれる１個またはそ
れ以上の基）、非置換もしくは置換ピリジル（置換基は
炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシま
たはヒドロキシ基またはハロゲン原子から選ばれる１個
またはそれ以上の基）または所望により炭素数１〜６の
アルキルで置換されたＮ−オキソ−ピリジル；およびｒ
は１または２を意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供
するものである。

本発明の化合物は、ヒスタミンＨニー拮抗剤であり、例
えば、Ｈよ−受容体におけるヒスタミンの活性を介した
症状である気管支喘息、鼻炎、花粉症およびアレルギー
性湿診などの疾患の治療に有用である。

Ｒ１およびＲ２のハロゲンの例としては、フッ素、塩素
、臭素およびヨウ素が挙げられる。

Ｒ１、Ｒ２およびに３の炭素数１〜６のアルキル基なら
びにＲ８およびＲ５の炭素数１〜６のアルキル置換基の
例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−
プロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。

Ｒ１、Ｒ２の炭素数１〜６のアルコキシ基ならびにＲ３
およびＲ５の炭素数１〜６のアルコキシ基の例としては
、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびｎ−ブト
キシが挙げられる。

好ましくは、Ｒ１およびＲ２はともに水素である。

例えば、ａは２．３または４とすることができる。好ま
しくは、ａは３である。

Ｒ３およびＫの置換フェニル基の例としては、２−メチ
ルフェニル、２−メトキシフェニル、２−クロロフェニ
ル、２−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、３−
メトキシフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ
フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル
、４−’７０口フェニルおよび４−フルオロフェニルが
挙ケラレる。

Ｒ３およびＫの所望により置換されたピリジル基の例と
しては、所望により置換された２−ピリジル、３−ピリ
ジルまたは４−ピリジル基が挙げられる。

特に、Ｒ３はフェニルまたは炭素数１〜６のアルキノペ
好ましくは、ｎ−プロピルである。

好ましくは、ｂは１である。

Ｒ５カフェニルである場合、好適なエステル置換基の例
としては、炭素数１〜６のアルキルエステル、特に、メ
チルおよびエチルが挙げられる。

Ｒ５がフェニルである場合、カルボキシル基の好適な塩
の例としては、特に、アルカリ金属塩、ことに、ナトリ
ウム塩およびカリウム塩が挙げられる。

Ｒ５がカルボキシル基で置換されたフェニルである場合
、該化合物は双イオン性形で存在しうる。

好ましくは、ｋのいずれものカルボキシル基またはスル
ホンアミド基は、基−（ＣＨ２）ｂ−の結合の点に対し
てパラ位である。

ｋ５がＮ−オキソ−ピリジルである場合、基（ＣＨ２）
　ｂ−は、特に、該ピリジル基の４−位に結合している
。

Ｒ５がＮ−オキンーピリジルである場合、Ｒ５の代表的
な基の例としては、２−メチル−Ｎ−オキソ−４−ピリ
ジルおよびＮ−オキソ−４−ピリジルである。

好ましくは、Ｒ５は４−カルボキシフェニル、フェニル
または４−ピリジルである。

好ましくは、ｒは１である。

式（１）の化合物は、また、医薬上許容される酸付加塩
を形成する酸とともに医薬上許容される塩を形成する。

したがって、本明細書では、「医薬上許容される塩」な
る語は、塩基または酸付加塩を包含する塩を意味する。

医薬上許容される酸付加塩を形成する酸の例としては、
塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、
マレイン酸、乳酸、２−ヒドロキシェタンスルホン酸、
メタンスルホン酸、トルエン−４−スルホン酸、エタン
ジスルホン酸、エタンスルホン酸およびカンファースル
ホン酸が挙げられる。

式（１）の化合物は式（２）＝ に１ 〔式中、Ｒ，Ｒ，Ｒおよびａは前記と同意義である〕 で示されるアミンと式（３）： 〔式中、Ｘはアミンで置換可能な基およびＸはアミンま
たは式ＮＨＫ’　（式中、Ｒ４は前記と同意義である）
で示される基で置換可能な基を意味する〕で示される化
合物を反応させ、Ｘがア覧ンで置換可能な基である場合
、ついで式（４）：％式％（４） 〔式中、Ｒ４は前記と同意義である〕 で示されるアミンと反応させることによって製造できる
。

アミンで置換可能な脱離基の例としては、ＸおよびＸ’
がＱＳ−１ＱＳＯ−１ＱＳＯ２−１たＧｉＱＯ−Ｃ式中
、Ｑは炭素数１〜６のアルキル、アリールまたはアラル
キルを意味する）、ハロゲン、特に、塩素および臭素、
およびニトロアミノである基が挙げられる。好ましくは
、基ＸおよびＸはＱＯ−（式中、Ｑはメチルを意味する
）である。

反応が実施される条件は、試薬の性質に依存する。反応
は低温から適度な温度、例えば、０°Ｃ〜室温にて実施
される。溶媒の選択は、試薬の溶解性に影響される。好
ましくは、溶媒は、ピリジン、ピコリンまたはピコリン
混合物、炭素数１〜６のアルカノール、好ましくは、メ
タノールまたは１−プロパツール、１．２−エタンジオ
ール、高沸点アルコキシアリールエーテル、例えば、ア
ニソールまたは非プロトン性極性溶媒、例えば、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルホスホンアミドまたはスルホラ
ンである。

式（１）の化合物のＲ５がカルボキシル基で置換された
フェニルである場合、該カルボキシル基は、標準的方法
、例えば、溶液中の該化合物を塩基の溶液と反応させる
ことによって医薬上許容される塩に変換できる。

式（１）の化合物のＲ５がカルボキシル基である場合、
該カルボキシル基は、標準的方法、例えば、アルコール
または該アルコールのエステル化誘導体とのエステル化
によってエステルに変換できる。

式（１）の化合物のＲ５がカルボキシルエステルで置換
されたフェニルである場合、該エステルは標準的方法、
例えば、塩基性条件下での加水分解によってカルボキシ
ル基に変換できる。

式（１）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、標準
的方法、例えば、式（１）の化合物の溶液を酸の溶液と
反応させることによってｍ製できる。

Ｒ３が炭素数１〜６のアルキルである式（２）の化合物
は、強塩基の存在下に式（５）： 〔式中、Ｒ１およびＲ２およびλは前記と同意義である
〕 で示される化合物または１級アミノ基が保護されたその
誘導体と式（６）： ％式％（６） 〔式中、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキルおよびＸ２はハ
ロゲンを意味する〕 で示される化合物を反応させ、ついで、いずれの保護基
も除去することによって製造することができる。

式（５）の化合物は、順次、式（７）：〔式中、Ｒ１お
よびＲ２は前記と同意義およびＸ２はハロゲンを意味す
る〕 で示される化合物と式（８）： ％式％（８） 〔式中、ａは前記と同意義である〕 で示される化合物を反応させることによって製造できる
。

式（２）の化合物は、また、式（９）：Ｒ″ 〔式中、１、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義（Ｒ３のい
ずれのヒドロキシ基も保護されているならば）であ不〕 で示される化合物と式（ｉｏ）　： ｘ２（ＣＨ２）ｂＲ６（１０） 〔式中、３は前記と同意義、ｘ２はハロゲンおよびＲ６
は保護したアミノ基を意味する〕 で示される化合物を強塩基の存在下に反応させ、ついで
、いずれの保護基も除去することによって製造できる。

ヒドロキシ保護基の例としては、炭素数１〜６のアルキ
ル、例えば、′メチルおよび炭素数１〜６のアルカノイ
ル、例えば、ホルミルまたはアセチルが挙げられる。

これらの保護基は、標準的方法、特に、塩基性条件下で
除去できる。

Ｒ６における保護したアミ７基の例としてはフタルイミ
ドが挙げられる。式（６）、（７）および（１０）にお
いて、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素とすることができる
。

強塩基の例としては、アルカリ金属水素化物、特に、水
素化す）　ＩＪウムが挙げられる。反応は、極性溶媒、
例えば、ジメチルスルホキシドの存在下に実施される。

保護したアミ７基は、標準的方法、例えば、フタルイミ
ドである場合、ヒドラジンとの反応によってアミノに変
換できる。

保護基の使用は、ジエイ・エフ・マツコミ−、プロテク
テイブ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリ
ー、１９７３、プレナム・プレス、アイ・ビー−ｘ　ｘ
　・エヌ（Ｊ、　Ｆ、　ＭｃＯｍｉｅ。

Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。

１９７３　、Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、　ＩＢＳＮ　
）　Ｑ−３Ｑ５−３０７１７−０において論じられてい
る。

式（３）の化合物は、公知であるかまたは、例えば、英
国特許出願公開第２０６７９８７号に記載されているよ
うな公知の方法により製造できる。

式（４）および（６）〜（１０）の化合物は、公知であ
るか、公知の方法により製造できる。

式（１）の化合物のヒスタミンＨ０−拮抗剤活性は、モ
ルモット回腸テストにおいてｉｎ　ｖｉｔｒｏ　　で示
すことができる。このテストにおいては、モルモット回
腸の摘出部を５００〜の張力下、固定子とトランスジュ
ーサーの間で１０Ｔｎｌの組織浴中に固定し、３０°Ｃ
の温度で一定の通気を行ないながらマグネシウム不含タ
イロード（Ｔｙｒｏｄｅ　）溶液中に浸漬する。トラン
スジューサーからの出力を増幅する。増幅した出力を順
次フラット・ベッド・レコーダーに供給する。所定量の
ヒスタミンを組織浴に加え、収縮力が最大に達するまで
ヒスタミン濃度を段階的に増大させる。組織浴を洗浄し
、試験化合物を含有する新しいマグネシウム不含タイロ
ード溶液で充す。溶液と組織を８分間接触させ、最大収
縮が記録されるまで、再び所定量のヒスタミンを加える
。試験化合物の濃度を増加させながら検定を繰り返し、
最大収縮の５０％を与えるヒスタミンの用量を記録する
。拮抗剤の非存在下および存在下における最大応答の５
０％を生じるのに要するヒスタミンの濃度を比較するこ
とによって用量比（ＤＲ）を算出した。ＬｏｇＤ（試験
化合物の濃度）に対してＬｏｇ　ＤＲ−１をプロットし
、Ｌｏｇ（ＤＲ−１）縦座標軸との交点を活性の尺度（
ｐＡ２値）としてとる。実施例の化合物は７以上のｐ　
Ａ２値を有する。

ヒスタミンＨ□−拮抗剤としての式（１）の化合物の活
性は、ヒスタミン誘発による気管支収縮の抑制によって
ｉｎ　ｖｉｖｏで示すことができる。雌雄どちらかのモ
ルモットをナトリウムベンドパルビトン９０〜／　Ｋ９
の腹腔内注射によって麻酔する。気管にカニユーレを挿
入する。該動物は、肺を膨張させるのに丁度適した一定
量の空気で人工的に呼吸させる。肺を膨張させるのに要
した圧力を、低圧トランスジューサーを用いて呼吸シス
テムからモニターする。ヒスタミンの静脈内注射は用量
依存圧力増大を生じさせ、ヒスタミンの気管支収縮作用
に応じて肺を膨張させる。ヒスタミンに対する応答は、
ヒスタミンＨ０−受容体拮抗剤を用いて拮抗することが
できる。

ヒスタミンについての用量一応答曲線を２０．４０．８
０．１６０および３２０　ｎｍｏｌ　／Ｈで作成する。

ついで、拮抗剤を静脈内注射によって投与し、５分後、
必要に応じてヒスタミンの用量を増加させて、新たなヒ
スタミン用量一応答曲線を作成する。該拮抗剤の効果は
、ヒスタミン用量一応答曲線の右方への移行により定量
化でき、用量比として表現される。一連の用量の拮抗剤
を各動物に与え、拮抗剤の各用量についての用量比を算
出することができる。

本発明の化合物をヒスタミンＨ１−拮抗剤として用いる
ために、該化合物は、標準的製剤方法で医薬組成物に処
方することができる。

本発明は、また、式（１）の化合物またはその医薬上許
容さ゛れる塩および医薬上許容される担体からなること
を特徴とする医薬組成物を包含する。

式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩は、局
所的にまたは全身的に投与することができる。

経皮投与用の局所処方には、ローションおよびクリーム
が包含される。気道への投与用の局所処方には、噴霧器
で投与するかまたはエアゾールとして投与する溶液また
は吸入可能な微粉末が包含される。吸入可能な粉末の活
性成分は、小さな粒径、すなわち、５０ミクロン以下、
好ましくは、１０ミクロン以下の粒径を有する。活性物
質は、５０ミクロン以下の粒径を有する固体担体、例え
ば、乳糖と共存させる。

全身的投与は、経直腸的、経口的または非経口的投与に
より行なうことができる。代表的な坐薬処方は、活性化
合物と結合剤および／または滑沢剤、例えば、ゼラチン
またはカカオバターまたは他の低融点植物ワックスまた
は油脂からなる。代表的な非経口組成物は、滅菌水性担
体または非経口的に許容される油中の活性物質の溶液ま
たは懸濁液からなる。

経口投与で活性な式（１）の化合物は、シロップ、錠剤
、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる
。シロップ処方は、一般に、フレーバーまたは着色剤を
含有する液体担体、例えば、エタノール、グリセリンま
たは水中の該化合物の懸濁液または溶液からなる。該組
成物がカプセル形である場合、所望により結合剤を含有
する顆粒形の固体をゼラチン殻で被包する。該組成物が
錠剤形である場合、固体処方の調製に通常用いられるい
ずれもの適当な医薬担体を使用できる。このような担体
の例としては、ステアリン酸マグネシウム、殿粉、乳糖
、クルコース、シュークロースおよびセルロースが挙げ
られる。好ましくは、該組成物は、患者自身が単一用量
を投与できる投与単位形、例えば、錠剤、カプセルまた
は計量噴霧エアゾールとする。

適当であれば、少量の気管支拡張剤および抗喘息剤、例
えば、交感神経興奮性アミン、特に、インプレナリン、
イソエタリン、サルブタモール、フェニルエフリンおよ
びエフェドリン；キサンチン誘導体、特に、テオフィリ
ンおよびアミノフィリン；およびフルチコステロイド、
特に、プレドニゾロンおよび副腎興奮剤、特に、Ａ　Ｃ
Ｔ　Ｈを含有することができる。通常行なわれるように
、該組成物には、通常、関係する治療における使用のた
めの能書を添付でき、本発明の場合は、例えば、喘息、
花粉症、鼻炎またはアレルギー性湿疹の治療用のヒスタ
ミンＨニー拮抗剤とすることができる。

経口投与用の各単位用量は、好ましくは、５〜２００〜
の式（１）の化合物または遊離塩基に換算したその医薬
上許容される塩を含有する。

本発明の医薬組成物は、通常、鼻炎、花粉症、気管支喘
息またはアレルギー性湿疹の治療のためにヒトに投与さ
れる。成人患者には、１回につき、経口投与の場合、１
５■〜４００ｍｇ、好ましくは１５哩〜２００＃の用量
、静脈内、皮下または筋肉的投与の場合、１■〜５０〜
、好ましくは、１−〜〜１０ｑの用量の式（１）の化合
物または遊離塩基に換算したその医薬上許容される塩を
投与し、該組成物は１日に１〜４回投与される。

実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ １）２−ブロモピリジン２０ｇ、１，３−ジアミノプロ
パン４７ｙおよびピリジン１３−を−緒に還流下で２．
５時間加熱した。過剰のジアミノプロパンを減圧下で留
去し、残渣を水に溶解した。該溶液のｐＨをＰＨ１４に
調整し、クロロホルムで抽出した。抽出液を炭酸カリウ
ムで乾燥し、クロロホルムを留去した。残渣を減圧蒸留
して２−（３−アミノプロピルアミノ）ピリジン１３．
３　ＶＣ７０％）を得た。沸点９０°〜９）°Ｃ１０，
０２鱈Ｈｙ０ｔｌ）７０°〜７５℃にて水素化ナトリウ
ム１．１４２をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２０
．ｔｌＣ溶解した。該溶液を冷却し、ＤＭＳＯ２０−中
の２−（３−アミノプロピルアミノ）ピリジン６．５７
７を室温にて加えた。２０〜２５℃の温度に維持しなか
らｌ）ＭＳＯＩＱｄ中のヨウ化ｎ−プロピル８．１３ｙ
を滴下した。該混合物を一夜放置した後、水２５０−を
加え、この混合物をエーテルで抽出した。該エーテル抽
出液を２Ｎ塩酸で洗浄し、水層ヲＰ）１１０．５のアル
カリにした。該水層をエーテルおよびクロロホルムで抽
出した。ｐＨをｐＨ１４に調整し、水層を再びエーテル
で抽出した。最後のエーテル抽出液を炭酸カリウムで乾
燥し、該エーテルを留去して油状物の２−（Ｎ−Ｃ３−
アミノプロピル）−Ｎ−プロピルアミンコピリジン３．
４７を得、さらに精製することなく使用した。

ＩＩＩ）　　０〜５°Ｃにてメタノール１５．ｎｌ中の
２−〔Ｎ−（３−アミノプロピル〕−Ｎ−プロピルアミ
ノ〕ピリジン１．５ノの溶液をメタノール４５−中の３
，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール−１−
オキシド１．２６ｙの攪拌懸濁液に３０分かけて滴下し
た。該混合物を２，５時間５〜１０°Ｃに維持した後、
５℃にてベンジルアミン１．２５ｙを滴下した。該溶液
を室温にて２時間攪拌し、ついで蒸発乾固した。残渣を
含水エーテルでトリチュレートし、エタノールから結晶
化後、３−Ｃ３−（Ｎ−プロピル−Ｎ−２−ピリジルア
ミン）プロピルアミノコ−４−ベンジルアミノ−１，２
，５−チアジアゾール７１−オキシド２．０７Ｆ（６７
％）を得た。融点１２３°〜１２５°Ｃ０ 元素分析、Ｃ２ｏ　Ｈ２６Ｎ６０　Ｓとして、実測値（
舗：　Ｃ，６０，３０；Ｈ，６，７６、Ｎ、２１．３１
　；Ｓ、７．７８ 理論値（残：　Ｃ，６０，２７；Ｈ，６，５８：Ｎ、２
１．０９；’　　　　Ｓ、８．０５ 実施例２ ０８〜５℃にてメタノール１５−中の２−（Ｎ−（３−
アミノプロピル）−Ｎ−プロピルアミン〕ピリジン１．
５ｙの溶液をメタノール４５−中の３゜４−ジメトキシ
−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド１．２６
ｙの攪拌懸濁液に３０分かけて滴下した。該混合物を２
．２５時間５°〜１０℃に維持した後、５℃にて２−フ
ェニルエチルアミン１．４１２を滴下し該溶液を室温ま
で昇温した。該混合物を２．５時間攪拌し、ついで蒸発
乾固した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩
化メチレン／メタノール４０：１）に付して油状物を得
、エタノールに溶解した。この溶液へエタノール性塩化
水素を加え、得られた混合物を過剰のエーテルで希釈し
て、３−（３−（Ｎ−プロピル−Ｎ−２−ピリジルアミ
ノ）プロピルアミノ）−４−（２−フェニルエチルアミ
ノ）−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシドニ塩
酸塩・０．５　Ｎ２０２．３４　ｆ（６１％）を沈澱さ
せた。融点１４５°〜１４７℃。

元素分析、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６０Ｓ・２ＨＣ／・０．５Ｈ
２０として、 実測値（噸：Ｃ，５１，ＯＯ；Ｈ，６，２７；Ｎ、１７
．１６；Ｓ、　６．５２　；　Ｃｔ、　１４．０７理論
値（支）：　Ｃ，５０，９７；Ｈ，６，３２；Ｎ、１６
．９８；Ｓ、　６．４８　；　Ｃｔ、　１４．３３実施
例３ ０°〜５℃にてメタノール１５．ｆ中の２−（Ｎ−（３
−アミノプロピル）−Ｎ−プロピルアミノコピリジン１
．５ｙの溶液をメタノール４ＳＴｎｌ中の３゜４−ジメ
トキシ−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド１
．２６ｙの攪拌懸濁液に３０分かけて滴下した。該混合
物を２．２５時間５°〜１０℃に維持シタ後、５℃にて
３−フェニルプロピルアミン１．５７ｙを加え、該溶液
を室温まで昇温した。該混合物を一夜放置し、ついで蒸
発乾固した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、
塩化メチレン／メタノール６０：１で溶出）に付し、エ
タノールから結晶化後、３−〔３−（Ｎ−プロピル−Ｎ
−２−ピリジルアミノ〕プロピルアミン〕−４−（３−
フェニルプロピルアミン）−１，２，５−チアジアゾー
ル−１−オキシド１．９６２（５７％）を得た。融点１
１８°〜１２１℃。

元素分析、Ｃ２２Ｈ３ｏ　Ｎ６０　Ｓとして、実測値（
舗：　Ｃ，６１，９２：）Ｉ、　７．０５；Ｎ、１９．
６９：Ｓ、７．７１ 理論値（鋤：Ｃ，６１，９４；Ｈ，７，０９；Ｎ、１９
．７０；Ｓ、７．５２ 実施例４ 実施例３の方法において３−フェニルプロピルアミンに
代えて２−アミノメチルピリジン１．２６２を用い、対
応するモル比で試薬を用い、クロマトグラフィー（シリ
カゲル、塩化メチレン／メタノール４０：１）およびエ
タノールから結晶化後、３−［３−（Ｎ−プロピル−Ｎ
−２−ピリジルアミノ）プロピルアミノ］−４−（２−
ピリジルメチル）アミノ−１，２，５−チアジアゾール
−１−オキシド１．７０ｙ（５５％）を得た。融点１２
７°〜１２９°Ｃ０ 元素分析、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ７０Ｓとして、実測値（舗：
Ｃ，５７，０２；）（，６，４６；Ｎ、２４．６５；Ｓ
、７．９７ 理論値に）：　Ｃ，５７，１２；Ｈ，６，３１；Ｎ、２
４．５４　：Ｓ、８．０３ 実施例５ 実施例３の方法において３−フェニルプロピルアミンに
代えて４−アミノメチルピリジン０．８４２を用い、対
応するモル比の試薬を用い、クロマトグラフィー（シリ
カゲル、クロロホルム／メタノール６：１）およびエタ
ノールから結晶化後、３−［３−（Ｎ−プロピル−Ｎ−
２−ピリジルアミノ）プロピルアミン）−４−（４−ピ
リジルメチル）アミノ−１，２，５−チアジアゾール−
１−オキシド０．９ｙ（４８％）を得た。融点１３６°
〜１３７℃。

元素分析、Ｃ□９　Ｈ２ｓ　Ｎ７０　Ｓとして、実測値
（＠　：　Ｃ，５７，３９；）ｌ、　６．３４　；Ｎ、
　２４．３６　：Ｓ、７．９０ 理論値（＠　：　Ｃ，５７，１２：Ｈ，６，３１；Ｎ、
　２４．５４　；Ｓ、８．０３ 実施例６ １）２−ブロモピリジン１０２．１，４−ジアミノブタ
ン３５−およびピリジン７Ｔｎｌを一緒に還流下で４時
間加熱した。過剰のジアミノブタンを減圧で留去し、残
渣を水に溶解した。該溶液をｐＨ７にてクロロホルムで
抽出し、ついでｐＨ１３のアルカリにした。該アルカリ
水溶液をさらにクロロホルムで抽出し、炭酸カリウムで
乾燥した。クロロホルムを留去し、残渣を減圧蒸留して
２−（４−アミノブチルアミノ）ピリジン７．０ｙ（６
７％）を得た。沸点１３６°〜１３８℃／２鋼Ｈｇ！。

１１）窒素雰囲気下７０°〜７５℃にて水素化ナトリウ
ム１．１２をＤＭＳＯ２０−中に溶解した。該溶液を冷
却し、ＤＭＳＯ２０Ｔｎ！中の２−（４−アミノブチル
アミノ）ピリジン６．９ｙの溶液を室温にて加えた。、
温度を２５°〜３５℃に維持しつつ、ＤＭＳＯＩＱ＋ｎ
ｌ中のヨウ化ｎ−プロピル７．８１９を滴下した。さら
に１５分後、水２００−を加え、該混合物をエーテルで
抽出した。該エーテル抽出液を２Ｎ塩酸で洗浄し、水層
をｐＨ５にした。クロロホルムで抽出後、該水層のｐＨ
をｐＨ１４に上げ、エーテルで抽出した。該エーテル抽
出液を０．ＩＮ水酸化ナトリウムで洗浄し、炭酸カリウ
ムで乾燥し、該エーテルを留去して、油状物の２−（Ｎ
−（４−アミノブチル）−Ｎ−プロピルアミンコピリジ
ン５゜７９ｙを得、さらに精製することなく使用した。

１１ｉ）　　５℃にてメタノール２〇−中の２−（Ｎ−
（４−アミン）ブチル）−Ｎ−プロピルアミンコピリジ
ン１ｙをメタノール７〇−中の３．４−ジメトキシ−１
，２，５−チアジアゾール−１−オキシド０．７８９の
攪拌溶液に滴下した。該混合物を３時間５°〜１０℃に
維持した後、メタノール２〇−中の４−アミノメチルピ
リジン０．７８１の溶液を５℃にて滴下した。該混合物
を室温にて一夜放置し、ついで蒸発乾固した。残渣をク
ロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノ
ール２０：１）に付し、エタノールから結晶化後、３−
〔４−（Ｎ−プロピル−Ｎ−２−ピリジルアミノ）ブチ
ルアミノ）−４−（４−ピリジルメチルアミノ）−１，
２，５−チアジアゾール−１−オキシド１．１９ｇ（６
０％）を得た。融点１２８°〜１３０℃。

元素分析、Ｃ２０Ｈ２７Ｎ７０　Ｓとして、実測値（矧
：　Ｃ，５８，１９；Ｈ，６，７２；Ｎ、　２３．８７
　：Ｓ、７．９６ 理論値（％：　Ｃ，５８，０９；Ｈ，６，５８；Ｎ、　
２３．７１　；Ｓ、７．７５ 実施例７ １）　　ＤＭＳＯ１５ｄ中の２−（Ｎ−フェニルアミノ
）ピリジン５．０ｙの溶液をＤＭＳＯ２０−中の水素化
す）　ＩＪウム０．７８ｙの懸濁液に加えた。

該混合物を攪拌し、窒素雰囲気下で８５°Ｃにゆっくり
加熱した。水素の発生が止んだ後、該混合物を室温まで
冷却し、ＤＭＳＯ１５−中のＮ−（３−ブロモプロピル
）フタルイミド７．８８ｆの溶液を滴下した。該混合物
を一夜放置し、ついで、水中に注いだ。該水層をＰＨ２
〜４の間の酸性にし、エーテルで抽出した。抽出液を硫
酸マグネシウムで乾燥し、該エーテルを留去し、残渣を
エタノールから結晶化して、Ｎ−［３−（Ｎ−フェニル
−Ｎ−ピリジン−２−イルアミノ）プロピル〕フタルイ
ミド３．６９ｙ（３５％）を得た。融点１０３゜〜１０
５℃。

＋＋）Ｎ−Ｅｌ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−ピリジン−２−
イルアミノ）プロピル〕フタルイミド３．１２および濃
塩酸３０−の混合物を還流下で２１時間加熱した。冷時
フタル酸を戸別し、ｒ液から溶媒を留去した。残渣を水
に溶解し、該溶液をｐａｌにてクロロホルムで抽出した
。ｐＨを水酸化ナトリウムでｐＨ１３まで上げ、該溶液
を再びエーテルで抽出した。該エーテル抽出液を炭酸カ
リウムで乾燥し、該エーテルを留去して油状物の２−〔
Ｎ−（３−アミノプロピル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピ
リジン１．８４ｐを得た。

１）　　０８〜５°Ｃにて、メタノール１〇−中の２−
（Ｎ−Ｃ３−アミノプロピル）−Ｎ−フェニルアミノコ
ピリジン１．ＯＦの溶液をメタノール３〇−中の３．４
−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール−１−オキ
シド０．７１ｙの攪拌懸濁液に滴下した。

該混合物を２時間５°〜１０°Ｃに維持した後、５℃に
て４−アミノメチルピリジン０．７１ｙを滴下した。該
混合物を室温にて一夜放置した。さらに４−アミノメチ
ルピリジン０．５２を加え、該混合物を一夜放置し、つ
いで蒸発乾固した。残渣をクロマドグラフィー（シリカ
ゲル、塩化メチレン／メタノールを４０＝１から２０＝
１に上昇）に付し、エタノールから結晶化後、３−　ｃ
　３−　（Ｎ−フェニル−Ｎ−２−ピリジルアミノ）プ
ロピルアミ／’：］−４−（４−ピリジルメチル）アミ
ノ−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド０．９
　ｆ　（４７％）を得た。融点１３９°〜１４１℃。

元素分析、Ｃ２゜Ｈ２３Ｎ７０　Ｓとして、実測値に）
二Ｇ、　６０．９８　；ｉ−ｉ、　５．３３　；Ｎ、　
２２．５４　；Ｓ、７．３３ 理論値−：Ｃ，６０，９５；Ｈ，５，３５；Ｎ、２２．
６２；Ｓ、７．４０ 実施例８ １）トルエン１０〇−中の水素化ナトリウム０．９２ｙ
および２−（３−アミノプロピルアミノ）ピリジン５ノ
の混合物を初期反応が止まるまで窒素雰囲気下で９０℃
に加熱し、ついで２時間還流した。冷却後、２−ブロモ
ピリジン５．５３ｙを加え、該混合物を還流下で１０時
間加熱した。該混合物を氷／水１０〇−上に注ぎ、ｐＨ
１４にてクロロホルムで抽出し、これらの抽出液を２Ｎ
塩酸で洗浄した。該酸性水溶液をｐＨ９に調整し、エー
テルで抽出し、抽出液を廃棄した。該水層をｐＨ１４に
調整し、エーテルで抽出し、該エーテル抽出液を水で洗
浄し、炭酸カリウムで乾燥し、油状物の３−　（Ｎ、Ｎ
−ジピリジン−２−イルアミノ）プロピルアミン２．９
３ｙ（３９％）を得、さらに精製することなく使用した
。

１１）実施例６ｎｌ）の方法において２−〔Ｎ−（４−
アミノブチル）−Ｎ−プロピルアミノ〕ピリジンに代え
て３−（Ｎ、Ｎ−ジピリジン−２−イルアミノ）プロピ
ルアミン１．０ｙを用い、他の試薬を対応するモル比で
用いて、クロマトグラフィー後（シリカゲル、塩化メチ
レン／メタノール２５：１）、３−［３−（Ｎ、Ｎ−ジ
ピリジン−２−イルアミノ）プロピルアミンヨー４−ピ
リジン−４−イルメチルアミノ−１，２，５−チアジア
ゾール−１−・オキシドを得、それを熱エタノール中の
１．２当量のマレイン酸で処理してマレイン酸塩（エタ
ノールから結晶化）０．５２ＦＣ２２％）を得た。

融点１２７°〜１２９℃。

元素分析・０２１Ｈ２２Ｎ８°Ｓ゛Ｃ４Ｈ４°４とし１
・実測値（％：Ｃ，５４，３１；Ｈ，４，６９；Ｎ、２
０．２１　；Ｓ、５．９３ 理論値（３）：Ｃ，５４，５３：Ｈ，４，７６；Ｎ、２
０．３５　；Ｓ、５．８２ ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　４．０性 成分Ａ（要すれば、二塩基性リン酸カルシウム二水和物
の代わりにラクトースまたは微結晶性セルロースを用い
てもよい）を混合し、ポリビニルピロリドンの濃厚溶液
を添加し、造粒し、乾燥し、乾燥顆粒を篩にかけ；成分
Ｂを該乾燥顆粒に添加し、混合物を５〜．２５〜または
５０〜の遊離塩基を含有する錠剤に打錠することによっ
て前記成分を含有する経口投与用医薬組成物を調製する
。

実施例１０ 注射投与用医薬組成物は、滅菌水中の３−〔３−（Ｎ−
プロピル−Ｎ−２−ピリジルアミノ〕プロピルアミノ：
ｌ］−４−（４−ピリジルメチル）アミノ−１，２，５
−チアジアゾール−１−オキシドの溶液を形成し、１〜
５％ｖｙ／ｗ溶液にすることにより調製する。沖過して
溶液を透明にし、バイアル瓶に充填して、シールし、滅
菌する。好適には、バイアル瓶は該溶液を２ｒｎｅ含有
する。

時計出願人　　スミス・クライン・アンド・フレンテ・
ラボラトリーヌ・リミテッド 代　理　人　弁理士　青　山　　　葆　　ほか２名第１
１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ。４　　　　　　識別記号　　　庁内整
理番号２８５：００）

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、同一または異なつて、
   水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコ
   キシまたはハロゲン；Ｒ＾３は炭素数１〜６のアルキル
   または非置換もしくは置換フェニルまたは非置換もしく
   は置換ピリジル（置換基は、炭素数１〜６のアルキル、
   炭素数１〜６のアルコキシまたはヒドロキシ基またはハ
   ロゲン原子から選ばれる１個またはそれ以上の基）；ａ
   は２〜４；Ｒ＾４は（ＣＨ＿２）＿ｂＲ＾５（式中、ｂ
   は１〜６）およびＲ＾５は非置換もしくは置換フェニル
   （置換基は炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のア
   ルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ（またはそのエステ
   ル）またはスルホンアミド基またはハロゲン原子から選
   ばれる１個またはそれ以上の基）、非置換もしくは置換
   ピリジル（置換基は炭素数１〜６のアルキル、炭素数１
   〜６のアルコキシまたはヒドロキシ基またはハロゲン原
   子から選ばれる１個またはそれ以上の基）または所望に
   より炭素数１〜６のアルキルで置換されたＮ−オキソ−
   ピリジル；およびｒは１または２を意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩。
2. （２）Ｒ＾１およびＲ＾２がともに水素である前記第（
   １）項の化合物。
3. （３）ａが３である前記第（１）項または第（２）項の
   化合物。
4. （４）Ｒ＾３がフェニルまたは炭素数１〜６のアルキル
   である前記第（１）項〜第（３）項のいずれか１つの化
   合物。
5. （５）Ｒ＾３がｎ−プロピルである前記第（４）項の化
   合物。
6. （６）ｂが１である前記第（１）項〜第（５）項のいず
   れか１つの化合物。
7. （７）Ｒ＾５がフェニルまたは４−ピリジルである前記
   第（６）項の化合物。
8. （８）ｒが１である前記第（１）項〜第（７）項のいず
   れか１つの化合物。
9. （９）３−〔３−（Ｎ−プロピル−Ｎ−２ピリジルアミ
   ノ）プロピルアミノ〕−４−ベンジルアミノ−１，２，
   ５−チアジアゾール−１−オキシドである前記第（１）
   項の化合物。
10. （１０）３−〔３−（Ｎ−プロピル−Ｎ−２ピリジルア
    ミノ）プロピルアミノ〕−４−（２−フェニルエチルア
    ミノ）−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシドで
    ある前記第（１）項の化合物。
11. （１１）３−〔３−（Ｎ−プロピル−Ｎ−２ピリジルア
    ミノ）プロピルアミノ〕−４−（３−フェニルプロピル
    アミノ〕−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド
    である前記第（１）項の化合物。
12. （１２）３−〔３−（Ｎ−プロピル−Ｎ−２ピリジルア
    ミノ）プロピルアミノ〕−４−（２−ピリジルメチル）
    アミノ−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシドで
    ある前記第（１）項の化合物。
13. （１３）３−〔３−（Ｎ−プロピル−Ｎ−２ピリジルア
    ミノ）プロピルアミノ〕−４−（４−ピリジルメチル）
    アミノ−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシドで
    ある前記第（１）項の化合物。
14. （１４）３−〔４−（Ｎ−プロピル−Ｎ−２ピリジルア
    ミノ）ブチルアミノ〕−４−（４−ピリジルメチルアミ
    ノ）−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシドであ
    る前記第（１）項の化合物。
15. （１５）３−〔３−（Ｎ−フェニル−Ｎ−２−ピリジル
    アミノ）プロピルアミノ〕−４−（４−ピリジルメチル
    ）アミノ−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド
    である前記第（１）項の化合物。
16. （１６）３−〔３−〔Ｎ，Ｎ−ジピリジン−２−イルア
    ミノ）プロピルアミノ〕−４−（ピリジン−４−イルメ
    チル）アミノ−１，２，５−チアジアゾール−１−オキ
    シドである前記第（１）項の化合物。
17. （１７）式（２）： ▲数式、化学式、表等があります▼（２） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびａは前記と同意
    義である〕 で示される化合物と式（３）： ▲数式、化学式、表等があります▼（３） 〔式中、Ｘはアミンで置換可能な基およびＸ＾１はアミ
    ンまたは式ＮＨＲ＾４（式中、Ｒ＾４は前記と同意義で
    ある）で示される基で置換可能な基を意味する〕で示さ
    れる化合物を反応させ、Ｘ＾１がアミンで置換可能な基
    である場合、式（４）： Ｒ＾４ＮＨ＿２（４） 〔式中、Ｒ＾４は前記と同意義である〕 で示されるアミンと反応させ、ついでＲ＾５がカルボキ
    シル基で置換されたフェニルである場合、所望により、
    該カルボキシル基を医薬上許容される塩またはエステル
    に変換し、Ｒ＾５がカルボキシルエステルで置換された
    フェニルである場合、所望により、該エステルをカルボ
    キシル基に変換し、および、所望により、得られた式（
    １）の化合物を医薬上許容される酸付加塩に変換するこ
    とを特徴とする前記第（１）項〜第（１６）項のいずれ
    か１つの化合物の製造法。
18. （１８）前記第（１）項〜第（１６）項のいずれか１つ
    の化合物および医薬上許容される塩からなることを特徴
    とする医薬組成物。
19. （１９）ヒスタミンＨ＿１−拮抗剤として用いる前記第
    （１）項〜第（１６）項のいずれか１つの化合物。