PT99135B - Processo para a preparacao de derivados de piperazina - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE PIPERAZINA
MEMÓRIA DESCRITIVA
RESUMO
O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de compostos de fórmula XCR3
2^
R
N N e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, em que W ê (CH2)m, CHOH ou 0, m é um dos inteiros 1 ou 2, A é uma cadeia alquileno de 1 a 3 ãtomos de carbono opcionalmente substituídos por um ou mias grupos alquilo inferiores, R é hidrogénio
2 ou alquilo inferior, R e R são cada um, mdependentemente, radicais arilo ou heteroarilo com a condição de que R não seja . . 3 um radical indole opcionalmente substituído, R e hidrogénio ou
-2. . 4 alquilo inferior e R é um radical arilo ou heteroanlo. Estes compostos podem ser preparados por redução de uma amida de fórmula
\ 3 1 / ' \ a
CR -A CO N N-R‘ >
2 3 4 » , em que Rz R , R , R , R e W são como anteriormente definidos e A1 é um radical alquileno de 1 ou 2 átomos de carbono opcionalmente substituídos por um ou mais grupos alquil(inferior) e são agentes de ligação a 5-HT1A podendo ser utilizados, por exemplo, no tratamento de perturbações SNC tais como a ansiedade.
Este invento diz respeito a derivados de piperazina, a processos para a sua preparação, à sua utilização e a composições farmacêuticas que as contém. Os novos compostos actuam sobre o sistema nervoso central por ligação a receptores 5-HT (como completamente explicado seguidamente) e por essa razão podem ser utilizados como medicamentos para o tratamento de humanos e outros mamíferos.
Os novos compostos do invento são os de fórmula geral \ 3 <
CR -A-N N-R'
2Z \_/ (I) e seus sais de adiçao de ácido.
Na fórmula (I):
W é (CH ) , CHOH ou O, m é um dos inteiros 1 ou 2,
A é uma cadeia alquileno de 1 a 3 átomso de carbono opcionalmente substituídos por um ou mais grupos alquil (inferior),
R é hidrogénio ou alquilo inferior,
R e R são cada um, índependentemente, radicais arilo ou heteroarilo com a condição de que R não seja um radical indolilo opcionalmente substituído.
, ...
R é hidrogénio ou alquilo inferior e
R é um radical arilo ou heteroarilo.
termo inferior” como aqui utilizado significa que o radical referido contém la 6 átomos de carbono. De preferência tais radicais contém 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de radicais alquilo inferior são metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo e isopentilo.
Quando aqui utilizados arilo significa um radical aromático contendo 6 a 12 átomos de carbono (por exemplo fenilo ou naftilo) os quais opcionalmente podem ser substituídos por um 1 2 ou mais substituintes. Por exemplo, quando R ou R e arilo pode ser um radical fenilo ou naftilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes alquilo inferior, alcoxi inferior (por exemplo metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropilmetoxi), halogénio, halo alquilo(inferior), (por exemplo trifluorometilo), nitro, amino, alquilamino(inferior), di-alquil(inferior)amino, fenilo, halofenilo, alquil(inferior)fenilo ou alcoxi(inferior) . 4 fenilo. Quando R é arilo pode ser, por exemplo, um radical fenilo ou naftilo opcionalmente substituído por um ou mais dos susbtituintes referidos anteriormente e/ou por um ou mais substituintes hidroxi, hidroxi alquil(inferior) (por exemplo hidroxi5 6 5 6 . .
metilo), -CONR R (em que R e R são cada um hidrogénio ou alquilo inferior) ou -NHS09 alquil(inferior). De preferência o . . 4 2 .
radical arilo R contem um substituinte (por exemplo alcoxi inferior) na posição orto. Um exemplo particuiarmente preferido . , de R e o-alcoxi(inferior)fenilo (por exemplo o-metoxifenilo).
termo heteroarilo” refere-se a um radical mono ou bicíclico aromático contendo um ou mais hetero átomos de anel (por exemplo oxigénio, azoto, enxofre) e os quais podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes. Exemplos . . . . . . 1 2 preferidos de substituintes para os radicais heteroarilo R e R . . . . 1 2 são dados anteriormente para os radicais arilo R e R enquanto exemplos preferidos de substiutintes para o radical heteroarilo
..4.
R são dados anteriormente para o radical arilo R . 0 radical heteroarilo pode por exemplo conter até 11 átomos de anel.
De preferência o radical heteroarilo é um radical monocíclico contendo 5 a 7 átomos de anel ou um radical bicíclico contendo 8a 11 átomos de anel. De preferência o anel hetero contém um hetero átomo de azoto com ou sem hetero átomos adicionais. Exemplos de grupos heteroarilo R e R são opcionalmente substituídos por piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo e tetrazolilo. Estes grupos podem ser ligados ao restante da molécula por via de um heteroátomo do anel ou um de C do anel.
. ....
Exemplos do grupo heteroarilo R incluem piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo ou isoquinolinilo opcionalmente substituídos.
Compostos preferidos têm as seguintes substituintes ou independentemente ou em combinação: (a) W é CH2, CHOH ou -O(b) A é -CH 1 (c) R é arilo, de preferência fenilo ou fenilo substituído . .
(d) R é fenilo ou piridilo . , .
(e) R e hidrogénio (f) R4 é arilo (g) R é hidrogénio
Os compostos do invento podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica a partir de materiais conhecidos ou materiais de partida que podem ser preparados por métodos convencionais.
Um método de preparação dos compostos do invento compreende a alquilação de um derivado de piperazina de fórmula
N-R (II) com um agente de alquilação fornecendo o grupo
R1 \
k 3
CR -A (III)
O agente de alquilaçao pode ser, por exemplo, um composto de fórmula
CR -A-X (IV)
3 . .
em que R , R , R , W e A são como anteriormente definidos e X e um grupo dissociável tal como halogénio ou um grupo alquil- ou aril-sulfoniloxi, Alternativamente o agente de alquilação pode ser um composto insaturado de fórmula (V) \
w \ 2 C=CH (em que W e (CH2)m ou O e R e um grupo removedor de electrões por exemplo um grupo 2- ou 4- piridilo, 2- ou 4- pirimidilo ou 2pirazinilo opcionalmente substituído) e o composto de fórmula (V) é feito reagir com o composto piperazina de fórmula (II) por meio da reacção Michael.
Os compostos de fórmula (I) podem também ser preparados por redução de uma amida de fórmula
(VI) em que R, R1, R2, R3, R4 e W são como anteriormente definidos e A1 é um radical alquileno de 1 ou 2 átomos de carbono opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquil(inferior). A redução pode, por exemplo, ser efectuada com um agente de transferência hidreto por exemplo borano-dimetilssulfureto ou hidreto de alumínio e lítio. A amida de partida de fórmula (VI) pode ser feita acilando um derivado de piperazina de fórmula (II) anterior com um derivado de acilação de um ácido de fórmula (VII)
CR^A^COOH R
O derivado de acilação pode ser, por exemplo, o cloreto ácido.·
Os compostos do invento no qual R e um grupo heteroarilo ligado por via de um átomo de N do anel pode ser preparado fazendo reagir um composto heteroaromático de fórmula R H por exemplo imidazole com, um composto de fórmula
R1-W.CHYR3.-A- N /~K \_y
N-R (VIII)
3 4 - . .
em que R, R , R , R e A sao como anteriormente definidos, W e (cH2)m ou 0 e Y é um grupo dissociável tal como halogénio ou um grupo alquil- ou aril- sulfoniloxi.
Um método alternativo de preparação dos compostos do invento compreende a arilação ou heteroarilação de um composto de fórmula
\ 3
CR .A Ν ?/
NH (IX)
2 en que A, R, R e R são como anteriormente definidos, W e (CH2)m ou 0 e R3 é um alquilo inferior.
Por exemplo o composto de fórmula (IX) pode ser feito reagir com um composto fluorobenzeno o qual é substituído por um grupo removedor de electrões (por exemplo -CHO, ciano, nitro).
Outro método de preparação dos compostos do invento ccpreende a reacção de um composto tendo o anião
ccm um composto R1CHO de fórmula (Xla) ou
R1(CH2)niY (Xlb)
... em que Rem são como anteriormente definidos e Y e um grupo disociável tal como halogénio. As reacções do aldeído (Xla) com o anião dá um composto do invento no qual W é CHOH enquanto a reacção do composto (Xlb) com o anião dã um composto do invento no qual W é (CH ) . O anião (X) pode ser preparado por métodos « ϊϊΐ 2 conhecidos. Por exemplo quando R é um radical heteroarilo removedor de electrões o anião pode ser preparado fazendo reagir o composto
CH- A-N /ΤΛ
N-R (XIII com uma base por exemplo n-butil lítio.
Compostos do invento em que W é O podem ser preprados fazendo reagir um composto tendo o anião de fórmula R^O (por exemplo um composto de fórmula R1O M em que M é um metal alcalino) com um composto de fórmula
R2CHYR3 A N
N-R (XIII)
3 4 . . .
em que A, R, R , R e R são como anteriormente definidos, e Y é um grupo dissociável tal como o halogénio ou um grupo alquil- ou aril-sulfoniloxi.
Compostos do invento em que W é CH ou CHOH pode ser preparado por redução de um composto de fórmula (I) na qual W é CO.
. 3 ...
Compostos do invento em que R e alquilo inferior podem 3 ser preparados fazendo reagir um composto do invento no qual R e hidrogénio com uma base forte (por exemplo butilítio) e com um agente de alquilação (por exemplo iodometano).
Se em qualquer dos outros processos aqui
1 no grupo R ou no grupo R e/ou mencionados,
R não e o substituinte substituinte um substituinte no grupo R* ou no grupo R requerido o substituinte pode ser convertido no desejado por métodos conhecidos. Por exemplo, um -CHO pode ser reduzido a hidroximetilo, um grupo nitro pode ser reduzido a um grupo amino o qual pode ser sulfonado para dar um substituinte -NHSO^ alquil(inferior), um grupo ciano pode ser hidrolizado num ãcido o qual pode ser esterificado ou convertido numa amida..
Os processos anteriormente descritos pode ser efectuados para dar um composto do invento na forma de uma base livre ou como um sal de adição de ácido. Se o composto do invento é obtido como um sal de adição de ácido, a base livre pode ser obtida basifiçando uma solução do sal de adição de ácido. Recíprocamente, se o produto do processo é uma base livre um sal de adição de ácido, particularmente um sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável, pode ser obtido dissolvendo a base livre num solvente orgânico adequado e tratando a solução com um ácido, de
*· acordo com processos convencionais para a preparação de sais de adição de ãcido a partir de compostos base.
Exemplos de sais de adição de ácido são os que são formados a partir de ácidos orgânicos, tais como ácidos sulfúrico, clorídrico, brimídrico, fosfórico, tartárico, fumárico, maleico, cítrico, acético, formico, metanossulfõnico, p-toluenossulfónico, oxálico e sucínico.
Os compostos do invento contém um átomos de carbono assimétrico, de maneira que os compostos podem existir em diferentes formas estereoisoméricas. Os compostos podem ser por exemplo, racematos ou formas opticamente activas. As formas opticamente activas podem ser obtidas por resolução dos racematos ou por síntese assimétrica.
Os compostos do presente invento possuem actividade farmacológica. Em particular, eles actuam no sistema nervoso central por ligação aos receptores 5-HT. Nos testes farmacológicos mostrou-se que os compostos particularmente se ligam aos receptores do tipo 5-HT . Em geral, os compostos ligam-se _Lr\ selectivamente a receptores do tipo 5-HT^. Muita actividade é exibida como antagonistas 5-HT^ em testes farmacológicos. Os testes farmacológicos dos compostos indicam que podem ser utilizados para o tratamento de perturbações neuro-psiquiatricas, tais como ansiedade e depressão em mamíferos, particularmente em humanos. Também podem ser úteis como hipotensivos e como agentes regladores do ciclo sono/acordar, comportamento de alimentação e/ou função sexual.
Os compostos do invento são testados para actividade de ligação de receptores 5-HTia no homogenato de membrana do
hipocampo da ratazana pelo método de B S Alexander and M Dm Wood, J Pharm Pharmacol, 1988, 40, 888-891.
1-(2-Metoxifenil)-4-[2-((α-hidroxibenzil)-2-piridil)etil]pierazina, um composto representativo do invento, tinha um ICj-θ de 20nM neste processo.
I
Os compostos são testados para a actividade de antagonismo do receptor 5-HT^^ num teste envolvendo o antagonismo de 8-hidroxi-2-(di-n-propilamino)-tetralin (8-OH DPAT) sindroma na ratazana.
O invento também fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto ou um seu sal de adição de ãcido em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. Qualquer veiculo adequado conhecido na técnica pode ser utilizado para preparar a composição farmacêutica. Numa tal composição, o veículo é geralmente um sólido ou líquido ou uma mistura de um sólido e de um líquido.
Composições de forma sólida incluem pós, grânulos, comprimidos, cápsulas (por exemplo cápsulas de gelatina dura e mole), supositórios e pessários. Um veículo sólido pode ser, por exemplo, uma ou mais substâncias que podem também actuar como agentes de gosto, lubricantes, solubilizadores, agentes de suspensão, enchedores, ligantes, auxiliares de. compressão, ligantes ou agentes de desintegração de comprimidos; também pode ser ura material de encapsulamento. Nos pós o veículo é um sólido finamente dividido o qual forma uma mistura com o ingrediente activo finamente dividido. Nos comprimidos o ingrediente activo é misturado com um veículo tendo as propriedades de compressão necessárias em proporções adequadas e compactados na forma e tamanho desejado. Os pós e comprimidos de preferência contém até
99%, por exemplo desde 0,03 até 99%. de preferência 1 até 80% do ingrediente activo. Veículos sólidos adequados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estereato de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, polivinilpirrolidina, ceras de baixo ponto de fusão e resinas de permutação iónica.
termo composição prentende incluir a formulação de um ingrediente activo com material de encapsulação como veículo para dar uma cápsula na qual o ingrediente activo (com ou sem outros veículos) é circundado pelo veículo, o qual está deste modo com ele associado. As cápsulas estão igualmente incluídas.
Composições em forma líquida incluem, por exemplo, soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires e composições pressurizadas. Este ingrediente activo, por exemplo, pode ser dissolvido ou suspenso num veículo líquido farmaceuticamente aceitável tal como a água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos ou óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis. O veículo líquido pode conter outros aditivos farmacêuticos adequados tal como solubilizadores, emulsionantes, tampões, preservativos, adoçantes, aromatizantes, agentes de suspensão, corantes, agentes reguladores de viscosidade, estabilizadores ou osmo-reguladores. Exemplos adequados de veículos líquidos para administração oral e parenteral inclui a água (contendo partícularmente aditivos como anteriormente, por exemplo derivados de celulose, de preferência solução de carboximetilo celulose de sódio, alcoóis, poe exemplo glicerol e glicóis) e os seus derivados, e óleos (por exemplo óleo de coco e óleo de araquis). Para administração parenteral o veículo também pode ser um éster oleoso tal como oleato de etilo e miristato de isopropilo. Veículos líquidos esteréis são utilizados em líquido estéril a partir de composições para administração parenteral.
Composições farmacêuticas líquidas que são soluções estéreis ou suspensões pode ser utilizadas por, por exemplo, injecção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. Soluções estéreis também podem ser administradas intravenosamente. Quando o composto é activo oralmente pode ser administrado oralmente quer em forma de composição líquida quer em forma de composição sólida.
De preferência a composição farmacêutica está em forma de dosagem unitária por exemplo os comprimidos ou cápsulas. Em tal forma, a composição é sub-dividida dose unitária contendo quantidades apropriadas do ingrediente activo; as formas de dosagem unitária podem ser composição embalada, por exemplo pós empacotados, frascos, ampolas, seringas pré-enchidas ou saquetas contendo líquido. A dosagem unitária pode ser, por exemplo, uma cápsula ou o próprio comprimido, ou pode ser o número apropriado de qualquer de tais composições em forma de embalagem. A quantidade do ingrediente activo em dose unitária da composição pode variar ou ser ajustada a partir de 0,5 mg ou menos até 750 mg ou mais, de acordo com a particular necessidade e com actividade do ingrediente activo.
Os seguintes exemplos ilustram o invento:
EXEMPLO 1
1-(2-Metoxifenil)—4— Γ 2—((a-hidroxi-2-metoxibenzil)-2-piridil)etillpiperazina n-Butil-lítio (solução em hexano a 1,6 M) (7,0 ml, 11,2 mmol, 1,1 equiv.) foi adicionado gota a gota a abaixo de -60°c a uma solução de base 1-(2-metoxifenil)-4-(2-piridiletil)piperazina (3,00 g, 10,1 mmol) em THF anidro (20 ml). A solução
-16laranja-vermelha resultante foi agitada durante 0,25 horas adicionais a -70°C depois foi temperada com uma solução de orto-anisaldeído (1,5 g, 11,0 mmol) em THF anidro (2 ml). A mistura de reacção foi deitada em ãgua (50 ml e extraída com diclorometano (2 x 75 ml). 0 extracto orgânico foi lavado (salmoura) , seco (Na^SO^) e concentrado no vácuo. O resíduo foi sujeito a cromatografia (SiO^iEt^O) para dar o primeiro R^ disatereoisómero como uma espuma branca a gual foi dissolvida em isopropanol (20 ml) e acidificada com cloreto de hidrogénio etanõlico para conseguir o primeiro diastereoisómero do composto em título tal como o trihidrocloreto (227 mg), p.f. 140-145°C.
(encontrado: C, 57,7; H, 6,5; N, 7,8 C„rH„.No0_.3HC1 requer ζ o 31 -3 -3
C,57,5; H, 6,3; N, 7,7%.
O diastereoisómero de R^ baixo foi obtido de fracções posteriores que foram concentradas em vácuo para dar uma espuma branca, dissolvidas em isopropanol (15 ml), e acidificadas com cloreto de hidrogénio etanólico. 0 sal cristalizou lentamente para conseguir o segundo diastereoisómero do composto em título isopropanolato trhidrocloreto (203 mg), p.f. 120-123°C (encontrado: C, 58,1; H, 7,0; N, 7,3.
C26H31N3°3 3HC1· C3H7°H requer C, 57,8; H, 6,85; N, 7,0%).
-17EXEMPLO 2 l-(2-Metoxifenil)-4-Γ(2-f(g-hidroxibenzil)-2-piridil)etillpiperaziria
n-Butil-lítio (solução em hexano) (2,2 ml, 3,5 mmol), 1,04 equiv.) foi adicionado gota a gota a abaixo de -65°C a uma solução de 1-(2-metoxifenil)-4-(2-piridiletil) piperazina (1,00 g, 3,36 mmol) em THF anidro (15 ml). A solução foi agitada durante 0,25 horas adicionais a -70 °C depois foi temperada com uma solução de benzaldeído (0,36 g, 3,39 mmol) em THF anidro (2 ml). A mistura de reacção foi deitada em ãgua (25 ml) e foi extraída com diclorometano (50 ml). 0 extracto orgânico foi lavado (salmoura), seco (Na^SO^), e concentrado em vácuo para conseguir um óleo laranja-amarelo (1,1 g). Este foi sujeito a cromatografia (SiC>2: Et2O) para dar o composto dihidrocloreto em titulo, três quartos hidrato (81 g) como uma mistura 55:45 de diastereoisómeros, p.f. 117-121°C (encontrado: C, 61,3; H, 6,7; N, 8,55 .
C25H29N3°2-2HC1· O75H2° requer C,61,3; H, 6,7; N, 8,6%).
EXEMPLO 3
1-f2-metoxifenil)-4-(2-fenoxi-2-feniletil)-piperazina
a) Hidrocloreto de 1-(2-metoxifenil)piperazina (9,15 g; 0,04 m) suspenso em cloreto de metileno (150 ml) foi tratado com diisopropilamina (14 ml) para dar uma solução de cloreto de aclorofenilacetilo clara (6,32 ml, 0,04 m) em cloreto de metileno (20 ml), foi adicionado à solução gelada de aminas durante 20 minutos. A mistura foi agitada fria durante 45 minutos
X
-18adicionais, depois à temperatura ambiente durante 4 horas. A solução foi bem lavada com ãgua e seca sobre MgSO^. 0 resíduo de 1-(2-metoxifenil)-4-(l-oxo-2-cloro-2-feniletilo) piperazina em evaporação era um óleo castanho claro que se tornou um vidro com repouso.
I
b) Hidreto de sódio 80% dispersão em óleo (1,7 g) foi adicionado a DMF seco (100 ml) sob argon. Foi adicionado fenol (3,76 g; 0,04 m) durante 20 minutos e a mistura cinzenta resultante foi agitada durante 20 minutos adicionais e arrefecida para 0°C. Uma solução de 1-(2-metoxifenil)-4-(l-oxo-2-cloro-2-feniletil) piperazina (13,8 g; 0,04 m) em DMF seco (60 ml) foi adicionada durante 20 minutos. A mistura foi aquecida a 60°C durante um período de cerca de 3 horas e depois foi mantida a 60°C durante 2 1/2 horas e depois foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi arrefecida para 0°C, tratada com 10 ml de gelo partido e a DMF foi aspirada. 0 resíduo, em cloreto de metileno, foi bem lavado com água e foi seco sobre sulfato de magnésio. 0 óleo resultante por evaporação, solidificou repousando durante alguns dias para dar 1-(2-metoxifenil)-4-(l-oxo-2-fenoxi-2-feniletil)piperazina.
c) 1-(2-Metoxifenil)-4-(l-oxo-2-fenoxi-2-feniletil)piperazina (3,77 g; 0,1 m) em THF seco (30 ml) foi adicionado a hidreto de alumínio de lítio (1,5 g) em THF frio (100 ml) e a mistura foi refluxada durante 4 1/2 horas. Depois de repousar durante a noite a mistura foi tratada com cloreto de amónio (1,56 g) em ãgua (5 ml). A mistura foi agitada durante 1/2 hora e depois foi filtrada. 0 sólio foi lavado com acetato de etilo e os filtrados combinados foram evaporados para dar um óleo que foi dissolvido em etanol e acidificado com cloreto de hidrogénio etéreo para dar o composto em título como o dihidrocloreto (2,3 g), p.f. 196-200°C *
-19(encontrado: C, 65,0; H, 6,7; N, 6,0 C25H28N2°2· requer C,65,l; H, 6,55; N, 6,1%).
EXEMPLO 4
1-(2-Metoxifenil-4-r2-f3-metilfenoxi)-2-feniletillpiperazina
O composto em título foi obtido seguindo o processo do Exemplo 3(c) por redução de 1-2-(metoxifenil-4-[l-oxo-2-(3-metilefnoxi)-2-feniletil]piperazina o qual foi preparado de uma maneira semelhante à do Exemplo 3(a) e (b) . O produto foi obtido como o .dihidrocloreto, 1/2 hidrato, p.f. 186-189°C.
EXEMPLO 5
1-(2-Metoxifenil)—4— Γ f2-(4-fluorobenzil) -2-piridil)etillpiperazina n-butilítio (solução a 1,6M em hexano) (9,00 ml, 14,4 mmol) foi adicionado gota a gota a -70°C a uma solução de l—(2— -metoxifenil)-4-(2-(4-piridil)etilpiperazina (4,010 g, 13,48 mmol) em THF anidro (40 ml). A solução foi agiatada dutante 0,25 horas a -70°C depois foi tratada gota a gota com uma solução de cloreto de 4-fluorobenzilo (2,10 g, 14,52 mmol) em THF (10 ml) a abaixo de -50°C. A mistura foi rapidamente descolorada e foi deixada aquecer até 0°C, temperada com água (20 ml), e extraída com diclorometano (1 x 75 ml, 2 x 25 ml). O extracto foi lavado (salmoura; 20 ml), seco (Na2SO4), e concentrado in vacuo para dar um óleo castanho (5,6 g). Este foi sujeito a cromatografia (Sio : Et2<3) para conseguir o produto como um õleo muito pálido (4,23 g) ·
Uma amostra da base (1,535 g) foi dissolvida em éter (30 ml), acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo, e concentrada in vacuo para dar um sólido branco. Esta foi recristalizada a partir de EtOH - EtOAC para conseguir o composto em título assim como o dihidrato de dihidrocloreto, p.f. 133-136°C.
(encontrado: C, 58,67; H, 6,69; N, 8,12 C25H28FN3°’2H2°‘ requer C, 58,37; H, 6,66; N, 8,17%).
EXEMPLO 6
1-(2-Metoxifenil)-4-Γ(2 - (4-fluorobenzil) -2-meti1-2-(2-piridil)etilloiperazina
Uma solução de n-butilítio (9 ml, solução a 1,6M em hexano) foi adicionada gota a gota a uma solução de l-(2-metoxifenil)-4-[2-(2-piridil)etiljpiperazina (4,05 g, 13,6 mmol) em THF seco (80 ml) mantida a -70°C. Depois da adição a solução foi mantida a -70°C durante 0,5 h adicionais e depois foi adicionada uma solução de cloreto de 4-fluorobenzilo (1,96 g, 13,6 g) em THF seco (20 ml) à mesma temperatura. Depois da agitação a -70°C durante 0,25 horas 9 ml adicionais de n-butilítio foi adicionado seguido 0,25 horas mais tarde por iodometano (1 ml). A reacção foi deixada subir até à temperatura ambiente, foi temperada com salmoura (25 ml) e foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca, evaporada e o resíduo foi cromatografado em silica utilizando 1:1 hexano-êter como eluente para dar o produto em título 81,8 g). A base foi dissolvida em etanol (20 ml) e acidificada com HCl-etanólico e foi diluído com éter para precipitar o dihidrocloreto cristalino (1,5 g), p.f. 198-200°C.
EXEMPLO Ί (a)1-(2-Metoxifenilo)-4-Γ3-flH-imidazol-l-il)-l-oxo-2-fenilpropillpiperazina
Ácido, atrópico (2,11 g, 0,014 m) foi suspenso em diclorometano seco (30 ml) foi tratado com diimidazole 1,1-carbonil (2,31 g, 0,0142 m) durante 10 minutos à temperatura ambiente e a agitação continuou durante 30 minutos. foi adicionado 2-metoxifenilpiperazina (2,76 g, 0,0143 m) e a mistura foi agitada durante 16-20 horas A solução foi lavada com ãgua e a fracção diclrometano foi seca sobre sulfato de magnésio. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash de coluna seca para dar 1,46 g do produto.
b)1-(2-Metoxifenil)-4-Γ3-(lH-imidazol-l-il)-2-fenilpropillpiperazina
A amida anterior da parte (a) (4,9 g, 0,125 m) foi reduzida em tetrahidrofurano utilizando 1,0 g de hidreto de alumínio e lítio. Depois de 1 hora a 80°C a mistura foi arrefecida a 0-5°C e tratada com (i) água (1 ml); (ii) NaOH a 2N (2 ml) e (iii) ãgua (1 ml). O filtrado da mistura resultante foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio. A solução de clorofórmio foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio para dar 4,3 g de um óleo que foi purificado por cromatografia flash de coluna seca para dar 2,0 g de base do composto em título puro. 1,6 g desta base foi dissolvida em etanol e acidificado com cloreto de hidrogénio etanólico. 0 resíduo foi cristalizado em evaporação a partir do etanol para dar 0,7 g do sal trihidrocloreto, p.f. 201-205°C.
EXEMPLO 8
1-(2-Metofenoxi)-4-Γ2-(4-fluorobenzil)-2-(4-piridil)etillpiperazina
1-(2-metoxifenil)-4-[2-(4-piridil)etil]piperazina (5,94 g, 20 mmol) foi dissolvido em THF anidro (70 ml) e a solução foi arrefecida até cerca de -78°C, n-Butilítio (solução a 1,6M em hexano, 18 ml) foi adicionado em porções, depois a mistura foi agitada durante 1 hora, a abaixo de -70°C. O anião foi temperado com brometo de p-fluorobenzilo (3,18 g, 16,8 mmol) em THF (3 ml) e a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente quando foi adicionada água (50 ml). 0 componente orgânico foi extraído com diclorometano, depois foi lavado com salmoura, seco utilizando sulfato de sódio e concentrado in vacuo. O óleo resultante foi purificado por coluna cromatográfica utilizando metanol:clorofórmio (0:100 - 5:95 gradiente), atingindo o produto puro. A adição de HCl etanólico ao óleo deu o composto em título como o
1,5 hidrato trihidrocloreto (1,25 g), p.f. 173-175°C.
Claims (6)
- is - Processo para a preparaçao de um composto de fórmula geral (I)RCI) ou um seu sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável, em queW é (CH„) , COOH ou 0, m é um dos inteiros 1 ou 2,A é uma cadeia alquileno de 1 até 3 átomos de carbono opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquil(inferior),R é hidrogénio ou alquilo inferior,12 . ...R e R são cada um, independentemente, radicais arilo ou hetero. 1 ... arilo com a condição de que R não ser um radical mdolilo opcionalmente substituído,R e hidrogénio ou alquilo inferior eR e um radical arilo ou heteroarilo; caracterizado por compreender:(a) alquilaçao de um derivado de piperazina de fórmula fu -.-24 9 r'N-R (II)4 . ' . .(em que R e R são como anteriormente definidos) com um agente de alquilação para fornecer o grupoSs·’CR -A(III)12 3 . . .(em que A, W, R , R e R são como anteriormente definidos);ou (b) redução de uma amida de fórmula \ 3 -jCR -A
- 2Z trCO (VI)1 2 3 4 . . .em que R, R , R , R , R e W são como anteriormente definidos eA é um radical alquileno de 1 ou 2 átomos de carbono opcionalmente substituídos por um ou mais grupos alquil(inferior); ou jS· ·-25(em que (c) reacção de um composto 2R e um grupo heteroanlo) • 2 heteroaromático de fórmula R H com um composto de fórmula13 4 . . .em que, R, R , R , R e A são como anteriormente definidos e Y é um grupo dissociável;ou (d) arilação ou heteroarilação de um composto de fórmulaK-, í:X 3 crXa n \_yNH (IX) em que A, R, R e ou 0 (em que m é inferior; ou2 . . .R sao como anteriormente definidos, W e (CH.)2 2 ΙΠ como anteriormente definido e RJ é um alquilo (e) reacção de um composto tendo o aniãoX'R -CH.A-NN-RCX)2 4 . . .(em que R, R , R e A são como anteriormente definidos) com um composto de fórmulaR1CHO ouR (CH„) Y ' 2'm (Xla) (Xlb) em que R e m são como anteriormente definidos e Y é um grupo dissociável; ou . > 1 (f) reacção de um composto tendo um anião de formula RO (em que1 . . .R e como anteriormente definido) com um composto de formulaR2CHYR3 A NRN-R (XIII)2 3 4 . . .em que A, R, R , R e R são como anteriormente definidos e Y e um grupo dissociável; ou (g) redução de um composto de fórmula(I) no qual Wé CO para dar um composto de fórmula (I) na qual W é CH2 ou CHOH;ou (h) reacção de um composto de formula (I) na qual R é hidrogénio com uma base forte e com um agente de alquilação para dar um _ 3 composto de formula (I) na qual R e um alquilo inferior; ou (i) converção de uma base de fórmula (I) num seu sal de adição de ãcido farmacêuticamente aceitável;ou (j) conversão de um sal de adição de ãcido do composto de fórmula (I) numa base livre.2â - Processo de acordo com a reivindição 1 caracterizado por A ser -CH2~, -CH2CH2~ ou .
- 3§ - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 212.caracterizado por R e R serem independentemente fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo ou tetrazolilo cada um dos quais pode ser substituído por um ou mais substituintes alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, haloalquil(inferior), nitro, amino, alquilamino (inferior) , dialquil(inferior)amino, fenilo, halofenilo, alquil(inferior)fenilo ou alcoxi(inferior)fenilo.
- 4â - Processo de acordo com qualquer das reivindicações4 . . ....anteriores caracterizado por R ser fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo ou isoquinolinilo opcionalmente substituído por um ou mais dos substituintes definidos na reivindicação 3.
- 5§ - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar:·? ·-281-(2-metoxifenil) -4-(2-( (a-hidroxi-2-metoxibenzil) -2-piridil) etiljpiperazina, ou1-(2-metoxifenil)-4-[(2-((α-hidroxibenzil)-2-piridil)etil]piperazina, ou * 1-(2-metoxifenil)-4-(2-fenoxi-2-feniletil)-piperazina, ou1-(2-metoxifenil)-4-[2-(3-metilfenoxi)-2-feniletil)-piperazina ou φ 1-(2-metoxifenil)-4-[(2-(4-fluorobenzil)-2-piridil)etil]piperazi1 na ou1-(2-metoxifenil)-4-[(2-(4-fluorobenzil)-2-metil-2-(2-piridil)etil]piperazina ou1-(2-metoxifenil)-4-[(3-(IH-imidazol-l-il)-2-fenilpropil]piperazina ou1-(2-metoxifenil)-4-[(2-(4-fluorobenzil)-2-(4-píridil)etil]piperazina ou um seu sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável.
- 6ã - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se misturar um composto de fórmula I ou um seu sal de adição de ãcido preparado de acordo com a reivindicação 1 com um veículo farmaceuticamente aceitável.
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