CZ286565B6 - Substituované 1-[2-(tetrahydro-1/9H-pyrido[4,3-b]/[3,4-b]indol-2-yl)-1-ethyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ony a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny - Google Patents
Substituované 1-[2-(tetrahydro-1/9H-pyrido[4,3-b]/[3,4-b]indol-2-yl)-1-ethyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ony a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286565B6 CZ286565B6 CZ19952322A CZ232295A CZ286565B6 CZ 286565 B6 CZ286565 B6 CZ 286565B6 CZ 19952322 A CZ19952322 A CZ 19952322A CZ 232295 A CZ232295 A CZ 232295A CZ 286565 B6 CZ286565 B6 CZ 286565B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tetrahydro
- pyrido
- ethyl
- dihydro
- indol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 59
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 11
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- -1 hydrochloric Chemical class 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YPKDMMCPRSIWAO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-3,3-dimethylindol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)C(=O)N(CCO)C2=C1 YPKDMMCPRSIWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONYNOPPOVKYGRS-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1h-indole Chemical compound CC1=CC=C2C=CNC2=C1 ONYNOPPOVKYGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CNCC2 CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMZOPANDOHWJU-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-6-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=C2C=CNC2=C1 WRMZOPANDOHWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFXNNGDEYWTROW-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-pyrrolo[2,3-f]quinoline Chemical class C1C=C2N=CC=CC2=C2C1CCN2 UFXNNGDEYWTROW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPROHCOBMVQVIV-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCNC2 RPROHCOBMVQVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJYQPQDGMMMFKP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)ethyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2SC(=O)N(CCOS(=O)(=O)C)C2=C1 XJYQPQDGMMMFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUEZJCGJEFCVSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3-yl)ethyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)N(CCOS(=O)(=O)C)C2=C1 XUEZJCGJEFCVSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNWRVMPHOHSCJK-UHFFFAOYSA-N 3-(1-chloroethyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(C(Cl)C)C2=C1 PNWRVMPHOHSCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGCRRYPJCXBLSC-UHFFFAOYSA-N 4-(1-chloroethyl)benzimidazol-2-one Chemical compound CC(Cl)C1=CC=CC2=NC(=O)N=C12 DGCRRYPJCXBLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFOAZAKVBMIMKT-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1NCCC2=C1C(C=CC=C1F)=C1N2 WFOAZAKVBMIMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZOXNYYEBXHSGC-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1NCCC2=C1C1=CC=C(F)C=C1N2 WZOXNYYEBXHSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWBSJFPXSNLYDD-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound C1CNCC2=C1C1=CC=C(C)C=C1N2 IWBSJFPXSNLYDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYMDEOQLJUUNOF-UHFFFAOYSA-N Pinoline Natural products C1NCCC2=C1NC1=CC=C(OC)C=C12 QYMDEOQLJUUNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZJNIEOORDJITI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 9-methyl-3,4-dihydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-2-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C2 KZJNIEOORDJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXLDQJLIBNPEFJ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-beta-carboline Natural products C1CNC(C)C2=C1C1=CC=C(OC)C=C1N2 ZXLDQJLIBNPEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIJOZBIVDCQTE-UHFFFAOYSA-N tetrahydroharman Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)NCC2 LPIJOZBIVDCQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFZYLSYYMHFPSY-UHFFFAOYSA-N (2-fluoroanilino)azanium;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC=C1F VFZYLSYYMHFPSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKVGLOFWEJFQKU-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC(F)=C1 SKVGLOFWEJFQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(F)C=C1 FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIESAWGOYVNHLV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrol-2-one Chemical compound O=C1CC=CN1 VIESAWGOYVNHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYPPYPNWPSFUMG-UHFFFAOYSA-N 10h-thiochromeno[3,2-b]pyridine 5-oxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)C3=CC=CC=C3CC2=N1 FYPPYPNWPSFUMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVVQFPGYDBUGQB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)oxane Chemical compound ClCCOC1CCCCO1 ZVVQFPGYDBUGQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEVXFHYJXGYXJP-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methyl-1H-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound CC1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 GEVXFHYJXGYXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPVLZNCQMXSBFM-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1-[2-(1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-2-yl)ethyl]indol-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C)(C)C(=O)N1CCN1CC(NC=2C3=CC=CC=2)=C3CC1 MPVLZNCQMXSBFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEZHRKOVLKUYCQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 KEZHRKOVLKUYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFTJKCPNRHYWEO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CCCl)C2=C1 SFTJKCPNRHYWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBUHYKDOHNEIEL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethyl)-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2SC(=O)N(CCO)C2=C1 WBUHYKDOHNEIEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRLBEYAFJPUHME-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethyl)-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)N(CCO)C2=C1 LRLBEYAFJPUHME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNOBFZMUBFLROO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-2-yl)ethyl]-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(CC2)=C1CN2CCN1C(C=CC=C2)=C2OC1=O HNOBFZMUBFLROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHCDLPLWYPPOMD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(6-fluoro-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-2-yl)ethyl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCN1CC(NC2=CC=C(C=C22)F)=C2CC1 MHCDLPLWYPPOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTRMCVIAAYWBCO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(6-methoxy-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-2-yl)ethyl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCN1CC(NC2=CC=C(C=C22)OC)=C2CC1 QTRMCVIAAYWBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQSCALMXIFNHOG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(7-fluoro-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCN1CC(C2=CC=C(C=C2N2)F)=C2CC1 WQSCALMXIFNHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVVKHFMCDMJRF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(7-fluoro-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-2-yl)ethyl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCN1CCC(C2=CC=C(C=C2N2)F)=C2C1 LBVVKHFMCDMJRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGGSMTLSXWSJSD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(7-methoxy-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-2-yl)ethyl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCN1CCC(C2=CC=C(C=C2N2)OC)=C2C1 GGGSMTLSXWSJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCUBFPYWNYZZAN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(7-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-2-yl)ethyl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCN1CCC(C2=CC=C(C=C2N2)C)=C2C1 RCUBFPYWNYZZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIMSCZWFGTYXQW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(8-chloro-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-2-yl)ethyl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCN1CCC(C=2C=CC=C(C=2N2)Cl)=C2C1 LIMSCZWFGTYXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVZUTQVOTUHBGE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[2-(1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-2-yl)ethyl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(CC2)=C1CN2CCN1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C21 VVZUTQVOTUHBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- ZRBOYHOKTLJAAM-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound C1NCCC2=C1NC1=CC=C(F)C=C12 ZRBOYHOKTLJAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOVLTOCIBJOEBK-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1h-indole-2-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=C2C=C(C=O)NC2=C1 XOVLTOCIBJOEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZERQSJGPXFAKB-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1 LZERQSJGPXFAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQIDBIVWLDDKDM-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3-(2-nitroethylidene)indole Chemical compound CC1=CC=C2C(=CC[N+]([O-])=O)C=NC2=C1 PQIDBIVWLDDKDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTGGOPSBNVEBDA-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound C1CNCC2=C1C1=CC=C(F)C=C1N2 OTGGOPSBNVEBDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSFOKOVKUPJHMC-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-7-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound C1CNCC2=C1C1=CC=C(C)C(Br)=C1N2 OSFOKOVKUPJHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEMVNJLFSBZXFX-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound C1NCCC2=C1NC1=C(Cl)C=C(C)C=C12 MEMVNJLFSBZXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWNSXZHWSTXTC-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1CNCC2=C1NC1=CC=C(F)C=C12 MNWNSXZHWSTXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQXAJKHIOXWBFI-UHFFFAOYSA-N 9-ethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indole Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC)C2=C1CCNC2 FQXAJKHIOXWBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STMNLEHELVDDKF-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indole Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1CCNC2 STMNLEHELVDDKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 9H-Pyrido[2,3-b]indole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=N1 BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-4-one;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.O=C1CCNCC1 SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- AYYOZKHMSABVRP-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-indole-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 AYYOZKHMSABVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N oxaldehydic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C=O MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC=C1 JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940038531 phenylhydrazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- GFJCZDJPSXKGSF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indole-2-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC2 GFJCZDJPSXKGSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Gyroscopes (AREA)
- Optical Integrated Circuits (AREA)
- Holo Graphy (AREA)
Abstract
Substituované 1-[2-(tetrahydro-1 nebo 9H-pyrido[4,3-b] nebo[3,4-b]indol-2-yl)-1-ethyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ony obecného vzorce I, v němž R.sup.1.n. a R.sup.7.n. nezávisle na sobě znamenají atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R.sup.2.n. a R.sup.3.n. nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, R.sup.4.n. a R.sup.5.n. znamenají atom vodíku, R.sup.6.n. znamená atom vodíku, m a p nezávisle na sobě znamenají číslo 0, 1 nebo 2, n znamená číslo 2 a Z znamená skupinu N-R.sup.9.n., -O-, -S-, nebo skupinu -C(R.sup.9.n.R.sup.10.n.)-, v nichž R.sup.9.n. a R.sup.10.n. nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylmethyl, X znamená atom kyslíku nebo atom síry a Y znamená skupinu N-C(R.sup.11.n.,R.sup.12.n.) nebo C(R.sup.11.n.,R.sup.12.n.)-N, v nichž R.sup.11.n. a R.sup.12.n. znamenají nezávisle na sobě atom vodíku a jejich soli.ŕ
Description
Tento vynález se týká substituovaných l-[2-(tetrahydro-l nebo 9H-pyrido[4,3-b] nebo [3,4b]indol-2-yl)-l-ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onů a farmaceutických prostředků, které obsahují tyto sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
EP 099303 se týká některých sloučenin benzothiopyranopyridinonu, který obsahuje malou podobnost v jiných ohledech k sloučeninám podle vynálezu i když má tricyklickou skupinu kruhové struktury napojenou na sloučeninu. Prostřední napojený kruh je šestičlený obsahující síru a karbonylovou skupinu. Ze všech těchto znaků může být považováno za významné a může být očekáváno poskytnutí vzniku určitých změn v chemických a farmakologických vlastnostech.
S ohledem na druhý dokument WO 91/16323 tento popisuje sloučeniny které jsou podstatně odlišné od chemické struktury sloučeniny podle vynálezu. Ačkoliv v tomto případě tricyklická kruhová napojená skupina obsahuje dva dusíkové atomy je tato skupina napojena na velmi odlišnou složku sloučeniny zejména naftosulfamová skupina která je tricyklická a ve které molekula obsahuje vazbu kompletně nepřítomnou od bicyklické složky předložených sloučenin podle vynálezu. Tyto rozdíly jsou podstatné a významně veliké pro to, aby nebyl žádný náznak ze stavu techniky pro odborníka, který by mohl kombinovat oba dva popisy.
Podstata vynálezu
Sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce
<n'» (i).
v němž R1 a R7 nezávisle na sobě znamenají atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, R4 a R5 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, R6 znamená atom vodíku, map nezávisle na sobě znamenají číslo 0, 1, 2, n znamená číslo 2, Z znamená skupinu >N-R9, —O—, —S— nebo skupinu
-1 CZ 286565 B6 v nichž R9 a R10 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku fenylmethyl, X znamená atom kyslíku nebo atom síry a Y znamená skupinu nebo v nichž R11 a R12 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, a jejich soli a solváty.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou indikovány pro použití při léčení onemocnění centrálního nervového systému. Jsou účinné při testech, které indikují serotonergickou modulaci.
Shora uvedený obecný vzorec I zahrnuje dvě skupiny sloučenin, sloučeniny obecného vzorce II
(II) a sloučeniny obecného vzorce III
z nichž jsou výhodnější sloučeniny obecného vzorce II.
Výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce IV
-2CZ 286565 B6
(IV).
Ve shora uvedeném obecném vzorci I mezi alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku patří methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, terc.butylová, pentylová a hexylová skupina. Výhodnými skupinami jsou methylová a ethylová skupina. Alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku znamená jednu tuto alkylovou skupinu napojenou na kruh prostřednictvím atomu kyslíku. Atom halogenu s výhodou znamená atom chloru, bromu nebo fluoru, zvláště atom chloru nebo fluoru.
Výhodnými sloučeninami jsou takové sloučeniny, které mají jednu nebo více z následujících vlastností:
i) X znamená atom kyslíku, ii) Z znamená skupinu >N-R9 a R9 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, iii) R9 znamená atom vodíku, iv) R1 znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
v) m znamená číslo 0, 1 nebo 2, vi) p znamená číslo 0, 1 nebo 2, vii) R2 i R3 znamená atom vodíku, viii) R4 znamená atom vodíku, ix) R5 znamená atom vodíku, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
x) R5 znamená atom vodíku, xi) R6 znamená atom vodíku, xiii) R7 znamená atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, xiii) R11 i R12 znamená atom vodíku.
-3CZ 286565 B6
Jestliže sloučenina obsahuje více než jeden substituent R1 nebo více než jeden substituent R7, je tomu třeba rozumět tak, že tyto substituenty mohou být stejné nebo různé. Jestliže n znamená číslo 2, 3 nebo 4, také významy R2 a R3 připojené na každý atom uhlíku nemusí být identické.
Výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce
R7
v němž R9 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R1, R1*, R7 i R7* znamená, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, R5 znamená atom vodíku nebo trifluormethylovou skupinu a Y znamená skupinu obecného vzorce / / ch2y __N nebo CH2· xX a jejich soli.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku, které dávají isomery. Tyto sloučeniny se normálně připravují jako racemické směsi. Konvenčně se používají jako takové. Jestliže je to žádoucí, mohou se konvenčními způsoby izolovat jednotlivé isomery. Tyto racemické směsi i jednotlivé optické isomery jsou součástí tohoto vynálezu. Je výhodné používat enantiomemě čistou formu.
Je také možné připravit soli sloučenin podle tohoto vynálezu. Tyto soli jsou zahrnuty v tomto vynálezu. Adiční soli s kyselinami jsou s výhodou farmaceuticky přijatelné, netoxické adiční soli s vhodnými kyselinami, jako jsou soli s anorganickými kyselinami, například chlorovodíkovou, bromovodíkovou, dusičnou, sírovou nebo fosforečnou, nebo s organickými kyselinami, jako jsou například organické karboxylové kyseliny, například glykolová, maleinová, hydroxymaleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, salicylová, o-acetoxybenzoová, nebo organickými sulfonovými kyselinami, 2-hydroxyethansulfonovou, toluen-p-sulfonovou nebo naftalen-2-sulfonovou kyselinou.
Vedle farmaceuticky přijatelných solí tento vynález zahrnuje i jiné soli. Tyto soli se mohou používat jako meziprodukty při čištění sloučenin, při přípravě jiných, například farmaceuticky přijatelných adičních solí skyselinami, nebojsou užitečné pro identifikaci, charakterizaci nebo čištění.
-4CZ 286565 B6
Tento vynález zahrnuje také solváty, například etherové solváty, jako jsou například solváty s dioxanem a tetrahydrofuranem, nebo alkoholové solváty, jako jsou například solváty s methanolem a ethanolem.
Tento vynález také zahrnuje způsob výroby shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce V
(V), v němž skupina H-Y znamená skupinu
nebo
a R4, R5, R6, R7, R11, R12 a p znamenají jak shora uvedeno, nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce VI
(CR^nQ (VI), v němž Q znamená odstupující skupinu, například atom halogenu, mesylát nebo tosylát, a Z, X, R1, R2, R3, n a m znamenají jak shora uvedeno.
Tato reakce se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je například methylisobutylketon nebo acetonitril, za teploty od 80 °C do 110°C. Reakce probíhá za alkalických podmínek použitím například uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného.
Sloučeniny obecného vzorce V jsou buď známé, nebo se mohou připravovat způsoby známými odborníkům. Sloučeniny obecného vzorce V, kterými jsou tetrahydro-pyrido-indoly, v nichž HY znamená skupinu
CRuR'2
I
se mohou připravovat reakcí příslušného hydrazinu sN-chráněným piperidin-3-onem, například:
reakcí s uhličitanem draselným, následujícím působením kyseliny octové a kyseliny chlorovodíkové a potom alkalií. Odstranění chránící skupiny se provádí hydrogenací s paladiem na aktivním uhlí.
Tetrahydro-pyrido-indolové meziprodukty, v nichž H-Y znamená skupinu
se mohou připravovat podobným způsobem použitím vhodného N-chráněného piperidi-4-onu, například sloučeniny obecného vzorce
Halogenmethyl-benzimidazolové a thionové sloučeniny obecného vzorce VI jsou buď známé sloučeniny, nebo se mohou vyrábět standardními postupy nebo například reakcí sloučeniny obecného vzorce
-6CZ 286565 B6
se sloučeninou obecného vzorce Q' (CR2R3)nQ, v němž Q a Q' znamenají odstupující skupiny.
Jinou cestou ke sloučeninám podle vynálezu je analogická, reverzní kondenzace dvou základních složek molekuly, jako je například reakce sloučeniny obecného vzorce
se sloučeninou obecného vzorce
Q{CR?R3)n
(R?)p v němž Q znamená odcházející skupinu.
Tato reakční činidla se mohou vyrábět jak shora popsáno nebo analogickými způsoby.
V případě, kdy jeden nebo více ze substituentů R9, R10 a R6 znamená jinou skupinu než atom vodíku, se tyto skupiny mohou do těchto poloh připojit alkylací.
Jak shora uvedeno, sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné pro svoji účinnost na centrální nervový systém. Tyto sloučeniny jsou aktivní na serotoninový, 5-HTIDa, receptor. Jejich vazebná aktivita byla demonstrována v testu popsaném Zgombickem J.M. a spol.: Molecular Pharmacology 40, 1036 (1992). Sloučeniny podle tohoto vynálezu, které jsou popsány v následujících příkladech, mají Ki od 20 nM do 5000 nM. Některé z těchto sloučenin, například sloučeniny obecného vzorce III, mají také vazebnou aktivitu na 5-HT]Dp receptor. Tyto sloučeniny mají dále aktivitu na 5-TH2A receptory, jak je uvedeno v testu popsaném Leysem J.E. a spol.: Molecular Pharmacology 21, 301 (1981).
Pro svoji selektivní afinitu na 5-HT receptory jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu indikovány pro použití při léčení rozmanitých stavů, jako je obezita, bulimie, alkoholismus, bolest, deprese, hypertenze, stárnutí, ztráta paměti, sexuální dysfunkce, úzkost, schozofrenie, gastrointestinální poruchy, bolesti hlavy, kardiovaskulární poruchy, ukončení kouření, narkomanie a zvracení.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné v širokém rozmezí dávek. Skutečně podávaná dávka závisí na takových faktorech, jako je příslušná používaná sloučenina, stav, který je léčen, a typ a velikost savce, který je léčen. Potřebná dávka je však obvykle v rozmezí od 0,01 do 20 mg/kg za den, například při léčení dospělých lidí lze použít dávku od 0,5 do 100 mg za den.
Sloučeniny podle vynálezu se normálně podávají orálně nebo injekčně. Pro tento účel se sloučeniny obvykle používají ve formě farmaceutického prostředku. Takové prostředky se připravují způsobem dobře známým v oblasti farmacie. Prostředky obsahují alespoň jednu účinnou sloučeninu.
Tento vynález tedy zahrnuje farmaceutický prostředek, který jako aktivní složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát společně s farmaceuticky přijatelným excipientem. Při výrobě prostředků podle tohoto vynálezu se účinná složka obvykle smíchá s nosičem, zředí se nosičem nebo se obklopí nosičem, který může být ve formě tobolky, sáčku, papíru nebo jiné nádoby. Excipientem může být pevný, polopevný nebo kapalný materiál, který působí jako vehikulum, excipient nebo médium pro účinnou složku. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatina, sirup, methylcelulóza, methyla propyl-hydroxybenzoát, talek, stearát hořečnatý nebo olej. Prostředky podle vynálezu mohou, jestliže je to žádoucí být připraveny ve formě takových prostředků, aby poskytovaly rychlé, trvalé nebo zpožděné uvolňování účinné složky po podání pacientovi.
V závislosti na způsobu podávání se předcházejí prostředky připravují jako tablety, tobolky nebo suspenze pro orální používání, injekční roztoky nebo suspenze pro parenterální používání nebo jako čípky. Tyto prostředky se s výhodou připravují v jednotkové dávkové formě, každá dávka při tom obsahuje od 0,5 do 100 mg, obvykleji 1 až 100 mg účinné složky.
Následující příklady ilustrují tento vynález.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1-(2-( 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-l-ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on l,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol (1,50 g, 8,7 mmolu) se suspenduje v methylisobutylketonu (50 ml). Ke směsi se přidá l-(2-chlorethyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (1,958 g, 9,58 mmolu) spolu s uhličitanem sodným (1,110 g, 10,45 mmolu) a tetrabutylamoniumjodidem (10 mg). Suspenze se zahřívá dva dny na 90 °C pod dusíkem (N2). Směs se ve vakuu zahustí dosucha. Přidá se voda (70 ml) a 2N HC1 do pH 1. Směs se extrahuje chloroformem (2 x 70 ml), pH se upraví 5N NaOH na hodnotu 10 a směs se opět extrahuje chloroformem (3 x 70 ml). Organické podíly se spojí, promyjí se solným roztokem, oddělí a vysuší se nad síranem hořečnatým. Výsledná pevná látka se vyčistí, chromatografii (chloroform se 2 % methanolu). Získá se žlutá pevná látka s t.t. 214 až 216 °C.
-8CZ 286565 B6
Příklad 2
2-((3,3-Dimethyl)oxindolyl)ethanol
3,3-Dimethyl-oxindol (1,1-ekvivalentu) se rozpustí v suchém dimethylformamidu. Po částech se přidá hydrid sodný (60% (hmot.) disperze v minerálním oleji) (1,1 ekvivalentu) a směs se míchá po dusíkem 1 h při 25 °C. Přidá se 2-(2-chlorethoxy)-tetrahydro-2H-pyran (1 ekvivalent) s katalytickým množstvím jodidu sodného. Reakční směs se míchá 12 h pod dusíkem při 70 °C. Potom se rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraní. Výsledný olej se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se vysuší (síranem horečnatým), zfiltruje a za sníženého tlaku se odpaří dosucha. Výsledný olej se rozpustí v methanolu a za teploty místnosti se míchá s kyselinou para-toluensulfonovou. Po 8 h se rozpouštědlo odstraní a nahradí se ethylacetátem. Tento roztok se promyje (dvakrát) nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří se dosucha. Chromatografíe výsledného oleje na koloně silikagelu (eluce směsí ethylacetátu s hexanem 1:1) poskytla 2((3,3-dimethyl)oxindolyl)ethanol.
l-[2-(l,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-l-ethyl]-l,3-dihydro-3,3-dimethyl2H-indol-2-on
2((3,3-Dimethyl)oxindolyl)ethanol a triethylamin (1,1 ekvivalentu) se rozpustí v dichlormethanu a směs se ochladí na 0 °C pod dusíkem. Za míchání se přidá methansulfonylchlorid (1 ekvivalent). Směs se míchá 30 minut, promyje se ochlazenou zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí se dosucha. Výsledný olej se rozpustí v acetonitrilu a přidá se k roztoku tetrahydro-p-karbolinu (1 ekvivalent) obsahujícímu uhličitan draselný (2,5 ekvivalentu) a jodid draselný (0,1 ekvivalentu). Reakční směs se zahřívá 3 dny pod zpětným chladičem pod dusíkem. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku odstraní a odparek se rozpustí v ethylacetátu. Tento roztok se dvakrát promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a za sníženého tlaku se zahustí dosucha. Chromatografíe na silikagelu (eluce ethylacetátem s methanolem) poskytla olej, který se rozpustí v ethylacetátu. Přidá se 1 ekvivalent kyseliny maleinové. Roztok se chladí 12 h v ledničce. Získají se tak bílé krystaly 1[2-( 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b] indol-2-yl)-l —ethyl]—1,3-dihydro-3,3-dimethyl-2Hindol-2-onu jako monomaleinátová sůl, teplota tání 156 až 158 °C.
1—[2—(2,3,4,5-Tetrahydro—1H—pyrido[4,3—bjindol—2—yl)—1—ethyl]—1,3—dihydro—3,3—dimethyl— 2H-indol-2-on
Tato sloučenina se připraví z tetrahydro-y-karbolinu a 2((3,3-dimethyl)oxindolyl)ethanolu podle shora uvedeného způsobu. Izoluje se jako monomaleinátová sůl, teplota tání 111 až 114°C.
—[2—(1 -Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b] indol-2-yl)-1 —ethyl]—1,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-on
Tato sloučenina se připraví z 1-chlorethylbenzimidazolonu a racemického tetrahydroharmanu (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 265 (1983).) standardním způsobem. Izoluje se jako monomaleinátová sůl, t.t. 174 až 176 °C.
1—[2—(3—Methyl—1,2,3,4—tetrahydro—9H—pyrido[3,4—bjindol—2—yl)—l—ethyl]—1,3—dihydro—2H— benzimidazol-2-on
Tato sloučenina se připraví z 1-chlorethylbenzimidazolonu a 3-methyl-l,2,3,4-[3-karbolinu (Chem. Abstr. 59, 7501g.) standardním způsobem. Izoluje se jako hydrochlorid, t.t. 183 až 186 °C.
-9CZ 286565 B6
Příklad 3
6—Chlor— 1 —[2—(1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-l-ethyl]-l ,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-on
K. mechanicky míchané suspenzi 6-chlor-l-(2-mesyloxyethyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-
2- onu (1 g, 3,443 mmolu) (USA patent 4 035 369) v isobutylmethylketonu (30 ml) se přidá uhličitan sodný (0,403 g, 3,8 mmolu). Směs se zahřívá za mechanického míchání 24 h pod zpětným chladičem pod dusíkem, ochladí, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi vodu (100 ml) a ethylacetát (100 ml). Vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Podíly se spojí, promyjí vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Síran hořečnatý se odfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se tak oranžově žlutý odparek, který se rozetře s diethyletherem. Získá se žlutá pevná látka. Tato pevná látka se bleskově zchromatografuje na silikagelu (methanol s chloroformem v poměru 5:95). Získá se benzimidazolon st.t. 138 až 140 °C.
Příklad 4
3- (Mesyloxyethyl)benzothiazolin-2-on
Methansulfonylchlorid (1,625 ml, 2,4 g, 21 mmolů) v dichlormethanu (10 ml) se přikape za míchání k 3-(2-hydroxyethyl)benzothiazolin-2-onu (3,9 g, 20 mmolů) (J.J.D'Amico a F. G. Bollinger: J. Heterocyclic Chemistry 25, 16 (1988).) a triethylaminu (3,478 ml, 2,525 g, 25 mmolů) v dichlormethanu (80 ml). Směs se míchá 1 h za teploty místnosti. Reakční směs se pak promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se tak titulní produkt.
3-(2-( 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)ethyl]-l,3-dihydrobenzothiazolin-2-on
K l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indolu (1,144 g, 6,65 mmolu) a 3-(2-mesyloxyethyl)benzothiazolin-2-onu (1,815 g, 6,648 mmolu) v acetonitrilu (50 ml) se přidá uhličitan draselný (1,105 g, 8,00 mmolu). Směs se zahřívá a mechanicky se míchá pod dusíkem pod zpětným chladičem 24 h. Nadbytek acetonitrilu se ve vakuu odpaří. Získá se bílá pevná látka, která se roztřepe mezi ethylacetát a vodu (150 ml, 1:1). Vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ještě jednou ethylacetátem (75 ml), ethylacetátové frakce se spojí, promyjí vodou a vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo (ethylacetát) se odpaří ve vakuu. Získá se žlutá pevná látka, která se bleskově zchromatografuje na silikagelu, eluce ethylacetátem. Získá se tak titulní produkt s t.t. 109 až 111 °C.
Příklad 5
3-(2-Mesyloxyethyl)benzoxazolin-2-on
K míchanému roztoku 3-(2-hydroxyethyl)benzoxazolin-2-onu (5 g, 27,933 mmolu) (J. Heter. Chem. 25, 1601 (1988).) a triethylaminu (5,947 ml, 4,318 g, 42,75 mmolu) v dichlormethanu (60 ml) se přidá methansulfonylchlorid (2,21 ml, 3,265 g, 28,5 mmolu). Směs se míchá 3 dny za teploty místnosti. Rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Odparek se roztřepe mezi vodu a ethylacetát, promyje se kyselinou chlorovodíkovou (2M, 5 x 50 ml), hydrogenuhličitanem sodným
-10CZ 286565 B6 (2 x 20 ml), vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získá se tak titulní produkt.
3-(2-(1,2,3,4-Tetrahydropyrido[3,4-b]indol-2-yl)ethyl]benzoxazolin-2-on
Směs uhličitanu draselného (0,828 g, 6 mmolů), 3-(2-mesyloxyethyl)benzoxazolin-2-onu (1,494 g, 5,814 mmolu) a l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indolu (1 g, 5,814 mmolu) v acetonitrilu (30 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem pod dusíkem 16 h. Rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Odparek se roztřepe mezi ethylacetát (80 ml) a vodu (30 ml). Voda se oddělí a přidá se kyselina chlorovodíková (0,5M, 40 ml). Výsledná bílá sraženina se odfiltruje, suspenduje se v hydroxidu sodném (2M, 60 ml) a promyje se chloroformem (3 x 50 ml). Spojené chloroformové extrakty se promyjí vodou (30 ml), vysuší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odfiltruje a ve vakuu se odpaří. Odparek se nechá zreagovat s diethyletherem/ethylacetátem (3:1, 40 ml). Získá se jemná vločkovitá sraženina. Výsledný filtrát se odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát s petroletherem (t.v. 40 až 60 °C) v poměru 3:2). Získá se tak titulní produkt s t.t. 135 až 137 °C.
Příklad 6
2-terc .Butoxykarbony 1-1,2,3,4-tetrahydropyr ido [3,4-b] indol
Do dvoufázové směsi l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indolu (5 g, 29,07 mmolu) v 2M hydroxidu sodném (100 ml) a dichlormethanu (80 ml) se přidá di-terc.butyldikarbonát (6,35 g, 29,09 mmolu). Směs se míchá 20 h za teploty místnosti. Dichlormethanová vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (120 ml). Vodná vrstva se oddělí a dichlormethanové vrstvy se spojí, promyjí se 1M kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), hydrogenuhličitanem sodným a vysuší se síranem hořečnatým. Síran hořečnatý se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se tak chráněný beta-karbolin.
2-terc.Butoxykarbonyl-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indol
2-terc.Butoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indol (2 g, 7,353 mmolu) v THF (25 ml) se přikape za míchání pod dusíkem k suspenzi olejové disperze hydridu sodného (50%, 0,388 g, 0,194 g, 8,088 mmolu). Po 1 h se přidá DMF (5 ml) a směs se míchá 30 minut, když se přidá jodmethan (0,546 ml, 1,245 g, 0,088 mmolu). Po dvou hodinách se přidá další jodmethan (2 ml, 4,56 g, 29,626 mmolu) a směs se míchá 16 h za teploty místnosti. Směs se pak roztřepe mezi vodu (150 ml) a ethylacetát (150 ml). Vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (ÍM, 2 x 50 ml), vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Síran hořečnatý se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se tak methylovaný betakarbolin.
9-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b] indol
K roztoku 2-terc.butoxykarbonyl-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indolu (1,848 g, 6,461 mmolu) v dichlormethanu (25 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (3,5 ml, 45,23 mmolu). Směs se míchá za teploty místnosti 3 h, zředí se dichlormethanem (125 ml), promyje se 2M hydroxidem sodným (2 x 50 ml), vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Síran hořečnatý se odfiltruje a filtrát se ve vakuu odpaří. Získá se tak titulní produkt.
-11CZ 286565 B6
9-Methy 1-1-(2-( 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)ethyl]-l ,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-on
K mechanicky míchané směsi 9-ethyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indolu (1,08 g, 5,81 mmolu), l-(2-chlorethyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu (1,14 g, 5,81 mmolu), uhličitanu sodného (0,6625 g, 6,25 mmolu) a isobutylmethylketonu (30 ml) se přidá tetrabutylamoniumjodid (100 g). Směs se zahřívá 24 h na 90 °C, ochladí a nechá se stát 48 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se roztřepe mezi vodu a ethylacetát, ethylacetátová fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfíltruje a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří dosucha. Výsledný odparek byl nečistý a byl vyčištěn preparativní HPLC (60 % acetonitrilu, 40 % vody, 0,1 % NH3). Získá se tak produkt s t.t. 16 až 167 °C (toluen).
Příklad 7
Monohydrochlorid 1-fenylmethy 1-3-(2-( 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-lethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu
1-(2-(1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-l-ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (1,0 g, 3,0 mmolu) se rozpustí v DMF (10 ml). Přidá se 60% hydrid sodný (0,132 g, 3,3 mmolu) a směs se míchá 10 minut za teploty místnosti pod dusíkem. Přidá se benzylbromid (0,39 ml, 3,31 mmolu) a roztok se míchá 24 h za teploty místnosti.
Směs se ve vakuu zahustí a přidá se voda (50 ml). Sraženina se extrahuje chloroformem (3 x 50 ml), vysuší se nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí se vakuu. Výsledná pevná látka se rozpustí v ethylacetátu (20 ml) a tímto roztok se probublává plynný chlorovodík. Výsledná sraženina se překrystaluje ze směsi methanol/diethylether. Získá se tak krémově zabarvená sraženina, t.t. 215 až 217 °C.
Podobným způsobem se připraví následující sloučenina: 1-methy 1-3-(2-( 1,2,3,4-tetrahydro9H-pyrido(3,4-b]indol-2-yl)-l-ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, t.t. 182 až 184 °C (izolovaný jako hydrochlorid).
Příklad 8
7-Fluor-l,2,3,4—tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol
Hydrochlorid 9-fluortryptaminu (0,511 g, 2,38 mmolu) se rozpustí ve vodě (9 ml). Přidá se monohydrát kyseliny glyoxylové (0,241 g, 2,618 mmolu). Následující přidání KOH (0,129 g, 2,31 mmolu). Výsledná pevná látka se míchá za teploty místnosti 1 h před tím, než se přidá (najednou) koncentrovaná HC1 (0,6 ml). Tato směs se vaří pod zpětným chladičem 30 minut, přidá se další koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,6 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem 15 minut. Tato směs se pak ochladí na teplotu místnosti a zalkalizuje se 5N hydroxidem sodným na pH 12. Extrahuje se chloroformem (4 x 75 ml), fáze se oddělí, organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a ve vakuu se zahustí. Získá se tak téměř bílá pevná látka.
Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny (viz také evropská patentová přihláška číslo 94302608.8, spis číslo 0 620 222):
7-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, 7-methyl-8-brom-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4—b] indol,
-12CZ 286565 B6
6-methyl-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol a
6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyr ido [3,4—b] indol.
l-[2-(6-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)ethyl]-l,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-on
6-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol (1,5 g, 7,42 mmolu) se suspenduje v methylisobutylketonu (35 ml). Ktéto směsi se přidá l-chlorethyl-l,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-on (1,605 g, 8,16 mmolu), uhličitan sodný (0,944 g, 8,904 mmolu) a tetrabutylamoniumjodid (0,030 g). Tato směs se zahřívá na 90 °C pod dusíkem dva dny. Směs se zahustí ve vakuu, vytřepe se do vody (75 ml), extrahuje se chloroformem (3 x 50 ml), vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a ve vakuu se zahustí. Výsledný olej se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu, eluce chloroformem a methanolem. Získá se žlutá pevná látka, t.t. 116 až 117°C.
Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny:
l-[2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-l-ethyl]-l,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-on, t.t. 115 až 117 °C,
-[2-(8-ch lor-6-methy 1-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido [3,4-b] indol-2-y 1)-1 -ethyl]-1,3dihydro-2H-benzimidazol-2-on, t.t. 188 až 189 °C, l-[2-(8-brom-7-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-l-ethyl]-l,3dihydro-2H-benzimidazol-2-on, t.t. 141 až 143 °C a l-[2-(7-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-l-ethyl]-l,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-on, t.t. 104 až 106 °C.
Příklad 9
6-Hydroxymethyl-indol
V tetrahydrofuranu (150 ml), který se vysuší sodíkem, se suspenduje hydridohlitan lithný (3,48 g, 91,70 mmolu). Tato suspenze se míchá v atmosféře dusíku. V suchém tetrahydrofuranu (50 ml) se rozpustí methyl-(indol-6-yl)methanoát (8,0 g, 45,7 mmolu) a přikape se k suspenzi hydridu. Směs se míchá 3 h za teploty místnosti. Přikape se voda (10 ml), potom 2N kyselina chlorovodíková (30 ml) a směs se extrahuje 3 x 150 ml diethyletheru. Získá se světle purpurový olej.
6-Methyl-indol
6-Hydroxymethyl-indol (6,135 g, 41,69 mmolu) se rozpustí v ethanolu (70 ml). V kyselině octové (70 ml) se suspenduje 10% (hmot.) paladium na uhlí (0,610 g) a přidá se k ethanolovému roztoku (70 ml). Tato směs se přenese do vysokotlakého hydrogenátoru při 0,42 MPa. Po 20 h se směs zfiltruje Celitem a výsledný roztok se ve vakuu zahustí. Směs se pak bleskově zchromatografuje, eluce chloroformem. Získá se bezbarvý olej.
6-Methyl-indol-3-karboxaldehyd
K dimethylformamidu (26 ml) se během 10 minut při 5 °C přikape oxychlorid fosforečný (3,2 ml, 34,3 mmolu). K tomuto roztoku se během 10 minut přidá dimethylformamidový roztok
-13CZ 286565 B6 (32 ml) 6-methyl-indolu (3,307 g, 25,2 mmolu). Směs se pomalu ohřeje na teplotu místnosti, potom se zahřívá 4 h na 50 °C, ochladí se na teplotu místnosti a nalije se na led (500 g). Vodný roztok se nechá stát 16 h. Hydroxid sodný (6,0 g) se rozpustí ve vodě (22 ml) a přikape se k tomuto hnědému roztoku. Výsledná žlutá sraženina se povaří a za horka se zfiltruje. Nechá se ochladit na teplotu místnosti, potom se ochladí na 5 °C, sraženina se odfiltruje, promyje se vodou (800 ml), vysuší se na pumpě a pak se suší 16 h ve vakuu při 50 °C. Získá se žlutá pevná látka.
6-Methy l-3-(2-n itroethy 1 ideny 1)-1 H-indol
6-Methylindol-2-karboxaldehyd (3,5 g, 21,99 mmolu) se suspenduje v nitromethanu (60 ml). Přidá se octan amonný (0,562 g, 7,3 mmolu) a směs se vaří 3 h pod dusíkem pod zpětným chladičem. Tato směs se ochladí a přidá se další octan amonný (0,762 g, 9,9 mmolu). Směs se vaří pod zpětným chladičem dalších 9 h, nechá se stát 13 h za teploty místnosti, ochladí se v ledové lázni, ve vakuu se zfiltruje, vysuší se sáním a potom se suší ve vakuu při 50 °C. Získá se tak oranžová pevná látka.
6- Methyltryptamin
V tetrahydrofuranu (95 ml), který se vysuší vodíkem, se suspenduje hydridohlitan lithný (3,993 g, 105 mmolů). Tato suspenze se ochladí v ledové lázni. V tetrahydrofuranu (80 ml) se rozpustí 6-methyl-3-(2-nitro-ethyliden)-indol (3,723 g, 18,41 mmolu) a přikape se k suspenzi hydridu. Směs se vaří pod zpětným chladičem 16 h, potom se ochladí na teplotu místnosti a dále pak ledovou lázní. Ke směsi se přikape voda (120 ml), přidá se diethylether (200 ml) a organický roztok se oddekantuje. Vodná fáze se extrahuje 2 x 200 ml diethyletheru. Etherové frakce se spojí a promyjí se 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 200 ml). Vodná vrstva se oddělí azalkalizuje se 50% (hmot.) roztokem hydroxidu sodného na pH 12. Extrahuje se diethyletherem (2 x 200 ml), oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a ve vakuu se zahustí. Získá se tak krémová pevná látka.
1- [2-(7-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-l-ethyl]-l,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-on
7- MethyI-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol (0,400 g, 21,4 mmolu) se rozpustí vNmethyl-pyrrolidonu (5 ml). Ktéto směsi se přidá l-chlorethyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-
2- on (0,454 g, 2,31 mmolu), uhličitan draselný (0,739 g, 5,35 mmolu) a jodid sodný (0,385 g, 2,57 mmolu). Tyto složky se zahřívají 3 h na 80 °C pod dusíkem. Směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se na led (20 g), výsledná sraženina se odfiltruje, promyje se třikrát 20 ml vody, vysuší se ve vakuu při 50 °C a přečistí se bleskovou chromatografii na silikagelu, eluce chloroform/methanol. Získá se žlutá pevná látka, t.t. 119 až 121 °C.
Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny:
l-[2-(8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-l-ethyl]-l,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-on, t.t. 110 až 112 °C a l-[2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-l-ethyl]-l,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-on, t.t. 105 až 107 °C.
-14CZ 286565 B6
Příklad 10
7-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol
Monohydrát hydrochloridu 4-piperidonu (4,55 g) a hydrochlorid 3-fluorfenylhydrazinu (4,85 g) se přidají k ethanolu (80 ml). Směs se zahřívá pod zpětným chladičem 1 h. Touto směsí se probublává plynný chlorovodík, při čemž se směs 1,5 h znovu vaří pod zpětným chladičem. Roztok se ochladí na 0 °C. Hydrochlorid se odfiltruje, promyje ethanolem, rozpustí ve vroucí vodě, odbarví aktivním uhlím a zfiltruje. K teplému roztoku se přidává 2M roztok hydroxidu sodného do neutrální reakce, která se tetuje pH papírkem. Světle krémová pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší. Rekrystalizací z acetonitrilu se získá bílá pevná látka, která je směsí 7-fluor- a 9-fluor-isomerů v poměru 86:14 (podle HPLC).
Tento způsob byl použit (J. Chem. Soc. (C), 1235 (1968).) pro přípravu těchto známých sloučenin: 8-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indolu, t.t. 210 °C (USA patent 3 419 568) (z hydrochloridu 4-fluorfenylhydrazinu), 2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3bjindolu, t.t. 226 °C (J. Chem. Soc. (C), 1235 (1968).) (J. Med. Chem. 1966, 436.) (z hydrochloridu fenylhydrazinu) a 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indolu, t.t. 220 °C (z hydrochloridu 2-fluorfenylhydrazinu).
1-(2-(2,3,4,5-Tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-l-ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
2,3,4,5-Tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol (2,15 g) se rozpustí v suchém acetonitrilu (150 ml). K tomuto roztoku se přidá katalytické množství jodidu sodného, uhličitan draselný (2,25 g) a 1chlorethyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (2,8 g). Tato směs se zahřívá za míchání 48 h pod zpětným chladičem. Horký roztok se odfiltruje od anorganického materiálu a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozetře s ethanolickým chlorovodíkem. Hydrochlorid se odfiltruje, promyje ethanolem, rozpustí se ve vroucí vodě, zfiltruje a zalkalizuje se 50% (hmot.) roztokem hydroxidu sodného. Pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší. Surová pevná látka se rozpustí v 5% methanolu v chloroformu, který se nechá bleskově projít silikagelem, odpaří a rozetře se s acetonitrilem. Pevná látka se zfiltruje a promyje se ethanolem. Pevná látka se překrystaluje z dioxanu. Získá se tak monodioxanolát s t.t. 114 až 117 °C.
Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny: l-[2-(8-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lHpyrido[4,3-b]indol-2-yl)-l-ethyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, t.t. 200,5 až 201,5 °C (z 8-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indolu), hydrochlorid l-[2-(6-fluor-2,3,4,5tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-l-ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu, t.t. 214 až 216 °C (z 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indolu) a l-[2-(7-fluor-2,3,4,5tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-l-ethyl]-l,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-on, t.t. 125 až 127 °C. Tato sloučenina obsahovala mezi 6 a 10 % hmot. 9-i-isomeru (ze 7-fluor-2,3,4,5tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indolu) (+14 % hmot. 9-isomeru).
-15CZ 286565 B6
Příklad 11
Tablety, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné složky, se vyrábějí následujícím postupem:
| účinná složka | 10 mg |
| škrob | 160 mg |
| mikrokrystalická celulóza | 100 mg |
| polyvinylpyrrolidon (jako 10% (hmot.) | |
| roztok ve vodě) | 13 mg |
| sodná sůl karboxymethylškrobu | 14 mg |
| stearát hořečnatý | 3 mg |
| celkem | 300 mg |
Účinná složka, škrob a celulóza se spolu řádně promíchají. S výsledným práškem se smíchá roztok polyvinylpyrrolidonu a produkt se nechá projít sítem. Takto vyrobené granule se vysuší a opět se nechají projít sítem. Ke granulím se pak přidá sodná sůl karboxymethylškrobu a stearát hořečnatý. Po smíchání se na tabletovacím zařízení vylisují tablety, z nichž každá má hmotnost 300 mg.
Příklad 12
Tobolky, z nichž každá obsahuje 20 mg léčivé látky, se vyrábějí následujícím postupem:
| účinná složka vysušený škrob stearát hořečnatý | 20 mg 178 mg 2 mg |
| celkem | 200 mg |
Účinná složka, škrob a stearát hořečnatý se nechají projít sítem a 200 mg této směsi se naplní do tobolky z tvrdé želatiny.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituované l-[2-(tetrahydro-l nebo 9H-pyrido[4,3-b] nebo [3,4-b]indol-2-yl)-lethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ony obecného vzorce I (I)z-16CZ 286565 B6 v němž R1 a R7 * nezávisle na sobě znamenají atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R2 a R3 znamenají atom vodíku, R4 a R5 znamenají atom vodíku, R6 znamená atom vodíku, map nezávisle na sobě znamenají číslo 0, 1 nebo 2, n znamená číslo 2 a Z znamená skupinu >N-R9, —O—, -S- nebo skupinu v nichž R9 a R10 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylmethyl, X znamená atom kyslíku nebo atom síty a Y znamená skupinuCRnR’2 I --N \ nebo v nichž R11 a R12 znamenají atom vodíku, a jejich soli.
- 2. Substituované l-[2-(tetrahydro-l nebo 9H-pyrido[4,3-b] nebo [3,4—b]indol—2—yl)—l— ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ony podle nároku 1 obecného vzorce II kde všechny symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
- 3. Substituované l-[2-(tetrahydro-l nebo 9H-pyrido[4,3-b] nebo [3,4—b]indol—2—yl)—l— ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ony podle nároku 2, v němž X znamená atom kyslíku.
- 4. Substituované l-[2-(tetrahydro-l nebo 9H-pyrido[4,3-b] nebo [3,4—b]indol—2—yl)—l— ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ony podle nároku 3, v němž Z znamená skupinu >N-R9 aR9 znamená atom vodíku.
- 5. Substituované l-[2-(tetrahydro-l nebo 9H-pyrido[4,3-b] nebo [3,4—b]indol—2—yl)—l— ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ony podle nároku 1, v němž Z znamená skupinu >N-R9, X znamená atom kyslíku, přičemž R9 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, m znamená číslo 0, 1 nebo 2, n znamená číslo 2 a R4, R5 i R6 znamenají atom vodíku.-17CZ 286565 B6
- 6. Substituované l-[2-(tetrahydro-l nebo 9H-pyrido[4,3-b] nebo [3,4—b]indol—2—yl)—I— ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ony podle nároku 1 obecného vzorce v nichž R9 znamená atom vodíku R1, R1*, R7 i R7’ znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R5 znamená atom vodíku a Y znamená skupinu vzorce nebo / Ϊ ch2 a jejich soli.
- 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje benzimidazol-2ony podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
- 8. Použití substituovaných l-[2-(tetrahydro-l nebo 9H-pyrido[4,3-b] nebo [3,4-b]indol-2yl)-l-ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onů podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva, pro léčení centrálního nervového systému.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9418326A GB9418326D0 (en) | 1994-09-12 | 1994-09-12 | Pharmaceutical compounds |
| GBGB9511166.2A GB9511166D0 (en) | 1995-06-02 | 1995-06-02 | Pharmaceutical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ232295A3 CZ232295A3 (en) | 1996-03-13 |
| CZ286565B6 true CZ286565B6 (cs) | 2000-05-17 |
Family
ID=26305611
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19952322A CZ286565B6 (cs) | 1994-09-12 | 1995-09-08 | Substituované 1-[2-(tetrahydro-1/9H-pyrido[4,3-b]/[3,4-b]indol-2-yl)-1-ethyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ony a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0705832B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0881464A (cs) |
| KR (1) | KR960010635A (cs) |
| CN (1) | CN1045602C (cs) |
| AT (1) | ATE247114T1 (cs) |
| AU (1) | AU698580B2 (cs) |
| CA (1) | CA2157998A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ286565B6 (cs) |
| DE (1) | DE69531476T2 (cs) |
| ES (1) | ES2204932T3 (cs) |
| FI (1) | FI954243A7 (cs) |
| HU (1) | HU219491B (cs) |
| IL (1) | IL115236A (cs) |
| IN (1) | IN179550B (cs) |
| MY (1) | MY132009A (cs) |
| NO (1) | NO305174B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ272961A (cs) |
| PE (1) | PE41796A1 (cs) |
| PH (1) | PH31631A (cs) |
| PL (1) | PL310373A1 (cs) |
| RU (1) | RU2146256C1 (cs) |
| TR (1) | TR199501114A2 (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2308362A (en) * | 1995-12-19 | 1997-06-25 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical indole derivatives |
| EP0905136A1 (en) * | 1997-09-08 | 1999-03-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Tetrahydro gamma-carbolines |
| UA70334C2 (en) * | 1998-10-06 | 2004-10-15 | Janssen Pharmaceutica N V Jans | BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS |
| UA74826C2 (en) * | 2000-05-17 | 2006-02-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | ?-carboline derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| AU7887501A (en) * | 2000-07-06 | 2002-01-21 | Us Gov Health & Human Serv | Tetrahydrobenzothiazole analogues as neuroprotective agents |
| DE10040016A1 (de) * | 2000-08-16 | 2002-02-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue beta-Amyloid Inhibitoren, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US6586435B2 (en) | 2000-09-19 | 2003-07-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Benzimidazolone derivatives displaying affinity at the serotonin and dopamine receptors |
| EP1322622B1 (en) * | 2000-09-19 | 2012-10-31 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | New n, n'-disubstituted benzimidazolone derivatives with affinity at the serotonin and dopamine receptors |
| CA2417082C (en) * | 2000-09-19 | 2009-11-17 | Enzo Cereda | New benzimidazolone derivatives displaying affinity at the serotonin and dopamine receptors |
| US7183410B2 (en) | 2001-08-02 | 2007-02-27 | Bidachem S.P.A. | Stable polymorph of flibanserin |
| WO2003014118A1 (en) * | 2001-08-08 | 2003-02-20 | Pharmacia & Upjohn Company | THERAPEUTIC 1H-PYRIDO[4,3-b]INDOLES |
| UA78974C2 (en) | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
| US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
| RU2232578C1 (ru) * | 2003-04-10 | 2004-07-20 | Ахапкина Валентина Ивановна | Вещество, обладающее антидепрессивной активностью |
| ES2646326T3 (es) | 2005-08-03 | 2017-12-13 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Uso de flibanserina en el tratamiento de la obesidad |
| EP1945214A1 (en) | 2005-10-29 | 2008-07-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
| DE602007004615D1 (de) | 2006-06-30 | 2010-03-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Flibanserin zur behandlung von harninkontinenz und assoziierten erkrankungen |
| CL2007002214A1 (es) | 2006-08-14 | 2008-03-07 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp |
| JP5793828B2 (ja) | 2006-08-14 | 2015-10-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | フリバンセリンの製剤及びその製造方法 |
| CN101505736A (zh) | 2006-08-25 | 2009-08-12 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 控制释放系统及其制造方法 |
| CL2008002693A1 (es) | 2007-09-12 | 2009-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad |
| US8829035B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-09-09 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Agent for treatment or prevention of diseases associated with activity of neurotrophic factors |
| SMT202100433T1 (it) | 2015-10-01 | 2021-09-14 | Olema Pharmaceuticals Inc | Farmaci antiestrogenici di tetraidro-1h-pirido[3,4-b]indolo |
| WO2021007146A1 (en) | 2019-07-07 | 2021-01-14 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Regimens of estrogen receptor antagonists |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4035369A (en) | 1975-10-08 | 1977-07-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-Benzazolylalkyl-4-substituted-piperidines |
| IL69132A (en) * | 1982-07-14 | 1986-02-28 | Roussel Uclaf | Benzo-and naphtho-thiopyranopyrimidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4636563A (en) * | 1985-09-16 | 1987-01-13 | American Home Products Corporation | Antipsychotic γ-carbolines |
| FR2661177A1 (fr) * | 1990-04-23 | 1991-10-25 | Rhone Poulenc Sante | Derives du naphtosultame antagonistes de la serotonine, leur preparation et les medicaments les contenant. |
-
1995
- 1995-09-07 AT AT95306253T patent/ATE247114T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-07 EP EP95306253A patent/EP0705832B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-07 ES ES95306253T patent/ES2204932T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-07 DE DE69531476T patent/DE69531476T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-08 NZ NZ272961A patent/NZ272961A/en unknown
- 1995-09-08 MY MYPI95002675A patent/MY132009A/en unknown
- 1995-09-08 AU AU30497/95A patent/AU698580B2/en not_active Ceased
- 1995-09-08 CZ CZ19952322A patent/CZ286565B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-08 HU HU9502631A patent/HU219491B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-08 PH PH51266A patent/PH31631A/en unknown
- 1995-09-11 RU RU95115522A patent/RU2146256C1/ru active
- 1995-09-11 IL IL115236A patent/IL115236A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-11 KR KR1019950029475A patent/KR960010635A/ko not_active Ceased
- 1995-09-11 PL PL95310373A patent/PL310373A1/xx unknown
- 1995-09-11 CN CN95117133A patent/CN1045602C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-11 CA CA002157998A patent/CA2157998A1/en not_active Abandoned
- 1995-09-11 JP JP7231873A patent/JPH0881464A/ja active Pending
- 1995-09-11 NO NO953575A patent/NO305174B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-09-11 FI FI954243A patent/FI954243A7/fi unknown
- 1995-09-11 IN IN1079CA1995 patent/IN179550B/en unknown
- 1995-09-12 TR TR95/01114A patent/TR199501114A2/xx unknown
- 1995-09-12 PE PE1995278830A patent/PE41796A1/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0881464A (ja) | 1996-03-26 |
| IL115236A0 (en) | 1995-12-31 |
| CA2157998A1 (en) | 1996-03-13 |
| IN179550B (cs) | 1997-10-18 |
| PE41796A1 (es) | 1996-10-21 |
| DE69531476T2 (de) | 2004-06-09 |
| EP0705832B1 (en) | 2003-08-13 |
| AU3049795A (en) | 1996-03-28 |
| HUT72593A (en) | 1996-05-28 |
| EP0705832A1 (en) | 1996-04-10 |
| NO953575D0 (no) | 1995-09-11 |
| TR199501114A2 (tr) | 1996-10-21 |
| KR960010635A (ko) | 1996-04-20 |
| MY132009A (en) | 2007-09-28 |
| DE69531476D1 (de) | 2003-09-18 |
| NO953575L (no) | 1996-03-13 |
| RU2146256C1 (ru) | 2000-03-10 |
| AU698580B2 (en) | 1998-11-05 |
| FI954243A7 (fi) | 1996-03-13 |
| ES2204932T3 (es) | 2004-05-01 |
| FI954243A0 (fi) | 1995-09-11 |
| ATE247114T1 (de) | 2003-08-15 |
| NZ272961A (en) | 1998-02-26 |
| HU219491B (hu) | 2001-04-28 |
| HU9502631D0 (en) | 1995-11-28 |
| CZ232295A3 (en) | 1996-03-13 |
| PH31631A (en) | 1999-01-12 |
| PL310373A1 (en) | 1996-03-18 |
| CN1129219A (zh) | 1996-08-21 |
| CN1045602C (zh) | 1999-10-13 |
| IL115236A (en) | 1998-06-15 |
| NO305174B1 (no) | 1999-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286565B6 (cs) | Substituované 1-[2-(tetrahydro-1/9H-pyrido[4,3-b]/[3,4-b]indol-2-yl)-1-ethyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ony a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny | |
| EP0666858B1 (en) | 5-arylindole derivatives and their use as serotonin (5-ht 1) agonists | |
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| US20050239768A1 (en) | Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists | |
| FI92067C (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia mono- tai disubstituoituja (imidatsol-4-yyli)metyylipyrido/4,3-b/indol- ja atsepino/4,3-b/indol-1-oneja | |
| JPH06279442A (ja) | ピロロ−ピリジン誘導体 | |
| HU210547B (en) | Process for producing condensed indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5563147A (en) | Serotonerbic tetrahydropyridoindoles | |
| NZ264596A (en) | Imidazol-4-ylpiperidines; compounds, preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2002514642A (ja) | ５−ｈｔ２ａリガンドとしての、及びセロトニン再取り込み抑制剤としてのインドール誘導体 | |
| AU2002357270A1 (en) | Indolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| WO2001032660A1 (en) | Compounds having 5-ht6 receptor antagonist activity | |
| JP2007517014A (ja) | Ｎ−置換ピペリジン及びピペラジン誘導体 | |
| NZ254785A (en) | Heterocyclically-condensed indoles and medicaments | |
| AU752410B2 (en) | Tetrahydro gamma-carbolines | |
| FI83220B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,3-dimetyl-1h-purin-2,6-dionderivat. | |
| US5194440A (en) | Substituted cyclic sulphamide derivatives | |
| JPH09502449A (ja) | ドーパミン受容体サブタイプリガンドとしての縮合三環複素芳香族誘導体 | |
| NZ255821A (en) | 3-oxo-pyrido-(or 4-oxo-azepino)[1,2-a]benzimidazole-4(or 5)-carboxyl derivatives; medicament | |
| WO2006054912A1 (fr) | Derives d'aryl(hetaryl)-3-aminomethylchinolone-2 utilises en tant qu'inhibiteurs de no-synthetase et de cyclo-oxygenase-2, procedes de leur fabrication et compositions pharmaceutiques sur leur base | |
| KATo et al. | New 5-HT3 (Serotonin-3) Receptor Antagonists. I. Synthesis and Structure-Activity Relationships of Pyrido [1, 2-α] indoles | |
| US6897215B1 (en) | Compounds having 5-HT6 receptor antagonist activity | |
| KR20090096748A (ko) | 아미노피롤로[１,２-ａ]인돌 및 아미노피리다지노[１,６-ａ]인돌 유도체, 및 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제 조성물 | |
| JPH09508637A (ja) | ５ｈｔ２ｂレセプタ拮抗薬縮合インドール | |
| JPH09202784A (ja) | 薬学的化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20010908 |