RU2146256C1 - ПРОИЗВОДНЫЕ АЗОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ С АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ СЕРОТОНИНОВОГО (5-HT1Dα)РЕЦЕПТОРА - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ АЗОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ С АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ СЕРОТОНИНОВОГО (5-HT1Dα)РЕЦЕПТОРА Download PDF

Info

Publication number
RU2146256C1
RU2146256C1 RU95115522A RU95115522A RU2146256C1 RU 2146256 C1 RU2146256 C1 RU 2146256C1 RU 95115522 A RU95115522 A RU 95115522A RU 95115522 A RU95115522 A RU 95115522A RU 2146256 C1 RU2146256 C1 RU 2146256C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
mmol
mixture
tetrahydro
pyrido
Prior art date
Application number
RU95115522A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95115522A (ru
Inventor
Джилмор Джереми
Таддеуш Галлагер Питер
Виктор Майлз Мартин
Мартин Оутон Вилльям
Вилльям Смит Колин
Original Assignee
Лилли Индастриз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9418326A external-priority patent/GB9418326D0/en
Priority claimed from GBGB9511166.2A external-priority patent/GB9511166D0/en
Application filed by Лилли Индастриз Лимитед filed Critical Лилли Индастриз Лимитед
Publication of RU95115522A publication Critical patent/RU95115522A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2146256C1 publication Critical patent/RU2146256C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Optical Integrated Circuits (AREA)

Abstract

Производные бензимидазола формулы I, где R1, R7 - Н, C1-6-алкил, С1-6-алкокси; R2, R3 R6, R11, R12 - H, C1-6-алкил; R4, R5 - H или галоген; m, p каждый равен 0, 1 или 2, n = 2; Z представляет
Figure 00000001
, -О-, -S-,
Figure 00000002
; R9, R10 - H, С1-6-алкил или фенил-С1-6-алкил; Х - кислород; Y представляет собой остаток формулы (а) или (б) ; их соли и сольваты обладают активностью в отношении серотонинового (5-HT1Dα) рецептора и могут использоваться в лечении ожирения, булимии, алкоголизма, боли, депрессии. 3 с. и 5 з. п. ф-лы.
Figure 00000003

Description

Данное изобретение относится к фармацевтическим соединениям, их получению и применению.
Соединениям изобретения соответствует формула
Figure 00000010

в которой R1 и R7 каждый представляет галоген, трифторметил, C1-C6-алкил, C1-C6-алкоксигруппу, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил или необязательно замещенный гетероарил, R2 и R3 каждый представляет водород или C1-C6-алкил, R4 и R5 каждый представляет водород, галоген, трифторметил, C1-C6-алкоксигруппу, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил или необязательно замещенный гетероарил, R6 представляет водород, C1-C6-алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный фенил-C1-C6-алкил или -CO2R8, где R8 представляет сложноэфирную группу, m и p каждый = 0, 1, 1, 3 или 4, n = 1, 2, 3 или 4, z представляет группу формулы
Figure 00000011

где R9 и R10 каждый представляет водород, C1-C6-алкил или необязательно замещенный фенил-C1-C6-алкил, X представляет кислород или серу и Y представляет группу формулы
Figure 00000012

где R11 и R12 каждый представляет водород, C1-C6-алкил, трифторметил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил или необязательно замещенный гетероарил; а также соли и сольваты этих соединений.
Соединения изобретения показаны для применения в лечении заболеваний центральной нервной системы. Соединения проявляют активность в испытаниях, указывающих на серотонергическую модуляцию.
Вышеприведенная формула (I) включает две группы соединений
Figure 00000013

и
Figure 00000014

из которых рекомендуются соединения формулы (II).
Группе предпочтительных соединений соответствует формула
Figure 00000015

В вышеприведенной формуле (I) C1-C6-алкил включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил и гексил, предпочтительно метил или этил. C1-C6-Алкоксигруппа- это такая алкильная группа, которая присоединена к циклу через атом кислорода. Атом галогена предпочтительно представлен хлором, бромом или фтором, особенно хлором или фтором.
Замещенная фенильная группа является фенилом, замещенным одним или несколькими заместителями, например одним-тремя заместителями, выбранными из, например, C1-C4-алкила, особенно метила, C1-C4-алкоксигруппы, особенно метоксигруппы и этоксигруппы, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, галогена, особенно хлора и фтора, тригалогенметила, особенно трифторметила, карбоксигруппы и C1-C4-алкокси-карбонила. Замещенная фенил C1-C6-алкильная группа имеет один или несколько вышеуказанных заместителей в фенильном цикле и предпочтительно представлена замещенным бензилом. Замещенный нафтил или гетероарил также могут быть замещены одним или несколькими вышеуказанными заместителями. Возможно замещенный фенил-C1-C6-алкил предпочтительно представлен бензилом.
Сложноэфирная группа может быть алифатической или ароматической, и наиболее предпочтительными сложными эфирами являются алкиловые эфиры, производные от C1C4-алканолов, особенно метиловый и этиловый сложные эфиры.
Гетероарильная группа может иметь один или несколько гетероатомов, выбранных, например, из кислорода, азота и серы, и предпочтительно содержит 5-10 атомов углерода. Предпочтительно гетероарильная группа соответствует формуле
Figure 00000016

где Q представляет группу -O-, -S- или -NR- и R представляет водород или C1-C6-алкил. Или же гетероарильная группа может включать конденсированный бензольный цикл, как, например,
Figure 00000017

Другие гетероарильные группы включают группы следующих формул
Figure 00000018

К предпочтительным соединениям относятся соединения, характеризующиеся одним или несколькими следующими признаками:
(i) X - кислород,
(ii) Z - группа
Figure 00000019
и R9 - водород или C1-C6-алкил,
(iii) R9 - водород,
(iv) R1 - галоген, C1-C6-алкил или C1-C6-алкоксигруппа,
(v) m = 0, 1 или 2,
(vi) p = 0, 1 или 2,
(vii) R2 и R3 - водород,
(viii) R4 - водород,
(ix) R5 - водород, трифторметил или C1-C6-алкил,
(x) R5 - водород,
(xi) R6 - водород,
(xii) R7 - галоген, трифторметил, C1-C6-алкил или C1-C6-алкоксигруппа,
(xiii) R11 и R12 - водород.
Очевидно, что при наличии более одного R1 или более одного R7 заместителя эти заместители могут быть одинаковыми или разными. Кроме того, при n = 2, 3 или 4 значения R2 и R3, присоединенных к каждому атому углерода, не обязательно идентичны.
Группе предпочтительных соединений соответствует формула
Figure 00000020

в которой R9 - водород, или C1-C6-алкил, R1', R1'', R7' и R7'' каждый представляет водород, галоген, C1-C6-алкил и C1-C6-алкоксигруппу, R5 - водород или трифторметил и Y группа формулы
Figure 00000021

а также соли этих соединений.
Очевидно, что соединения изобретения могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода, в результате чего возникают изомеры. Соединения, как правило, получают в виде рацемических смесей и обычно используют в таком виде, однако, при желании с помощью стандартных методик могут быть выделены и индивидуальные изомеры. Указанные рацемические смеси и индивидуальные оптические изомеры составляют часть настоящего изобретения. Рекомендуется применять энантиомерно чистые формы.
Разумеется, могут быть получены и соли соединений изобретения, и такие соли включены в объем настоящего изобретения. Соли добавления кислот, предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми неядовитыми солями с приемлемыми кислотами, к примеру с неорганическими кислотами, например: хлористоводородной, бромистоводородной, азотной, серной или фосфорной кислотами или органическими карбоновыми кислотами, например: гликолевой, малеиновой, гидроксималеиновой, фумаровой, яблочной, винной, лимонной, салициловой, о-ацетоксибензойной кислотами или органическими сульфокислотами, например: 2-гидроксиэтансульфоновой, п-толуолсульфокислотой или нафталин-2-сульфокислотой.
Помимо фармацевтически приемлемых солей в объем изобретения включены и другие соли. Такие соли могут служить промежуточными продуктами при очистке целевых соединений или могут применяться для получения других, например, фармацевтически приемлемых солей с кислотами, могут также применяться для идентификации, характеристики или очистки.
Изобретение включает также сольваты, например сольваты с простыми эфирами, к примеру сольваты, образованные с диоксаном и тетрагидрофураном, или спиртовые сольваты, такие как, например, сольваты с метанолом и этанолом.
Кроме того, объем изобретения включает способ получения соединений формулы (I), состоящий в реакции соединения формулы
Figure 00000022

где H - Y представляют группу формул
Figure 00000023

а R4, R5, R6, R7, R11, R12 и p принимают вышеуказанные значения с соединением формулы
Figure 00000024

где Q представляет уходящую группу, например: галоген, мезилат или тозилат, а Z, X, R1, R2, R3, n и m принимают вышеуказанные значения.
Реакцию рекомендуют проводить в инертном органическом растворителе, таком как, например: метилизобутилкетон или ацетонитрил в температурном интервале 80-110oC. Реакция проходит в щелочных условиях в присутствии, например: карбоната натрия или карбоната калия.
Соединения формулы (V) либо известны, либо могут быть синтезированы хорошо известными специалистам методами. Например, соединения формулы (V), являющиеся тетрагидропиридоиндолами, в которых H - Y представляет собой группу формулы
Figure 00000025

могут быть получены реакцией соответствующего гидразина с N-защищенным пиперидин-3-оном, согласно, например, следующему уравнению реакции:
Figure 00000026

в присутствии карбоната калия с последующей обработкой уксусной и хлористоводородными кислотами и затем щелочью. Удаление защитной группы проводят гидрированием в присутствии палладия на угле.
Промежуточные тетрагидропиридоиндолы, в которых H - Y представляет группу формулы
Figure 00000027

могут быть получены аналогичным путем использованием соответствующего N-защищенного пиперидин-4-она, например, формулы
Figure 00000028

Галогенэтилбензимидазолон и тион-производные формулы (VI) являются либо известными соединениями, либо могут быть синтезированы стандартными методами, например реакцией соединения формулы
Figure 00000029

с соединением формулы Q'(CR2R3)nQ, где Q и Q' представляют уходящие группы.
Альтернативный путь получения соединений изобретения заключается в аналогичной обращенной конденсации двух основных компонентов молекулы, например, реакцией соединения формулы
Figure 00000030

с соединением формулы
Figure 00000031

где Q представляет уходящую группу.
Такие реактивы могут быть синтезированы вышеприведенными или аналогичными методами.
Очевидно, что если один или несколько R9, R10 и R6 отличны от водорода, группы могут быть введены в указанных положениях алкилированием.
Как упоминалось выше, соединения изобретения обладают полезной активностью по отношению к центральной нервной системе. Соединения активны в отношении серотонинового (5-ГT1Dα) рецептора. Их способность к связыванию показана в тестах, описанных в работе: Zgombick J.M. и др. Molecular Pharmacology т. 40, 1992, стр. 1036-1042, и соединения изобретения, описанные в нижеследующих Примерах, имеют значение Ki в интервале 20 - 5000 нМ. Отдельные соединения, например соединения формулы III, обладают активностью в связывании с 5-ГT1Dβ рецептором. Кроме того, соединения показывают активность в связывании с 5-ГТ2А рецепторами, что продемонстрировано в тестах, описанных в работе: Leusen J.E. и др. Molecular Pharmacology т. 21, 1981, стр. 301-314.
Вследствие их селективного сродства с 5-ГТ рецепторами соединения настоящего изобретения показаны для применения в лечении разнообразных состояний, например: ожирения, булимии, алкоголизма, боли, депрессии, гипертензии, старения, потери памяти, сексуальных расстройств, беспокойства, шизофрении, нарушений желудочно-кишечного тракта, головной боли, сердечно-сосудистых нарушений, отвыкания от курения, привыкания к наркотическим средствам и рвоты.
Соединения изобретения эффективны в широком интервале дозировок. Реальная вводимая доза зависит от таких факторов, как конкретное применяемое соединение, подлежащее лечению состояние, а также тип и размер подлежащего лечению млекопитающего. Однако, необходимые дозировки обычно охватываются интервалом 0,01 - 20 мг/кг в день, для лечения, например, взрослого человека могут применяться дозировки в интервале 0,5 - 100 мг в день.
Соединения изобретения обычно вводятся перорально или инъекцией, и для целей соединения, как правило, применяются в виде фармацевтических композиций. Такие препараты получают путем, хорошо известным спецалистам-фармацевтам, и включают по меньшей мере одно активное соединение.
Соответственно изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного компонента соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват в смеси с фармацевтически приемлемым наполнителем. При изготовлении композиций изобретения активный компонент обычно смешивают с носителем, или разбавляют носителем, или заключают в носитель, который может иметь вид капсулы, саше, бумажного или иного контейнера. Наполнитель может быть твердым, полужидким или жидким продуктом, выполняющим роль носителя, наполнителя или среды для активного компонента. Отдельные примеры приемлемых наполнителей включают: лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропил-гидросибензоат, тальк, стеарат магния или масло. При желании композиции изобретения могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, постепенное или задержанное выделение активного ингредиента после его введения больному.
В зависимости от способа введения вышеуказанные композиции могут быть получены в виде таблеток, капсул или суспензий для приема перорально и инъектируемых растворов или суспензий для введения парентерально, или в виде суппозиториев. Композиции предпочтительно готовят в единичных дозированных формах, причем каждая дозированная форма содержит 0,5-100, как правило, 1-100 мг активного компонента.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
Пример 1.
1-[2-(1,2,3,4-Тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол-2-ил)-1-этил] - 1,3-дигидробензимидазол-2-он
В метилизобутилкетоне (50 мл) суспендируют 1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо-[3,4-b] индол (1,5 г, 8,7 ммоля). К полученной смеси добавляют 1-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он (1,958 г, 9,58 ммоля) в смеси с карбонатом натрия (1,11 г, 10,45 ммоля) и тетрабутиламмониййодидом (10 мг). Суспензию нагревают 2 дня при 90oC в инертной (N2) атмосфере. Затем смесь концентрируют досуха в вакууме. Добавляют воду (70 мл) с последующим прибавлением 2 н. HCl до pH 1. Смесь экстрагируют CHCl3 (2 х 70 мл), подщелачивают до pH 10 добавлением 5 н. NaOH и вновь экстрагируют CHCl3 (3 х 70 мл). Органические растворы объединяют, промывают рассолом, разделяют и сушат над (MgSO4). Очисткой полученного твердого продукта хроматографией CHCl3, MeOH (2%)) получают желтое вещество с т.пл. 214-216oC.
Пример 2.
2-((3,3-Диметил)оксиндолил)этанол
В сухом диметилформамиде растворяют 3,3-диметилоксиндол (1,1 эквивалента). Порциями добавляют гидрид натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) (1,1 эквивалента) и смесь перемешивают 1 час в атмосфере азота при 25oC. Добавляют 2-(2-хлорэтил) тетрагидро-2H-пиран (1 эквивалент) вместе с каталитическим количеством йодида натрия. Реакционную смесь перемешивают 12 часов в атмосфере азота при 70oC, затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученное масло распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушат (MgSO4), фильтруют и испаряют досуха при пониженном давлении. Полученное масло переносят в метанол и перемешивают при комнатной температуре с п-толуолсульфокислотой. Спустя восемь часов растворитель удаляют и заменяют этилацетатом. Раствор промывают (2 раза) насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают досуха. Колоночной хроматографией полученного масла на силикагеле (элюент этилацетат-гексан, 1:1) получают 2-((3,3-диметил)оксиндолил)этанол.
1-(2-(1,2,3,4-Тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол-2-ил)-1-этил)- 1,3-дигидро-3,3-диметил-2H-индол-2-он
В дихлорметане растворяют 2-((3,3-диметил)оксиндолил)-этанол (1,1 эквивалента), охлаждают при перемешивании в атмосфере азота до 0oC и добавляют метансульфонилхлорид (1 эквивалент). Смесь перемешивают 30 минут, промывают холодной разбавленной соляной кислотой, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют досуха. Полученное масло растворяют в ацетонитриле и добавляют к раствору тетрагидро- β - карболина (1 эквивалент), содержащему карбонат кальция (2,5 эквивалента) и йодид калия (0,1 эквивалента). Реакционную смесь кипятят три дня в атмосфере азота. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток переносят в этилацетат. Полученный раствор промывают дважды водой, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Хроматографией на силикагеле (элюент этилацетат-метанол) получают масло, которое переносят в этилацетат. Добавляют малеиновую кислоту (1 эквивалент). Раствор выдерживают 12 часов в холодильнике и после отделения белых кристаллов получают 1-(2-(1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b]индол-2-ил)-1-этил)- 1,3-дигидро-3,3-диметил-2H-индол-2-он в виде его мономалеата, температура плавления 156-158oC.
1-(2-(2,3,4,5-Тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол-2-ил)-1-этил)- 1,3-дигидро-3,3-диметил-2H-индол-2-он
Данное соединение получено из тетрагидро- γ -карболина и 2-((3,3-диметил)оксиндолил)этанола по вышеприведенной методике и выделено в виде его мономалеата, температура плавления 111-114oC.
1-(2-(1-Метил-1,2,3,4-тетрагидро-2H-пиридо[3,4-b] индол-2-ил)- 1-этил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
Данное соединение получено из 1-хлорэтилбензимидазолона и тетрагидрохармана (ICS Perk I (1983) 265) по стандартной методике и выделено в виде его мономалеата, температура плавления 174-176oC.
1-(2-(3-Метил-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол-2-ил)- 1-этил)-1,3- дигидро-2H-бензимидазол-2-он
Данное соединение получено из 1-хлорэтилбензимидазолона и 3-метил-1,2,3,4-тетрагидро- β -карболина (Chem.Abs. 59 7501g) по стандартной методике и выделено в виде его гидрохлорида, температура плавление 183-186oC.
Пример 3.
6-Хлор-1-(2-(1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол-2-ил)- 1-этил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
К механически перемешиваемой суспензии 6-хлор-1-(2-мезилоксиэтил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазолон-2-она (1г, 3,443 ммоля) (патент США 4,035,369) в изобутилметилкетоне (30 мл) добавляют карбонат калия (0,403 г, 3,8 ммоля) и нагревают с механическим перемешиванием 24 часа до кипения в атмосфере азота, охлаждают, растворитель испаряют в вакууме, остаток распределяют между водой (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Водный слой повторно экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл), объединяют, промывают водой и сушат (MgSO4). Сульфат магния отфильтровывают и испарением фильтрата в вакууме получают оранжево-желтый остаток, ополаскиванием которого диэтиловым эфиром получают желтое твердое вещество. Хроматографией этого продукта вытеснительной хроматографией на диоксиде кремния (MeOH-CHCl3, 5:95) получают бензимидазолон, температура плавления 138-140oC.
Пример 4.
3-(Мезилоксиэтил)бензотиазолин-2-он
К 3-(2-гидроксиэтил)бензотиазолин-2-ону (3,9 г, 20 ммолей) (J.J.D'Amico, F. G. Bollinger; J. Heterocyclic Chemistry 1988, 25, 1601) и триэтиламину (3,478 мл, 2,525 г, 25 ммолей) в дихлорметане (80 мл) прибавляют по каплям и перемешивании метансульфонилхлорид (1,625 мл, 2,4 г, 21 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и перемешивают 1 час при комнатной температуре. Затем реакционную смесь промывают водой, сушат (MgSO4), фильтруют и испарением растворителя в вакууме получают заглавное соединение.
3-(2-(1,2,3,4-Тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b]индол-2-ил)этил)-1,3- дигидробензотиазолин-2-он
К смеси 1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b]индола (1,144 г, 6,65 ммоля) и 3-(2-мезилоксиэтил)бензотиазолин-2-она (1,815 г, 6,648 ммоля) в ацетонитриле (50 мл) добавляют карбонат калия (1,105 г, 8 ммолей) и смесь кипятят 24 часа с механическим перемешиванием в атмосфере азота. Избыток ацетонитрила испаряют в вакууме с получением белого твердого продукта, который распределяют между этилацетатом и водой (150 мл, 1:1) и затем разделяют. Водный слой экстрагируют дополнительным количеством этилацетата (75 мл) и этилацетатные растворы объединяют, промывают водой и сушат (MgSO4). Растворитель (этилацетат) испаряют в вакууме с получением желтого твердого продукта, хроматографией которого на колонке с диоксидом кремния и элюированием этилацетатом получают соединение, температура плавления 109-111oC.
Пример 5.
3-(2-Мезилоксиэтил)бензоксазолин-2-он
К перемешиваемому раствору 3-(2-гидроксиэтил)бензоксазолин-2-она (5г, 27,933 ммоля) (J. Heterocyclic Chemistry 1988, 25, 1601) и триэтиламина (5,947 мл, 4,318 г, 42,75 ммоля) в дихлорметане (60 мл) добавляют метансульфонилхлорид (2,21 мл, 3,265 г, 28,5 ммоля) и смесь перемешивают три дня при комнатной температуре. Растворитель испаряют в вакууме и остаток распределяют между водой и этилацетатом, промывают соляной кислотой (2M, 5 х 50 мл), гидрокарбонатом натрия (2 х 20 мл), сушат (MgSO4) и испарением растворителя в вакууме получают заглавное соединение.
3-(2-(1,2,3,4-Тетрагидропиридо[3,4-b]индол-2-ил)этил)бензоксазолин -2-он
Смесь карбоната калия (0,828 г, 6 ммолей), 3-(2-мезилоксиэтил) бензоксазолин-2-она (1,494 г, 5,814 ммоля) и 1,2,3,4-тетрагидропиридо [3,4-b]индола (1 г, 5,814 ммоля) в ацетонитриле (30 мл) кипятят 16 часов в атмосфере азота. Растворитель испаряют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом (80 мл) и водой (30 мл). Воду отделяют и добавляют соляную кислоту (0,5 М, 40 мл). Образовавшийся белый осадок отфильтровывают, суспендируют в растворе гидроксида натрия (2 М, 60 мл) и промывают хлороформом (3 х 50 мл). Объединенные экстракты хлороформа промывают водой (30 мл), сушат (MgSO4), растворитель отфильтровывают и испаряют в вакууме. После обработки остатка смесью диэтиловый эфир-этилацетат (3:1, 40 мл) получают мелкий хлопьевидный осадок. Полученный фильтрат испаряют в вакууме и хроматографией остатка на диоксиде кремния (этилацетат-петр. эфир 40-60, 3:2) получают заглавное соединение, температура плавления 135-137oC.
Пример 6.
2-трет-Бутоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-b]индол
К 2-фазной смеси 1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-b]индола (5 г, 29,07 ммоля), 2 М раствора гидроксида натрия (100 мл) и дихлорметана (80 мл) добавляют ди-трет-бутилкарбонат (6,35 г, 29,09 ммоля) и смесь перемешивают 20 часов при комнатной температуре. Слой дихлорметана отделяют, водный слой экстрагируют дихлорметаном (120 мл). Водный слой отделяют, слои дихлорметана объединяют, промывают 1 М соляной кислотой (100 мл), раствором гидрокарбоната натрия и сушат (MgSO4). Сульфат магния отфильтровывают и выпариванием фильтрата в вакууме получают защищенный бета-карболин.
2-трет-Бутоксикарбонил-9-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-b]индол
К суспензии гидрида натрия в виде дисперсии в масле (50%, 0,388 г, 0,194 г; 8,088 ммоля) в атмосфере азота прибавляют по каплям и перемешивании 2-трет-бутоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-b] индол (2 г, 7,353 ммоля) в ТГФ (25 мл). Спустя один час добавляют ДМФА (5 мл), смесь перемешивают 30 минут, после чего добавляют йодметан (0,546 мл, 1,245 г, 8,088 ммоля). Через два часа добавляют дополнительное количество йодметана (2 мл, 4,56 г, 29,626 ммоля) и смесь перемешивают 16 часов при комнатной температуре. Затем смесь распределяют между водой (150 мл) и этилацетатом (150 мл) и водный слой вновь экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Этилацетатные экстракты объединяют, промывают разбавленной соляной кислотой (1M, 2 х 50 мл), водой и сушат (MgSO4). Сульфат магния отфильтровывают и испарением фильтрата в вакууме получают метилированный бета-карболин.
9-Метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-b]индол
К раствору 2-трет-бутоксикарбонил-9-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-b]индола (1,848 г, 6,461 ммоля) в дихлорметане (25 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (3,5 мл, 45,23 ммоля) и смесь перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Затем смесь разбавляют дихлорметаном (125 мл), промывают 2 М раствором гидроксида натрия (2 х 50 мл), водой и сушат (MgSO4). Сульфат магния отфильтровывают и испарением фильтрата в вакууме получают заглавное соединение.
9-Метил-1-(2-(1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол-2-ил)-этил)- 1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
К механически перемешиваемой смеси 9-метил-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индола (1,08 г, 5,81 ммоля), 1-(2-хлор-этил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она (1,14 г, 5,81 ммоля), карбоната натрия (0,6625 г, 6,25 ммоля) и изобутилметилкетона (30 мл) добавляют тетра-н-бутиламмониййодид (100 мл) и нагревают 24 часа при 90oC, охлаждают и оставляют на 48 часов. Растворитель испаряют в вакууме и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Этилацетат сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель испаряют в вакууме. Полученный загрязненный остаток очищают препаративной ЖХВР (60% ацетонитрила, 40% воды, 0,1% NH3) и получают продукт с температурой плавления 166-167oC (толуол).
Пример 7.
1-Фенилметил-3-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b]индол-2-ил 1-этил] -1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-она моногидрохлорид
В ДМФА (10 мл) растворяют 1-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-9-H-пиридо [3,4-b] индол-2-ил)-1-этил] -1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он (1 г, 3 ммоля). К раствору добавляют 60%-ный гидрид натрия (0,132 г, 3,3 ммоля) и смесь перемешивают 10 минут при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляют бензилбромид (0,39 мл, 3,31 ммоля) и раствор перемешивают 24 часа при комнатной температуре.
После концентрирования смеси в вакууме добавляют воду (50 мл), осадок экстрагируют хлороформом (3 х 50 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный твердый продукт переносят в этилацетат (20 мл), и через раствор пробулькивают хлористый водород. Перекристаллизацией образовавшегося осадка из смеси метанол-диэтиловый эфир получают вещество кремового цвета с температурой плавления 215-217oC.
Следующее соединение получено аналогичным путем:
1-Метил-3-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол-2-ил)-1-этил] -1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он, температура плавления 182-184oC (выделен в виде гидрохлорида).
Пример 8.
7-Фтор-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b]индол
В 9 мл воды растворяют гидрохлорид 6-фтортриптамина (0,511 г, 2,38 ммоля). Добавляют моногидрат глиоксиловой кислоты (0,241 г, 2,618 ммоля) с последующим добавлением КОН (0,129 г, 2,31 ммоля). Образовавшийся осадок перемешивают один час при комнатной температуре, после чего одной порцией добавляют концентрированную HCl (0,6 мл). Смесь кипятят 30 минут, добавляют дополнительное количество концентрированной соляной кислоты (0,6 мл) и смесь кипятят еще 15 минут. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавлением 5 н. раствора гидроксида натрия подщелачивают до pH 12. Затем смесь экстрагируют хлороформом (4 х 75 мл), разделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрированием в вакууме получают снежно-белое твердое вещество.
Аналогичным путем получены следующие соединения (см. также Заявку на Европейский патент N 94302608.8, Публикация 0 620 222):
7-метил-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b]индол,
7-метил-8-бром-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b]индол,
6-метил-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b]индол,
6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b]индол.
1-[2-(6-Метокси-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол-2-ил) этил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазолон-2-он
В 35 мл метилизобутилкетона суспендируют 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол (1,5 г, 7,42 ммоля). К суспензии добавляют 1-хлорэтил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он (1,605 г, 8,16 ммоля), карбонат натрия (0,944 г, 8,904 ммоля) и йодид тетрабутиламмония (0,03 г). Смесь нагревают два дня в атмосфере азота при 90oC. Затем смесь концентрируют в вакууме, переносят в воде (75 мл) и экстрагируют хлороформом (3 х 50 мл). Смесь сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очисткой полученного масла вытеснительной хроматографией на диоксиде кремния с элюированием смесью хлороформ-метанол получают желтое вещество с температурой плавления 116-117oC.
Аналогичным путем получают следующие соединения:
1-[2-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол-2-ил)- 2-этил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он, температура плавления 115-117oC,
1-[2-(8-бром-7-метил-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол- 2-ил)-1-этил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он, температура плавления 141-143oC,
1-[2-(8-хлор-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол- 2-ил)-1-этил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он, температура плавления 188-189oC,
1-[2-(7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол-2-ил)- 2-этил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он, температура плавления 104-106oC.
Пример 9.
6-Гидроксиметилиндол
В высушенном над натрием тетрагидрофуране (150 мл) суспендируют литийалюминийгидрид (3,48 г, 91,7 ммоля). Суспензию перемешивают в атмосфере азота. В сухом тетрагидрофуране (50 мл) растворяют метил-(индол-6-ил)метаноат (8 г, 45,7 ммоля) и раствор по каплям прибавляют к суспензии литийалюминийгидрида. Смесь перемешивают три часа при комнатной температуре. Добавляют воду (10 мл) по каплям с последующим прибавлением 2 н. соляной кислоты (30 мл). Экстрагированием смеси диэтиловым эфиром (3 х 150 мл) получают светло-пурпурное масло.
6-Метилиндол
В этаноле (70 мл) растворяют 6-гидроксиметилиндол (6,135 г, 41,69 ммоля). В уксусной кислоте (70 мл) суспендируют 10% паладия на угле (0,61 г) и суспензию добавляют к этанольному раствору (70 мл). Смесь помещают в прибор для гидрирования при повышенном давлении и гидрируют при 60 фунт/кв. дюйм (414 кПа). Через 20 часов смесь фильтруют через цеолит и полученный раствор концентрируют в вакууме. Очисткой смеси вытеснительной хроматографией с применением в качестве растворителя хлороформа получают бесцветное масло.
6-Метилиндол-3-карбоксальдегид
К диметилформамиду (26 мл) в течение десяти минут прибавляют по каплям при -5oC оксихлорид фосфора (3,2 мл, 34,3 ммоля). К полученному раствору добавляют в течение 10 минут раствор 6-метилиндола (3,307 г, 25,2 ммоля) в диметилформамиде (32 мл). Смесь медленно нагревают до комнатной температуры и затем четыре часа нагревают при 50oC. После охлаждения смеси до комнатной температуры ее переносят на лед (500 г). Водный раствор оставляют на 16 часов, после чего к коричневому раствору прибавляют по каплям раствор гидроксида натрия (6 г) в воде (22 мл). Образовавшийся желтый осадок кипятят и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до комнатной температуры и затем до 5oC. Осадок отфильтровывают и промывают водой (800 мл), сушат при пониженном давлении и после дополнительной сушки в вакууме при 50oC в течение 16 часов получают желтый твердый продукт.
6-Метил-3-(2-нитроэтилиденил)-1H-индол
В нитрометане (60 мл) суспендируют 6-метилиндон-2-карбоксальдегид (3,5 г, 21,99 ммоля), добавляют ацетат аммония (0,562 г, 7,3 ммоля) и смесь кипятят три часа в атмосфере азота. Смесь охлаждают и добавляют дополнительное количество ацетат аммония (0,762 г, 9,9 ммоля). Смесь кипятят еще девять часов и затем оставляют на 13 часов при комнатной температуре. Смесь дополнительно охлаждают в бане со льдом, фильтруют в вакууме, отсасывают досуха и после дополнительной сушки в вакууме при 50oC получают оранжевый твердый продукт.
6-Метилтриптамин
В высушенном над натрием тетрагидрофуране (95 мл) суспендируют литийалюминийгидрид (3,993 г, 105 ммолей) и суспензию охлаждают в бане со льдом. В течение 15 минут по каплям прибавляют 6-метил-3-(2-нитроэтилиден)индол (3,723 г, 18,31 ммоля) в тетрагидрофуране (80 мл). Смесь кипятят в атмосфере азота 16 часов, охлаждают до комнатной температуры и затем дополнительно охлаждают в бане со льдом. К смеси добавляют по каплям воду (120 мл). Добавляют этиловый эфир (200 мл) и органический раствор декантируют. Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 200 мл). Эфирные растворы объединяют и промывают 2 н. соляной кислотой (2 х 200 мл). Водный слой отделяют и подщелачивают 50%-ным раствором гидроксида натрия до pH 12. Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 200 мл), отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и после концентрирования в вакууме получают твердый продукт кремового цвета.
1-[2-(7-Метил-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол-2-ил)- 1-этил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
В N-метилпирролидоне (5 мл) растворяют 7-метил-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол (0,4 г, 21,4 ммоля). К этой смеси добавляют 1-хлорэтил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он (0,454 г, 2,31 ммоля), карбонат калия (0,739 г, 5,25 ммоля) йодид натрия (0,385 г, 2,57 ммоля). Указанные компоненты нагревают три часа в атмосфере азота при 80oC. Смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят на лед (20 г). Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой (3 х 20 мл). Осадок сушат в вакууме при 50oC и после очистки вытеснительной хроматографией на оксиде кремния с элюированием смесью хлороформ-метанол получают желтое вещество с температурой плавления 119-121oC.
Аналогичным путем получены следующие соединения:
1-[2-(8-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол-2-ил)- 1-этил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он, температура плавления 110-112oC.
1-[2-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b] индол-2-ил)- 1-этил] -1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он, температура плавления 105-107oC.
Пример 10.
7-Фтор-2,3,4-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол
В этанол (80 мл) вносят моногидрат гидрохлорида 4-пиперидона (4,55 г) и гидрохлорид 3-фторфенилгидразина (4,85 г) и смесь кипятят один час. В смесь пробулькивают хлористый водород и кипячение продолжают еще 1,5 часа. Раствор охлаждают до 0oC, гидрохлорид отфильтровывают, промывают этанолом, растворяют в кипящей воде, обесцвечивают активированным углем и фильтруют. К теплому раствору добавляют 2 М раствор гидроксида натрия до нейтральной реакции по индикаторной бумаге. Бледно-кремовый осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Перекристаллизацией из ацетонитрила получают белое твердое вещество, являющееся смесью 7-фтор- и 9-фторизомера в отношении 86:14 соответственно ЖХВД).
Данная методика применена (J. Chеm. Soc. (C), 1968, 1235-1243) для получения следующих известных соединений:
8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол, температура плавления 210oC (Патент США 3,419,568) (из гидрохлорида 4-фторфенилгидразина),
2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол, температура плавления 226oC (J.Che. Soc. (C), 1968, 1235-1243) (из гидрохлорида фенилгидразина),
6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол, температура плавления 220oC (из 2-фторфенилгидразина гидрохлорида).
1-[2-(2,3,4,5-(Тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол-2-ил)-1-этил] - 1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
В сухом ацетонитриле (150 мл) растворяют 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол (2,15 г). К раствору добавляют каталитическое количество йодида натрия, карбонат натрия (2,25 г) и 1-хлорэтил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он (2,8 г). Смесь кипятят 48 часов с перемешиванием, горячий раствор отфильтровывают от неорганических веществ и испаряют в вакууме. Остаток ополаскивают этанольным раствором хлористого водорода. Гидрохлорид отфильтровывают, промывают этанолом, растворяют в горячей воде, фильтруют и подщелачивают 50%-ным раствором гидроксида натрия. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Сырой твердый продукт растворяют в 5%-ном метаноле в хлороформе, пропускают через слой диоксида кремния в вытеснительной хроматографии, испаряют и ополаскивают ацетонитрилом. Осадок отфильтровывают и промывают этанолом. Перекристаллизацией осадка из диоксана получают монодиоканолат с температурой плавления 114-117oC.
Аналогичным путем получены следующие соединения:
1-[2-(8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол-2-ил)- 1-этил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он, температура плавления 200,5-201,5oC (из 8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]- индола),
1-[2-(6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол-2-ил)- 1-этил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он, температура плавления 214-216oC (из 6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]-индола,
1-[2-(7-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индол-2-ил] - 1-этил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он, температура плавления 125-127oC. Соединение содержит 6-10% 9-изомера (из 7-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (+14% 9-изомера).
Пример 11.
Таблетки, каждая из которых содержит 10 мг активного компонента, получают следующим образом.
Активный компонент - 10 мг
Крахмал - 160 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 100 мг
Поливинилпирролидон (в виде 10%-ного раствора в воде) - 13 мг
Натрийкарбоксиметилкрахмал - 14 мг
Стеарат магния - 3 мг
Всего - 300 мг
Активный компонент, крахмал и целлюлозу тщательно смешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученным порошком и просеивают через сито. Полученные в результате гранулы сушат и снова пропускают через сито. К гранулам добавляют натрийкарбоксиметилкрахмал и стеарат магния и после смешивания прессуют в таблетирующей машине и получают таблетки, каждая из которых весит 300 мг.
Пример 12.
Капсулы, каждая из которых содержит 20 мг лекарственного средства, получают следующим образом.
Активный компонент - 20 мг
Высушенный крахмал - 178 мг
Стеарат магния - 2 мг
Всего - 200 мг
Активный компонент, крахмал и стеарат магния просеивают через сито и полученной смесью в количестве 200 мг заполняют твердые желатиновые капсулы.

Claims (8)

1. Производное азола общей формулы I
Figure 00000032

в которой R1 и R7 каждый представляет галоген, C1 - C6алкил, C1 - C6алкокси; R2 и R3 каждый представляет водород или C1 - C6алкил; R4 и R5 каждый представляет водород или галоген; R6 представляет водород или C1 - C6алкил; m и p каждый равен 0, 1 или 2, n равно 2; Z представляет собой
Figure 00000033

где R9 и R10 каждый представляет водород, C1 - C6алкил или фенил-C1 - C6алкил; X представляет кислород; Y представляет собой
Figure 00000034
Figure 00000035
,
где R11 и R12 каждый представляет водород, C1 - C6алкил, а также его соли и сольваты.
2. Соединение по п.1 общей формулы
Figure 00000036

где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R11, R12, X, Z, m, n, p принимают значения, определенные в п.1.
3. Соединение по п.2, в котором X представляет собой кислород.
4. Соединение по п.3, в котором Z представляет группу
Figure 00000037

и R9 представляет водород или C1 - C6-алкил.
5. Соединение по п.1, в котором Z представляет группу
Figure 00000038

X представляет кислород,
где R9 представляет водород или C1 - C6-алкил, m равно 0, 1 или 2, n равно 2, R4, R5 и R6 каждый представляет водород.
6. Производное бензимидазола общей формулы Iа
Figure 00000039

в которой R9 представляет водород или C1 - C6-алкил, R1', R1'', R7' и R7'' каждый представляет собой водород, галоген, C1 - C6алкил или C1 - C6алкоксигруппу, R5 представляет водород, Y представляет собой
Figure 00000040
Figure 00000041

и его соли.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении серотонинового (5-HT1Dα) рецептора, содержащая эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
8. Соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват, обладающее активностью в отношении серотонинового (5-HT1Dα) рецептора.
Приоритет по пунктам:
02.06.95 по пп.1 - 3, 7 и 8;
12.09.94 по пп.4 - 6.
RU95115522A 1994-09-12 1995-09-11 ПРОИЗВОДНЫЕ АЗОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ С АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ СЕРОТОНИНОВОГО (5-HT1Dα)РЕЦЕПТОРА RU2146256C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9418326.6 1994-09-12
GB9418326A GB9418326D0 (en) 1994-09-12 1994-09-12 Pharmaceutical compounds
GBGB9511166.2A GB9511166D0 (en) 1995-06-02 1995-06-02 Pharmaceutical compounds
GB9511166.2 1995-06-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95115522A RU95115522A (ru) 1997-08-27
RU2146256C1 true RU2146256C1 (ru) 2000-03-10

Family

ID=26305611

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95115522A RU2146256C1 (ru) 1994-09-12 1995-09-11 ПРОИЗВОДНЫЕ АЗОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ С АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ СЕРОТОНИНОВОГО (5-HT1Dα)РЕЦЕПТОРА

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0705832B1 (ru)
JP (1) JPH0881464A (ru)
KR (1) KR960010635A (ru)
CN (1) CN1045602C (ru)
AT (1) ATE247114T1 (ru)
AU (1) AU698580B2 (ru)
CA (1) CA2157998A1 (ru)
CZ (1) CZ286565B6 (ru)
DE (1) DE69531476T2 (ru)
ES (1) ES2204932T3 (ru)
FI (1) FI954243A (ru)
HU (1) HU219491B (ru)
IL (1) IL115236A (ru)
IN (1) IN179550B (ru)
MY (1) MY132009A (ru)
NO (1) NO305174B1 (ru)
NZ (1) NZ272961A (ru)
PE (1) PE41796A1 (ru)
PH (1) PH31631A (ru)
PL (1) PL310373A1 (ru)
RU (1) RU2146256C1 (ru)
TR (1) TR199501114A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2745742C1 (ru) * 2015-10-01 2021-03-31 Олема Фармасьютикалз, Инк. ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[3,4-b]ИНДОЛЬНЫЕ АНТИЭСТРОГЕННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2308362A (en) * 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
EP0905136A1 (en) * 1997-09-08 1999-03-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro gamma-carbolines
UA70334C2 (en) * 1998-10-06 2004-10-15 Janssen Pharmaceutica N V Jans BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS
UA74826C2 (en) * 2000-05-17 2006-02-15 Ortho Mcneil Pharm Inc ?-carboline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
EP1303502A2 (en) * 2000-07-06 2003-04-23 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Tetrahydrobenzothiazole analogues as neuroprotective agents
DE10040016A1 (de) * 2000-08-16 2002-02-28 Boehringer Ingelheim Pharma Neue beta-Amyloid Inhibitoren, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
MXPA03002329A (es) * 2000-09-19 2003-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevos derivados de bencimidazolona que muestran afinidad por los receptores de serotonina y dopamina.
US6586435B2 (en) 2000-09-19 2003-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazolone derivatives displaying affinity at the serotonin and dopamine receptors
MXPA03002370A (es) * 2000-09-19 2003-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevos derivados bencimidazolona n,n'-disustituidos con afinidad en los receptores de serotonina y dopamina.
US7183410B2 (en) 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
WO2003014118A1 (en) * 2001-08-08 2003-02-20 Pharmacia & Upjohn Company THERAPEUTIC 1H-PYRIDO[4,3-b]INDOLES
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
US8227476B2 (en) 2005-08-03 2012-07-24 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Use of flibanserin in the treatment of obesity
CA2626134C (en) 2005-10-29 2013-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
WO2008000760A1 (en) 2006-06-30 2008-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases
EP2054041A2 (en) 2006-08-14 2009-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same
CL2007002214A1 (es) 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
AR062321A1 (es) 2006-08-25 2008-10-29 Boehringer Ingelheim Int Sistema de liberacion controlada y metodo para fabricarlo
CL2008002693A1 (es) 2007-09-12 2009-10-16 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad
WO2010137349A1 (ja) * 2009-05-29 2010-12-02 住友化学株式会社 神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療または予防剤

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4035369A (en) 1975-10-08 1977-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-Benzazolylalkyl-4-substituted-piperidines
IL69132A (en) * 1982-07-14 1986-02-28 Roussel Uclaf Benzo-and naphtho-thiopyranopyrimidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2661177A1 (fr) * 1990-04-23 1991-10-25 Rhone Poulenc Sante Derives du naphtosultame antagonistes de la serotonine, leur preparation et les medicaments les contenant.

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2745742C1 (ru) * 2015-10-01 2021-03-31 Олема Фармасьютикалз, Инк. ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[3,4-b]ИНДОЛЬНЫЕ АНТИЭСТРОГЕННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
US11229630B2 (en) 2015-10-01 2022-01-25 Olema Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydro-1H-pyrido [3,4-b]indole anti-estrogenic drugs
US11672785B2 (en) 2015-10-01 2023-06-13 Olema Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydro-1H-pyrido [3,4-b]indole anti-estrogenic drugs

Also Published As

Publication number Publication date
NZ272961A (en) 1998-02-26
HU219491B (hu) 2001-04-28
CN1045602C (zh) 1999-10-13
NO953575L (no) 1996-03-13
AU698580B2 (en) 1998-11-05
CZ232295A3 (en) 1996-03-13
JPH0881464A (ja) 1996-03-26
KR960010635A (ko) 1996-04-20
EP0705832B1 (en) 2003-08-13
HU9502631D0 (en) 1995-11-28
FI954243A0 (fi) 1995-09-11
CN1129219A (zh) 1996-08-21
NO953575D0 (no) 1995-09-11
IL115236A0 (en) 1995-12-31
ES2204932T3 (es) 2004-05-01
EP0705832A1 (en) 1996-04-10
NO305174B1 (no) 1999-04-12
IN179550B (ru) 1997-10-18
AU3049795A (en) 1996-03-28
CZ286565B6 (cs) 2000-05-17
PE41796A1 (es) 1996-10-21
IL115236A (en) 1998-06-15
DE69531476T2 (de) 2004-06-09
PL310373A1 (en) 1996-03-18
HUT72593A (en) 1996-05-28
DE69531476D1 (de) 2003-09-18
PH31631A (en) 1999-01-12
MY132009A (en) 2007-09-28
ATE247114T1 (de) 2003-08-15
CA2157998A1 (en) 1996-03-13
FI954243A (fi) 1996-03-13
TR199501114A2 (tr) 1996-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2146256C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ АЗОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ С АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ СЕРОТОНИНОВОГО (5-HT1Dα)РЕЦЕПТОРА
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
AU702548B2 (en) Chemical compounds
EP0666858B1 (en) 5-arylindole derivatives and their use as serotonin (5-ht 1) agonists
AU671836B2 (en) Fused imidazole and triazole derivatives as 5-HT1 receptor agonists
US20050239768A1 (en) Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists
EP0397060A2 (de) Maleinimid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
BRPI0720131A2 (pt) Glicocorticoides miméticos, métodos para fazê-los, composições farmacêuticas e usos dos mesmos.
CN110023291A (zh) 三环rho激酶抑制剂
US5563147A (en) Serotonerbic tetrahydropyridoindoles
EP0730593A1 (en) Morpholine derivatives as dopamine receptor subtype ligands
WO2001032660A1 (en) Compounds having 5-ht6 receptor antagonist activity
PL210413B1 (pl) Pochodne indoliloalkiloaminy
AU779832B2 (en) Azaindoles having serotonin receptor affinity
KR20020067589A (ko) 페닐피페라지닐 유도체
MXPA06007654A (es) Derivados de piperidina n-sustituidos.
EP1732546A2 (fr) Nouveaux derives pyrrolo(2,3-b)pyridine, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
DD297970A5 (de) Verfahren zur herstellung von be1-(1h-indol-3-yl)-maleinimid-derivaten und deren verwendung
FI83220B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,3-dimetyl-1h-purin-2,6-dionderivat.
JPH09502449A (ja) ドーパミン受容体サブタイプリガンドとしての縮合三環複素芳香族誘導体
US6897215B1 (en) Compounds having 5-HT6 receptor antagonist activity
TW589312B (en) Aryl-8-azabicyclo[3.2.1]octanes for the treatment of depression
JPH0240381A (ja) 新規縮合ジアゼピノン類、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物
EA001469B1 (ru) Замещенные 4-(6-фтор-(1н)-индол-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин для лечения нарушений центральной нервной системы
JPH09508637A (ja) ５ｈｔ２ｂレセプタ拮抗薬縮合インドール