FI83220B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,3-dimetyl-1h-purin-2,6-dionderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,3-dimetyl-1h-purin-2,6-dionderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83220B FI83220B FI853763A FI853763A FI83220B FI 83220 B FI83220 B FI 83220B FI 853763 A FI853763 A FI 853763A FI 853763 A FI853763 A FI 853763A FI 83220 B FI83220 B FI 83220B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dimethyl
- formula
- purine
- compound
- dione
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
1 83220
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,3-di-metyyli-lH-puriini-2,6-dionijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten 1,3-dime-5 tyyli-lH-puriini-2,6-dionijohdannaisten ja niiden farma seuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistusta, CH3 io Tl' / λ T w \ / 0
15 R
jossa kaavassa Alk on C2_4-alkaanidiyyli, R on vety, hydrok- si, C1.4-alkyyli, halogeeni tai metoksi ja katkoviiva on mahdollinen, hiiliatomien 3 ja 4 välinen sidos. Näillä yhdisteillä on sedatiivinen vaikutus karjassa.
20 Eurooppalaisessa patentissa 71738 kuvataan joukko piperidiinin ja piperatsiinin sisältäviä teofyylliinijohdannaisia yhdisteinä, joilla on erilaisia farmakologisia vaikutuksia.
Lisäksi joukko 4-(lH-indol-3-yyli)piperidiinejä 25 kuvataan US-patentissa 3 980 658 ja US-patentissa 3 947 578 yhdisteinä, joita voidaan käyttää rauhoitteina ja vastaavasti neurolepteina ja US-patentissa 4 359 468 ja US-patentissa 4 342 870 allergialääkkeinä ja verenpainelääkkeinä ja vastaavasti serotoniinin antagonisteina. Tällai-30 siä 4-(lH-indol-3-yyli)piperidiinejä tunnetaan myös US-patentista 4 443 451.
Käsiteltävänä olevan keksinnön yhdisteet eroavat mainituista yhdisteistä olennaisesti siten, että ne sisältävät 1,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dioniosan liittyneenä 35 lH-indol-3-yylillä substituoituun piperidiiniin tai 3,6- 2 83220 dihydro-1(2H)-pyridiiniin, sekä erityisiltä farmakologi-silta ominaisuuksiltaan. On havaittu, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on sedatiivinen vaikutus karjassa, mitä on pidettävä yllättävänä ottaen huomioon, että rakenteel-5 taan läheisimmiltä, US-patentin 4 443 451 mukaisilta yhdisteiltä puuttuu tämä vaikutus.
Kaavan I mukaisen yhdisteryhmän määrittelyssä käytetty termi "halogeeni" on yhteinen nimitys fluorille, kloorille, bromille ja jodille.
10 Kaavan I mukaisista yhdisteistä edullisimpia ovat 7—[2—[4—(lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli]-3,7-dihydro-l,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dioni ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseutti- 15 sesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on CH, i 3 20 T T ^ UI)
CH^-N -N-Alk-W
0 jossa Alk tarkoittaa samaa kuin edellä ja W on reaktiivi- 25 nen poistuva ryhmä edullisesti halogeeni, saatetaan reagoimaan piperidiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on "Of> ζ>
R
35 jossa R ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä,
II
3 83220 edullisesti reaktion suhteen inertissä liuottimessa; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla muuksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farma-5 seuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi käyttäen sopivaa happoa tai happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi käyttäen alkalia ja/tai kaavan I mukainen yhdiste muutetaan stereokemialliseen isomeerimuotoon.
Kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden välinen 10 reaktio voidaan suorittaa käyttäen sinänsä tunnettuja al-kylointimenetelmiä.
Kaavassa II W on sopiva, reaktiivinen poistuva ryhmä, esim. halogeeni, kuten kloori, bromi tai jodi tai sul-fonyylioksiryhmä kuten metyylisulfonyylioksi tai 4-metyy-15 lifenyylisulfonyylioksi.
Alkylointireaktiot suoritetaan sopivasti inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyylibentseenissä, dimetyyli-bentseenissä ja vastaavissa; alempi-alkanolissa, esim. 20 metanolissa, etanolissa, 1-butanolissa ja vastaavissa; ketonissa, esim. 2-propanonissa, 4-metyyli-2-pentanonissa ja vastaavissa; eetterissä, esim. 1,4-dioksaanissa, 1,1'-. . oksibisetaanissa, tetrahydrofuraanissa ja vastaavissa; N,N-dimetyyliformamidissa (DMF); N,N-dimetyyliasetamidissa 25 (DMA); nitrobentseenissä; l-metyyli-2-pyrrolidonissa ja vastaavissa. Voidaan lisätä sopivaa emästä kuten alkalime-tallikarbonaattia tai -vetykarbonaattia, natriumhydridiä tai orgaanista emästä kuten N,N-dietyylietaaniamiinia tai N-(1-metyyli-etyyli)-propaaniamiinia reaktion aikana va-30 pautuneen hapon neutraloimiseksi. Joissakin tapauksissa on asiallista lisätä jodisuolaa, mieluiten alkalimetallijodi-dia. Hieman kohotettu lämpötila voi nopeuttaa reaktiota.
Reaktiotuotteet voidaan eristää reaktioseoksesta ja tarvittaessa puhdistaa lisää tekniikan tason tuntemien 35 menettelyjen avulla.
4 83220
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on emäsluonne ja siten ne voidaan muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi, myrkyttömiksi happoadditiosuoloikseen käsittelemällä sopivilla hapoilla, esim. epäorgaanisilla hapoilla kuten halo-5 geenivetyhapolla, esim. kloorivetyhapolla, bromivetyhapol-la ja vastaavilla, ja rikkihapolla, typpihapolla, fosfori-hapolla ja vastaavilla tai orgaanisilla hapoilla kuten etikka-, propaani-, hydroksietikka-, 2-hydroksipropaa-ni-, 2-oksopropaani-, etaanidi-, propaanidi-, butaani-10 di-, (Z)-2-buteenidi-, (E)-2-buteenidi-, 2-hydroksibutaa-nidi-, 2,3-dihydroksibutaanidi-, 2-hydroksi-l,2,3-propaa-nitrikarboksyyli-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bent-seenisulfoni-, 4-metyylibentseenisulfoni-, sykloheksaani- l j sulfamidi-, 2-hydroksibentsoe- ja 4-amino-hydroksibentsoe- 15 hapolla ja vastaavilla hapoilla. Kääntäen voidaan suola-i muoto muuttaa vapaan emäksen muotoon käsittelemällä emäk- 1 sellä.
Menetelmässä käytetyt välituotteet ja lähtöaineet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. US-20 patenteissa 4 064 255 ja 4 196 209 ja edellä mainituissa viitteissä kuvatulla tavalla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat tehokkaita antagonisteita joukolle hermovälitysaineita ja siten ne 25 omaavat käyttökelpoisia farmakologisia ominaisuuksia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat esim. apomor-fiinin, tryptamiinin ja norepinefriinin antagonisteja. Mainittu antagonismi voidaan osoittaa alla kuvatuilla tes-30 timenettelyillä. Kokeelliset tulokset on koottu taulukkoon 1.
Yhdistetty apomorfilni (APO)-, tryptamiini (TRY)-ja norepinefriini (NOR)-testi rotalla Tässä testissä käytettiin koe-eläiminä täysikasvui-35 siä Wistar koirasrottia (paino 240±10 g). Kun eläimet oli-
II
5 83220 vat paastonneet yli yön, niihin ruiskutettiin ihonalaisesti 1 ml/100 g tutkittavan yhdisteen vesiliuosta (aika = nolla) ja eläimet asetettiin eristettyihin tarkkailuhäk-keihin. Kolmekymmentä minuuttia myöhemmin (aika = 30 mi-5 nuuttia) laskimoon ruiskutettiin 1,25 mg/kg apomorfiini-hydrokloridia (APO) ja eläimistä tarkkailtiin tunnin aikana seuraavien apomorfiinin indusoimien oireiden esiintymistä tai puuttumista: kiihtymistila ja stereotyyppinen pureminen. Tämän tunnin jakson päätyttyä (aika = 90 mi-10 nuuttia) samojen eläinten laskimoon ruiskutettiin 40 mg/kg tryptamiinia (TRY) ja rekisteröitiin tryptamiinin indusoi-mat tyypilliset bilateraaliset tonuskohtaukset. Kaksi tuntia esikäsittelyn jälkeen (aika = 120 minuuttia) samat eläimet stimuloitiin ruiskuttamalla laskimoon 1,25 mg/kg 15 norepinefriiniä (NOR) ja mahdollinen kuolleisuus lasket tiin 60 minuuttia myöhemmin.
Taulukossa 1 on ilmoitettu ED50-arvot joukolle testattuja yhdisteitä. Tässä käytettynä ED50-arvolla tarkoitetaan annosta, joka suojaa 50 % eläimistä apomorfiinin, 20 tryptamiinin tai norepinefriinin indusoimilta oireilta.
Taulukossa 1 luetellut yhdisteet ovat pelkästään esimerkkejä kaavan I piiriin kuuluvien yhdisteiden käyttökelpoisista farmakologisista vaikutuksista.
Taulukko 1 25 ch3
30 V
R
35 6 83220
ind. r C-C R APO TRY NOR
n;o_ 1 2 C-C H 0.39 0.78 1.2 5 21 2 C-C H - 1.25 2.5 3 2 C-C 7-CH3 - 5 1.25 5 2 C-C 5-F 2.5 5 2.5 13* 3 C-C H - 2.5 0.31 7 2 C-C 5-Cl 1.25 1.25 10 17 3 C-C H 5 - 1.25 18 4 C-C H - - 0.10 10* 3 C-C 7-CH3 - - 0.50 12 2 C-C 6-F 1.25 0.63 1.25 14 3 C-C 6-F 5 5 0.12 15 15** 4 C-C H - - 0.08 16 4 C-C 6-F - - 0.04 * : (E)-2-buteenidioaatti (1:1) 20 ** : (E)-2-buteenidioaatti (2:1)
Farmakologisten vaikutustensa ansiosta kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttä-25 viä happoadditiosuoloja voidaan käyttää psykotrooppisia sairauksia potevien tasalämpöisten eläinten hoidossa. Ko. yhdisteillä on myös käyttökelpoisia ominaisuuksia rauhoittavina, anksiolyyttisinä, antiaggressivisina ja antistres-silääkeaineina ja siten niitä voidaan käyttää suojaamaan 30 ihminen poissulkien tasalämpöisiä eläimiä esim. stressitilanteissa, esim. kuljetuksen aikana ja vastaavissa tilanteissa. Ko. yhdisteillä on erityisesti käyttöä nautakarjan käsittelyssä, pienissä ja suurissa kirurgisissa toimenpiteissä, kuljetuksessa ja erottelussa.
35 Koska ko. yhdisteet ovat käyttökelpoisia psykotro- 7 83220 oppisten sairauksien hoidossa ja koska niillä on rauhoittava, anksiolyyttinen, antiaggressiivinen ja antistressi-vaikutus, ko. yhdisteet voidaan formuloida erilaisiksi farmaseuttisiksi antomuodoiksi.
5 Farmaseuttiset koostumukset valmistetaan siten, että määrätty määrä tehoaineena toimivaa yhdistettä emäs-tai happoadditiosuolamuodossaan sekoitetaan tarkoin farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa, joka kantaja voi muodoltaan vaihdella laajasti halutusta antomuodosta 10 riippuen. Nämä farmaseuttiset koostumukset ovat suositel-tavasti annosyksikkömuodossa suositeltavasti suun kautta, peräaukon kautta tai parenteraaliruiskeena antoa varten. Esim. valmistettaessa koostumuksia suun kautta antoon voidaan käyttää kaikkia tavanomaisia farmaseuttisia väliai-15 neita kuten vettä, glykoleja, öljyjä, alkoholeja ja vastaavia suun kautta annettavissa nestevalmisteissa kuten suspensioissa, siirapeissa, eliksiireissä ja liuoksissa, tai kiinteitä kantajia kuten tärkkelyksiä, sokereita, kaoliinia, liukastusaineita, sideaineita, hajotusaineita ja 20 vastaavia jauheissa, pillereissä, kapseleissa ja tableteissa. Annon helppouden vuoksi tabletit ja kapselit muodostavat edullisimman suun kautta annettavan annosyksikkö-muodon, jolloin on selvää, että käytetään kiinteitä farmaseuttisia kantajia. Parenteraalikoostumuksissa kantaja-25 na on tavallisesti ja ainakin suureksi osaksi steriili vesi, joskin voidaan lisätä muitakin aineosia kuten liukenemista parantavia aineita. Voidaan esimerkiksi valmistaa ruiskeliuoksia, joissa kantajana on keittosuolaliuos, glu-koosiliuos tai keittosuolaliuoksen ja glukoosiliuoksen 30 seos. Voidaan myös valmistaa ruiskesuspensioita, joissa voidaan käyttää asianmukaisia nestekantajia, suspendointi-aineita ja vastaavia. Koska yhdisteiden I happoadditiosuo-lat liukenevat paremmin veteen kuin vastaava emäsmuoto, on selvää, että ne sopivat paremmin vesikoostumusten valmis-35 tukseen.
8 83220
Annon helppouden ja annostuksen tasaisuuden vuoksi yllä mainitut farmaseuttiset koostumukset formuloidaan erityisen edullisesti annosyksikkömuotoon. Annosyksikkö-muodolla tarkoitetaan fysikaalisesti erillisiä yksikköjä, 5 jotka voidaan antaa yhtenä annoksena, joka sisältää ennalta määrätyn määrän tehoainetta, jonka on laskettu aiheuttavan toivotun terapeuttisen vaikutuksen, sekä tarvittavaa farmaseuttista kantajaa. Esimerkkejä tällaisista annosyk-sikkömuodoista ovat tabletit (mukaanlukien lovetut ja 10 päällystetyt tabletit), kapselit, pillerit, jauhepakkauk-set, oblaatit, ruiskeliuokset tai -suspensiot, teelusikallinen, ruokalusikallinen ja vastaavat sekä niiden erillään olevat kerrannaiset.
Kohteelle annettava sopiva määrä on 0,001-10 mg/kg 15 kehonpainoa, edullisesti 0,05-0,5 mg/kg kehonpainoa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Jollei muuta ilmoiteta, kaikki osat ovat painon mukaan.
Esimerkit
Esimerkki 1 20 Seosta, jossa oli 5 osaa 7-(2-kloorietyyli)-3,7- dihydro-1,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dionia, 4 osaa 3-(4-piperidinyyli)-lH-indolia, 8 osaa natriumkarbonaattia, 1 osa kaliumjodidia ja 120 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin palautuslämpötilassa yli yön. Reaktioseos 25 jäähdytettiin, lisättiin vettä ja kerrokset erotettiin toisistaan. Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografioi-malla silikageelillä eluoiden trikloorimetaanin ja metano-lin seoksella tilavuussuhteessa 95:5. Puhtaat fraktiot 30 otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista ja saatiin 4 osaa (50 %) 7—[2—[4—(lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli]-3,7-di-hydro-1,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dionia, sp. 201,2 °C (yhdiste 1).
35
II
9 83220
Esimerkki 2
Seosta, jossa oli 3,65 osaa 7-(2-kloorietyyli)-3,7-dihydro-1,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dionia, 3 osaa 3-(4-piperidinyyli)-lH-indol-5-olia, 4,25 osaa natriumkarbo-5 naattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 200 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin palautuslämpötilassa yli yön. Muodostunut seos suodatettiin kuumana ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös suspendoitiin 45 osaan trikloorime-taania ja 2,4 osaan metanolia. Tuote eristettiin suodat-10 tamalla, pestiin 16 osalla metanolia, kuivattiin ja saatiin 2,5 osaa (43 %) 3,7-dihydro-7-[2-[4(5-hydroksi-lH- indol-3-yyli )-l-piperidinyyli]etyyli]-1,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dionia, sp. 232,5 °C (yhdiste 2).
Samalla tavoin valmistettiin myös 15 3,7-dihydro-l, 3-dimetyyli-7- [ 2 - [4 - ( 7-metyyli-lH-indol-3- yyli)-l-piperidinyyli]etyyli]-lH-puriini-2,6-dioni, sp. 200,2 °C (yhdiste 3), 7—[3—[4—(5-fluori-lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyyli]pro-pyyli]-3,7-dihydro-l,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dioni-20 (E)-2-buteenidioaatti (1:1), sp. 232,3 °C (yhdiste 4), 7— [2— [4— < 5-fluori-lH-indol-3-yyli )-l-piperidinyyli]etyyli] -3,7-dihydro-l,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dioni, sp. 168,4 eC (yhdiste 5), 7-[3-[4-( 5-kloori-lH-indol-3-yyli )-l-piperidinyyli]propyy-25 li]-3,7-dihydro-l,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dioni, sp. 105,8 °C (yhdiste 6), 7-[2-[4-( 5-kloori-lH-indol-3-yyli )-l-piperidinyyli]etyyli] -3, 7-dihydro-l,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dioni, sp. 225,0 °C (yhdiste 7), 30 3,7-dihydro-7-[2-[4-(5-metoksi-lH-indol-3-yyli)-l-piperi-dinyyli]etyyli]-1,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dioni, sp. 205,0 °C (yhdiste 8), 3,7-dihydro-7-[3-[4-(5-metoksi-lH-indol-3-yyli)-l-piperi-dinyyli]propyyli]-1,3-dimetyyli-puriini-2,6-dioni, 35 sp. 104,4 °C (yhdiste 9), ίο 83220 3.7- dihydro-l, 3-dime tyyli-7- [3-[4-( 7-metyyli-lH-indol-3-yyli)-1-piperidinyyli]propyyli]-lH-puriini-2,6-dioni-(E)- 2-buteenidioaatti (1:1), sp. 228,1 °C (yhdiste 10), 7-[2-[4-(5-bromi-lH-indol-3-yyli)-3,6-dihydro-l(2H)-pyri-5 dinyyli]etyyli]-3,7-dihydro-l,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dionimonohydrokloridi, sp. 258,9 °C (yhdiste 11) ja 7- [2-[4-( 6-fluori-lH-indol-3-yyli)-3, 6-dihydro-l(2H)-pyri-dinyyli]etyyli]-3,7-dihydro-l,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dioni, sp. 163,5 °C (yhdiste 12).
10 Esimerkki 3
Seosta, jossa oli 4,5 osaa 7-(3-klooripropyyli)- 3.7- dihydro-l,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dionimonohydro-kloridia, 3 osaa 3-(4-piperidinyyli)-lH-indolia, 8 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa natriumjodidia ja 240 osaa 15 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin palautuslämpötilassa 20 tuntia. Muodostunut seos suodatettiin kuumana ja suo-
dos haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin pylväs-kromatografioimalla silikageelillä eluoiden trikloorime-taanin ja metanolin seoksella tilavuussuhteessa 92:8. Puh-20 taat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin ( E)-2-buteenidioaattisuolaksi 2-propa-nolissa. Suola eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 3,9 osaa (48 %) 3,7-dihydro-7-[3-[4-(lH-indol-3-yyli)-1-piperidinyy1i]propyyli]-1,3-dimetyyli-ΙΗ-puriini-25 2,6-dioni-(E)-2-buteenidioaattia (1:1), sp. 222,7 °C
(yhdiste 13).
Samalla tavoin valmistettiin myös 7- [3- [4- (6-f luori-lH-indol-3-yyli ) -1-piperidinyyli] propyyli] -3,7-dihydro-l, 3-dimetyyli-lH-puriini-2, 6-dioni, 30 sp. 128,0 °C (yhdiste 14), 3.7- dihydro-7-[4-[4-(lH-indol-3-yyli)-1-piperidinyyli]bu-tyyli] -1,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dioni - (E) -2-buteenidi-oaatti (2:1), sp. 227,7 °C (yhdiste 15) ja 7-[4—[4—(6-fluori-lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyyli]butyy-35 li]-3,7-dihydro-l,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dioni, sp. 151,8 °C (yhdiste 16).
11 83220
Esimerkki 4
Seosta, jossa oli 5 osaa 7-(3-klooripropyyli)-3,7-dihydro-1,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dionimonohydroklori-dia, 4 osaa 3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)-lH-in-5 dolia, 8 osaa natriumkarbonaattia ja 240 osaa 4-metyyli- 2-pentanonia, sekoitettiin palautuslämpötilassa 22 tuntia. Muodostunutta seosta sekoitettiin huoneenlämpötilan saavuttamiseen asti. Tuote eristettiin suodattamalla ja sekoitettiin veteen. Suodattamalla eristämisen jälkeen tuote 10 pestiin vedellä ja sekoitettiin veteen ja lisättiin ekvi-valenttimäärä etikkahappoa. Seosta käsiteltiin ammonium-hydroksidilla. Saostunut tuote eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja sekoitettiin asetonitriilin ja 2-propa-nolin seokseen. Tuote eristettiin suodattamalla, pestiin 15 asetonitriilillä, kuivattiin ja saatiin 7 osaa (98 %) 7-[3-[3,6-dihydro-4-(lH-indol-3-yyli)-l(2H)-pyridinyyli]-propyyli] -3,7-dihydro-l, 3-dimetyyli-lH-puriini-2, 6-dionia, sp. 243,2 °C (yhdiste 17).
Samalla tavoin valmistettiin myös 20 7-[-[3,6-dihydro-4-( lH-indol-3-yyli )-1 ( 2H )-pyridinyyli]bu- tyyli]-3,7-dihydro-l,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dioni, sp. 198,3 °C (yhdiste 18) ja 7—[4—[4—(5-fluori-lH-indol-3-yyli)-1-piperidinyyli]butyy-li]-3,7-dihydro-l,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dioni-(E)-2-25 buteenidioaatti, sp. 210,6 eC (yhdiste 19).
Esimerkki 5
Seosta, jossa oli 6 osaa 7-(3-klooripropyyli)-3,7-dihydro-3-dimetyyli-lH-puriini-2, 6-dionimonohydrokloridia, 5 osaa 5-bromi-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)-lH-indo-30 limonohydraattia, 10 osaa natriumkarbonaattia, 0,2 osaa natriumjodidia ja 135 osaa N,N-dimetyyli-asetamidia, sekoitettiin ja kuumennettiin 90 °C:ssa yli yön. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin. Jäännös sekoitettiin veteen. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatet-35 tiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografioimalla silikageelillä eluoiden trikloorimetaanin 12 83220 ja metanolin seoksella tilavuussuhteessa 90:10. Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 3,2 osaa (36 %) 7-[3-5 [4-(5-bromi-lH-indol-3-yyli)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyy- li]propyyli]-3,7-dihydro-l,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dio-nia, sp. 195,1 °C (yhdiste 20).
Esimerkki 6
Seosta, jossa oli 3,8 osaa 7-(2-kloorietyyli)-3,7-10 dihydro-1,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dionia, 3 osaa 3-(3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyyli)-lH-indolia, 8 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 270 osaa me-tyylibentseeniä, sekoitettiin palautuslämpötilassa 20 tuntia. Reaktioseos suodatettiin kuumana ja suodos haihdutet-15 tiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografioi-malla silikageelillä eluoiden trikloorimetaanin ja metanolin seoksella tilavuussuhteessa 92:8. Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanonista. Tuote eristettiin suodattamalla, 20 kuivattiin vakuumissa 120 °C:ssa ja saatiin 3,1 osaa (51,6 %) 3,7-dihydro-7-[2-[3,6-dihydro-4-(lH-indol-3-yy-li)-1(2H)-pyridinyyli]etyyli)-1,3-dimetyyli-lH-puriini- 2,6-dionia, sp. 196,5 °C (yhdiste 21).
Esimerkki 7 25 Seosta, jossa oli 5 osaa 3,7-dihydro-7-[2-[4-(1H- indol-3-yyli )-l-piperidinyyli]etyyli]-1,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dionia, 16 osaa 2-propanolia ja 160 osaa vety-kloridikaasulla kyllästettyä 2-propanolia, sekoitettiin tunti 70 °C:ssa. 20 °C:seen jäähtymisen jälkeen tuote 30 eristettiin suodattamalla, pestiin kahdesti 24 osalla ase-tonitriiliä, kuivattiin ja saatiin 4,3 osaa (79 %) 3,7-dihydro-7-[2-[4-( lH-indol-3-yyli )-1-piperidinyyli]etyyli] - l,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dionimonohydrokloridia, sp.
273,0 eC (yhdiste 22).
35 Esimerkki 8
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 5 osaa 3,7-dihyd-
II
i3 83220 ro-7-[2-[4-(lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli]-1,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dionia ja 100 osaa 2-metoksieta-nolia, lisättiin 3 osaa 85 %:ista fosforihappoliuosta. Kun oli sekoitettu 30 minuuttia tuote eristettiin suodattamal-5 la, pestiin 40 osalla metanolia ja kiteytettiin 90 osasta N,N-dimetyyliformamidia 0 °C:ssa. Tuote eristettiin suodattamalla, pestiin 16 osalla metanolia, kuivattiin ja saatiin 3,4 osaa (57 %) 3,7-dihydro-7-[2-[4-(lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli]-1,3-dimetyyli-lH-puriini-10 2,6-dionifosfaattia (1:1), sp. 254,7 °C (yhdiste 23).
Seuraten samoja menetelmiä ja käyttäen asianmukaista happoa valmistettiin myös 3.7- dihydro-7-[2-[4-(lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyyli]-etyyli]-1,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dionisulfaatti(1:1), 15 sp. 253,7 °C (yhdiste 24) ja 3.7- dihydro-7-[2-[4-(lH-indol-3-yyli)-1-piperidinyyli]-etyyli]-1,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dionimetaanisulfo-naatti, sp. 243,1 °C (yhdiste 25).
Esimerkki 9 20 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5 osaa 3,7-dihyd- ro-7-[2-[4-(lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli]-1,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dionia 160 osassa 2-propanolia ja pienessä määrässä N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin liuos, jossa oli 3,5 osaa (+)-2,3-dihydroksi-butaanidihap-25 poa metanolissa. Muodostunutta seosta sekoitettiin palau-tuslämpötilassa 30 minuuttia. Jäähtymisen jälkeen tuote eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 6,5 osaa (97,3 %) (+) -3,7-dihydro-7-[2-[4-(lH-indol-3-yyli)-l-pi-peridinyyli]etyyli]-1,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dioni-30 [R-(R*,R*) ] -2,3-dihydroksibutaanidioaattia( 1:1 )R-64,488, sp. 218,2 °C (yhdiste 26).
Seuraten samoja menetelmiä ja käyttäen asianmukaista happoa valmistettiin myös 3.7- dihydro-7-[2-[4-(lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyyli]-35 etyyli]-1,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dioni-(Z)-2-buteeni- dioaattia (1:1), sp. 166,9 °C (yhdiste 27).
Claims (2)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 1,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dioni-5 johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, CH3 io °rV*i CHj-kJ-N-Alk-N J-^ζ NH (I| O
15 R jossa kaavassa Alk on C2_4-alkaanidiyyli, R on vety, hydrok-si, C^-alkyyli, halogeeni tai metoksi ja katkoviiva on mahdollinen, hiiliatomien 3 ja 4 välinen sidos, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on 20 CH, (II) CH3-N -N-Alk-W
25 O jossa Alk tarkoittaa samaa kuin edellä ja W on reaktiivinen poistuva ryhmä, edullisesti halogeeni, saatetaan reagoimaan piperidiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on 30 /~V^ H-N NH f~L iiii) 35 \-L / R II i5 83220 jossa R ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä, edullisesti reaktion suhteen inertissä liuottimessa; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla muuksi kaavan I mukaiseksi yhdis-5 teeksi ja/tai kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi käyttäen sopivaa happoa tai happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi käyttäen alkalia ja/tai kaavan I mukainen yhdiste muutetaan stereokemialliseen isomeerimuotoon.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7-[2- [4-(lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli]-3,7-dihydro- 1,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dionin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste, 15 jossa Alk on -CH2CH2- ja W on kloori, bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan 3-(4-piperidinyyli)-lH-indolin kanssa reaktion suhteen inertissä liuottimessa mahdollisesti emäksen läsnäollessa ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolak-20 si käyttäen sopivaa happoa tai saatu happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi käyttäen alkalia. i6 83220
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/656,561 US4548939A (en) | 1984-10-01 | 1984-10-01 | 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones |
| US65656184 | 1984-10-01 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI853763A0 FI853763A0 (fi) | 1985-09-30 |
| FI853763L FI853763L (fi) | 1986-04-02 |
| FI83220B true FI83220B (fi) | 1991-02-28 |
| FI83220C FI83220C (fi) | 1991-06-10 |
Family
ID=24633577
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI853763A FI83220C (fi) | 1984-10-01 | 1985-09-30 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,3-dimetyl-1h-purin-2,6-dionderivat. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4548939A (fi) |
| EP (1) | EP0177087B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0653742B2 (fi) |
| CN (1) | CN1011311B (fi) |
| AT (1) | ATE60604T1 (fi) |
| AU (1) | AU576386B2 (fi) |
| CA (1) | CA1262348A (fi) |
| DE (1) | DE3581577D1 (fi) |
| DK (1) | DK163996C (fi) |
| ES (1) | ES8609324A1 (fi) |
| FI (1) | FI83220C (fi) |
| GR (1) | GR852375B (fi) |
| IE (1) | IE58747B1 (fi) |
| NO (1) | NO162069C (fi) |
| NZ (1) | NZ213498A (fi) |
| PT (1) | PT81229B (fi) |
| ZA (1) | ZA857553B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH648559A5 (de) * | 1981-07-20 | 1985-03-29 | Siegfried Ag | Theophyllinderivate und verfahren zu deren herstellung. |
| US4742057A (en) * | 1985-12-05 | 1988-05-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Antiallergic thiazole compounds |
| GB8719167D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB2208646B (en) * | 1987-08-13 | 1991-06-26 | Glaxo Group Ltd | Indole derivatives |
| DK733788A (da) * | 1988-01-14 | 1989-07-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Indolylpiperidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
| GB8819024D0 (en) * | 1988-08-10 | 1988-09-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE3843117A1 (de) * | 1988-12-22 | 1990-06-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung |
| DK292A (da) * | 1991-11-29 | 1992-01-02 | Tanisake Kk | Middel |
| DE4414113A1 (de) * | 1994-04-22 | 1995-10-26 | Merck Patent Gmbh | 3-Indolylpiperidine |
| AU2008268463B2 (en) * | 2007-06-22 | 2015-03-05 | Eli Lilly And Company | Methods and compositions for treating disorders |
| WO2010039289A2 (en) | 2008-05-14 | 2010-04-08 | Hydra Biosciences, Inc. | Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries |
| WO2009140517A1 (en) | 2008-05-14 | 2009-11-19 | Hydra Biosciences, Inc. | Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2322470A1 (de) * | 1973-05-04 | 1974-11-21 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2334358A1 (fr) * | 1975-12-12 | 1977-07-08 | Sogeras | Nouveaux medicaments derives de l'indole |
| FR2362628A1 (fr) * | 1976-08-26 | 1978-03-24 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du piperidyl-indole et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments |
| EP0011399A1 (en) * | 1978-11-11 | 1980-05-28 | FISONS plc | N-substituted theophyllines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE2922159A1 (de) * | 1979-05-31 | 1980-12-04 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue xanthin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4342870A (en) * | 1980-03-28 | 1982-08-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives |
| US4426383A (en) * | 1980-09-04 | 1984-01-17 | Eisai Co., Ltd. | Theophylline and theobromine derivatives |
| US4359468A (en) * | 1981-02-25 | 1982-11-16 | Boehringer Ingelheim Ltd. | Antiallergic N-[4-(indolyl)-piperidino-alkyl]-benzimidazolones |
| US4443451A (en) * | 1981-07-15 | 1984-04-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives |
| CH648559A5 (de) * | 1981-07-20 | 1985-03-29 | Siegfried Ag | Theophyllinderivate und verfahren zu deren herstellung. |
-
1984
- 1984-10-01 US US06/656,561 patent/US4548939A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-07-30 CN CN85105804A patent/CN1011311B/zh not_active Expired
- 1985-09-10 CA CA000490317A patent/CA1262348A/en not_active Expired
- 1985-09-16 NZ NZ213498A patent/NZ213498A/en unknown
- 1985-09-18 EP EP85201484A patent/EP0177087B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-09-18 AT AT85201484T patent/ATE60604T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-09-18 DE DE8585201484T patent/DE3581577D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-27 JP JP60212731A patent/JPH0653742B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-09-30 FI FI853763A patent/FI83220C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-09-30 ZA ZA857553A patent/ZA857553B/xx unknown
- 1985-09-30 DK DK444085A patent/DK163996C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-09-30 NO NO853856A patent/NO162069C/no unknown
- 1985-09-30 AU AU48124/85A patent/AU576386B2/en not_active Ceased
- 1985-09-30 IE IE240385A patent/IE58747B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-09-30 ES ES547447A patent/ES8609324A1/es not_active Expired
- 1985-09-30 GR GR852375A patent/GR852375B/el unknown
- 1985-10-01 PT PT81229A patent/PT81229B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0653742B2 (ja) | 1994-07-20 |
| NO162069C (no) | 1989-11-01 |
| JPS6187681A (ja) | 1986-05-06 |
| IE58747B1 (en) | 1993-11-03 |
| ES8609324A1 (es) | 1986-07-16 |
| ATE60604T1 (de) | 1991-02-15 |
| DK444085A (da) | 1986-04-02 |
| CN85105804A (zh) | 1986-10-22 |
| DK163996C (da) | 1992-09-21 |
| PT81229B (pt) | 1987-11-30 |
| NO853856L (no) | 1986-04-02 |
| CN1011311B (zh) | 1991-01-23 |
| ES547447A0 (es) | 1986-07-16 |
| DK163996B (da) | 1992-04-27 |
| DE3581577D1 (de) | 1991-03-07 |
| DK444085D0 (da) | 1985-09-30 |
| EP0177087B1 (en) | 1991-01-30 |
| US4548939A (en) | 1985-10-22 |
| FI83220C (fi) | 1991-06-10 |
| NO162069B (no) | 1989-07-24 |
| AU576386B2 (en) | 1988-08-25 |
| EP0177087A2 (en) | 1986-04-09 |
| AU4812485A (en) | 1986-04-10 |
| EP0177087A3 (en) | 1986-06-11 |
| ZA857553B (en) | 1987-05-27 |
| PT81229A (en) | 1985-11-01 |
| GR852375B (fi) | 1986-01-31 |
| IE852403L (en) | 1986-04-01 |
| FI853763A0 (fi) | 1985-09-30 |
| NZ213498A (en) | 1988-04-29 |
| CA1262348A (en) | 1989-10-17 |
| FI853763L (fi) | 1986-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169073B1 (da) | (4-piperidinylmethyl og -hetero)puriner, præparater indeholdende disse samt fremgangsmåde til fremstilling af disse purinforbindelser | |
| AU671836B2 (en) | Fused imidazole and triazole derivatives as 5-HT1 receptor agonists | |
| EP0464558B1 (en) | Antimigraine alkoxypyrimidine derivatives | |
| FI83220B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,3-dimetyl-1h-purin-2,6-dionderivat. | |
| CS227690B2 (en) | Manufacture of derivatives of 5h-thiazolo-and 5h-1,3,4-thiadiazolo/3,2-a/pirimidin-5-pyrimidin-5-on and 3,4-dihydro-2h,6h-pyrimido/2,1-b/ /1,3/-thiazin-6-on | |
| PT98168B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados do indole e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| RU2146256C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ АЗОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ С АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ СЕРОТОНИНОВОГО (5-HT1Dα)РЕЦЕПТОРА | |
| US5053411A (en) | N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds | |
| HU211874A9 (en) | Tetrahydrobenzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| JPH072839A (ja) | 縮合５員複素環化合物、それらの調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物 | |
| EP0223344A1 (en) | Gamma-carbolines | |
| PT98366B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de tiazolilo substituido e de pitidinilo substituido e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| CA2210913C (en) | Antipsychotic 4-(1h-indolyl-1-yl)-1-substituted piperidine derivatives | |
| AU606778B2 (en) | Derivatives of 2-{(4-piperidinyl)methyl}-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline, their preparation and their application in therapeutics | |
| RU2156249C2 (ru) | Соединения фенилиндола | |
| CS248020B2 (en) | Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives | |
| EP0719264B1 (en) | Imidazolone and oxazolone derivatives as dopamine antagonists | |
| US5641787A (en) | Indole derivatives as dopamine D4 antagonists | |
| JPH0733744A (ja) | インダゾール誘導体およびその塩 | |
| FI81800B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-bensisoxazol-3-yl-1-piperidinylalkylpyridopyrimidinon- och -tiazolopyrimidinonderivat. | |
| JPH07165754A (ja) | ヘテロアリールピペリジン、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. |