JP3085708B2 - ピペラジン誘導体 - Google Patents

ピペラジン誘導体

Info

Publication number
JP3085708B2
JP3085708B2 JP03516228A JP51622891A JP3085708B2 JP 3085708 B2 JP3085708 B2 JP 3085708B2 JP 03516228 A JP03516228 A JP 03516228A JP 51622891 A JP51622891 A JP 51622891A JP 3085708 B2 JP3085708 B2 JP 3085708B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
piperazine
methoxyphenyl
pyridyl
ethyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP03516228A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH05502682A (ja
Inventor
ウォード，テレンス・ジェイムズ
ウォーレロウ，グレアム・ジョン
Original Assignee
ジョン・ワイス・アンド・ブラザー・リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ジョン・ワイス・アンド・ブラザー・リミテッド filed Critical ジョン・ワイス・アンド・ブラザー・リミテッド
Publication of JPH05502682A publication Critical patent/JPH05502682A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3085708B2 publication Critical patent/JP3085708B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ピペラジン誘導体、それらの製造方法、使
用、およびそれらを含む薬剤組成物に関する。これらの
新規化合物は、（以下で、さらに詳しく説明するよう
に）５−HTレセプタに結合することによって中枢神経系
に作用し、従って、ヒトや他の哺乳類を治療する医薬品
として使用することができる。
本発明の新規化合物は、一般式： で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される酸
付加塩である。
式（Ｉ）において： Ｗは（CH2）ｍ、CHOHまたはＯ、 ｍは整数１または２の一方、 Ａは所望により１個またはそれ以上の（低級）アルキ
ル基で置換された炭素数１〜３のアルキレン鎖、 Ｒは水素または低級アルキル、 R1およびR2は各々独立してアリール基またはヘテロア
リール基（ただし、R1は所望により置換されたインドリ
ル基ではない）、 R3は水素または低級アルキル、および R4はアリール基またはヘテロアリール基である。
ここで使用する「低級」という用語は、引用された基
が１〜６個の炭素原子を有することを意味する。好まし
くは、このような基は１〜４個の炭素原子を有する。
「低級アルキル基」の例は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチ
ル、ペンチルおよびイソペンチルである。
ここで使用する場合、「アリール」は、所望により１
個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい炭素
数６〜12の芳香族基（例えば、フェニルまたはナフチ
ル）を意味する。例えば、R1またはR2がアリールの場
合、それは所望により１個またはそれ以上の低級アルキ
ル、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルメトキシ）、ハロ
ゲン、ハロ（低級）アルキル（例えば、低級トリフルオ
ロメチル）、ニトロ、アミノ、（低級）アルキルアミ
ノ、ジ（低級）アルキルアミノ、フェニル、ハロフェニ
ル、（低級）アルキルフェニルまたは（低級）アルコキ
シフェニルなどの置換基によって置換されたフェニル基
またはナフチル基でありうる。R4がアリールの場合に
は、それは、例えば、所望により１個またはそれ以上の
上記置換基、および／または、１個またはそれ以上のヒ
ドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル（例えば、ヒド
ロキシメチル）、−CONR5R6（ここで、R5およびR6は、
各々、水素または低級アルキルである）または−NHSO2
（低級）アルキルなどの置換基によって置換されたフェ
ニルまたはナフチルでありうる。好ましくは、アリール
基R4は、そのオルト位に置換基（例えば、低級アルコキ
シ）を有する。特に好ましいR4の例は、ｏ−（低級）ア
ルコキシフェニル（例えば、ｏ−メトキシフェニル）で
ある。
「ヘテロアリール」という用語は、１個またはそれ以
上のヘテロ環原子（例えば、酸素、窒素、硫黄）を含
み、所望により１個またはそれ以上の置換基によって置
換されていてもよい単環式または二環式の芳香族基を意
味する。ヘテロアリール基R1およびR2に対する置換基の
好ましい例は、アリール基R1およびR2に対して上記され
ているものであり、ヘテロアリール基R4に対する置換基
の好ましい例は、アリール基R4に対して上記されている
ものである。ヘテロアリール基は、例えば、11個までの
環原子を含みうる。好ましくは、ヘテロアリール基は５
〜７個の環原子を含む単環式基、または８〜11個の環原
子を含む二環式基である。好ましくは、ヘテロ環は窒素
をヘテロ原子として含み、場合によっては、さらに他の
ヘテロ原子を含んでいてもよい。ヘテロアリール基R1お
よびR2の例は、所望により置換されたピリジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ト
リアゾリルおよびテトラゾリルである。これらの基は環
のヘテロ原子または炭素原子を介して分子の残部に結合
していればよい。
ヘテロアリール基R4の例には、所望により置換された
ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニルま
たはイソキノリニルが含まれる。
好ましい化合物は以下の置換基を別々にまたは組合せ
て有する： （ａ）ＷはCH2、CHOHまたは−Ｏ− （ｂ）Ａ−はCH2− （ｃ）R1はアリール、好ましくはフェニルまたは置換フ
ェニル （ｄ）R2はフェニルまたはピリジル （ｅ）R3は水素 （ｆ）R4はアリール （ｇ）Ｒは水素 本発明の化合物は、公知の出発物質から、あるいは従
来法によって調製しうる出発物質から当該技術分野で公
知の方法によって調製しうる。
本発明の化合物を調製するある方法は、式： で示されるピペラジン誘導体を、基： ろ付与するアルキル化剤でアルキル化することからな
る。アルキル化剤は、例えば、式： ［式中、R1、R2、R3、ＷおよびＡは上記と同意義であ
り、Ｘはハロゲンまたはアルキル−もしくはアリール−
スルホニルオキシ基などの脱離基である］で示される化
合物でありうる。あるいは、アルキル化剤は、式： ［式中、Ｗは（CH2）ｍまたはＯ、およびR2は電子吸引
基、例えば、所望により置換された２−もしくは４−ピ
リジル基、２−もしくは４−ピリミジル基または２−ピ
ラジニル基である］で示される不飽和化合物であっても
よく、式（Ｖ）の化合物を式（II）のピペラジン化合物
とマイケル反応によって反応させる。
また、式（Ｉ）の化合物は、式： ［式中、Ｒ、R1、R2、R3、R4およびＷは上記と同意義で
あり、A1は所望により１個またはそれ以上の（低級）ア
ルキル基によって置換された炭素数１または２のアルキ
レン基である］で示されるアミドの還元反応によって調
製してもよい。この還元反応は、例えば、ヒドリド移動
剤（例えば、ボラン−ジメチルスルフィドまたは水素化
リチウムアルミニウム）を使用して実施すればよい。出
発物質である式（VI）のアミドは、上記式（II）のピペ
ラジン誘導体を、式： で示される酸のアシル化誘導体でアシル化することによ
って調製しうる。アシル化誘導体は、例えば、酸塩化物
でありうる。
R2が環の窒素原子を介して結合したヘテロアリール基
である本発明の化合物は、式R2Hのヘテロ芳香族化合
物、例えば、イミダゾールを、式： ［式中、Ｒ、R1、R2、R3、R4およびＡは上記と同意義で
あり、Ｗは（CH2）ｍまたはＯ、およびＹはハロゲンま
たはアルキル−もしくはアリール−スルホニルオキシ基
などの脱離基である］で示される化合物と反応させるこ
とによって調製すればよい。
本発明の化合物を調製する別の方法は、式： ［式中、Ａ、Ｒ、R1およびR2は上記と同意義であり、Ｗ
は（CH2）ｍまたは、Ｏ、R3は低級アルキルである］で
示される化合物をアリール化またはヘテロアリール化す
ることからなる。
例えば、式（IX）の化合物は、電子吸引基（例えば、
−CHO、シアノ、ニトロ）によって置換されたフルオロ
ベンゼン化合物と反応させればよい。
本発明の化合物を調製する別の方法は、アニオン： を有する化合物を、式： R1CHO （XI a） または R1（CH2）mY （XI b） ［式中、R1およびｍは上記と同意義であり、Ｙはハロゲ
ンなどの脱離基である］で示される化合物と反応させる
ことからなる。アルデヒド（XI a）とアニオンとの反応
はＷがCHOHである本発明の化合物を与えるが、化合物
（XI b）とアニオンとの反応はＷが（CH2）ｍである本
発明の化合物を与える。アニオン（Ｘ）は公知の方法に
よって調製しうる。例えば、R2が電子吸引性のヘテロア
リール基である場合、このアニオンは、化合物： を塩基、例えば、ｎ−ブチルリチウムと反応させること
によって調製すればよい。
ＷがＯである本発明の化合物は、式:R1O-のアニオン
を有する化合物（例えば、式:R1OM［式中、Ｍはアルカ
リ金属である］の化合物）を、式： ［式中、Ａ、Ｒ、R2、R3およびR4は上記と同意義であ
り、Ｙはハロゲンまたはアルキル−もしくはアリール−
スルホニルオキシ基などの脱離基である］で示される化
合物と反応させることによって調製すればよい。
ＷがCH2またはCHOHである本発明の化合物は、ＷがCO
である式（Ｉ）の化合物の還元反応によって調製すれば
よい。
R3が低級アルキルである本発明の化合物は、R3が水素
である本発明の化合物を、強力な塩基（例えば、ブチル
リチウム）およびアルキル化剤（例えば、ヨードメタ
ン）と反応させることによって調製すればよい。
ここで説明した他の方法のいずれかにおいて、基R4上
の置換基、または基R1および／またはR2上の置換基が所
望の置換基以外のものであれば、この置換基は公知の方
法によって所望の置換基に変換しうる。例えば、−CHO
置換基はヒドロキシメチルに還元することができ、ニト
ロ基はアミノ基に還元し、スルホン酸化して−NHSO
2（低級）アルキル置換基を与えることができ、シアノ
基は酸に加水分解し、エステル化するか、あるいはアミ
ドに変換することができる。
上記の方法を実施すると、本発明の化合物は、遊離塩
基の形で、あるいは酸付加塩として得られる。本発明の
化合物が酸付加塩として得られるのであれば、この酸付
加塩の溶液を塩基性化することによって、遊離塩基を得
ることができる。逆に、上記方法の生成物が遊離塩基で
あれば、塩基化合物から酸付加塩を調製する従来の手順
に従って、この遊離塩基を適当な有機溶媒に溶解し、こ
の溶液を酸で処理することによって、酸付加塩、特に薬
学的に許容される酸付加塩を得ることができる。
酸付加塩の例は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、
酒石酸、フマール酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、ギ
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、蓚酸
およびコハク酸などの無機および有機の酸から形成され
るものである。
本発明の化合物は不斉炭素原子を含んでいるので、こ
れらの化合物は様々な立体異性体で存在することができ
る。これらの化合物は、例えば、ラセミ化合物または光
学活性体であり得る。光学活性体は、ラセミ化合物の分
割または不斉合成によって得ることができる。
本発明の化合物は薬理学的活性を有する。特に、それ
らは、５−HTレセプタに結合することによって中枢神経
系に作用する。薬理学的試験では、これらの化合物は特
に５−HT1Aタイプのレセプタに結合することが示されて
いる。一般に、これらの化合物は５−HT1Aタイプのレセ
プタに選択的に結合する。薬理学的試験では、多くのも
のが５−HT1A拮抗体としての活性を示す。これらの化合
物の薬理学的試験は、それら、哺乳類、特にヒトにおけ
る不安やうつ病などの神経精神病学的な疾患の治療に使
用することができることを示している。それらは、降圧
薬として、また、睡眠／覚醒の周期、食行動および／ま
たは性的機能を調節する薬剤としても有用である。
本発明の化合物は、ビィー・エス・アレキサンダー
（B S Alexander）およびエム・ディー・ウッド（M D W
ood）の方法［ジャーナル・オブ・ファーマシィー・ア
ンド・ファーマコロジー（J Pharm Pharmacol）、1988
年、40巻、888−891頁］によって、ラット海馬回膜ホモ
ジネートの５−HT1Aレセプタ結合活性について試験す
る。本発明化合物の代表例である１−（２−メトキシフ
ェニル）−４−［２−（（α−ヒドロキシベンジル）−
２−ピリジル）エチル］ピペラジンのIC50は、この手法
では、20nMであった。
上記の化合物は、ラットにおける８−ヒドロキシ−２
−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−テトラリン（８−OH D
PAT）症候群の拮抗作用を伴う試験で５−HT1Aレセプタ
拮抗活性について試験する。
本発明は、化合物またはその薬学的に許容される酸付
加塩を薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する
薬剤組成物も提供する。当該技術分野で公知のいかなる
好適な担体も、薬剤組成物を調製するのに使用すること
ができる。このような組成物では、担体は一般に、固体
または液体、あるいは固体または液体の混合物である。
固形の組成物には、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤
（例えば、硬質ゼラチンや軟質ゼラチンからなるカプセ
ル剤）、座剤および膣座剤が含まれる。固形担体は、例
えば、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、賦形剤、
滑剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用
する１種またはそれ以上の物質であり得る；それは被包
性物質でもあり得る。散剤では、担体は細かく粉砕され
た固体であり、細かく粉砕された活性成分と混合され
る。錠剤では、活性成分は、必要な圧縮特性を有する担
体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に圧
縮される。好ましくは、散剤および錠剤は99％まで、例
えば0.03％〜99％、好ましくは１〜80％の活性成分を含
有する。好適な担体には、例えば、リン酸カルシウム、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキ
ストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポ
リビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換
樹脂が含まれる。
「圧縮」という用語は、被包性物質を担体として使用
して活性成分を製剤化し、この活性成分を、（場合によ
っては、他の担体を含めて）担体で被包したカプセル
剤、従って、活性成分を担体と共に含有するカプセル剤
を与えることを含むものと意図される。同様に、カシェ
剤も含まれる。
液状の組成物には、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、シ
ロップ剤、エリキシル剤および加圧組成物が含まれる。
活性成分は、例えば、水、有機溶媒、両者の混合物、ま
たは薬学的に許容される油脂などの薬学的に許容される
液状担体に溶解または懸濁することができる。液状担体
は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味
剤、懸濁剤、粘稠化剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤
または浸透圧調節剤などの他の適当な薬剤添加物を含む
ことができる。経口および非経口投与用の液状担体の好
適な例には、水（特に、上記の添加剤、例えば、セルロ
ース誘導体、好ましくはカルボキシルメチルセルロース
ナトリウムの溶液を含む）、アルコール（例えば、グリ
セリンおよびグリコール）およびその誘導体、ならびに
油（例えば、分別化ヤシ油および落花生油）が含まれ
る。さらに、非経口投与では、担体は、オレイン酸エチ
ルやミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルでも
あり得る。滅菌液状担体は非経口投与用の滅菌液状組成
物に使用される。
滅菌液剤または懸濁剤である液状薬剤組成物は、例え
ば、筋肉内注射、腹腔内注射または皮下注射によって利
用することができる。また、無菌液剤は静脈内投与する
こともできる。化合物が経口的に活性である場合には、
液状または固形の組成物のいずれかで経口的に投与する
ことができる。
薬剤組成物は、例えば、錠剤やカプセル剤などの単位
剤形であることが好ましい。このような形態では、組成
物の適当量の活性成分を含む１回服用量に細分割され
る；単位剤形は、包装された組成物、例えば、小包みさ
れた散剤、バイアル、アンプル、予め充填した注射器、
液体を含むカシェ剤などであり得る。単位剤形は、例え
ば、カプセル剤や錠剤自体であるか、あるいは、このよ
うな組成物を適当な数だけ包装したものであってもよ
い。１回服用量の組成物中における活性成分の量は様々
でありうるが、特定の必要性および活性成分の活性によ
って、0.5mg以下から750mg以上に調節される。
以下の実施例によって、本発明を説明する： 実施例１ １−（２−メトキシフェニル）−４−［２−（（α−ヒ
ドロキシ−２−メトキシベンジル）−２−ピリジル）エ
チル］ピペラジン ｎ−ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液）（7.0ml、1
1.2mmol、1.1当量）を、無水THF（20ml）中における１
−（２−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジルエチ
ル）ピペラジン塩基（3.00g、10.1mmol）の溶液に、−6
0℃以下で滴下して添加した。得られた橙赤色の溶液
を、−70℃で、さらに0.25時間撹拌し、次いで無水THF
（2ml）中におけるオルト−アニスアルデヒド（1.5g、1
1.0mmol）の溶液でクエンチした。反応混合物を水（50m
l）中に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２×75ml）で抽出
した。有機抽出物を（食塩水で）洗浄し、（Na2SO4で）
乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ
ー（SiO2:Et2O）に付し、最先Rfのジアステレオマーを
白色発泡体として得た。これをイソプロパノール（20m
l）に溶解し、エタノール性塩化水素で酸性化し、表題
化合物の第１のジアステレオマーを三塩酸塩（227mg）
として得た。m.p.140〜145℃。（実測値:C,57.7;H,6.5;
N,7.8、C26H31N3O3・3HClとして、C,57.5;H,6.3;N,7.7
％）。
後の画分から低Rfのジアステレオマーを得た。これら
の画分を真空中で濃縮して、発泡体を得、イソプロパノ
ール（15ml）に溶解し、エタノール性塩化水素で酸性化
した。塩を徐々に結晶化させ、表題化合物の第２のジア
ステレオマーを三塩酸塩イソプロパノレート（203mg）
として得た。m.p.120〜123℃。（実測値:C,58.1;H,7.0;
N,7.3、C26H31N3O3・3HCl・C3H7OHとして、C,57.8;H,6.
85;N,7.0％）。
実施例２ １−（２−メトキシフェニル）−４−［２−（（α−ヒ
ドロキシベンジル）−２−ピリジル）エチル］ピペラジ
ン ｎ−ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液）（2.2ml、
3.5mmol、1.04当量）を、無水THF（15ml）中における１
−（２−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジルエチ
ル）ピペラジン（1.00g、3.36mmol）の溶液に、−65℃
以下で滴下して添加した。この溶液を、−70℃で、さら
に0.25時間撹拌し、次いで無水THF（2ml）中におけるベ
ンズアルデヒド（0.36g、3.39mmol）の溶液でクエンチ
した。反応混合物を水（25ml）中に注ぎ入れ、ジクロロ
メタン（50ml）で抽出した。有機抽出物を（食塩水で）
洗浄し、（Na2SO4で）乾燥させ、真空中で濃縮して、橙
黄色の油状物（1.1g）を得た。これをクロマトグラフィ
ー（SiO2:Et2O）に付し、表題化合物の二塩酸塩3/4水和
物（0.81g）のジアステレオマーの55:45混合物として得
た。m.p.117〜121℃。（実測値:C,61.3;H,6.7;N,8.55、
C25H29N3O2・2HCl・0.75H2Oとして、C,61.3;H,6.7;N,8.
6％）。
実施例３ １−（２−メトキシフェニル）−４−（２−フェノキシ
−２−フェニルエチル）−ピペラジン （ａ）塩化メチレン（150ml）に懸濁した１−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（9.15g;0.04m）を
ジイソプロピルアミン（14ml）で処理して、透明な溶液
を得た。塩化メチレン（20ml）中におけるα−クロロフ
ェニルアセチルクロライド（6.32ml;0.04m）を、アミン
の氷冷溶液に、20分間にわたって添加した。この混合物
を、冷却下で、さらに45分間撹拌し、次いで周囲温度で
４時間撹拌した。溶液を水で充分に洗浄し、MgSO4上で
乾燥させた。蒸発操作で得られた残渣の１−（２−メト
キシフェニル）−４−（１−オキソ−２−クロロ−２−
フェニルエチルピペラジンは、放置することガラス状に
なる淡褐色の油状物であった。
（ｂ）水素化ナトリウムの80％の油中分散体（1.7g）
を、アルゴン下で、乾燥DMF（100ml）に添加した。フェ
ノール（3.76g;0.04m）を、20分間にわたって添加し、
得られた灰色混合物を、さらに20分間撹拌し、０℃に冷
却した。乾燥DMF（60ml）中における１−（２−メトキ
シフェニル）−４−（１−オキソ−２−クロロ−２−フ
ェニルエチル）ピペラジン（13.8g;0.04m）の溶液を、2
0分間にわたって添加した。この混合物を、約３時間に
わたって60℃に加熱し、次いで60℃で2 1/2時間維持
し、次いで周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を０℃
に冷却し、10mlの砕いた氷で処理し、DMFを真空除去し
た。塩化メチレン中の残渣を、水で充分に洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥した。蒸発操作で得られた油状物
を数日間放置して固化すると、１−（２−メトキシフェ
ニル）−４−（１−オキソ−２−フェノキシ−２−フェ
ニルエチル）ピペラジンが得られた。
（ｃ）乾燥THF（30ml）中における１−（２−メトキシ
フェニル）−４−（１−オキソ−２−フェノキシ−２−
フェニルエチル）ピペラジン（3.77g;0.1m）を、冷THF
（100ml）中における水素化リチウムアルミニウム（1.5
g）に添加し、この混合物を4 1/2時間還流した。一晩撹
拌した後、この混合物を水（5ml）中における添加アン
モニウム（1.56g）で処理した。この混合物を1/2時間撹
拌し、次いで濾過した。固形物を酢酸エチルで洗浄し、
合わせた濾過物を蒸発処理に付し、油状物を得た。これ
をエタノールに溶解し、エーテル性塩化水素で酸性化し
て、表題化合物を二塩酸塩（2.3g）として得た。m.p.19
6〜200℃。（実測値:C,65.0;H,6.7;N,6.0、C25H28N2O2
として、C,65.1;H,6.55;N,6.1％）。
実施例４ １−（２−メトキシフェニル−４−［２−（３−メチル
フェノキシ）−２−フェニルエチル］ピペラジン 表題化合物は、実施例３（ａ）および（ｂ）に類似し
た方法で調製した１−２（メトキシフェニル−４−［１
−オキソ−２−（３−メチルフェノキシ）−２−フェニ
ルエチル］ピペラジンの還元によって、実施例３（ｃ）
の手順に従って得た。生成物は二塩酸塩1/2水和物とし
て得た。m.p.186〜189℃。
実施例５ １−（２−メトキシフェニル）−４−［（２−（４−フ
ルオロベンジル）−２−ピリジル）エチル］ピペラジン ｎ−ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液）（9.00ml、
14.4mmol）を、無水THF（40ml）中における１−（２−
メトキシフェニル）−４−（２−（４−ピリジル）エチ
ルピペラジン（4.010g、13.48mmol）の溶液に、−70℃
で滴下して添加した。この溶液を、−70℃で0.25時間撹
拌し、次いでTHF（10ml）中における４−フルオロベン
ジルクロライド（2.10g、14.52mmol）の溶液を、−50℃
以下で滴下して処理した。この混合物は急速に脱色し、
０℃に加温し、水（20ml）でクエンチし、ジクで）洗浄
し、（Na2SO4で）乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色の
油状物（5.6g）を得た。これをクロマトグラフィー（Si
O2:Et2O）に付し、生成物を非常に淡い黄色の油状物
（4.23g）として得た。
上記塩基（1.535g）の試料をエーテル（30ml）に溶解
し、エーテル性塩化水素で酸性化し、真空中で濃縮し
て、白色の固形物を得た。これを、EtOH−EtOACから再
結晶して、表題化合物を二塩酸塩二水和物として得た。
m.p.133〜136℃。（実測値;C,58.67;H,6.69;N,8.12、C
25H28FN3O・2HCl・2H2Oとして、C,58.37;H,6.66;N,8.17
％）。
実施例６ １−（２−メトキシフェニル）−４−［（２−（４−フ
ルオロベンジル）−２−メチル−２−（２−ピリジル）
エチル］ピペラジン ｎ−ブチルリチウム（9ml、1.6Mヘキサン溶液）の溶
液を、−70℃に維持した乾燥THF（80ml）中における１
−（２−メトキシフェニル）−４−［２−（２−ピリジ
ル）エチル］ピペラジン（4.05g、13.6mmol）の溶液に
滴下して添加した。添加後、溶液を−70℃で、さらに0.
5時間維持し、次いで乾燥THF（20ml）に中における４−
フルオロベンジルクロライド（1.96g、13.6mmol）の溶
液を同じ温度で添加した。−70℃で0.25時間撹拌した
後、さらに9mlのｎ−ブチルリチウムを添加し、0.25時
間後にヨードメタン（1ml）を添加した。反応物の温度
をを周囲温度まで上昇させ、食塩水（25ml）でクエンチ
し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させて蒸
発操作に付し、残渣をシリカ上でのクロマトグラフィー
に付し、1:1ヘキサン−エーテルを溶離剤として使用し
て、表題生成物（1.8g）を得た。この塩基をエタノール
（20ml）に溶解し、エタノール性HClで酸性化し、エー
テルで希釈して、結晶性二塩酸塩（1.5g）を沈殿させ
た。m.p.198〜200℃。
実施例７ （ａ）１−（２−メトキシフェニル）−４−［３−（1H
−イミダゾール−１−イル）−１−オキソ−２−フェニ
ルプロピル］ピペラジン 乾燥ジクロロメタン（30ml）中に懸濁したアトロパ酸
（2.11g、0.014m）を、周囲温度で10分間にわたって、
1,1−カルボニルジイミダゾール（2.31g、0.0142m）で
処理し、30分間撹拌し続けた。２−メトキシフェニルピ
ペラジン（2.76g、0.0143m）を添加し、混合物を16〜20
時間撹拌した。この溶液を水で洗浄し、ジクロロメタン
画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。残渣をドライ
カラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
て、1.46gの生成物を得た。
（ｂ）１−（２−メトキシフェニル）−４−［３−（1H
−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルプロピル］
ピペラジン （ａ）項の上記アミド（4.9g、0.0125m）を、1.0gの
水素化リチウムアルミニウムを使用して、テトラヒドロ
フラン中で還元した。80℃で１時間後、混合物を０〜５
℃に冷却し、（ｉ）水（1ml）；（ii）2N NaOH（2ml）
および（iii）水（1ml）で処理した。得られた混合物の
濾液を蒸発処理に付し、残渣をクロロホルムに溶解し
た。このクロロホルム溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させて、4.3gの油状物を得た。これをドラ
イカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
て、2.0gの純粋な表題化合物塩基を得た。この塩基1.6g
をエタノールに溶解し、エタノール性塩化水素で酸性化
した。蒸発操作で得られた残渣をエタノールから結晶化
して、0.7gの三塩酸塩を得た。m.p.201〜205℃。
実施例８ １−（２−メトキシフェニル）−４−［２−（４−フル
オロベンジル）−２−（４−ピリジル）エチル］ピペラ
ジン １−（２−メトキシフェニル）−４−［２−（４−ピ
リジル）エチル］ピペラジン（5.94g、20mmol）を無水T
HF（70ml）に溶解し、溶液を約−78℃に冷却し、ｎ−ブ
チルリチウム（1.6Mヘキサン溶液、18ml）を少しずつ添
加し、次いで混合物を−70℃以下で１時間撹拌した。ア
ニオンをTHF（3ml）中におけるｐ−フルオロベンジルブ
ロマイド（3.18g、16.8mmol）でクエンチし、水（50m
l）を添加したら、この混合物を室温まで加温した。有
機成分をジクロロメタンで抽出し、次いで食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、真空中で濃縮
した。得られた油状物を、メタノール：クロロホルム
（0:100〜5:95の勾配）を使用してカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、純粋な生成物を得た。油状物
にエタノール性HClを添加すると、表題化合物が三塩酸
塩1.5水和物（1.25g）として得られた。m.p.173〜175
℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213/38 Ｃ０７Ｄ 213/38 233/60 １０１ 233/60 １０１ １０４ １０４ (72)発明者 ウォーレロウ，グレアム・ジョン イギリス、エイチエイ７・２キュージ ー、ミドルセックス、スタンモア、ブレ イスウエイト・ガーデンズ７番 (56)参考文献 特開 平２−225460（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−85277（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 295/08 A61K 31/495 C07D 213/38 C07D 233/60 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： ［式中、Ｗは（CH2）ｍ、CHOHまたはＯ、 ｍは整数１または２の一方、 Ａは所望により１個またはそれ以上の（低級）アルキル
    基で置換された炭素数１〜３のアルキレン鎖、 Ｒは水素または低級アルキル、 R1およびR2は各々独立してアリール基またはヘテロアリ
    ール基 （ただし、R1は所望により置換されたインドリル基では
    ない）、 R3は水素または低級アルキル、および R4はアリール基またはヘテロアリール基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加
    塩。
  2. 【請求項２】R1またはR2が、独立して、その各々が１個
    またはそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
    ゲン、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、（低
    級）アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、フェ
    ニル、ハロフェニル、（低級）アルキルフェニルまたは
    （低級）アルコキシフェニル置換基によって置換されて
    いてもよいフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジ
    ニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリア
    ゾリルまたはテトラゾリルである請求項１記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】１−（２−メトキシフェニル）−４−［２
    −（（α−ヒドロキシ−２−メトキシベンジル）−２−
    ピリジル）エチル］ピペラジン、 １−（２−メトキシフェニル）−４−［（２−（（α−
    ヒドロキシベンジル）−２−ピリジル）エチル］ピペラ
    ジン、 １−（２−メトキシフェニル）−４−（２−フェノキシ
    −２−フェニルエチル）−ピペラジン、 １−（２−メトキシフェニル−４−［２−（３−メチル
    フェノキシ）−２−フェニルエチル］ピペラジン、 １−（２−メトキシフェニル）−４−［（２−（４−フ
    ルオロベンジル）−２−ピリジル）エチル］ピペラジ
    ン、 １−（２−メトキシフェニル）−４−［（２−（４−フ
    ルオロベンジル）−２−メチル−２−（２−ピリジル）
    エチル］ピペラジン、 １−（２−メトキフェニル）−４−［（３−（1H−イミ
    ダゾール−１−イル）−２−フェニルプロピル］ピペラ
    ジン、 １−（２−メトキシフェニル）−４−［（２−（４−フ
    ルオロベンジル）−２−（４−ピリジル）エチル］ピペ
    ラジン、または、 その医薬上許容される酸付加塩である請求項１記載の化
    合物。
JP03516228A 1990-10-03 1991-10-01 ピペラジン誘導体 Expired - Fee Related JP3085708B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9021535.1 1990-10-03
GB909021535A GB9021535D0 (en) 1990-10-03 1990-10-03 Piperazine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH05502682A JPH05502682A (ja) 1993-05-13
JP3085708B2 true JP3085708B2 (ja) 2000-09-11

Family

ID=10683193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP03516228A Expired - Fee Related JP3085708B2 (ja) 1990-10-03 1991-10-01 ピペラジン誘導体

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5346896A (ja)
EP (1) EP0502169B1 (ja)
JP (1) JP3085708B2 (ja)
KR (1) KR100228608B1 (ja)
AT (1) ATE132495T1 (ja)
AU (1) AU645853B2 (ja)
CA (1) CA2070173A1 (ja)
DE (1) DE69116127T2 (ja)
DK (1) DK0502169T3 (ja)
ES (1) ES2081495T3 (ja)
GB (2) GB9021535D0 (ja)
GR (1) GR3018623T3 (ja)
IE (1) IE65378B1 (ja)
NZ (1) NZ240050A (ja)
PT (1) PT99135B (ja)
WO (1) WO1992006082A1 (ja)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2665160A1 (fr) * 1990-07-26 1992-01-31 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de 1-diphenylmethylpiperazine, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
GB9022821D0 (en) * 1990-10-19 1990-12-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9305672D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Wyeth John & Brother Ltd Amide derivatives
GB9306103D0 (en) * 1993-03-24 1993-05-12 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5741800A (en) * 1993-06-22 1998-04-21 Knoll Aktiengesellachaft Azolyl-cyclic amine derivates with immunomodulatory activity
GB9312806D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
FR2707294B1 (fr) * 1993-07-06 1995-09-29 Pf Medicament Nouveaux dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine, leur préparation et leur application en thérapeutique humaine.
US5609849A (en) * 1994-03-11 1997-03-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Serotonin (5-HT1A) receptor ligands and imaging agents
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9411099D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
DE4425144A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
EP0709375B1 (en) * 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
GB9508786D0 (en) 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
UA66370C2 (en) 1997-12-16 2004-05-17 Lilly Co Eli Arylpiperazines having activity to setotonin 1 receptors
KR20010053010A (ko) * 1998-06-30 2001-06-25 이베 사치아키 엔-페닐-엔'-페닐프로필피페라진 유도체 및 그의제조방법
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
CA2488202C (en) * 2002-06-12 2011-03-08 Chemocentryx, Inc. 1-aryl-4-substituted piperazine derivatives for use as ccr1 antagonists for the treatment of inflammation and immune disorders
US20050256130A1 (en) * 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7589199B2 (en) * 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US20040072839A1 (en) * 2002-06-14 2004-04-15 Amedeo Leonardi 1-Phenylalkylpiperazines
ITMI20021327A1 (it) * 2002-06-14 2003-12-15 Recordati Chem Pharm Nuove ossialchilpiperazine
US7071197B2 (en) 2002-06-14 2006-07-04 Recordati S.A. N,N-disubstituted diazocycloalkanes
US7419980B2 (en) * 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US7435831B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
JP4845873B2 (ja) * 2004-03-03 2011-12-28 ケモセントリックス インコーポレーティッド 二環式および架橋した窒素複素環

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4080453A (en) * 1975-03-12 1978-03-21 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 1-Substituted-4-(1,2-diphenylethyl)piperazine derivatives and compositions containing the same
CA1162540A (en) * 1980-12-24 1984-02-21 Ikutaro Saji Imidazolylpropanol compounds and their acid addition salts, and production and use thereof
IT1214597B (it) * 1985-04-15 1990-01-18 Rorer Italiana Spa Derivati dell'imidazolo adattivita' antimicotica, procedimento ed intermedi per laloro preparazione e composizioni che li contengono.
GB8729083D0 (en) * 1987-12-12 1988-01-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
FR2642758B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Esteve Labor Dr Derives de pyrimidine,2-(4-((alpha)-heteroaryl-(alpha) aryl-((alpha)-alkyl)-methoxy)-butyl)-1-piperazinyl), avec activite serotoninergique
GB9021453D0 (en) * 1990-10-03 1990-11-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NZ240050A (en) 1993-02-25
DK0502169T3 (da) 1996-02-05
CA2070173A1 (en) 1992-04-04
KR100228608B1 (ko) 1999-11-01
JPH05502682A (ja) 1993-05-13
IE913472A1 (en) 1992-04-08
GB2248449A (en) 1992-04-08
GB2248449B (en) 1994-06-15
US5346896A (en) 1994-09-13
EP0502169B1 (en) 1996-01-03
AU645853B2 (en) 1994-01-27
PT99135B (pt) 1999-03-31
PT99135A (pt) 1992-08-31
AU8654491A (en) 1992-04-28
DE69116127D1 (de) 1996-02-15
DE69116127T2 (de) 1996-05-15
ES2081495T3 (es) 1996-03-16
KR927003557A (ko) 1992-12-18
WO1992006082A1 (en) 1992-04-16
IE65378B1 (en) 1995-10-18
ATE132495T1 (de) 1996-01-15
GB9021535D0 (en) 1990-11-14
EP0502169A1 (en) 1992-09-09
GB9120849D0 (en) 1991-11-13
GR3018623T3 (en) 1996-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3085708B2 (ja) ピペラジン誘導体
JP5411734B2 (ja) １−４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル−４−（２−カルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン塩酸塩の多形相
JP2786480B2 (ja) １―インドリルアルキル―４―（置換ピリジニル）ピペラジン
KR100303737B1 (ko) 피페라진유도체
JP2001500142A (ja) Ｄ４受容体選択性を有するピペラジン誘導体
JP3064418B2 (ja) 中枢神経系剤としての置換ピペラジン
JP3047470B2 (ja) 中枢神経系剤としての置換されたテトラヒドロピリジンおよびヒドロキシピペリジン
JPH04257570A (ja) ピペラジン誘導体
NZ519692A (en) Phenylpiperazinyl, -piperidinyl or -tetrahydropyridinyl derivatives
KR20010015787A (ko) 테트라히드로피리도피리미디논의 제3 위치 치환 유도체,그의 제조 방법 및 용도
JP2001512111A (ja) 下部尿路に作用するピペラジン誘導体
JPH08508031A (ja) ５‐ｈｔ１ａリガンドとしてのアミド誘導体
JPH08501287A (ja) アミド誘導体
JPH08507779A (ja) ５‐ｈｔ１ａリガンドとしてのアミド誘導体
JP2004514709A (ja) ヒスタミンｈ１およびｈ３の二重アゴニストまたは二重アンタゴニストとしての置換イミダゾール
JP3012048B2 (ja) ピペラジン誘導体
JPH0377191B2 (ja)
FR2643373A1 (fr) Nouveaux derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP3786985B2 (ja) ピロリジノン誘導体
MXPA00002601A (en) 3-substituted tetrahydropyridopyrimidinone derivatives, method for producing the same, and their use

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees