PT90269B - Processo para a preparacao de carboxamidas hetero-alifaticas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de ICI AMÉRICAS INC., norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em Concord Pike and New Nurphy Road, Wilmington, Delaware 19θ97» Estados Unidos da America, (inventor: Victor Giulio Matassa, re sidente nos E.U.A.), para: PROCES^ SO PARA A PREPARAÇÃO DE CARBOXAMIDAS HETERO-ALIFÁTICAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÉM¹¹ .

Descrição

ANTECEDENTES E RESUMO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novos derivados de carboxamidas hetero-alifáticas e, em particular, a certos uretanos e ureias, que antagoni zam a acção de um ou mais dos metabólitos do ácido araquidónico conhecidos como leucotrienos (de agora em diante referidos como propriedades antagonistas do leucotrieno). Os novos derivados são úteis quando se pretende esse antagonismo. Assim, esses compostos podem ter valor no tratamento de doenças em que os leucotrienos estão inplicados, por exemplo no tratamento de doenças alérgicas, como por exemplo a asma, ou doenças inflamatórias, ou condições de choque endotóxico ou traumático. A invenção também refere o tratamento com composições farmacêuticas e intermediários para a preparação dos novos derivados.

No Pedido de Patente Europeia com o número de

J.M

publicação 0 179 Ó19 Al são referidos derivados N-acilados de uma série de indóles, indazoles e indolinas com um grupo amino no anel benzenóide que possuem propriedades antagonizadoras dos leucotrienos. Descobriu-se agora uma série de Índoles e indazoles que têm um substituinte de carboxamida hetero-alifática no anel benzenóide e possuem inesperadamente a propriedade de anta gonizarem um ou mais dos metabólitos do ácido araquidónico conhecidos como leucotrienos, e este facto constitue a base desta invenção.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

De acordo com a invenção proporciona-se um processo para a preparação de um composto com a fórmula (i) (a fórmula é apresentada, em conjunto com as outras fórmulas referidas com números romanos, nas páginas a seguir aos Exemplos) em que:

o grupo >Z-Y-X< é escolhido de entre um grupo consistindo em:

(a) >C=CR^a-N<, (b) >N-CR^a=C<, (c) >C=N-N < e (d) >N-N=C < , em que > indica duas ligações separadas, lo os radicais R , se presentes, e R são em conjunto escolhidos num grupo consistindo em (i) R^a, se presente, e R^³ são ambos hidrogénio, (ii) R^a é cloro e R*³ é hidrogénio, (iii) R^a é bromo e R^³ é hidrogénio, e (iv) R^a, se presente, e R^³ são ambos cloro,

2 os radicais R e R são ambos independentemente escolhidos num grupo consistindo em (D

2 ~

R e R são independentemente escolhidos de entre um grupo consistindo em hidrogénio, alquilo g contendo opcionalmente uma dupla ou tripla ligação, cicloalquiloC^ & e cicloalquilCg_galquiloC^_2₁. ^em 1^{ue um} grupo cicloalquilo ou a parte ci2 cloalquilo de um grupo cicloalquilo pode opcionalmente conter uma dupla ligação e pode opcionalmente suportar um ou dois grupos alquiloC^ e *

(ii) R e R , em conjunto com o atomo de azoto a que es tão ligados, formam um anel pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino ou tiomorfolino, anel que pode opcionalmente suportar um a tres grupos metilo, z

R e escolhido num grupo consistindo em hidrogénio, alquiloCj^ g contendo opcionalmente uma dupla ou tripla ligação, cicloalquiloC^ g e cicloalquilC^ galquiloC^ ®^m 4^{ue um} grupo cicloalquilo ou a parte cicloalquilo de um grupo cicloalquilo pode opcionalmente conter uma dupla ligação e pode opcionalment suportar um ou dois grupos alquiloC^ o

Q é oxigénio ou um grupo imino com a férmula -NR -, em

O que R^J é hidrogénio ou metilo,

M e um grupo alquilenoC, _ em que a cadeia ligando Q ao t-ò anel benzeniode contém 1 a 3 átomos de carbono,

R¹·¹· é escolhido de entre hidrogénio, alcoxiC^ alqui! loC^ 2 ^θ hidroxi, e ί 12 z

R é escolhido num grupo consistindo em ariloCg He teroarilo, e arilCg alquiloC^ ® ®^m qualquer deles o radical aromático ou heteroaromático pode opcionalmente suportar 1 ou 2 substituintes escolhidos num grupo consistindo em halogéneo, alquiloC^ alcoxiC^ trifluorometilo e amino, e dos seus sais, especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis.

Deve notar-se que alguns dos compostos com a férmula I podem conter um átomo de carbono assimétrico substituído, podem existir em, e serem separados em, formas opticamen te activas e racémicas. Além disso, deve notar-se que alguns do compostos com a férmula I, por exemplo, os que contêm uma dupla ligação, podem existir em, e serem separados em, formas esterei somericas separadas (’Ε· e 'Z’) à volta desse grupo. Alguns com postos podem existir em mais do que uma forma tautomérica. Alguns compostos podem apresentar polimorfismo. Deve notar-se que

a presente invenção engloba qualquer forma racémica, opticamente activa, tautomérica, polimorfica ou estereoisomérica, ou suas misturas, formas que possuem propriedades antagonistas dos leucotrienos, sendo bem conhecido da técnica como se preparam as formas opticamente activas (por exemplo, por resolução da forma racémica ou por síntese de materiais de partida opticamente activos) e os estereoisómeros individuais ’ E' e ' Z’ (por exemplo, por separação cromatográfica da sua mistura) e como se determinam as propriedades antagonistas do leucotrieno pelos ensaios convencionais a seguir descritos.

2

Nesta desriçao R , R , etc. representam radicais genéricos e não tem outra significação. Deve notar-se que o termo genérico alquilo(l-6C)” inclue radicais alquilo de cadeia linear e ramificada mas as referências a radicais alquilo individuais como por exemplo propilo refere-se apenas ao radi cal (normal) de cadeia linear, quando os isómeros de cadeia ramificada como por exemplo isopropilo ser especificamente referidos, A mesma convenção se aplica a outros grupos genéricos, por exemplo, alquileno e alcenileno etc. Heteroarilo significa um sistema em anel fundido monocíclico ou fundido com 5 a 11 átomos contendo pelo menos um anel aromático de cinco ou seis membros e consistindo com 1 a 10 átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos cada um dos quais é escolhido independentemente num grupo consistindo em oxigénio, enxofre, e azoto. Halogêneo é flúor, cloro, bromo ou iodo.

9

Os valores particulares para R , R ou R quan do é alquilo(l-óc) incluem, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, pentilo, 1-etilpropilo, 3-metilbutilo, hexilo, e 4-metilpentilo; e quando o grupo alquilo contém uma dupla ou tripla ligação opcional, os valores particulares incluem alilo, 2-metilprop-2-enilo, 3-metilbut-3-enilo e 2-propinilo.

9

Os valores particulares para R , R ou R quan do e cicloalquilo(3—ÚC) incluem por exemplo, ciclopropilo, ciclo butilo, ciclopentilo, e ciclohexilo, e quando o grupo cicloalquilo contem uma dupla ligação opcional ou um substituinte al— quilo, os valores particulares incluem ciclopentenilo, ciclohexenilo e metilciclobutilo.

9

Os valores particulares pqra R , R ou R quan do é cicloalquilo(3-6c)alquilo(l-4C) incluem, por exemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, l-ciclopentiletilo e 2—ciclopentiletilo, e quando a parte de cicloalquilo contém uma dupla ligação opcional ou um substituinte alquilo, os valores particulares incluem metilciclopentiletilo.

2

Os valores particulares para o grupo R R N

2 quando R e R , em conjunto com o azoto a que estão ligados, formam um aail incluem, por exemplo, pirrolidino, piperidino, 4-metilpiperazino e morfolino.

Os valores particulares para M incluem, por exemplo, metileno, etan-1,2-diilo, propan-1,3-diilo, propano-1,2-diilo, 2-metilpropan-l,2-diilo e butan-1,3-diilo.

Os valores particulares para R^^ é alcoxi(l-4c) incluem, por exemplo, metoxi, etoxi e propoxi; e quando é alquilo(1-2C), os valores particulares incluem metilo e etilo.

Os valores particulares para R quando é ari12 z lo(6-12C) incluem, por exemplo, fenilo e naftilo; quando R é heteroarilo, tienilo, furilo e piridilo; e quando R é aril(6-12C)alquilo(1-4C), fenilmetilo, 2-feniletilo e 3-fenilpropilo. Os valores particulares para um substituinte opcional na parte z z 12 aromatica ou heteroaromatica de R incluem, por exemplo, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo e amino.

Valores particulares adicionais para os radicais para um composto com a fórmula I são escolhidos independen temente dos a seguir apresentados.

Valores particulares adicionais e gamas para 12 9 os valores de R , R e R são cada um independentemente escolhi dos num grupo consistindo em hidrogénio, alquilo(1-4C) contendo opcionalmente uma dupla ligação, cicloalquilo(3-5C) e cicloalquil(3-5C)alquilo(1-2C).

Valores particulares adicionais para o grupo R R N quando R e R , juntamente com o átomo de azoto a que estão ligados formam um anel incluem pirrolidino e morfolino.

Mais valores particulares e uma gama para os valores de M incluem um grupo alquileno(1-3C).

Mais valores e gamas particulares para os valores de R^ incluem hidrogénio e alcoxi(1-2C).

,12

Mais valores particulares para R incluem fenilo (opcionalmente substituído por metilo, cloro, bromo, fluoro ou metoxi), piridilo e tienilo.

Os valores típicos para os radicais e grupos para um composto com a fórmula I são independentemente escolhidos dos abaixo referidos.

z

Um valor típico para R ou R quando e alquilo (1-9C) é metilo.

1

Um valor típico para o grupo R R N quando R e z

R , juntamente com o atomo de azoto a que estão ligados, formam um anel é morfolino.

Um valor típico para R^ quando é alquilo(1-ÓC) é metilo ou propilo.

O

Um valor típico de Q é imino com a fórmula -NR

O

Um valor típico de R^J e hidrogénio.

Um valor típico de M é etileno.

Um valor típico para cada um de R^a e R^b é hidrogénio .

Um valor típico para R^^ é metoxi.

z

Um valor típico para R e 2-clorofenilo ou 2-metilfenilo.

,12

Prefere-se que quando R é um fenilo substituído que o substituinte esteja na posição 2.

Deve notar-se que dentro das descrições acima apresentadas se incluem vários sub-grupos de compostos, por exem pio (a) indoles com a fórmula Ia, (b) Índoles invertidos com a fórmula lb, (c) indazoles com a fórmula Ic, e (d) indazoles in= 6 = vertidos com a fórmula Id, em que R^a, R^, R⁴, R^, R^, Q, M, R⁴⁴, 12 — e R tem quaisquer das definições acima apresentadas para um composto de fórmula I, juntamente com os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Um seu grupo preferido ό o de compostos com a fórmula Ib. Os valores preferidos para os radicais e grupos de compostos com a fórmula Ib incluem, por exemplo, os acima referidos como valores típicos para um composto com a fórmula I.

Os compostos preferidos da invenção incluem:

Ν’, Ν'-dimetilureido)etiZ7-l-propilindol-3-ilmetil7-3-metoxi-N-(2-met±lfenilsulfonil)benzamida; 4-/ 5~Z 2-(N', N'-dimetilureido)etil?-l-metilindo1-3-ilmetil?-3-metoxi-N-(2-metilfenilsulfonil)-benzamida; e 4-/ 5~Z 2-(N’, Ν'-dimetilureido)etil7-l-metilindol-3-ilmetil7-3-metoxi-N-(2-clorofenilsulfonil)benzamida; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis adequados são os sais formados com bases que formam um catião farmaceuticamente aceitável, como por exemplo sais de metais alcalinos (especialmente sodio ou potássio), metais alcalinoterrosos (especialmente cálcio ou magnésio), sais de alumínio ou de amónio, bem como sais obtidos com bases orgânicas adequadas como por exemplo trietilamina, morfolina, piperidina ou trietanola mina. Para os compostos com a fórmula I que são suficientemente básicos, exemplos de sais de adição farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais de adição de ácido como por exemplo os ob tidos com ácido forte, por exemplo ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfótico.

Os compostos com a fórmula I podem ser obtidos por processos que incluem processos conhecidos da técnica química para a produção de compostos heterocíclicos estruturalmente análogos. Esses processos para a preparação de um composto com a fórmula I como acima definida são proporcionados como caracteris ticas adicionais da invenção e são ilustrados pelos seguintes procedimentos em que as significações dos radicais genéricos são como acima definidos:

(a) Fazer-se reagir um composto com a fórmula

III em que R^ é carboxi (composto de ora avante referido como ácido com a fórmula III) com um derivado de sulfonamida com q fórmula R .SOg.NHg na presença de um agente desidratante ou fazer-se reagir um derivado de um ácido com a fórmula III com uma χ 12 sulfonamida, ou um seu sal, com a formula R .SOg.NH^.

Assim, por exemplo, pode fazer-se reagir um ácido livre com a fórmula III com um agente desidratante adequado por exemplo, com diciclohexilcarbodiimida ou l-(3—dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, ou com um seu sal cloridrato ou bromidrato, opcionalmente em conjunto com uma base orgânica, por exemplo, 4—dimetilaminopiridina, e com uma sulfonamida com a

X 12 formula R .SC^.Nl^ na presença de um solvente ou diluente adequado, por exemplo, cloreto de metileno a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10-50° C, mas preferivelmente a ou próximo da temperatura ambiente.

Alternativamente, um derivado reactivo de um ácido com a fórmula geral III, por exemplo, um halogeneto de aci lo (como por exemplo cloreto de acilo), anidrido acético ou um anidrido ácido misto (como por exemplo o formado a partir do áci^ do N,N-difenilcarbâmico e o ácido com a fórmula I por reacção com o sal de sódio deste último ácido com o cloreto de N,N-difenilcarbamoilpiridínio), com um sal de metal alcalino (como por exemplo o sal de lítio, sódio ou potássio) de sulfonamida adequa da com a fórmula R .Sí^.NHg, convenientemente a ou próximo da temperatura ambiente e num solvente ou diluente adequado, por exemplo, tetrahidrofurano, dimetilformamida ou cloreto de metiljí no.

Pode obter-se um ácido com a fórmula III em que R¹⁰ é um grupo carboxi por decomposição de um éster adequado com a fórmula III em que R^ e COOR*¹ em que R*¹ é convenientemente um grupo protector de ácido removido (composto que é de ora avante referido como éster com a formula III), por exemplo, fenilo, benzilo, ou alquilo(1-6C) contendo um substituinte acetoxi, alcoxi(l-4c) ou alquil(1-4C)tio. Um valor particular para R é, por exemplo, metilo, etilo, propilo, t^-butilo, acetoximetilo, me toximetilo, 2-metoxietilo, metiltiometilo, fenilo, ou benzilo.

Os ácidos de partida com a fórmula III em que = 8 =

é carboxi são activos como antagonistas do leucotrieno, e são incluidos no âmbito da invenção. Além disso, alguns dos ésteres correspondentes com a fórmula III em que é COOR*¹ podem ser activos em si mesmos como antagonistas do leucotrieno (como por exemplo, pela conversão in vivo do ácido carboxílico corres pondente), por exemplo, aqueles em que R*¹ é alquilo(l-6c) , e eles são incluídos no âmbito da invenção.

Deve notar—se que a decomposição de um éster com a fórmula III pode ser efectuada utilizando qualquer dos vá rios procedimentos bem conhecidos na química orgânica. Assim, pode efectuar-se por exemplo, por hidrólise convencional em con dições ácidas ou básicas, ajustadas como necessário para minimizar qualquer remoção hidrolítica de outros grupos funcionais da molécula. Além disso, quando R e metilo, o ester pode ser decom posto por desmetilação nucleofílica com, por exemplo, tioetóxidc de lítio num solvente como por exemplo Ν,N’-dimetilpropilenoureia. Alternativamente, pode em certos casos, por exemplo, quando R é .t-butilo, ser possível efectuar-se a decomposição por um processo térmico, por exemplo, aquecendo o éster com a fórmula III a uma temperatura de, por exemplo, 100-150° C, isolado ou num solvente ou diluente adequado como por exemplo o éter dih.

fenílico. Além disso, quando o R e ^-butilo, a decomposição pode ser efectuada, por exemplo, utilizando o triflato de trimetij. sililo e em seguida água, num processo convencional. Além disso, ainda em certos casos, por exemplo, quando R e benzilo, pode ser possível efectuar a decomposição por uma reacção de redução, por exemplo, utilizando o hidrogénio a uma pressão próximo da atmosférica na presença de um catalisador adequado, como por exemplo paládio ou platina, convenientemente em carvão como suporte .

Um processo preferido para a decomposição de um éster com a fórmula III compreende fazer—se reagir o éster com uma base adequada, por exemplo, um hidróxido ou carbonato de me tal alcalino ou alcalino-terroso (como por exemplo hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de cálcio ou carbonato de potássio) num solvente ou diluente adequados, por exemplo, água, opcionalmente com um alcanol, glicol, = 9 = .*-bu

cetona ou éter solúvel em água (por exemplo metanol, etanol, etileno glicol, 2-metoxietanol, acetona, metil etil cetona, tetrahidrofurano ou 1,2-dimetoxietano), a uma temperatura de, por exemplo, 15-100° C e convenientemente a ou próximo da temperatu ra ambiente. Quando se utiliza este processo, o ácido carboxíli^ co resultante com a fórmula III, em que R^{9 10} ó um grupo carboxi, ó inicialmente obtido como o sal correspondente da base utiliza da para a hidrólise e pode ser isolado como tal ou ser converti do na forma de ácido livre por um processo de acidificação convencional, por exemplo, por reacção com ácido forte adequado C£ mo por exemplo o ácido clorídrico ou sulfúrico.

(B) Acilar-se um álcool ou uma amina com a fórmula IV em que A tem o valor -QH com um halogeneto de acilo com χ 1 2 2 χ x a fórmula R R NC0C1 ou (quando R ó hidrogénio) com um isociana to com a fórmula R^NCO.

Quando se utiliza um halogeneto de acilo como agente acilante, pode também utilizar-se uma base adequada como por exemplo trietilamina, *-metilmorfolina, piridina, 2,ó-lutidina ou 4-dimetilaminopiridina, preferivelmente em conjunto com um solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, diclorome tano, éter dietílico, tetrahidrofurano ou 1,2-dimetoxietano. Em geral as acilações são efectuadas a uma temperatura na gama de, por exemplo, -20 a 6θ^θ C e, convenientemente, a ou próximo da temperatura ambiente.

(c) Redução de dupla ligação de um composto com , 12 9a formula I em que R , R ou R contem uma dupla ligação para se , 12 obter um composto correspondente com a formula I em que R , R ou R⁷ não contêm uma dupla ligação, ou redução de uma dupla ligação de um composto correspondente a um composto com a fórmula I, mas em que a ligação correspondente a M contém uma dupla ligação, para se obter um composto correspondente com a fórmula I,

As condiçoes de redução preferidas incluem, por exemplo, a hidrogenação catalítica em paládio em carvão num sol vente adequado por exemplo metanol, etanol, acetato de etilo, ou tetrahidrofurano à temperatura ambiente, e, opcionalmente, a adição de um equivalente de uma base, como por exemplo, hidróx_i

do de potássio ou trietilamina.

(d) Para um composto com a fórmula I em que >Z-Y-X-< tem o valor (b) ou (d) e R^ não é hidrogénio, com reagente com a fórmula R^.U, em que U é um grupo substituível adequado, por exemplo, cloro, bromo, iodo, metanossulfoniloxi ou jd-tolueno ssulf oniloxi.

A reacção é preferivelmente efectuada na presen ça de uma base adequada, por exemplo, um hidreto de metal alcalino como por exemplo hidreto de sódio ou de potássio num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, N-metilpirrolidona, ou N,N-dimetilformamida. Alternativamente, o composto com a fórmula I pode ser uti^ lizado na forma do sal dimetálico alcalino, anidro préformado, por exemplo, por reacção anterior com uma base adequada como por exemplo metóxido, ^-butóxido ou hidreto de sódio ou potássio ou de butil lítio, caso em que se podem utilizar uma gama maior de solventes ou diluentes convencionais para a reacção com o agente alquilante. Em qualquer dos casos, a alquilação é geralmente efectuada a uma temperatura na gama de, por exemplo,

-10 a 40° C e, convenientemente a ou próximo da temperatura ambiente .

(E) Para um composto com a fórmula I em que Q

O o tem o valor -NR - e R^J é hidrogénio, fazer-se reagir uma amina z 1 2 com a formula R R NH com um isocianato correspondente com a for mula IV em que A tem o valor -NCO.

A reacção pode efectuar-se por formação in situ do isocianato com a fórmula IV em que A tem o valor -NCO a partir de um ácido correspondente com a fórmula IV em que A tem o valor —COOH utilizando um processo semelhante ao descrito no Exemplo 2, parte a, para a preparação de um composto com a fórmula III.

Pode ser desejável utilizar opcionalmente um grupo protector durante todos ou parte dos processos acima descritos (a)-(e); o grupo protector pode ser em seguida removido quando o composto final se está a formar.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser

obtidos utilizando procedimentos convencionais bem conhecidos da técnica, por exemplo, fazendo reagir um composto com a fórmula I com uma base adequada obtendo-se um catião fisiologicamente aceitável ou fazendo reagir um composto suficientemente básico com a fórmula I com um ácido adequado obtendo-se um anião fisiologicamente aceitável.

Se não estiverem comercialmente disponíveis os materiais de partida necessários para os procedimentos acima referidos podem ser obtidos por procedimentos que são escolhidos de técnicas convencionais da química dos compostos heterocíclicos, técnicas que são análogas às sínteses de compostos conhecidos, estruturalmente semelhantes, e técnicas que são aná Iogas aos procedimentos acima descritos ou procedimentos descri tos nos exemplos.

Em geral, a preparação de materiais de partida com as fórmulas III e IV pode começar com um heterociclo adequa do como um substituinte único na posição de ligação do grupo 1 2

R R N.CO.Q.M-, por exemplo, 5-cianoindole. Por introdução dos substituintes requeridos em X e Z no anel heterocíclico, seguido pela elaboração da cadeia lateral ligada ao anel benzenóide na posição—M e introdução de substituintes em R e R quando R^a ou hão é hidrogénio, podem obter-se os materiais de parti, da pretendidos. É óbvio para o especialista que a ordem das fases para a introdução no anel heterocíclico dos vários grupos _a b 2 em R , R , X e Z e a construção da cadeia lateral de R R N.CO.Mpode variar de acordo com considerações de conveniência, grupos protectores, presença de grupos reactivos, etc.. A introdução de cada grupo será assim descrita independentemente.

As vias para a introdução de substituintes nas posições X e Z dos anéis heterocíclicos (em que R^a, se presen•Jq te, e R são cada um hidrogénio) são ilustradas nos Esquemas c 12 la-Id. Nestes esquemas, R pode representar o grupo R R N.CO. Q.M- ou, mais preferivelmente, um intermediário ou precursor desse grupo, como por exemplo, ciano, formilo, ou carbometoxi, como a seguir descrito; U pode representar um grupo substituível, especialmente bromo; e V pode representar um grupo halogéneo .

Os intermediários que são indoles podem ser pre parados utilizando sequências ilustradas no Esquema Ia. Assim, pode formular-se um indole com a fórmula 20 para se obter um 3-formilindole com a fórmula 21, que pode ser ainda convertido num derivado benzilado com a fórmula 22 por alquilação com um composto de benzilo substituído com a fórmula 23. Por processamento adicional do grupo 3-í'ormilo num grupo com a fórmula utilizando processos convencionais, pode converter-se um compos to com a fórmula 22 num composto correspondente com a fórmula Va. Alternativamente, pode alcilar-se um indole com a fórmula 20 na posição-3, por exemplo, carbonato de prata, e um agente alquilante suficientemente reactivo com a fórmula R^.V, especialmente em que V e bromo ou cloro, para se obter um indole com a fórmula 25. Pode alquilar-se um indole com a fórmula 25 com um composto com a fórmula 23 para se obter um intermediário com a fórmula Va.

Os intermediários que são indoles invertidos podem ser preparados utilizando uma sequência ilustrada no Esquema lb. Assim, pode alquilar-se um indole com a fórmula 26 utilizando, por exemplo, carbonato de prata, e um composto com a fórmula 23 para se obter um indole com a fórmula 27. Por inQ troduçao do grupo R utilizando um procedimento convencional, incluindo um procedimento semelhante ao processo (D), pode converter-se um indole com a fórmula 23 num indole correspondente com a fórmula Yb.

Os intermediários que são indazoles podem ser preparados utilizando uma sequência ilustrada no Esquema Ic.

Assim, pode halogenar-se um indazole com a fórmula 29 para se obter um indazole com a fórmula 30 < especialmente quando V e cloro ou bromo. Pode tratar—se um indazole com a fórmula convenientemente como sal de sódio, com um agente alquilante com a fórmula 23 para se obter um indazole com a fórmula 31« Pa ra se obter um indazole com a fórmula Vc em que é hidrogénio, pode remover-se redutivamente o grupo V dum indazole com a fór9 mula JUL. Para introduzir outros valores de R pode substituir-se um indazole com a fórmula 31 na posição-3 por reacção de acoplamento catalisada por um metal de transição, seguido por =

processamento do grupo introduzido como necessário para se ob9 ter R utilizando uma metodologia convencional.

Os intermediários que são indazoles invertidos podem ser preparados utilizando uma sequência ilustrada no Esquema Id. Assim, pode halogenar-se um indazole com a fórmula 33 para se obter um indazole com a fórmula 39, especialmen te aquele em que V é bromo. Pode alquilar-se um indazole com a fórmula 39, convenientemente como sal de sódio, com um reagente com a fórmula U.R^ para se obter o indazole correspondente com a fórmula 35« Utilizando uma reacção de acoplamento crizada com um catalisador de metal de transição, por exemplo, dicloro/ 1,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno7paládio(II), e um composto com a fórmula 23 em que U ó, por exemplo, bromo, pode converter-se um indazole com a fórmula 39 num indazole com a fórmula Vd.

Pode converter-se um intermediário com a fórmula V em que R^a, se presente, e R*³ são ambos hidrogénio, (isto é, um intermediário seleccionado com a fórmula Va, Vb, Vc ou Vd) num material de partida correspondente com a fórmula III ou IV por um processo convencional, como por exemplo, o descrito nos exemplos e a seguir descrito. Pode reduzir-se um composto com a fórmula V em que R^C é ciano para um composto corresponden te com a fórmula V em que R^C é formilo utilizando, por exemplo, um processo semelhante ao descrito no Exemplo 1, parte b, para servir como intermediário geral para a introdução da cadeia la— , 12 teral com a formula R R N.CO.Q.M-. Exemplos de vias para os com postos correspondentes com a fórmula III em que R^ é COOR*¹ são as referidas no Esquema II. Os intermediários com a fórmula III em que R^a, se presente, e R*³ são hidrogénio e R^ é COOR*¹ podem ser convenientemente convertidos nos intermediários corresponz z il O z dentes com a formula III em que A e COOR e em que R e cloro e

R*³ é hidrogénio, em que R^a é bromo e R*³ é hidrogénio e em que ÊL to

R , se presente, e R são ambos cloro. Assim pode tratar-se um ester com a fórmula III em que R^° é COOR*¹ e em que R^a se presente e R^a e R*³ são ambos hidrogénio com um equivalente molar de N-clorossuccinimida ou N-bromossuccinimida, respectivamente, num solvente inerte, por exemplo num modo semelhante ao descrito no Exemplo 10, parte a, para se obter um éster corresponden19 =

J

te com a fórmula III em que é COOR*¹ em que R^& é cloro e R*³ ó hidrogénio ou em que R^a é bromo e R*³ é hidrogénio, respectiva mente. De modo semelhante, pode tratar-se um éster com a fórmula III em >Z-Y-X< é >N-CR^a=C < e R¹⁰ é COOR^h e em que R^a e R são ambos hidrogénio com pelo menos dois equivalentes molares de N-clorossuccinimida num solvente inerte, por exemplo, de modo semelhante ao descrito no Exemplo 12, parte a, para se obter um éster correspondente com a fórmula III em que R^ é

1t q. b

COOR e em que R e R são ambos cloro.

Se se obtiver um intermediário com a fórmula IV em que A é QH ele pode ser obtido a partir do composto correspondente com a fórmula V em que R^C tem o valor HQ.M- por uma se quência de (i) proteger-se o grupo-HQ com um grupo protector de hidroxi ou amino convencional, (ii) decompor-se o éster com a fórmula —COOR para se obter o ácido correspondente, (iii) aco— plar-se o ácido com sulfonamida com a fórmula R .SO2.NH utilizando um processo semelhante ao processo (A), e (iv) desproteger—se o grupo—HQ para se obter um composto com a fórmula IV.

Como anteriormente afirmado, os compostos com a fórmula I possuem propriedades antagonistas do leucotrieno. Assim, eles antagonizam pelo menos uma das acções de um ou mais dos metabolitos do ácido araquidónico conhecidos como leucotrie nos, por exemplo, C4, D4, e/ou E4, que são conhecidos como espasmogénios poderosos (particularmente no pulmão), para aumenta rem a permeabilidade vascular e que têm sido envolvidos na pato^ génese da asma e inflamação (ver J.L. Marx, Science. 1982, 215, 138θ-13θ3) bem como do choque endotéxico (ver J.A. Cook, e col. J. Pharma col, Exp. Ther,, 19θ5, 235, ^70) e choque traumático (ver C. Denzlinger, e col.. Science 1985» 230, 33θ)· Assim, os compostos com a fórmula I podem ser úteis no tratamento de doen ças em que estejam envolvidos leucotrienos e em que se pretenda o antagonismo da sua acção. Estas doenças incluem, por exemplo, problemas pulmonares alérgicos como por exemplo asma, febre dos fenos e rinite alérgica e certas doenças inflamatórias como por exemplo bronquite, equizema ectépico e atépico, psoriase, bem como a doença cardiovascular vasospástica, e condições de choque endotéxico e traumático.

= 15 =

Os compostos com a fórmula I são antagonistas dos leucotrienos poderosos e são úteis quando se pretenda essa actividade. Por exemplo, os compostos com a fórmula I têm valor com padrões farmacológicos para o desenvolvimento e normalização de novos modelos de doença e ensaios para utilização no desenvolvimento de novos agentes terapêuticos para o tratamento de doenças em que estão envolvidos os leucotrienos.

Quando utilizados no tratamento de uma ou mais doenças acima mencionadas, administra-se geralmente um composto com a fórmula I numa composição farmacêutica adequada que compreende um composto com a fórmula I como acima definida em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, sendo a composição adaptada para a via particular de administra ção escolhida. Estas composições são proporcionadas como uma caracteristica adicional da invenção. Elas podem ser obtidas utilizando procedimentos convencionais e excipientes e ligantes convencionais e podem ter várias formas de dosagem. Por exemplo elas podem apresentar-se na forma de comprimidos, cápsulas, soluções ou suspensões para administração oral na forma de suposi tórios para administração rectal, na forma de soluções ou suspensões estéreis para administração por injecção ou infusão intravenosa ou intramuscular; na forma de aerossóis ou nebulizantes para administração por inalação; e na forma de pós juntamen te com elementos sólidos inertes farmaceuticamente aceitáveis como por exemplo lactose para administração por insuflação.

Para administração oral pode utilizar-se convenientemente um comprimido ou cápsula contendo até 250 mg (e tipicamente 5 a 100 mg) de um composto com a fórmula I. De modo semelhante, para injecção ou infusão intravenosa ou intramuscular pode utilizar-se convenientemente uma solução ou suspensão estéril contendo até 10^ p/p (θ tipicamente 0,05 a 5% p/p) da um composto com a fórmula I.

A dose do composto com a fórmula I a administrar variará necessariamente de acordo com os princípios bem conhecidos da técnica tendo em conta a via de administração e a severidade da condição e o peso e idade do paciente a tratar. Contudo, em geral, pode administrar-se um composto com a fórmu16 = —-A

---

la I a um animal de sangue quente (como por exemplo o homem) de modo a que se obtenha uma dose na gama de, por exemplo,

0,05 a 25 mg/kg (e habitualmente de 0,5 a 10 mg/kg).

As propriedades antagonistas do leucotrieno de um composto com a fórmula I podem ser demonstradas utilizando ensaios convencionais. Assim, por exemplo, eles podem demonstrar-se in vitro utilizando uma preparação de uma tira traqueal de cobaia convencional descrita por Krell (J. Pharmaco1. Exp. Ther., 1979» 211. bj6) e também como descrito no Pedido de Patente Europeia com o número de publicação 0 179 619 Al.

A selectividade da acção destes compostos como antagonistas do leucotrieno opostas aos depressivos do músculo macio não específicos pode ser demonstrada efectuando o procedimento in vitro acima referido utilizando o cloreto de bário espasmogénico não específico a uma concentração de 1,5x10 de novo na presença de indometacina a 8x10 ^M.

Alternativamente, as propriedades antagonistas de um composto com a fórmula I podem ser demonstradas in vitro por um ensaio de ligante de um receptor descrito por Aharony (Fed. Proc.46: 691, (1987)). De acordo com este procedimento, preparam-se fracções de membranas contendo receptores LTD^/E^, a partir de parênquima do pulmão de cobaias incubadas durante 30 minutos a 22° C com ^H—LTD^ 1 nM na ausência ou presença do antagonista em ensaio. A ligação específica, determinada em con

Q dições que evitam o metabolismo enzimático do ^JH-LTD., é o reo sultado global da ligação não específica do ^H-LTD^, determinada na presença de um excesso de 1-2000 vezes um LTD^ não marcado. Cada ensaio é efectuado em duplicado e os resultados (valores Ki) são tipicamente uma média de várias determinações em l_o tes de receptores individuais.

A percentagem de inibição de um antagonista ensaiado, em relação a um ligante de controlo (veículo isolado), é expressa como fracção do log / antagonista/ concentração (em unidades molares) e a inibição media máxima (ΐΟ^θ) determinada por uma análise de mínimos quadrados em computador. Calcula—se em seguida a constante ligação «Ki) a partir de pela equa17 = ção Cheng-Prussoff:

IC

Ki

C2J + Kd na qual J_ ~lJ é ^JH-LTD^ e Kd é constante de afinidade de LTD^ para este receptor, determinada separadamente para cada lote.

(Biochem. Pharmacol. 22; 3θ99“31θθ, 1973)·

Em geral, os compostos com a fórmula I ensaiados demonstram uma actividade estatisticamente significativa co mo antagonistas de LTC^, LTD^ e/ou LTE^ em um dos ensaios acima referidos a uma concentração de 10^-^M ou muito inferior. Por exemplo, no ensaio acima descrito, determinou—se um valor Ki de _Q

M para o composto do Exemplo 4₀

A actividade como antagonista do leucotrieno po de também ser demonstrada em in vivo em animais de laboratório, por exemplo, num ensaio de aerossol em cobaias em que as cobaiaí são pré—doseadas com o composto de ensaio (geralmente de 15 minutos a 1 hora) antes de um ataque por aerossol do leucotrieno LTD^ (partindo de2 ml de uma solução de 30 microgramas/ml) e o efeito do composto de ensaio no tempo médio de alteração inicia da do leucotrieno no padrão da respiração (como por exemplo estabelecimento da dispneia) é registado e comparado com o de cobaias de controlo não doseadas. Em geral, os compostos com a fórmula I ensaiados produziram um aumento significativo no tempo de estabelecimento de alterações respiratórias iniciadas pelo leucotrieno após administração oral ou intravenosa ou por inalação a uma dose cerca de 100 mg/kg, ou muito inferior, sem qualquer indicação de efeitos laterais indesejáveis em vários múltiplos da dose mínima eficaz.

A invenção será agora ilustrada pelos seguintes Exemplos não-limitativos, onde, a menos que se diga o contrário:

(i) as operações foram efectuadas à temperatura = 18 =

ambiente, isto é, a uma temperatura na gama de 18-25° C;

(ii) a evaporação do solvente foi efectuada uti lizando um evaporador rotativo a pressão reduzida (6OO-4OOO pas cais) com uma temperatura de banho ate 60° C;

(iii) a cromatografia rápida foi efectuada em Merck Kieselgel (Art 93^5) ® a cromatografia de coluna em Merck Kieselgel 6θ (Art 773^); (estes materiais foram obtidos de E. Merck, Darmstadt, Alemanha Ocidental); a cromatografia de camada fina (TLC) foi efectuada num dispositivo Analtech 0,25 mm gel de sílica de placas GHLF (Art 21521), obtidos de Analtech, Newark, DE, USA;

(iv) em geral, as reacções foram seguidas por TLC e os tempos de reacção são dados apenas para ilustração;

(v) os pontos de fusão não são corrigidos e (d) indica decomposição; os pontos de fusão dados foram os obtidos para os materiais preparados como acima descrito; pode ocorrer polimorfismo nos materiais isolados com diferentes pontos de fu são em algumas preparações;

(vi) todos os produtos finais eram essencialmente puros como demonstrado por TLC e tinham espectros de ressonância magnética nuclear e dados microanalíticos satisfatórios;

(vii) os rendimentos são dados apenas para ilus tração;

(viii) quando fornecidos, os dados de RMN são na forma de valores delta para protões diagnóstico mais importantes, dados em parte por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno, determinadas a 80 MHz, 250 MHz, 300 MHz ou 400 MHz utilizando CDCl^, DMSO-dg ou CD^OD como solvente; as abreviaturas tradicionais para a forma dos si. nais são por exemplo: s de singleto, d de dobleto, m para mui ti. pleto; br para largo; etc., em adição Ar significa um grupo aromático ou um sinal aromático;

(ix) as pressões reduzidas são dadas como pressões absolutas em pascais (Pa); as outras pressões serão dadas =

como pressões manometricas em bar;

(x) os símbolos químicos têm as suas significa ções habituais; utilizam-se também as seguintes abreviaturas: v (para volume), p (peso), pf (ponto de fusão), 1 (litro(s)), ml (mililitros), g (gramas), mg (miligramas), min (minutos), h (horas), e (Xi) a proporção de solventes é dada em volume :volume (v/v).

EXEMPLO 1

4~Z 5~Z 4-(Dimetilamino)-3-oxa-4-oxobutil7-l-propilindol-3-ilmetil7-3-metoxi-N-(2-metilfenilsulfonil)benzamida.

a. 4-(5-cianoindol-3-ilmetil)-3-metoxibenzoato de metilo.

Agitou-se uma mistura de 3”cianoindole (lO g) carbonato de prata recentemente preparado em terra de diatomáceas (40,66 g) e aqueceu-se em tolueno sob refluxo (lOO ml) du rante 18 h, numa atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura pa ra a temperatura ambiente, adicionou-se 4-bromometil-3~metoxibenzoato de metilo (22,7 g) , ® continuou-se a agitação durante 4 h. Adicionou-se acetato de etilo (200 ml) e filtrou-se a mis tura através da terra de diatomáceas, lavou-se o leito do filtro com acetato de etilo e evaporou-se o filtrado. 0 óleo escu ro obtido foi purificado por cromatografia rápida, eluindo com 4-5:45:10 de hexanoscloreto de metileno : ace tato de etilo, para se obter uma espuma que foi cristalizada de tolueno para se ob ter 4-(5-cianoindol-3-ilmetil)-3-metoxibenzoato de metilo (11,8 g, 53%) como cristais brancos; pf l48-l49°; RMN parcial (250 MHz, DMSO-dg): 3,83 (s, 3H, OCHg), 3,91 (s, 3H, OC^), 4,08 (s, 2H, ArCH₂Ar’), 8,00 (s, 1H, H^-indole), 11,49 (br s, 1H, H^-indole).

b. 4-(5-Formilindol-3-ilmetil)-3-metoxibenzoato de metilo.

Adicionou—se uma solução de hipofosfito de sódio monohidratado (24,8 g) em água (40 ml) a uma solução de 4-(5-cianoindol-3“ilmetil)-3-metoxibenzoato de metilo (ll,33 g)

em ácido acético (40 ml) e piridina (80 ml). Adicionou-se níquel de Raney (aproximadamente 2,5 g) como suspensão aquosa, e aqueceu-se a mistura a 5θ-55° C durante 3 h (CUIDADO; evolução de hidrogénio). Adicionou-se acetato de etilo (200 ml) à solução arrefecida, filtrou-se a mistura através de terra de diatomáceas, lavou-se o leito do filtro com acetato de etilo, lavou-se o filtrado combinado com ácido clorídrico IM (4x200 ml, até as lavagens aquosas serem ácidas), água 2x100 ml) e solução salina e secou-se (MgSO^). Evaporou-se o solvente para se obter um óleo que foi purificado por cromatografia rápida, eluindo com 3:6:1 de hexano:cloreto de metileno:acetato de etilo, obten do—se uma espuma que foi cristalizada de uma mistura de acetato de etilo e hexano para se obter o 4-(5-formilindol-3-ilmetil)-3-metoxibenzoato de metilo (9, #5 S, 86%) como cristais brancosJ pf 117-120°; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d^): 3,83 (s, 3H, OCH^; 3,94 (s, 3H, OCH^), 4,12 (s, 2H, ArCH₂Ar'), 8,10 (s, 1H, H^-indole), 9,94 (s, 1H, CHO), 11,45 (br s, 1H, H¹-indole).

c. 4-( 5-T'ormil-l-propilindol-3-ilnietil)-3-nietoxibenzoato de metilo.

Adicionou-se uma dispersão de hidreto de sódio (2,96 g de uma dispersão a 60% p/p em óleo mineral) a dimetilformamida seca (DMF, 100 ml), numa atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura e arrefeceu-se num banho de água e gelo, e adicio nou-se uma solução de 4—(5—formilindol-3—ilmetil)—3-metoxibenzoato de metilo (20 g) em DMF (75 ml). Após 1 h, adicionou-se lentamente 1-bromopropano (9»13 g). Passadas 2 h, acidificou-se cuidadosamente a mistura com ácido clorídrico 2M (100 ml), extraíu-se com acetato de etilo (duas vezes), e lavou-se o extrato com ácido clorídrico IM, água e solução salina. Evaporou-se a solução seca (MgSO^), e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e filtrou-se através de um leito de gel de sílica. Evaporou-se o filtrado, e cristalizou-se o produto de éter para se obter 4-(5-formil-l-propilindol-3-ilmetil)-3-metoxibenzoato de metilo (l9»2 g, 85%) como agulhas brancas; pf 98-99°> RMN parcial (250 MHz, DMSO-d^): 0,82 (t, 3H, CH^), 1,75 (m, 2H, CH₂), 3,83 (s, 3H, OCH₃), 3,92 (s, 3H, OCH ), 4,1 (m, 4H, ArCH₂Ar' e

NCH₂), 9,95 (s, 1H, CHO).

d. 4-Γ5-(2 -Metox±vinil)-l-propilindol-3-ilmetil/-3-metoxibenzoato de metilo.

Adicionou-se uma solução de terc-butóxido de po tássio (0,92 g) em tetrahidrofurano seco (10 ml) a uma suspensão agitada de cloreto de (metoximetil)trifenilfosfónio (2,8 g) em tetrahidrofurano (30 ml) numa atmosfera de azoto, a uma temperatura de banho de gelo. Passados 15 min., adicionou-se gota a gota uma solução de 4-(5-formil-l-propilindol-3”il^metil)-3-metoxibenzoato de metilo (2,0 g) em tetrahidrofurano (20 ml). Passados 30 min., deitou-se a mistura em água, e acidificou-se com ácido clorídrico 1M. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (duas vezes), e lavou-se o extracto com água, solução salina, e em seguida secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno, adicionou-se éter para se obter um precipitado, e purificou-se o precipitado isolado por cromatografia rápida, eluindo com 85»15 hexano:acetato de etilo para se obter 5-(2-metoxivinil)-l-propilindol-3-ilmetil7-3-metoxibenzoato de metilo (l,2 g, 56%) como óleo; RMN parcial (3OO MHz, DMSO—dg): 0,80 (t, 3H, CH^), 1,70 (m, 2H, CH_?), 3,00 θ 3,70 (2xs, 3H, OCH , E e Z isómeros), 3,83 (s, 3H, OCH^),

3,90 (s, 3H, OCH₃), 4,03 (m, 4H,NCH₂, ArCH₂Ar’).

e. 4-/ 5-(2,2-Dimetoxietil)-l-propilindol-3-ilmetil7-3—metoxibenzoato de metilo.

Adicionou-se o ácido para-toluenossulfónico hidratado (O,55 g) a uma solução agitada de 4-/^ 5“(2-metoxivinil_) -l-propilindol-3-ilmetil7-3-metoxi-benzoato de metilo (0,2 g) em 1:1 metanol:cloreto de metileno (5 ml), numa atmosfera de azoto. Após 4 h, evaporou-se a mistura à temperatura ambiente, e purificou-se o produto por cromatografia rápida, eluindo com 4:1 hexano:acetato de etilo, para se obter 4-/ 5-(2,2-dimetoxietil)-l-propilindol-3~ilmetil7-3-metoxibenzoato de metilo (0,19 g, 88%) como óleo; RMN parcial (300 MHz, DMSO-dg): 0,81 (t, 3H, CH₃), 1,71 (m, 2H, CH₂), 2,84 (m, 2H, CH₂), 3,20 (s,

6H, 2xOCH₃), 3,83 (s, 3H, OCH₃), 3,91 (s, 3H, OCH^, 4,02 (m,

4Η, NCH₂, ArCH₂Ar'), 4,50 (t, 1H, CH).

f. 4-(5-Formilmetil-l-propilindol-3-ilmetil)-3-metoxibenzoato de metilo.

Agitou-se à temperatura ambiente durante 11 h, numa atmosfera de azoto, uma solução de 4-^. 5-(2,2-dimetoxietil)-l-propilindol-3-ilmetil7-3-metoxibenzoato de metilo (0,46 g) em tetrahidrofurano (7 ml) e ácido clorídrico IM (3,6 cm). Deitou-se a mistura em água, extraiu-se com acetato de etilo (duas vezes), e lavou—se o extrato com água (duas vezes), solução salina e em seguida secou-se (MgSO^). Evaporou-se o solvente para se obter um óleo escuro que foi utilizado na fase seguinte sem purificação adicional.

g. 4-/ 5-(2-hidroxietil)-l-propilindol-3-ilnietil-3-metoxibenzoato de metilo.

Adicionou-se borohidreto de sódio (0,027 g) a uma solução agitada de 4-/ 5-(formilmetil)-l-propilindol-3-ilme til7-3 -metoxibenzoato de metilo (0,5^ g) em metanol (l5 ml) numa atmosfera de azoto. Passados 30 min., evaporou-se o solvente. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água (duas vezes), solução salina, e em seguida seco (MgSO^) e evaporado. Purificou-se o produto por cromatografia rápida, eluindo com 7^3 hexano:acetato de etilo, para se obter 4-/^ 5-(2-hidroxietil)-1-propilindo1-3-ilmetil/-3-metoxibenzoato de metilo (θ,35 g, 65$) como óleo; RMN parcial (300 MHz, DMSO-d^): 0,80 (t, 3H, CH ), 1,70 (m, 2H, CH₂), 2,74 (t, 2H, CH₂), 3,5Ó (t, 2H, CH₂), 3,83 (s, 3H, OCH^), 3,91 (s, 3H, OCH₃), 4,03 (m, 4H, NCH₂, ArCHgAr').

h. 4-]_ õ>—[_ 4-(Dimetilamino )-3-oxa-4-oxobutil7-l-prop±lindol-3-ilmetilT-3-metoxibenzoato de metilo.

Agitou—se e aqueceu—se sob refluxo, numa atmosfera de azoto, uma solução de 4-/ 5-(2-hidroxietil)-1-propilindol-3-ilmetil7-3-metoxibenzoato de metilo (0,2 g) e cloreto de dimetilcarbamoilo (0,43 g) em piridina seca (5 ml). Passadas 8 h, evaporou-se a mistura arrefecida. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se com ácido clorídrico IM (duas vezes).

= 23 =

água, e solução salina, e em seguida secou-se (MgSO^), e evaporou-se, Purificou-se o produto por cromatografia rápida, eluindo com 7:3 hexano: acetato de etilo, para se obter 7>-/_ 4-( di metilamino ) -3-oxa-4-oxobutií7-l-propilindol-3-metil7-3-metoxibenzoato de metilo (0,19 g, 80$) como óleo; RMN parcial (300 MHz, DMSO-d^): 0,81 (t, 3H, CH^), 1,71 (m, 2H, CH₂), 2,75 (br d, ÓH, 2 χ NCH^), 2,88 (t, 2H, CHg), 3,83 (s, 3H, OC^), 3,91 (s, 3H, OCH^), 4,04 (m, 4H, NCH, ArCH₂Ar'), 4,12 (t, 2H, 0CH₂).

i. Ácido 4-/ 5-/, 4-(dimetilamino)-3-oxa-4-oxobutil7-l-propilindol-3“Hnietil7-3-metoxibenzóico

Adicionou-se uma solução de hidróxido de lítio monohidratado (0,07^ g) em água (l ml) a uma solução agitada de 4-/^ 5^-Z ^-(dimetilamino)-3-oxa-4-oxobutil7-l-propilindol-3-ilme til/-3 -metoxibenzoato de metilo (0,l6 g) em metanol (3 ml), numa atmosfera de azoto. Passadas 24 h, deitou-se a mistura em ácido clorídrico IM e extraiu-se com acetato de etilo (duas vezes). Lavou-se o extrato (água, solução salina), secou-se (MgSO^) e evaporou-se para se obter o ácido 4-/ 5—/. 4-(dimetilamino)-3-oxa-4-oxobutil/-l-propilindol-3-ilmetil/-3-metoxibenzóico (0,15 g, 97$) como óleo; RMN parcial (300 MHz, DMSO-d^): 0,81 (t, 3H, CH₃), 1,71 (m, 2H, CH₂), 2,75 (br d, ÓH, 2xNCH ), 2,89 (t, 2H, CH₂), 3,90 (s, 3Η, OCH₃), 4,05 (m, 4Η, NCH₂, ArCH₂Ar’), 4,12 (t, 2H, 0CH₂).

j. 5-/. 4-(Dimetilamino)-3^_oxa-4-oxobutil/-l-propilindol-3-ilmetil/-3-metoxi-N-(2-metilfenilsulfonil)benzamida.

Dissolveu-se uma mistura de ácido 4-/ 5~Z 4-(d.i metilamino ) -3-oxa-4-oxobutil/-l-propilindol-3-ilme til/-3-metoxô. benzoico (0,l4 g), 4-dimetilaminopiridina (0,047 g), cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,074 g), e 2-metilbenzenossulfonamida (θ,θ6θ g) em cloreto de metileno (3 ml), e agitou-se a mistura numa atmosfera de azoto durante 18 h. Deitou-se a mistura em ácido clorídrico IM, extraiu-se com acetato de etilo (duas vezes), e lavou-se o extracto com ácido clorídrico IM, água e solução salina. Evaporou-se a solução seca (MgSO^), e precipitou-se o resíduo de uma mistura de metanol e ácido clorídrico IM para se obter o composto do título =

(0,178 g, 94%), como um pó esbranquiçado, pf* 93-97° C.

Análise para C^H ^N^OgS:

Calculada : C, 64,95; H, 6,30; N, 7,10 Determinada: C, 65,00; Η, 6,4θ; N, 6,91

4-bromometil-3-metoxibenzoato de metilo da parte a, anterior, foi preparado da forma seguinte:

k. 3-Metoxi-4-metilbenzoato de metilo

Tratou-se uma solução do ácido 3-metoxi-4-metilbenzóico (6,0 g) em metanol (l20 ml) com cloreto de acetilo (6 ml) e agitou-se durante 36 horas. Evaporou-se a solução. Dis solveu-se o resíduo em metanol (100 ml) e evaporou-se a solução. Repetiu-se este procedimento para se obter 3—^metoxi-4-metilbenzoato de metilo (6,34 g, 98%) como óleo incolor; RMN (80 MHz, CDC1₃): 2,2 (s, 3H, CH ), 3,9 (2s, 6H, 2 x OC^), 7,1 (d, IH), 7,5 (m, 2H).

l. 4-Bromometil-3-metoxibenzoato de metilo

Aqueceu-se uma solução agitada de 3-metoxi-4-metilbenzoato de metilo (121,2 g) em tetracloreto de carbono (l,4 litros) em refluxo moderado com uma lâmpada de tungsténio de 35θ watt e submeteu-se a uma purga com ar por meio de um tubo em T ligado a um aspirador de água. Adicionou-se gota a gota durante 4 h uma solução de bromo (107,2 g) em tetracloreto de carbono (500 ml). A evaporação do solvente produziu um sól.i do amarelo claro que foi triturado com 500 ml de 1:9 éter:hexano. Recolheu-se o sólido por filtração para se obter o 4-bromometil-3-metoxibenzoato de metilo (lll,7 g, 64%) como sólido amarelo pálido; pf 87-90° C; RMN (80 MHz, CDCl^): 3,9 (2s, 6H, χ OCH ), 4,5 (s, 2H, BrCH₂), 7,4 (m, 3H).

= 25 =

Exemplo 2

4-/ 5-/ 2-(N^,,N'-Dimetilureido)etil7-l-propilindol-3-ilmetil7-3—metoxi—N-(2-metilfenilsulfonil)benzamida.

a. ^Z’5-Z-2-( N* ,N’-Dimetilureido)etil7-l-propilindol-3-ilme tilT-3-metoxibenzoato de metilo.

Adicionaram-se trietilamina (0,049 g) θ difenilfosforil azida (0,13^+ g) a uma suspensão agitada de 4-/ 52 - ( carboxi) etil7-l-propilindol-3-ilmetií7-3-metoxibenzoato de metilo (0,2 g) em tolueno (2 ml), em azoto, e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante duas horas. Fez-se borbulhar um ex cesso de dimetilamina através da mistura arrefecida, agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 1 h, e em seguida deitou-se em ácido clorídrico 1M e acetato de etilo. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo; lavou-se a fase orgânica combinada (água, solução salina), secou-se (MgSO^) e evaporou-se para se obter um óleo viscoso. Purificou-se o produto pof cromatografia rápida, eluindo com uma mistura de 4:6 acetato de etilo:cloreto de metileno, para se obter o 4-/ 5-/~2-(Ν’,N¹-dimetilureido)etil7-l-propilindol-3-ilmetil7-3-metoxibenzoato de metilo (0,2 g, 90$) como óleo; RMN parcial (300 MHz, DMSO-dg): 0,81 (t, 3H, CHg), 1,70 (m, 2H, CH₂), 2,71 (m, 8H), 3,18 (m, 2H), 3,82 (s, 3H, OCH₃), 3,91 (s, 3H, OCH ) , 4,04 (m, 4H), 6,29 (t, 1H, NH).

b. Ácido 4-/ 5-/ 2-(N’,N'-Dimetilureido)etil^-l -propilindol-3-ilmetil7-3-metoxibenzóico.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, parte i, com a excepção de se partir de 4~l_ 5-/_ 2-(N' ,N' -dimetilureido)etil7-l-propilindol-3-ilmetily^,r-3-metoxibenzoato de metilo o ácido 4-/ 5-/ 2-(N’, N'-dimetilu reido ) etil7’-l-propilindol-3-Hmetil7-3-metoxibenzóico foi obti. do (87$) na forma de um pó violeta, pf 95-103° C.

c. 4-/ 5“/2-( N ’ , Ν'—Dime tilureido ) etil^-l -propil indol-3-Ume tii7- 3-metoxi-N-(2-metilfenilsulfonil)benzamida.

Utilizando um procedimento semelhante ao des26 =

brito no Exemplo 1, parte j, com a excepção de se partir do ácido 4-/~5-J_ 2-(Ν', N’-dimetilureido ) etilT-l-propilindol-3-ilme til/~3 -metoxibenzóico, obteve-se o composto do título (85$) como pó; pf 115-121° C

Análise para C^H^gN^O^S:

Calculada : C, 65,06; H, 6,48; N, 9,48 Determinada : C, 64,79; Η, 6,4θ; N, 9,67

4-/^ 5-/ 2-( carboxi) e tilT-l-propilindol-3-ilmetil/7-3-metoxibenzoato de metilo utilizado na parte a, foi ob tido da forma seguinte:

d. E-4-/ 2 —( t—butoxicarbonil)vinil7—1—propilindol—3-ilme til7-3 —metoxibenzoato de metilo.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 8, parte e, com a excepção de se partir do 4-(5-í'ormil-l-propilindol-3-ilnietil)-3-nietoxibenzoato de metilo e utilizando (trifenilfosforanilideno)acetato de t-butilo, obteve-se o E-4-/^_5-/ 2-(t-butoxicarbonil)vinilJ^-l-propilindol-3-ilmetil7^-3 -metoxibenzoato de metilo (98$) como óleo viscoso RMN parcial (250 MHz, DMSO-dg): 0,81 (t, 3H, C^CH^), 1,48 (s, 9H, C(CH₃)₃), 1,75 (m, 2H, CH₂CH ) , 3,82 (s, 3H, OC^), 3,91 (s, 3H, OCH^), 6,38 (d, J=15,8Hz, 1H, CH=CH), 7,6 (d, J=15,8Hz 1H, CH=CH).

e. 4-/ 5-/ 2-(_t-Butoxicarbonil)etil7-l-propilindol-3-ilnietil7~3 -metoxibenzoato de metilo.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 8, parte g, com a excepção de se partir de E-4-/ 5-/~2-( t-butoxicarbonil) vinil7-l-propilindol-3-ilnietil7-3 -metoxibenzoato de metilo, o 4-/ 5“/ 2-(jt-butoxicarbonil)etil/ -1—propilindol—3—ilmetil/—3—metoxibenzoato de metilo foi obtido (lOO^ó) como óleo incolor; RMN parcial (250 MHz, DMSO-dg): 0,81 (t, 3H, CH₂CH₃), 1,32 (s, 9H, C(CH₃)₃), 2,50 (t, 2H, CH₂CH₂Ar), 2,83 (t, 2H, CÍ^CH^r) , 3,83 (s, 3H, OCH ), 3,91 (s 3H, och₃).

= 27 =

f. 4-/_ Z>-[_ 2-(Carboxí ) e til7-l-propilindol-3-ilme til7~3-metoxibenzoato de metilo.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 8« parte f, com a excepção de se partir de 45~Z 2-(_t-butoxicarbonil) etil7-i_propilindol-3-ilmetil7-3-metoxibenzoato de metilo, o 4-J_ 5-/_ 2-( carboxi) etil7-l-propil. indol-3-ilmetil7-3-metoxibenzoato de metilo foi obtido (80%) como agulhas brancas; pf 109-111° C; RMN parcial (250 MHz, DMSO—dg): 0,80 (t, 3H, C^CH^), 1,70 (m, 2H, CH^H^CH^), 2,50 (t, 2H, CH₂CH₂Ar), 2,85 (t, 2H, CH₂CH₂Ar), 3,83 (s, 3H, OCH ) , 3,91 (s, 3H, och₃).

Exemplo 3

4~Z~ (Morfolinocarbonil)amino7etil7-l-propilindol-3-ilmetil7-3“metoxi-N-(2-metilfenilsulfonil)-benzamida.

a. 4~Z 5~Z (Morfolinocarbonil)amino7etil^7-l-propilindol-3-ilmetil/-3-metoxibenzoato de metilo.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2, parte a, com a excepção de se utilizar mor folina em vez de dimetilamina, obteve-se o 4~Z 5—Z 2~Z (morfolino carbonil ) amino^ etil/-1-propilindol-3-iImetil/-3-metoxibenzoato de metilo foi obtido (93%) como espuma: RMN parcial (3θθ MHz, DMSO-dg): 0,81 (t, 3H, CH^), 1,71 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,20 (m, ÓH), 3,51 (m, 4H), 3,83 (s, 3H, OC^), 3,92 (s, 3H, OCH^), 4,02 (m, 2H), 6,6θ (t, 1H, NH).

b. Ácido 4~Z 5”Z ²~Z (morfolinocarbonil)amino7etil7-l-propil índol-3-ilraetil7-3-metoxibenzóico.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2, parte b, com a excepção de se partir de 4( morf olinocarbonil )amino7 etilT-l-propilindol-3-ilm.e til/- 3-metoxibenzoato de metilo, o ácido 4—Z 5“Z 2-Z (morfolino carbonil )amino7 etiZ/-l-propilindol-3-ilme tiZ/-3—metoxibenzói. co foi obtido (84%) como pó; pf 105-113° C.

c. 4-Z 5~Z ²~Z (Morfolinocarbonil)amino7etil7-l-propilindol28

-3-ilmet ±i7 -3-metoxi-N-(2-metilfenilsulfonil)benzamida.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2, parte c, com a excepção de se partir de ácido 9-/ 5~Z 2-/ (morfolinocarbonil)amino7etil7-l-propilindol-3-ilmetilT-3-nietoxibenzóico, obteve-se o composto do título (70%) como pó; pf 117-123° C.

Análise para C^^H^qN^SO^.0.3 1^0:

Calculada : C, 63,99; H, 6,9l; N,8,77 Determinada j C, 63,96; H, 6,37} N, 8,53

Exemplo 9

L-[_ />-]_ 2-( Ν', Ν'-Dimetilureido ) etil7-l-metilindol-3-ilme til/-3-metoxi-N-(2-metilfenilsulfonil)benzamida.

a. 9-/”5-/ 2-(N*,N'-Dimetilureido)etil7-l-metilindol-3-ilmetil7-3-metoxibenzoato de metilo.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2, parte a, com a excepção de se partir de 9—

5-J_ 2-( carboxi)eti ±7-1 -metilindol-3-ilmetil7-3-me toxibenzoa to de metilo, o 9-/ 5-/ 2-(N*,N'-dimetilureido)etil/-l-metilin dol-3-ilmetií/-3-metoxibenzoato foi obtido (77%) como sólido branco; pf 122,5-123,5° C.

b. Ácido 9-/ 5-/, 2-(N',N¹-dimetilureido)etil7-l-metilindol-3-ilmetilT-3-metoxibenzóico.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2, parte b, com a excepção de se partir de 9-j_ 5-272-(N’ ,N'-dimetilureido) etil^-l-metilindol-3-ilmetil7-3-metoxibenzoato de metilo, o ácido 9-/ 5~Z 2-(N’,N*-dimetilureido )etil7-l-metilindol-3-ilmetil7-3-metoxibenzóico foi obti do (90%) como sólido branco; pf 195-196° C.

c. 9-/ 5-^~2-(N',N^,-Dimetilureido)etiiy-l-metilindol-3-ilmetií/-3-metoxi-N-(2-metilfenilsulfonil)benzamida.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2, parte c, com a excepção de se partir de =

ácido 7>~1_ 2-(Ν' ,Ν'-dimetilureido)etil7-l-metilindol-3-ilnve til7-3 -metoxibenzóico, obteve—se o composto do título (91$) como sólido branco; pf 124-131° C.

Análise para Ο^θΗ^^Ν^Ο^δ:

Calculada : C, 64,04; H, 6,09; N, 9,96 Determinada : C, 63,90; H, 6,15; N, 9,97

Obteve-se o 4-/, 5-/ 2-(carboxi)etil7-l-metilin dol-3-ilmetil7~3-metoxibenzoato de metilo (pf l62-l63° C), utilizado na parte a, anterior, de 4-(5-formil-l-metilindol-3-ilmetil)-3-nietoxibenzoato de metilo (Exemplo 8, parte d) utilizando procedimento semelhantes aos descritos no Exemplo 2, partes d, e, e f.

Exemplo 5

4-/“ 5-22-(N’,N’-Dimetilureido)etil7-l -metilindol-3-ilmetil7-3·

-metoxi-N-(2-clorofenilsulfonil)benzamida.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2, parte c, com a excepção de se partir de ácido 4-/ 5-/ 2—(N¹,N'—dimetilureido)etil7—l —metilindo//—3—me— toxibenzóico, e utilizando a 2-clorofenilsulfonamida em vez de 2-metilfenilsulfonamida, obteve-se o composto do título (76$) como sólido branco; pf 208-211° C.

Análise para C„_H„.CIN,0_S:

-9 31 4 5

Calculada : C, 59,74; H, 5,36; N, 9,6l Determinada : C, 59,5^; H, 5,3^} N, 9,62

Exemplo 6

4-/-5-/. 2-/ (Morfolinocarbonil)amino7eiil7-l-inetilindol-3-ilnie til/-3-metoxi-N-(2-metilfenilsulfonil)benzamida.

a. 4-/ 5-/ 2-/ (Morfolinocarbonil)amino7etil.7-l-metilindol-3 -ilmeti/7-3-metoxibenzoato de metilo.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2, parte a, com a excepção de se partir de 4-/ 5-/ 2-(carboxi)etil7-l -metilindol-3-ilmetil7-3-metoxibenzoa =

to de metilo, e utilizando morfolina em vez de dimetilamina, obteve-se o ^-L (morfolinocarbonil)amino?etil?-l-metilindol-3-ilmeti3?-3-metoxibenzoato de metilo foi obtido (73%) como sólido branco; pf l6O-l6l° C.

b. Ácido 4-/^-/ 2-/ (Morfolinocarbonil)amino?eti2?-l-metilindo1-3-ilmetií?-3-metoxibenzóico.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2, parte b, com a excepção de se partir de 4-/—5-/~2-/” (morf olinocarbonil) amino?e til?-l-metilindol-3-ilmetii7-3 —metoxibenzoato de metilo, obteve—se o ácido 4—/ 5—/ 2 — -/ (morfolinocarbonil)amino?etil?-l-metilindo1-3-ilmetil?-3-metoxibenzóico foi obtido (88%) como sólido; pf 221-226° C.

c. 4-/ 5-/ 2-/_ (Morfolinocarbonil)amino?etil?-l-metilindol-3-ilmetil?-3-metoxi-N-(2-metilfenilsulfonil)benzamida.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2, parte c, com a excepção de se partir de ácido 4-? 5-/ 2-/ (morfolinocarbonil)amino?etiJ?-l-metilindol-3-ilmetil?-3-metoxibenzóico, obteve-se o composto do título como sólido branco pf 125-133° θ·

Analise para C^H^gN^O^S:

Calculada : C, 63,56; H, 6,00; N, 9,26 Determinada : C, 63,68; H, 6,04; N, 9,29

Exemplo 7

4-/-5-/ 2-? (Morfolinocarbonil)amino?etiJ?-l-metilindol-3-il-flietiJ?-3-metoxi-N-(2-clorofenilsulfonil)benzamida.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2, parte c, com a excepção de se partir do ácido 4-/ 5-/ 2-? (morfolinocarbonil)amino?etil?-l-metilindol-3-ilmetiJ?-3-metoxibenzóico, e utilizando 2-clorofenilsulfona mida em vez de 2-metilfenilsulfonamida, obteve-se o composto do título (45%) como um sólido branco; pf 175“1θ1° θ· =

Análise para C^H^ClN^OgS. 0.4 H^O:

Calculada : C, 58,88; H, 5,39; N, 8,86 Determinada : C, 59,02; H, 5,32; N, 8,84

Exemplo 8

4-Γ5-Γ2-( Ν' ,N' -Dimetilureido)propil7-l-metilindol-3-ilmetil7’-3-metoxi-N-(2-metilfenilsulfonil)benzamida.

a. 4-^/ 5-/. 2-(N' ,N’ -Dimetilureido)propil7^_ 1-metilindo1-3-ilme til/-3 -metoxibenzoato de metilo.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2, parte a, com a excepçâo de se partir de 42-( carboxi ) propil7-l-metilindol-3-ilmetil7-3-metoxibenzoato de metilo, obteve-se o 4-/^ 5~Z 2-(N ¹ , N*-dimetilureido ) pro^ pil/-l -metilindol-3-ilmetil7-3-metoxibenzoato de metilo (71$) como goma; RMN parcial (300 MHz, DMSO-dg): 0,98 (d, 3U, CH^), 2,52-2,62 (m, 1H), 2,71 (s, 6H), 2,78-2,88 (m, 1H), 3,69 (s,

3H, CH₃), 3,73-3,85 (m, 4h), 3,92 (s, 3H, OCH ), 4,00 (s, 3H, OCH₃), 5,88 (d, 1H, NH).

b. Ácido 4-j/ 5~Z 2-(N', N'-dimetilureido )propil7-l-metilindol-3-ilmetil7-3-metoxibenzóico.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2, parte b, com a excepçâo de se partir de 42-(ν· , N·-dimetilureido )propil7-l-metilindol-3-ilmetil.7-3-metoxibenzoato de metilo, obteve-se o ácido 4-/ 5-/. 2-(N',N’ -dimetilureido)propil7^-4-metilindol-3-ilmetil7^-3-metoxibenzóico (95$) como sólido branco; pf 162-163° C.

c. 4-/ 5~Z 2-(N’,N'-dimetilureido)propil/-l -metilindol-3-ilme til/-3 -metoxi-N-(2-metilfenilsulfonil)benzamida.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2, parte c, com a excepçâo de se partir de áci. do 4— 'd—Y 2 — (Ν' ,N* — dimetilureido)propil7^— 1 —metilindol—3—Ume— tii7-3 -metoxibenzóico, obteve-se o composto do título (70$) como sólido branco; pf 125-I35⁰ C.

=

Análise para C^H ^N^O^S;

Calculada : C, 64,56; H, 6,29; N, 9,71 Determinada : C, 64,35} H, 6,11; N, 9,61

4-/~5-/^2-(carboxi)propil7-l-metilindol-3-ilmeti/7-3-metoxibenzoato de metilo utilizado na parte a, acima, foi obtido da forma seguinte:

d. 4-(5-Formil-l-metilindol-3-ilmetil)-3—metoxibenzoato de metilo.

Adicionou-se hidreto de sódio (l,23 g de uma dispersão a 60% num óleo mineral) a N,N-dimetilformamida (lOO ml), numa atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura num banho de gelo, adicionou-se lentamente uma solução de 4-(5-formilindol-3-ilnietil)-3-inetoxibenzoato de metilo (9»0 g) em N,N-dimetilformamida (20 ml) e agitou-se a mistura durante 1 hora. Adicionou-se lentamente iodeto de metilo (4,34 g), continuou-se a agitação durante 2,5 h, e em seguida acidificou-se cuidadosamen te a mistura com ácido clorídrico (lOO ml) para se obter um pre cipitado esbranquiçado que foi purificado por cromatografia rápida, eluindo com uma mistura de 45s5O:5 hexano:cloreto de meti lenosacetato de etilo, para se obter um óleo amarelo que foi cristalizado de uma mistura de acetato de etilo e hexano para se obter 4-( 5-í'ormil-l-metilindol-3-ilnietil)-3-metoxibenzoato de metilo (7,6 g, 81%) como pó esbranquiçado; pf Il6-ll8° C;

RMN parcial (250 MHz, DMSO-dg): 3,80 (s, 3H, OCH^), 3,83 (s,

3H, NCH_), 3,93 (s, 3H, OCH ), 4,11 (s, 2H, ArCH„Ar'), 8,12 (s, h J J

1H, H -indole), 9,96 (s, 1H, CHO).

e. E—4—/ 5-/~2-(_t-Butoxicarbonil)-l-propeni/7-l-metilindol-3-ilmetil_i7-3-nietoxibenzoato de metilo.

Agitou-se uma mistura de (trifenilfosforanilideno )propionato de _t-butilo (l0,4l g) e 4-(5-formil-l-metilindol-3-ilmetil)-3-metoxibenzoato de metilo (4,5 g) em dioxano anidro (6θ ml) e aqueceu-se a 100° C durante 18 h, numa atmosfe ra de azoto. Em seguida adicionou-se acetato de etilo (lOO ml) à mistura reaccional fria, removeram-se os sólidos por filtração e evaporou—se o filtrado. Purificou—se o óleo escuro resi— =

dual por cromatografia rápida, eluindo com 45:5θί5 de hexano:

:cloreto de metileno:acetato de etilo, para se obter E-4-/^ 52- (_t-but oxi carbonil) -l-propenil7-l-metilindol-3-ilmetil7-3-metoxibenzoato de metilo (5,4 g, 90$) como espuma branca; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d^): 1,49 (s, 9H, t-butilo), 2,01 (d, J= =1,0 Hz, 3H, cch₃), 3,74 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,90 (s, 3«), 4,05 (s, 2H, ArCH₂Ar').

Preparou-se o (trifenilfosforanilideno)-propi£ nato de _t-butilo da forma seguinte: dissolveram-se trifenilfosfina (33 g), 2-bromopropionato de t-butilo (22 g) e trietilamina (l2,7 g) em acetato de etilo (ΐ5θ ml), e agitou—se e aqueceu -se sob refluxo durante 48 h, numa atmosfera de azoto. Adicionou-se cloreto de metileno (300 ml) à solução fria, lavou-se bem a mistura com solução de hidróxido de sódio (10$ p/p, 300 ml), água (200 ml) e solução salina, e secou-se (MgSO^). Evaporou-se o solvente e triturou-se o óleo residual com hexano (2x x200 ml) para se obter o (trifenilfosforanilideno)propionato de Jfc-butilo (33 g, 87$) como pó amarelo; pf 144-151° C; RMN parcial (250 MHz, CDCl^): 1,0 (sinal br, 9H, jt-butilo), 1,55 (d, J=l4,4 Hz, 3H, CH^), 7,3-7,9 (rn complexo, 15H, ArH).

f. E-4-J_ 5-(2-Carboxi-l-propenil)-l-metilindol-3-ilnietil7-3-metoxibenzoato de metilo.

Adicionou-se o ácido trifluoroacético (50 ml) a uma solução de E-4—5-/. 2-(^-butoxicarbonil)-l-propenil7-l-metilindol-3-ilmetil7-3-metoxibenzoato de metilo (6,4 g) num pequeno volume de cloreto de metileno (10 ml) arrefecido num banho de gelo. Passadas 1,5 h, evaporou-se a solução (à tempera tura próxima da ambiente), e cristalizou-se o resíduo de metanol para se obter E-4-/^ 5-(2-carboxi-l-propenil)-l-metilindol-3-ilmetil7-3-metoxibenzoato de metilo (4,2 g, 75$) como pó branco; pf 182-183° C; RMN parcial (250 MHz, DMSO-d^): 2,03 (^s, 3H, CCH₃), 3,75 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,06 (s, 2H, ArCH₂Ar').

g. 4-[_ 5-(2-Carboxipropil)-l-metilindol-3-ilmetiJ_7_3-metoxibenzoato de metilo.

Adicionou-se paládio em carvão (10$ p/p, 0,3 g) = 34 =

a uma solução de E-4-/ 5-(2-carboxi-l-propenil-l-metilindol-3-ilmetil7-3-metoxibenzoato de metilo (4,l4 g) em tetrahidrofura no redestilado (75 ml) num balão de hidrogenação. Hidrogenou-se a mistura a 2,7 bar durante 4 h.. Removeu-se o catalisador por filtração através de terra de diatomáceas, e evaporou-se o filtrado. Cristalizou-se o resíduo de metanol para se obter o 4-/ 5^—(2-carboxipropil)-l-metilindo1-3-ilmetií/-3-metoxibenzoato de metilo (3»82 g, 92%) como cristais brancos; pf l49-151°C; RMN parcial (250 MHz, DMSO-dg): 1,0 (d, CHCH^), 2,6θ (m, 2H, CHCH₂Ar), 3,3^ (m, 1H, CHCH₂), 3,67 (s, 3«), 3,83 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,99 (s, 2H, ArCH₂Ar’), 12,05 (s, 1H, COOH).

Exemplo 9

4-/ 5“/, 2-(N*,N'-Dimetilureido)propil7-l-metilindol-3-ilnietil7-3-metoxi-N-(2-clorofenilsulfonil)benzamida.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2, parte c, com a excepção de se partir de ácdL do de 4-/ 5-/ 2-(N',Ν’-dimetilureido)propil7-l-metilindol-3“ilmetil7^-3-metoxibenzóico, e utilizando 2-clorofenilsulfonamida em vez de β-metilfenilsulfonamida, obteve-se o composto do títu lo (88%) como um sólido branco, pf 131-136° C.

Análise para C„.H_„C1N, 0_S.0.4 H„0:

JO 53 4 5 z

Calculada: C, 59,62; H, 5,64; N, 9,27 Determinada: C, 59,56; Η, 5,5θί N, 9,57

Exemplo 10

4-/ 2-Cloro-5^_Z 2-(N^,,N^,-dimetilureido)propil7-l-metxlindol-3-limetil7~3-metoxi-N-(2-metilfenilsulfonil)benzamida.

Adicionou-se N-clorossuccinimida (0,437 g) de uma vez só a uma solução de agitada de 4-/ 5—/ 2-(Ν* ,N'-dimetil^ ureido)propi_l7-l-metilindol-3-ilnietil7-3-metoxibenzoato de metilo (l,3 g) em diclorometano seco (25 ml), numa atmosfera de azoto. Passados 10 minutos, evaporou-se o solvente, e purificou —se o produto por cromatografia rápida, eluindo com 3^7 de ace35 = r- I* 'V* ΓΤ.«—\J ι»

tato de etilo: tolueno, para se obter, após cristalização de acetato de etilo, o 4-/ 2-cloro-5-/, 2-(Ν',N'-dimetilureido)proPiÍ7- l-metilindol-3-ilmetil/-3-metoxibenzoato de metilo como sólido branco; pf 148° C; RMN (300 MHz, DMSO-d_ó): 0,96 (d, 3H, CH ), 2,50-2,60 (m, IH), 2,68 (s, 6H), 2,75-2,85 (m, IH), 3,68-3,86 (m, 7H), 3,93 (s, 3H, OCH.}), 4,02 (s, 2H), 5,87 (d, IH, NH), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,19 (s, IH), 7,37 (d, IH), 7,40-7,55 (m, 2H).

b. Ácido 4-/ cloro-5-/, 2-(N',N'-dimetilureido)propil/-l-metilindol-3-ilmetil7-3-metoxibenzóico.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2, parte b, com a excepção de se partir de 4-J_ 2-cloro-5-/, 2-(N', Ν'-dimetilureido )propil7-l-metilindol-3-ilmetil7-3-metoxibenzoato de metilo, obteve-se o ácido 4-/^ 2-cloro-5-/, 2-(N*,Ν'-dimetilureido)propij/-l-metilindol-3-ilmetil/-3 -metoxibenzóico foi obtido (95%) como sólido branco; pf 171-173° C.

c. 4-/ 2-Cloro-5-/, 2-(N',N’-dimetilureido)propil7-l-metilindol-3-ilmetil7-3-metoxi-N-(2-metilfenilsulfonil)benzamida.

Utilizando uin procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2, parte c, com a excepção de se partir de áci. do 4-/ 2-cloro-5-/. 2-(Ν',N'-dimetilureido)propil/-l-metilindol-3-ilmetil7-3—metoxibenzóico, obteve—se o composto do título (43%) como um sólido branco; pf 120-130° C.

Exemplo 11

4-/ 2-Cloro-5-/. 2-(N',N^,-dimetilureido)propil/-l-metilindol-3-ilmetil7-3-metoxi-N-(2-clorofenilsulfonil)benzamida.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2, parte c, com a excepção de se partir do aci do 4-/_ 2-cloro-5-/. 2-(N* , Ν' -dimetilureido )propil^-l-metilindol-3-ilmeti%7-3-metoxibenzóico, e utilizando 2-clorofenilsulfonamida em vez de 2-metilfenilsulfonamida, obteve-se o composto do = 36 =

título (47$) como sólido branco, pf 126-136° C.

Análise para Ο^θΗ^ρΟΙ^Ν^Ο^β.0.6 H^O:

Calculada : C, 56,09; H, 5,21; N, 8,72 Determinada : C, 56,19; H, 5,07; N, 8,70

Exemplo 12

4-/ 2,6-Dicloro-5-/ 2-(N',N’-dimetilureido)propil/-l-metilindol-3-ilmetil/-3-nietoxi-N-(2-raetilf enilsulfonil)benzamida.

a. 4-/ 2,6-Dicloro-5-/ 2-(Ν',Ν’-dimetilureido)propil/-l-metilindol-3-ilmetil/-3-metoxibenzoato de metilo.

Adicionou-se N-clorossuccinimida (θ,313 g) de uma vez só a uma solução agitada de 4-/ 5-/, 2-(N*,Ν'-dimetilureido )propil/-l-metilindol-3-ilmetil/-3-metoxibenzoato de metilo (θ,5 g) em diclorometano (25 ml). Passados 30 minutos, evap rou-se o solvente, e isolou-se o produto por cromatografia ráp da, eluindo com 3:7 de acetato de etilo:tolueno, para se obter o 4-/ 2,6-dicloro-5-/. 2-(Ν’,N'-dimetilureido)propil/-l-metilindol-3-ilmetil/-3-nietoxibenzoato de metilo (60$) como sólido branco; pf 175-176° C; RMN (300 MHz, DMS0-d₆): 1,00 (d, 3IÍ, CH₃), 2,61 (s, 6H), 2,82 (d, 2H), 3,72 (s, 3H, CH^, 3,83 (β, 3H, OCH₃), 3,85-3,96 (m, 4H), 4,00 (s, 2H), 5,91 (d, 1H, NH), 6,99 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,38-7,50 (m, 2H), 7,6l (s, 1H).

b. Ácido 4-/ 2,6-dicloro~5-/ 2-(N',N'-dimetilureido)propiJ./-1-metilindol-3-ilmetil/-3-metoxibenzóico.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2, parte b, com a excepção de se partir de 42,6-dicloro-5-/ 2-(Ν',Ν'-dimetilureido)propil/-l-metilindol-3-ilmetil/-3-metoxibenzoato de metilo, o ácido 4-/ 2,6-diclorç> -5-/ 2-(N*,N'-dimetilureido)propil/-l-metilindol-3-ilmetil/-3-metoxibenzóico foi obtido (60¾) como sólido branco; pf 125-135° c.

c. 4-/~2,6-Dicloro-5-/. 2-(N',N'-dimetilureido)propil/-l-metilindo1-3-ilmetil/-3-metoxi-N-(2-metilfeni1sulfoni1)benza mida.

Utilizando um procedimento semelhante ao deso| H| =

crito no Exemplo 2, parte c, com a excepção de se partir de ácido 4-J_ 2,6-dicloro-5~Z 2-(N* ,N’ -dimetilureido)propil7-l-metilindol-3-ilmetiY7“3“^me^^ox18enzóico, obteve-se o composto do título (77%) como pó branco; pf 136-146° C.

Análise para C^H ^ClgNqO^S.O.S H₂0:

Calculada : C, 56,88; H, 5,39; N, 8,56 Determinada : C, 56,60; N, 5,26; N, 8,51

Exemplo 13

4-/ 2-Cloro-5~Z 2-(n*,N'-dimetilureido)etil7-l-metilindol-3-ilme til/-3 -metoxi-N-(2-metilfenilsulfonil)benzamida.

a. 4-/ 2-Cloro-5~Z 2-(N',N’-dimetilureido)etij/-l-metilindol-3-ilnietil7-3-metoxibenzoato de metilo.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 10, parte a, com a excepção de se partir de 45-/_ 2-(NΝ'-dimetilureido)etil/-l -metilindol-3-Hnie ti3_T-3-me toxibenzoato de metilo, o 4—[_ 2-cloro-5-/. 2-(N' , Ν' -dimetilureido )etil/—1—metilindol—3—ilmetil/—3—metoxibenzoato de metilo foi obtido como óleo (80%); RMN (300 MHz, DMSO-dg): 2,65-2,75 (m, 8H), 3,12-3,23 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,82 (s, 3H, OCH ), 3,93 (s, 3H, 0CH₃), 4,02 (s, 2H), 6,23 (t, 1H, NH), 6,98-7,08 (m, 2H), 7,19 (s, 1H) 7,39 (d, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H).

b. ácido 4-Z 2-cloro-5-/ 2-(N’,N’-dimetilureido)eti3/-l-metilindo1-3-ilmetij/-3-metoxibenzóico.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2, parte b, com a excepção de se partir de 42-cloro-5~Z 2-(N',N¹-dimetilureido)etil/-l-metilindo1-3-ilmetil/-3-metoxibenzoato de metilo, o ácido 4-/ 2-cloro-5^-Z 2-(Ν’,N'-dimetilureido)etil/-l-metilindo1-3-ilmetil/-3-metoxiben zóico foi obtido (90%) como sólido branco; pf 215° C.

c. 2.-Γ2 -Cloro-5-/. 2-(N’ ,N¹—dimetilureido)etil/-l -metilindo1-3-ilmetil/-3-metoxi-N-(2-metilfenilsulfonil)benzamida.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2, parte c, com a excepção de se partir de = 38 = ácido 4~Z 2-cloro-5~Z 2-(N' , N'-dimetilureido ) etiJ.7-l-metilindol-3-ilmetil7-3-metoxibenzóico, o composto do título foi obtido (68%) como sólido branco; pf 222-224° C.

Análise para C^H^CIN^O^S.0.2 H₂Os

Calculada : C, 59,98; Η, 5,6θ; N, 9,33 Determinada : C, 59,77; H, 5,55; N, 9,5^

Exemplo l4

4~Z 2-Cloro-5-/^_2-(N¹,N^,-dimetilureido)etil7-l-metilindol-3-ilmetií/-3-metoxi-N-(2-clorofenilsulfonil)benzamida.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2, parte c, com a excepção de se partir de 4-{_ 2-cloro-5~Z 2-(Ν’, N’-dimetilureido ) etijT-l -me tilindol-3-ϋmetií/-3-metoxibenzóico, e usando 2-clorofenilsulfonamida em vez de 2-metilfenilsulfonamida, o composto do título foi obtido (94%) como sólido branco; pf 204-206° C.

Análise para C₂ ^H^ClgN^O^S :

Calculada: C, 56,40; H, 4,90; N, 9,07 Determinada: C, 56,27; H, 4,95; N, 9,19

Exemplo 15

4~Z 2,6-Dicloro-5-Z~2-(N* ,N'-dimetilureido)etil.7-l-metilindol-3-ilmetil7-3-metoxi-N-(2-metilfenilsulfonil)benzamida.

a. 4-/“2,6-Dicl oro-5~Z 2-(N',N¹-dimetilureido)etil7-l-metilin dol-3-ilmetil7^-3-nietoxibenzoato de metilo.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 12. parte a, com a excepção de se partir de 45-/~2-(N' ,N' -dimetilureido)etil7-l-metilindol-3-ilmetil7-3-me toxibenzoato de metilo, o 4-/ 2,6-dicloro-5-Z”', N'-dimetilureido ) etil7^—I^-metilfⁿ8ol—3—ilmetij7^— 3— me toxibenzoato de metilo foi obtido (64%) como sólido branco; pf 186-189° C; RMN (300 MHz, DMSO-d^): 2,69 (s, 6h), 2,78-2,88 (m, 2H), 3,15-3,23 (m, 2H), 3,72 (s, 3H, CH₃), 3,83 (s, 3H, OCH^, 3,93 (s, 3«, =

OCH₃), 4,01 (s, 2H), 6,30 (t, 1H, NH), 7,04 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,38-7,50 (m, 2H), 7,63 (s, 1H).

b. Ácido 4-2~2,6-Dicloro-5-/~2-(N^,,N’-dimetilureido)etil7-l-metilindo1-3-ilmetil^-3-metoxibenzóico.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2, parte b, com a excepção de se partir de 4, 6-dicloro-5-/2 - (Ν' , N’ -dimetilureido ) etil^-l -metilindol-3q -ilmetil7-3-metoxibenzoato de metilo, o ácido 4-/ 2,6-dicloro-5-/. 2-(N’ ,N' -dimetilureido)etil7~l —metilindol-3-ilmetil7~3-me toxibenzóico foi obtido (63%) como sólido branco; pf 207° C.

c. 4-/~2,6-Dicl oro — 5—/ 2—(Ν’ , N¹ —dimetilureido ) eti/7_l—metilin dol-3-ilmetil7-3-metoxi-N-(2-metilfenilsulfonil)benzamida.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2, parte c, com a excepção de se partir de áci do 4-/~2,6-dicloro-5-/ 2-(N*,Ν'-dimetilureido)etil^-l-metilindol-3-ilmetil7-3-metoxibenzóico, o composto do título foi obtido (56%) como sólido branco, pf 236-238° C.

Análise para C^H^ClgN^O _S . 1.20 H₂0 :

Calculada : C, 55,l6; H, 5,30; N, 8,58 Determinada : C, 55,12; H, 4,99; N, 8,73

Exemplo l6 seguinte exemplo ilustra formas de dosagem farmacêuticas representativas que podem ser utilizadas para administração terapêutica ou profiláctica de um composto com a formula I ou de um seu sal farmaceutieamente aceitável (de agora em diante referido com 'Composto X'):

Comprimido 1	mg/comprimido
'Composto X'	100,0
Lactose	182,75
Croscarmelose de Sodio	12,0
Amido	2,25
Estearato de magnésio	3,0

= 40 =

I (ii)

(iii) (iv) (v) (vi)

'Composto X1	20,0
Celulose microcristalina	420,0
Polivinilpirrolidona	l4,o
Amido	43,0
Estearato de magnésio	3,0
Capsula	mg/cápsula
'Composto X'	10,0
Lactose	488,5
Estearato de magnésio	1,5
Injecção 1	(10 mg/ml)
'Composto X' (forma ácida livre)	1,0% w/v
fosfato de sódio	3,6% w/v
Solução de hidróxido de sódio O,1M	15,0% w/v
Água para injecção... até 100%
Injecção 2 (tamponada a pH 6)	Ώ·..,mg/ml)
'Composto X' (forma ácida livre)	0,1% w/v
Fosfato de sódio	2,26% w/v
Ácido cítrico	0,38% w/v
Polietileno glicol 400	0,38% w/v
Água para injecção... até 100%
Aerossol	mg/ml
'Composto X'	0,2
Trioleato de sorbitano	0,27
Triclorofluorometano	70,0
Diclorodifluorometano	280,0
Diclorotetrafluoroetano	1094,0

4l =

Deve notar-se que as composiçoes farmacêuticas acima referidas podem variar de acordo com técnicas farmacêuticas bem conhecidas para englobarem diferentes quantidades e tipos de ingrediente activo 'Composto X'. 0 aerossol (vi) pode ser utilizado em ligação com um aplicador de aerossol convencional, com dose medida.

Formulas

= ^3

ESQUEMA Ia

ESQUEMA Ib

= 45 =

ESQUEMA Ic

Λ

ESQUEMA. Id

ll

COOR um

Esquema II: Exemplos de vias a partir de um composto com a Fórmula V, em que R^C é formilo (V, R^C=CHO), para se obter composto com a Fórmula III, em que R^⁰ ó COOR^h (iii, R'^I'⁰= =COOR^h)^!

NaBH,

V,R =CHO

V,R =CH₂0H

Processo semelhante ao processo (B)

III, Q=0, M=CH , R^1O=COOR^h

V,R =CHO h₉nor

V,R^C=CH=NOR^d

III, Q=NC

V,R =CHO v,r^c=(ch₂)

R^1O=COOR^h

III, Q=0, M=CH₉CH_, = 47 =

Esquema II, continuação

V,R =CHO

ι. (c₆h₅)₃p=chcooc(ch₃)₃

2. CE^COOH

3. Redução v,r^c=-(ch₂)₂-cooh (c₆h₅o)₂p(o)n₃ v,r^c=-(ch₂)₂-nh₂ h₂o /V,R^C=-(CH_o) -NCO7

2' 2

1. N-inetilação

2. Processo semelhante ao processo (B)

III, Q=NCH , M=(CH₉)

2'2

III, Q=NH, M=(CH_n)

R^1O=COOR^h =

Esquema II, continuação

i. (c₆h₅)₃p= ^=chO

V,R =CHO CH₂=CHMgBr

2. Hidrólise acida

3. Redução v,r^c=-(ch₂)₉-cho NaBH.

1. Isomerização catalisada com ácido

V,Rc=-(CH₂)₃-OH

2. Redução

V,R =CH(OH)CH=CH,

Processo semelhante ao processo (b)

R^R^NCOCl

III, q=o, m=(ch₂) R¹⁰=COOR^h

V,R^G=CH=CHCH₂0C0NR¹R²

Processo semelhante ao processo (c) h₂nor (redução)

V,R^CH=-(CH ) oCH=X0R^a ”5III, Q=0, M=(CHp) R^1O=COOR^h v,r^c=(ch₂)₃nhch₃

Redução

N-metilação V,R^C=(CH₂)₃NH₂

Processo semelhante ao processo (b) iii, q=nch₃, m=(ch₂)₃

III, Q=NH, M=(CH₂) R^1O=COOR^h = 49 =

Claims (1)

1. a fórmula (i)

   - 1* Processo para a preparação de um composto com

   H ^N\ 2*

   S _χ // %

   seu sal farmaceuticament >Z-Y -X< é escolhido de (a) >C=CR^a-N < 9 (b) >N-CR^a=C < 9 (^c) >C=N-N < Θ (d) >N-N=C ^< 9

   em que indica duas ligações separadas, θ b os radicais R , se presentes, e R são em conjunto escolhidos num grupo consistindo em ct lo f (i) R , se presente, e R são ambos hidrogénio, (ii) R^a ó cloro e ó hidrogénio, (iii) R^a é bromo e R^ é hidrogénio, e a b (iv) R , se presente, e R são ambos cloro,

   1 2 os radicais R e R são ambos independentemente escolhidos num grupo consistindo em hidrogénio, alquilo(1-6C) contendo opcionalmente uma dupla ou tripla ligação, cicloalquilo(3-éC) e cicloalquil(3-óc) alquilo(1-4C) em que um grupo cicloalquilo ou a

   50 = parte cicloalquilo de um grupo cicloalquilo pode opcionalmente conter uma dupla ligação e pode opcionalmente suportar um ou dois grupos alquilo(1-3C), e (ii) R e R , em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados, formara um anel pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino ou tiomorfolino, anel que pode opcionalmente suportar um a três grupos metilo,

   R^ e escolhido num grupo consistindo em hidro génio, alquilo(1-6C) contendo opcionalmente uma dupla ligação ou tripla ligação, cicloalquilo(3-ÓC) e cicloalquil(3-éC) alquilo(l-4c) em que um grupo cicloalquilo ou a parte cicloalquilo de um grupo cicloalquilo de um grupo cicloalquilo pode opci£ nalmente conter uma dupla ligação e pode opcionalmente suportar um ou dois grupos alquilo(1-3C),

   Q e oxigénio ou um grupo imino com a formula

   O Q

   -NR -, em que R^J é hidrogénio ou metilo,

   M é um grupo alquileno(l-^C) em que a cadeia ligando Q ao anel benzeno contem 1 a 3 átomos de carbono, e escolhido de entre hidrogénio, alcoxi(1-4C), alquilo(1-2C) e hidroxi, e 12 ,

   R e escolhido num grupo consistindo em arilo(6-l2c), heteroarilo, e arilo(6-12C) alquilo(1-4C), e em qualquer deles o radical aromático ou heteroaromático pode opcionalmente suportar 1 ou 2 substituintes escolhidos num grupo consistindo em halogêneo, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), trifluorometilo e amino, caracterizado por

   51 = na qual é carboxi com um derivado de sulfonamida com a fór12 mula R . SC^.NH,, na presença de um agente desidratante ou fazer -se reagir um derivado reactivo de um ácido com a fórmula III χ 12 com uma sulfonamida, ou um seu sal, com a fórmula R .SOg.NHg, (b) acilar-se um álcool ou uma amina com a fórmula IV na qual A tem o valor -QH com um halogeneto de acilo com a fór1 2 2 z mula R R NCOC1 ou, quando R for hidrogénio, com um isocianato com a fórmula R^NCO, (c) reduzir-se a dupla ligação de um composto , 12 9 com a formula I em que R , R ou R contem uma dupla ligaçao, para se obter um composto correspondente com a fórmula I em que

   12 9

   R , R ou R nao contem dupla ligação, ou redução de uma dupla ligação de um composto correspondente a um composto com a fórmu la I, mas em que a ligação correspondente a M contém uma dupla ligação, para se obter um composto correspondente com a fórmula

   I, (d) para um composto com a fórmula I em que >Z-Y-X< tem o valor >N-CR^a=C< ou >N-N=C < e R⁹ não é hidrogénio, fazer-se reagir uma imina correspondente com a fórmula I em que >Z-Y-X-< tem o valor ^N-CR^a=C^ ou >N-N=C< e R e hidrogénio com um reagente com a formula R⁹.U, em que U é cloro, bromo, iodo, metanossulfoniloxi ou j>-to luenossulfoniloxi, e tem o valor -NR (e) para um composto com a formula I em que Q

   O e lc é hidrogénio, fazer-se reagir uma com a

   52 = h ./y-s.A'·.-. ~ fórmula R R NH com um isocianato correspondente com a fórmula IV em que A tem o valor -NCO, e em que >Z-Y-X-, Q, M, R^a, R^, R¹, R^, R^ e R^\ excepto quando mais particularmente definidos, são como anteriormente definido s, e em seguida, quando se pretender um sal farmaceuticamente acei tável, fazer-se reagir uma forma ácida do composto com a fórmula I com uma base, obtendo-se um catião fisiologicamente aceitá vel ou fazer-se reagir um composto básico adequado com a fórmula I com um ácido formando um anião fisiologicamente aceitável.

   - 2ê Processo de acordo com a reivindicação 1, ca 12 9 racterizado por R , R ou R serem independentemente, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 1-metilisopropilo, 2-metilpropilo, pentilo, 1-etilpropilo, 3-me tilbutilo, hexilo, 4-metil^ pentilo, alilo, 2-metilprop-2-enilo, 3-metilbut-3-enilo, 2-propinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, metilciclobutilo, ciclopropilme— tilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 1-ciclopentiletilo, 2-ciclopentiletilo ou metilciclopentiletilo;

   ou R e R , em conjunto com o atomo de azoto a que estão ligados formam um anel pirrolidino, piperidino, 4-metilpiperazino ou morfolino, ilo, ilo,

   M e propan-1,2-diilo, metileno, etan-1,2-diilo, propan-1,3-di2-metilpropan-l,2-diilo ou butan-1,3-di11 metoxi, etoxi, propoxi, metilo ou etilo, e

   3.2 z

   R⁺ é feniio, naftilo, tienilo, furilo, piri. dilo, fenilmetilo, 2-feniletilo ou 3-ίθ^ηί1ρΓορί1ο, eni que a par te aromática ou heteroaromática suporta um substituinte flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo ou amino.

   Processo de acordo com a reivindicação 1 ca- 3? 53 = racterizado por

   12 9

   R , R e R serem independentemente escolhidos no grupo consistindo em hidrogénio, alquilo(1-9C) contendo opcionalmente uma dupla ligação cicloalquilo(3-5C) e cicloalquil(3-5C)alquilo(1-2C), ou r1 e R^, em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados, formarem um anel pirrolidino ou morfolino,

   M ser um grupo alquileno(1-3C),

   R¹¹ ser hidrogénio ou alcoxi(1-2C), e 12

   R ser fenilo que pode suportar um grupo metilo, cloro, bromo, flúor ou metoxi, piridilo ou tienilo.

   - 9* Processo de acordo com a reivindicação 2 ou com a reivindicação 3 caracterizado por

   12 12 R e R serem cada um metilo, ou R e R , em conjun to com o átomo de azoto a que estão ligados, formarem um anel morfolino,

   R ser metilo ou propilo,

   O

   Q ser imino com a fórmula -NR -,

   O

   R·³ ser hidrogénio,

   M ser etileno,

   R^a e R*³ serem cada um hidrogénio,

   R·** ser metoxi, e 12

   R ser 2—clorofenilo ou 2—metilfenilo.

   Processo de acordo com qualquer das reivindi. cações 1-9 caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos:

   (a) indóis com a fórmula Ia, = 59 = θ os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

   55 =

   6?

   Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos: 4-/ 5-/ 2-(N', N’-dimetilureido ) etijL7-l-propilindol-3-ilnieti_l7-3-metoxi-N-(2-metilfenilsulfonil)benzamida; 4-/ 5-/ 2-(N',N’- dimetilureido ) etil/-l-metilindol-3-ilnie til/-3-me toxi-N- (2-metilf enilsulfonil)benzamida; e 4-/ 5“/, 2-(N',N'-dimetilureido)-etil7-l-me tilindol-3-ϋπιθ til/-3-me toxi-N- (2-clorofenilsulfonil)benzamida; e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

   Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o referido sal com uma base formadora de um catião fisiologicamente aceitável.

   - 8? racterizado por

   Processo de acordo com a reivindicação 1 case obter um composto com a fórmula III

   III na qual ó carboxi ou um grupo com a fórmula COOR*¹ em que R*¹ é escolhido de entre um grupo consistindo em fenilo, benzilo, e alquilo(1-6C) suportando opcionalmente um substituinte acetoxi, alcoxi(l-4c) ou alquil(1-4C) tio, e Z-Y-X , Q M, R^&, R*³, R* 2 9

   R e R são como definidos na reivindicação 1, ou um seu sal.

   - 10? Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade antagonizadora de um leucotrieno de um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 ou de = 56 = um seu sal farmaceuticamente aceitável em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

   A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em l4 de Abril de 1988, sob o número de série 181,334.