CZ286565B6 - Substituované 1-[2-(tetrahydro-1/9H-pyrido[4,3-b]/[3,4-b]indol-2-yl)-1-ethyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ony a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny - Google Patents

Substituované 1-[2-(tetrahydro-1/9H-pyrido[4,3-b]/[3,4-b]indol-2-yl)-1-ethyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ony a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ286565B6
CZ286565B6 CZ19952322A CZ232295A CZ286565B6 CZ 286565 B6 CZ286565 B6 CZ 286565B6 CZ 19952322 A CZ19952322 A CZ 19952322A CZ 232295 A CZ232295 A CZ 232295A CZ 286565 B6 CZ286565 B6 CZ 286565B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tetrahydro
pyrido
ethyl
dihydro
indol
Prior art date
Application number
CZ19952322A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ232295A3 (en
Inventor
Jeremy Gilmore
Peter Thaddeus Gallagher
Martin Victor Miles
William Martin Owton
Colin William Smith
Original Assignee
Lilly Industries Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9418326A external-priority patent/GB9418326D0/en
Priority claimed from GBGB9511166.2A external-priority patent/GB9511166D0/en
Application filed by Lilly Industries Limited filed Critical Lilly Industries Limited
Publication of CZ232295A3 publication Critical patent/CZ232295A3/cs
Publication of CZ286565B6 publication Critical patent/CZ286565B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Optical Integrated Circuits (AREA)

Abstract

Substituované 1-[2-(tetrahydro-1 nebo 9H-pyrido[4,3-b] nebo[3,4-b]indol-2-yl)-1-ethyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ony obecného vzorce I, v němž R.sup.1.n. a R.sup.7.n. nezávisle na sobě znamenají atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R.sup.2.n. a R.sup.3.n. nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, R.sup.4.n. a R.sup.5.n. znamenají atom vodíku, R.sup.6.n. znamená atom vodíku, m a p nezávisle na sobě znamenají číslo 0, 1 nebo 2, n znamená číslo 2 a Z znamená skupinu N-R.sup.9.n., -O-, -S-, nebo skupinu -C(R.sup.9.n.R.sup.10.n.)-, v nichž R.sup.9.n. a R.sup.10.n. nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylmethyl, X znamená atom kyslíku nebo atom síry a Y znamená skupinu N-C(R.sup.11.n.,R.sup.12.n.) nebo C(R.sup.11.n.,R.sup.12.n.)-N, v nichž R.sup.11.n. a R.sup.12.n. znamenají nezávisle na sobě atom vodíku a jejich soli.ŕ

Description

Tento vynález se týká substituovaných l-[2-(tetrahydro-l nebo 9H-pyrido[4,3-b] nebo [3,4b]indol-2-yl)-l-ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onů a farmaceutických prostředků, které obsahují tyto sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
EP 099303 se týká některých sloučenin benzothiopyranopyridinonu, který obsahuje malou podobnost v jiných ohledech k sloučeninám podle vynálezu i když má tricyklickou skupinu kruhové struktury napojenou na sloučeninu. Prostřední napojený kruh je šestičlený obsahující síru a karbonylovou skupinu. Ze všech těchto znaků může být považováno za významné a může být očekáváno poskytnutí vzniku určitých změn v chemických a farmakologických vlastnostech.
S ohledem na druhý dokument WO 91/16323 tento popisuje sloučeniny které jsou podstatně odlišné od chemické struktury sloučeniny podle vynálezu. Ačkoliv v tomto případě tricyklická kruhová napojená skupina obsahuje dva dusíkové atomy je tato skupina napojena na velmi odlišnou složku sloučeniny zejména naftosulfamová skupina která je tricyklická a ve které molekula obsahuje vazbu kompletně nepřítomnou od bicyklické složky předložených sloučenin podle vynálezu. Tyto rozdíly jsou podstatné a významně veliké pro to, aby nebyl žádný náznak ze stavu techniky pro odborníka, který by mohl kombinovat oba dva popisy.
Podstata vynálezu
Sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce
<n'» (i).
v němž R1 a R7 nezávisle na sobě znamenají atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, R4 a R5 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, R6 znamená atom vodíku, map nezávisle na sobě znamenají číslo 0, 1, 2, n znamená číslo 2, Z znamená skupinu >N-R9, —O—, —S— nebo skupinu
-1 CZ 286565 B6 v nichž R9 a R10 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku fenylmethyl, X znamená atom kyslíku nebo atom síry a Y znamená skupinu nebo v nichž R11 a R12 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, a jejich soli a solváty.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou indikovány pro použití při léčení onemocnění centrálního nervového systému. Jsou účinné při testech, které indikují serotonergickou modulaci.
Shora uvedený obecný vzorec I zahrnuje dvě skupiny sloučenin, sloučeniny obecného vzorce II
(II) a sloučeniny obecného vzorce III
z nichž jsou výhodnější sloučeniny obecného vzorce II.
Výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce IV
-2CZ 286565 B6
(IV).
Ve shora uvedeném obecném vzorci I mezi alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku patří methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, terc.butylová, pentylová a hexylová skupina. Výhodnými skupinami jsou methylová a ethylová skupina. Alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku znamená jednu tuto alkylovou skupinu napojenou na kruh prostřednictvím atomu kyslíku. Atom halogenu s výhodou znamená atom chloru, bromu nebo fluoru, zvláště atom chloru nebo fluoru.
Výhodnými sloučeninami jsou takové sloučeniny, které mají jednu nebo více z následujících vlastností:
i) X znamená atom kyslíku, ii) Z znamená skupinu >N-R9 a R9 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, iii) R9 znamená atom vodíku, iv) R1 znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
v) m znamená číslo 0, 1 nebo 2, vi) p znamená číslo 0, 1 nebo 2, vii) R2 i R3 znamená atom vodíku, viii) R4 znamená atom vodíku, ix) R5 znamená atom vodíku, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
x) R5 znamená atom vodíku, xi) R6 znamená atom vodíku, xiii) R7 znamená atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, xiii) R11 i R12 znamená atom vodíku.
-3CZ 286565 B6
Jestliže sloučenina obsahuje více než jeden substituent R1 nebo více než jeden substituent R7, je tomu třeba rozumět tak, že tyto substituenty mohou být stejné nebo různé. Jestliže n znamená číslo 2, 3 nebo 4, také významy R2 a R3 připojené na každý atom uhlíku nemusí být identické.
Výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce
R7
v němž R9 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R1, R1*, R7 i R7* znamená, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, R5 znamená atom vodíku nebo trifluormethylovou skupinu a Y znamená skupinu obecného vzorce / / ch2y __N nebo CH2· xX a jejich soli.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku, které dávají isomery. Tyto sloučeniny se normálně připravují jako racemické směsi. Konvenčně se používají jako takové. Jestliže je to žádoucí, mohou se konvenčními způsoby izolovat jednotlivé isomery. Tyto racemické směsi i jednotlivé optické isomery jsou součástí tohoto vynálezu. Je výhodné používat enantiomemě čistou formu.
Je také možné připravit soli sloučenin podle tohoto vynálezu. Tyto soli jsou zahrnuty v tomto vynálezu. Adiční soli s kyselinami jsou s výhodou farmaceuticky přijatelné, netoxické adiční soli s vhodnými kyselinami, jako jsou soli s anorganickými kyselinami, například chlorovodíkovou, bromovodíkovou, dusičnou, sírovou nebo fosforečnou, nebo s organickými kyselinami, jako jsou například organické karboxylové kyseliny, například glykolová, maleinová, hydroxymaleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, salicylová, o-acetoxybenzoová, nebo organickými sulfonovými kyselinami, 2-hydroxyethansulfonovou, toluen-p-sulfonovou nebo naftalen-2-sulfonovou kyselinou.
Vedle farmaceuticky přijatelných solí tento vynález zahrnuje i jiné soli. Tyto soli se mohou používat jako meziprodukty při čištění sloučenin, při přípravě jiných, například farmaceuticky přijatelných adičních solí skyselinami, nebojsou užitečné pro identifikaci, charakterizaci nebo čištění.
-4CZ 286565 B6
Tento vynález zahrnuje také solváty, například etherové solváty, jako jsou například solváty s dioxanem a tetrahydrofuranem, nebo alkoholové solváty, jako jsou například solváty s methanolem a ethanolem.
Tento vynález také zahrnuje způsob výroby shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce V
(V), v němž skupina H-Y znamená skupinu
nebo
a R4, R5, R6, R7, R11, R12 a p znamenají jak shora uvedeno, nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce VI
(CR^nQ (VI), v němž Q znamená odstupující skupinu, například atom halogenu, mesylát nebo tosylát, a Z, X, R1, R2, R3, n a m znamenají jak shora uvedeno.
Tato reakce se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je například methylisobutylketon nebo acetonitril, za teploty od 80 °C do 110°C. Reakce probíhá za alkalických podmínek použitím například uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného.
Sloučeniny obecného vzorce V jsou buď známé, nebo se mohou připravovat způsoby známými odborníkům. Sloučeniny obecného vzorce V, kterými jsou tetrahydro-pyrido-indoly, v nichž HY znamená skupinu
CRuR'2
I
se mohou připravovat reakcí příslušného hydrazinu sN-chráněným piperidin-3-onem, například:
reakcí s uhličitanem draselným, následujícím působením kyseliny octové a kyseliny chlorovodíkové a potom alkalií. Odstranění chránící skupiny se provádí hydrogenací s paladiem na aktivním uhlí.
Tetrahydro-pyrido-indolové meziprodukty, v nichž H-Y znamená skupinu
se mohou připravovat podobným způsobem použitím vhodného N-chráněného piperidi-4-onu, například sloučeniny obecného vzorce
Halogenmethyl-benzimidazolové a thionové sloučeniny obecného vzorce VI jsou buď známé sloučeniny, nebo se mohou vyrábět standardními postupy nebo například reakcí sloučeniny obecného vzorce
-6CZ 286565 B6
se sloučeninou obecného vzorce Q' (CR2R3)nQ, v němž Q a Q' znamenají odstupující skupiny.
Jinou cestou ke sloučeninám podle vynálezu je analogická, reverzní kondenzace dvou základních složek molekuly, jako je například reakce sloučeniny obecného vzorce
se sloučeninou obecného vzorce
Q{CR?R3)n
(R?)p v němž Q znamená odcházející skupinu.
Tato reakční činidla se mohou vyrábět jak shora popsáno nebo analogickými způsoby.
V případě, kdy jeden nebo více ze substituentů R9, R10 a R6 znamená jinou skupinu než atom vodíku, se tyto skupiny mohou do těchto poloh připojit alkylací.
Jak shora uvedeno, sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné pro svoji účinnost na centrální nervový systém. Tyto sloučeniny jsou aktivní na serotoninový, 5-HTIDa, receptor. Jejich vazebná aktivita byla demonstrována v testu popsaném Zgombickem J.M. a spol.: Molecular Pharmacology 40, 1036 (1992). Sloučeniny podle tohoto vynálezu, které jsou popsány v následujících příkladech, mají Ki od 20 nM do 5000 nM. Některé z těchto sloučenin, například sloučeniny obecného vzorce III, mají také vazebnou aktivitu na 5-HT]Dp receptor. Tyto sloučeniny mají dále aktivitu na 5-TH2A receptory, jak je uvedeno v testu popsaném Leysem J.E. a spol.: Molecular Pharmacology 21, 301 (1981).
Pro svoji selektivní afinitu na 5-HT receptory jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu indikovány pro použití při léčení rozmanitých stavů, jako je obezita, bulimie, alkoholismus, bolest, deprese, hypertenze, stárnutí, ztráta paměti, sexuální dysfunkce, úzkost, schozofrenie, gastrointestinální poruchy, bolesti hlavy, kardiovaskulární poruchy, ukončení kouření, narkomanie a zvracení.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné v širokém rozmezí dávek. Skutečně podávaná dávka závisí na takových faktorech, jako je příslušná používaná sloučenina, stav, který je léčen, a typ a velikost savce, který je léčen. Potřebná dávka je však obvykle v rozmezí od 0,01 do 20 mg/kg za den, například při léčení dospělých lidí lze použít dávku od 0,5 do 100 mg za den.
Sloučeniny podle vynálezu se normálně podávají orálně nebo injekčně. Pro tento účel se sloučeniny obvykle používají ve formě farmaceutického prostředku. Takové prostředky se připravují způsobem dobře známým v oblasti farmacie. Prostředky obsahují alespoň jednu účinnou sloučeninu.
Tento vynález tedy zahrnuje farmaceutický prostředek, který jako aktivní složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát společně s farmaceuticky přijatelným excipientem. Při výrobě prostředků podle tohoto vynálezu se účinná složka obvykle smíchá s nosičem, zředí se nosičem nebo se obklopí nosičem, který může být ve formě tobolky, sáčku, papíru nebo jiné nádoby. Excipientem může být pevný, polopevný nebo kapalný materiál, který působí jako vehikulum, excipient nebo médium pro účinnou složku. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatina, sirup, methylcelulóza, methyla propyl-hydroxybenzoát, talek, stearát hořečnatý nebo olej. Prostředky podle vynálezu mohou, jestliže je to žádoucí být připraveny ve formě takových prostředků, aby poskytovaly rychlé, trvalé nebo zpožděné uvolňování účinné složky po podání pacientovi.
V závislosti na způsobu podávání se předcházejí prostředky připravují jako tablety, tobolky nebo suspenze pro orální používání, injekční roztoky nebo suspenze pro parenterální používání nebo jako čípky. Tyto prostředky se s výhodou připravují v jednotkové dávkové formě, každá dávka při tom obsahuje od 0,5 do 100 mg, obvykleji 1 až 100 mg účinné složky.
Následující příklady ilustrují tento vynález.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1-(2-( 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-l-ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on l,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol (1,50 g, 8,7 mmolu) se suspenduje v methylisobutylketonu (50 ml). Ke směsi se přidá l-(2-chlorethyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (1,958 g, 9,58 mmolu) spolu s uhličitanem sodným (1,110 g, 10,45 mmolu) a tetrabutylamoniumjodidem (10 mg). Suspenze se zahřívá dva dny na 90 °C pod dusíkem (N2). Směs se ve vakuu zahustí dosucha. Přidá se voda (70 ml) a 2N HC1 do pH 1. Směs se extrahuje chloroformem (2 x 70 ml), pH se upraví 5N NaOH na hodnotu 10 a směs se opět extrahuje chloroformem (3 x 70 ml). Organické podíly se spojí, promyjí se solným roztokem, oddělí a vysuší se nad síranem hořečnatým. Výsledná pevná látka se vyčistí, chromatografii (chloroform se 2 % methanolu). Získá se žlutá pevná látka s t.t. 214 až 216 °C.
-8CZ 286565 B6
Příklad 2
2-((3,3-Dimethyl)oxindolyl)ethanol
3,3-Dimethyl-oxindol (1,1-ekvivalentu) se rozpustí v suchém dimethylformamidu. Po částech se přidá hydrid sodný (60% (hmot.) disperze v minerálním oleji) (1,1 ekvivalentu) a směs se míchá po dusíkem 1 h při 25 °C. Přidá se 2-(2-chlorethoxy)-tetrahydro-2H-pyran (1 ekvivalent) s katalytickým množstvím jodidu sodného. Reakční směs se míchá 12 h pod dusíkem při 70 °C. Potom se rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraní. Výsledný olej se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se vysuší (síranem horečnatým), zfiltruje a za sníženého tlaku se odpaří dosucha. Výsledný olej se rozpustí v methanolu a za teploty místnosti se míchá s kyselinou para-toluensulfonovou. Po 8 h se rozpouštědlo odstraní a nahradí se ethylacetátem. Tento roztok se promyje (dvakrát) nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří se dosucha. Chromatografíe výsledného oleje na koloně silikagelu (eluce směsí ethylacetátu s hexanem 1:1) poskytla 2((3,3-dimethyl)oxindolyl)ethanol.
l-[2-(l,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-l-ethyl]-l,3-dihydro-3,3-dimethyl2H-indol-2-on
2((3,3-Dimethyl)oxindolyl)ethanol a triethylamin (1,1 ekvivalentu) se rozpustí v dichlormethanu a směs se ochladí na 0 °C pod dusíkem. Za míchání se přidá methansulfonylchlorid (1 ekvivalent). Směs se míchá 30 minut, promyje se ochlazenou zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí se dosucha. Výsledný olej se rozpustí v acetonitrilu a přidá se k roztoku tetrahydro-p-karbolinu (1 ekvivalent) obsahujícímu uhličitan draselný (2,5 ekvivalentu) a jodid draselný (0,1 ekvivalentu). Reakční směs se zahřívá 3 dny pod zpětným chladičem pod dusíkem. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku odstraní a odparek se rozpustí v ethylacetátu. Tento roztok se dvakrát promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a za sníženého tlaku se zahustí dosucha. Chromatografíe na silikagelu (eluce ethylacetátem s methanolem) poskytla olej, který se rozpustí v ethylacetátu. Přidá se 1 ekvivalent kyseliny maleinové. Roztok se chladí 12 h v ledničce. Získají se tak bílé krystaly 1[2-( 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b] indol-2-yl)-l —ethyl]—1,3-dihydro-3,3-dimethyl-2Hindol-2-onu jako monomaleinátová sůl, teplota tání 156 až 158 °C.
1—[2—(2,3,4,5-Tetrahydro—1H—pyrido[4,3—bjindol—2—yl)—1—ethyl]—1,3—dihydro—3,3—dimethyl— 2H-indol-2-on
Tato sloučenina se připraví z tetrahydro-y-karbolinu a 2((3,3-dimethyl)oxindolyl)ethanolu podle shora uvedeného způsobu. Izoluje se jako monomaleinátová sůl, teplota tání 111 až 114°C.
—[2—(1 -Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b] indol-2-yl)-1 —ethyl]—1,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-on
Tato sloučenina se připraví z 1-chlorethylbenzimidazolonu a racemického tetrahydroharmanu (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 265 (1983).) standardním způsobem. Izoluje se jako monomaleinátová sůl, t.t. 174 až 176 °C.
1—[2—(3—Methyl—1,2,3,4—tetrahydro—9H—pyrido[3,4—bjindol—2—yl)—l—ethyl]—1,3—dihydro—2H— benzimidazol-2-on
Tato sloučenina se připraví z 1-chlorethylbenzimidazolonu a 3-methyl-l,2,3,4-[3-karbolinu (Chem. Abstr. 59, 7501g.) standardním způsobem. Izoluje se jako hydrochlorid, t.t. 183 až 186 °C.
-9CZ 286565 B6
Příklad 3
6—Chlor— 1 —[2—(1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-l-ethyl]-l ,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-on
K. mechanicky míchané suspenzi 6-chlor-l-(2-mesyloxyethyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-
2- onu (1 g, 3,443 mmolu) (USA patent 4 035 369) v isobutylmethylketonu (30 ml) se přidá uhličitan sodný (0,403 g, 3,8 mmolu). Směs se zahřívá za mechanického míchání 24 h pod zpětným chladičem pod dusíkem, ochladí, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi vodu (100 ml) a ethylacetát (100 ml). Vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Podíly se spojí, promyjí vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Síran hořečnatý se odfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se tak oranžově žlutý odparek, který se rozetře s diethyletherem. Získá se žlutá pevná látka. Tato pevná látka se bleskově zchromatografuje na silikagelu (methanol s chloroformem v poměru 5:95). Získá se benzimidazolon st.t. 138 až 140 °C.
Příklad 4
3- (Mesyloxyethyl)benzothiazolin-2-on
Methansulfonylchlorid (1,625 ml, 2,4 g, 21 mmolů) v dichlormethanu (10 ml) se přikape za míchání k 3-(2-hydroxyethyl)benzothiazolin-2-onu (3,9 g, 20 mmolů) (J.J.D'Amico a F. G. Bollinger: J. Heterocyclic Chemistry 25, 16 (1988).) a triethylaminu (3,478 ml, 2,525 g, 25 mmolů) v dichlormethanu (80 ml). Směs se míchá 1 h za teploty místnosti. Reakční směs se pak promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se tak titulní produkt.
3-(2-( 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)ethyl]-l,3-dihydrobenzothiazolin-2-on
K l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indolu (1,144 g, 6,65 mmolu) a 3-(2-mesyloxyethyl)benzothiazolin-2-onu (1,815 g, 6,648 mmolu) v acetonitrilu (50 ml) se přidá uhličitan draselný (1,105 g, 8,00 mmolu). Směs se zahřívá a mechanicky se míchá pod dusíkem pod zpětným chladičem 24 h. Nadbytek acetonitrilu se ve vakuu odpaří. Získá se bílá pevná látka, která se roztřepe mezi ethylacetát a vodu (150 ml, 1:1). Vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ještě jednou ethylacetátem (75 ml), ethylacetátové frakce se spojí, promyjí vodou a vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo (ethylacetát) se odpaří ve vakuu. Získá se žlutá pevná látka, která se bleskově zchromatografuje na silikagelu, eluce ethylacetátem. Získá se tak titulní produkt s t.t. 109 až 111 °C.
Příklad 5
3-(2-Mesyloxyethyl)benzoxazolin-2-on
K míchanému roztoku 3-(2-hydroxyethyl)benzoxazolin-2-onu (5 g, 27,933 mmolu) (J. Heter. Chem. 25, 1601 (1988).) a triethylaminu (5,947 ml, 4,318 g, 42,75 mmolu) v dichlormethanu (60 ml) se přidá methansulfonylchlorid (2,21 ml, 3,265 g, 28,5 mmolu). Směs se míchá 3 dny za teploty místnosti. Rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Odparek se roztřepe mezi vodu a ethylacetát, promyje se kyselinou chlorovodíkovou (2M, 5 x 50 ml), hydrogenuhličitanem sodným
-10CZ 286565 B6 (2 x 20 ml), vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získá se tak titulní produkt.
3-(2-(1,2,3,4-Tetrahydropyrido[3,4-b]indol-2-yl)ethyl]benzoxazolin-2-on
Směs uhličitanu draselného (0,828 g, 6 mmolů), 3-(2-mesyloxyethyl)benzoxazolin-2-onu (1,494 g, 5,814 mmolu) a l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indolu (1 g, 5,814 mmolu) v acetonitrilu (30 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem pod dusíkem 16 h. Rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Odparek se roztřepe mezi ethylacetát (80 ml) a vodu (30 ml). Voda se oddělí a přidá se kyselina chlorovodíková (0,5M, 40 ml). Výsledná bílá sraženina se odfiltruje, suspenduje se v hydroxidu sodném (2M, 60 ml) a promyje se chloroformem (3 x 50 ml). Spojené chloroformové extrakty se promyjí vodou (30 ml), vysuší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odfiltruje a ve vakuu se odpaří. Odparek se nechá zreagovat s diethyletherem/ethylacetátem (3:1, 40 ml). Získá se jemná vločkovitá sraženina. Výsledný filtrát se odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát s petroletherem (t.v. 40 až 60 °C) v poměru 3:2). Získá se tak titulní produkt s t.t. 135 až 137 °C.
Příklad 6
2-terc .Butoxykarbony 1-1,2,3,4-tetrahydropyr ido [3,4-b] indol
Do dvoufázové směsi l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indolu (5 g, 29,07 mmolu) v 2M hydroxidu sodném (100 ml) a dichlormethanu (80 ml) se přidá di-terc.butyldikarbonát (6,35 g, 29,09 mmolu). Směs se míchá 20 h za teploty místnosti. Dichlormethanová vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (120 ml). Vodná vrstva se oddělí a dichlormethanové vrstvy se spojí, promyjí se 1M kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), hydrogenuhličitanem sodným a vysuší se síranem hořečnatým. Síran hořečnatý se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se tak chráněný beta-karbolin.
2-terc.Butoxykarbonyl-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indol
2-terc.Butoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indol (2 g, 7,353 mmolu) v THF (25 ml) se přikape za míchání pod dusíkem k suspenzi olejové disperze hydridu sodného (50%, 0,388 g, 0,194 g, 8,088 mmolu). Po 1 h se přidá DMF (5 ml) a směs se míchá 30 minut, když se přidá jodmethan (0,546 ml, 1,245 g, 0,088 mmolu). Po dvou hodinách se přidá další jodmethan (2 ml, 4,56 g, 29,626 mmolu) a směs se míchá 16 h za teploty místnosti. Směs se pak roztřepe mezi vodu (150 ml) a ethylacetát (150 ml). Vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (ÍM, 2 x 50 ml), vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Síran hořečnatý se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se tak methylovaný betakarbolin.
9-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b] indol
K roztoku 2-terc.butoxykarbonyl-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indolu (1,848 g, 6,461 mmolu) v dichlormethanu (25 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (3,5 ml, 45,23 mmolu). Směs se míchá za teploty místnosti 3 h, zředí se dichlormethanem (125 ml), promyje se 2M hydroxidem sodným (2 x 50 ml), vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Síran hořečnatý se odfiltruje a filtrát se ve vakuu odpaří. Získá se tak titulní produkt.
-11CZ 286565 B6
9-Methy 1-1-(2-( 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)ethyl]-l ,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-on
K mechanicky míchané směsi 9-ethyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indolu (1,08 g, 5,81 mmolu), l-(2-chlorethyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu (1,14 g, 5,81 mmolu), uhličitanu sodného (0,6625 g, 6,25 mmolu) a isobutylmethylketonu (30 ml) se přidá tetrabutylamoniumjodid (100 g). Směs se zahřívá 24 h na 90 °C, ochladí a nechá se stát 48 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se roztřepe mezi vodu a ethylacetát, ethylacetátová fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfíltruje a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří dosucha. Výsledný odparek byl nečistý a byl vyčištěn preparativní HPLC (60 % acetonitrilu, 40 % vody, 0,1 % NH3). Získá se tak produkt s t.t. 16 až 167 °C (toluen).
Příklad 7
Monohydrochlorid 1-fenylmethy 1-3-(2-( 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-lethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu
1-(2-(1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-l-ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (1,0 g, 3,0 mmolu) se rozpustí v DMF (10 ml). Přidá se 60% hydrid sodný (0,132 g, 3,3 mmolu) a směs se míchá 10 minut za teploty místnosti pod dusíkem. Přidá se benzylbromid (0,39 ml, 3,31 mmolu) a roztok se míchá 24 h za teploty místnosti.
Směs se ve vakuu zahustí a přidá se voda (50 ml). Sraženina se extrahuje chloroformem (3 x 50 ml), vysuší se nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí se vakuu. Výsledná pevná látka se rozpustí v ethylacetátu (20 ml) a tímto roztok se probublává plynný chlorovodík. Výsledná sraženina se překrystaluje ze směsi methanol/diethylether. Získá se tak krémově zabarvená sraženina, t.t. 215 až 217 °C.
Podobným způsobem se připraví následující sloučenina: 1-methy 1-3-(2-( 1,2,3,4-tetrahydro9H-pyrido(3,4-b]indol-2-yl)-l-ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, t.t. 182 až 184 °C (izolovaný jako hydrochlorid).
Příklad 8
7-Fluor-l,2,3,4—tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol
Hydrochlorid 9-fluortryptaminu (0,511 g, 2,38 mmolu) se rozpustí ve vodě (9 ml). Přidá se monohydrát kyseliny glyoxylové (0,241 g, 2,618 mmolu). Následující přidání KOH (0,129 g, 2,31 mmolu). Výsledná pevná látka se míchá za teploty místnosti 1 h před tím, než se přidá (najednou) koncentrovaná HC1 (0,6 ml). Tato směs se vaří pod zpětným chladičem 30 minut, přidá se další koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,6 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem 15 minut. Tato směs se pak ochladí na teplotu místnosti a zalkalizuje se 5N hydroxidem sodným na pH 12. Extrahuje se chloroformem (4 x 75 ml), fáze se oddělí, organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a ve vakuu se zahustí. Získá se tak téměř bílá pevná látka.
Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny (viz také evropská patentová přihláška číslo 94302608.8, spis číslo 0 620 222):
7-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, 7-methyl-8-brom-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4—b] indol,
-12CZ 286565 B6
6-methyl-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol a
6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyr ido [3,4—b] indol.
l-[2-(6-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)ethyl]-l,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-on
6-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol (1,5 g, 7,42 mmolu) se suspenduje v methylisobutylketonu (35 ml). Ktéto směsi se přidá l-chlorethyl-l,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-on (1,605 g, 8,16 mmolu), uhličitan sodný (0,944 g, 8,904 mmolu) a tetrabutylamoniumjodid (0,030 g). Tato směs se zahřívá na 90 °C pod dusíkem dva dny. Směs se zahustí ve vakuu, vytřepe se do vody (75 ml), extrahuje se chloroformem (3 x 50 ml), vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a ve vakuu se zahustí. Výsledný olej se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu, eluce chloroformem a methanolem. Získá se žlutá pevná látka, t.t. 116 až 117°C.
Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny:
l-[2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-l-ethyl]-l,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-on, t.t. 115 až 117 °C,
-[2-(8-ch lor-6-methy 1-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido [3,4-b] indol-2-y 1)-1 -ethyl]-1,3dihydro-2H-benzimidazol-2-on, t.t. 188 až 189 °C, l-[2-(8-brom-7-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-l-ethyl]-l,3dihydro-2H-benzimidazol-2-on, t.t. 141 až 143 °C a l-[2-(7-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-l-ethyl]-l,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-on, t.t. 104 až 106 °C.
Příklad 9
6-Hydroxymethyl-indol
V tetrahydrofuranu (150 ml), který se vysuší sodíkem, se suspenduje hydridohlitan lithný (3,48 g, 91,70 mmolu). Tato suspenze se míchá v atmosféře dusíku. V suchém tetrahydrofuranu (50 ml) se rozpustí methyl-(indol-6-yl)methanoát (8,0 g, 45,7 mmolu) a přikape se k suspenzi hydridu. Směs se míchá 3 h za teploty místnosti. Přikape se voda (10 ml), potom 2N kyselina chlorovodíková (30 ml) a směs se extrahuje 3 x 150 ml diethyletheru. Získá se světle purpurový olej.
6-Methyl-indol
6-Hydroxymethyl-indol (6,135 g, 41,69 mmolu) se rozpustí v ethanolu (70 ml). V kyselině octové (70 ml) se suspenduje 10% (hmot.) paladium na uhlí (0,610 g) a přidá se k ethanolovému roztoku (70 ml). Tato směs se přenese do vysokotlakého hydrogenátoru při 0,42 MPa. Po 20 h se směs zfiltruje Celitem a výsledný roztok se ve vakuu zahustí. Směs se pak bleskově zchromatografuje, eluce chloroformem. Získá se bezbarvý olej.
6-Methyl-indol-3-karboxaldehyd
K dimethylformamidu (26 ml) se během 10 minut při 5 °C přikape oxychlorid fosforečný (3,2 ml, 34,3 mmolu). K tomuto roztoku se během 10 minut přidá dimethylformamidový roztok
-13CZ 286565 B6 (32 ml) 6-methyl-indolu (3,307 g, 25,2 mmolu). Směs se pomalu ohřeje na teplotu místnosti, potom se zahřívá 4 h na 50 °C, ochladí se na teplotu místnosti a nalije se na led (500 g). Vodný roztok se nechá stát 16 h. Hydroxid sodný (6,0 g) se rozpustí ve vodě (22 ml) a přikape se k tomuto hnědému roztoku. Výsledná žlutá sraženina se povaří a za horka se zfiltruje. Nechá se ochladit na teplotu místnosti, potom se ochladí na 5 °C, sraženina se odfiltruje, promyje se vodou (800 ml), vysuší se na pumpě a pak se suší 16 h ve vakuu při 50 °C. Získá se žlutá pevná látka.
6-Methy l-3-(2-n itroethy 1 ideny 1)-1 H-indol
6-Methylindol-2-karboxaldehyd (3,5 g, 21,99 mmolu) se suspenduje v nitromethanu (60 ml). Přidá se octan amonný (0,562 g, 7,3 mmolu) a směs se vaří 3 h pod dusíkem pod zpětným chladičem. Tato směs se ochladí a přidá se další octan amonný (0,762 g, 9,9 mmolu). Směs se vaří pod zpětným chladičem dalších 9 h, nechá se stát 13 h za teploty místnosti, ochladí se v ledové lázni, ve vakuu se zfiltruje, vysuší se sáním a potom se suší ve vakuu při 50 °C. Získá se tak oranžová pevná látka.
6- Methyltryptamin
V tetrahydrofuranu (95 ml), který se vysuší vodíkem, se suspenduje hydridohlitan lithný (3,993 g, 105 mmolů). Tato suspenze se ochladí v ledové lázni. V tetrahydrofuranu (80 ml) se rozpustí 6-methyl-3-(2-nitro-ethyliden)-indol (3,723 g, 18,41 mmolu) a přikape se k suspenzi hydridu. Směs se vaří pod zpětným chladičem 16 h, potom se ochladí na teplotu místnosti a dále pak ledovou lázní. Ke směsi se přikape voda (120 ml), přidá se diethylether (200 ml) a organický roztok se oddekantuje. Vodná fáze se extrahuje 2 x 200 ml diethyletheru. Etherové frakce se spojí a promyjí se 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 200 ml). Vodná vrstva se oddělí azalkalizuje se 50% (hmot.) roztokem hydroxidu sodného na pH 12. Extrahuje se diethyletherem (2 x 200 ml), oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a ve vakuu se zahustí. Získá se tak krémová pevná látka.
1- [2-(7-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-l-ethyl]-l,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-on
7- MethyI-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol (0,400 g, 21,4 mmolu) se rozpustí vNmethyl-pyrrolidonu (5 ml). Ktéto směsi se přidá l-chlorethyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-
2- on (0,454 g, 2,31 mmolu), uhličitan draselný (0,739 g, 5,35 mmolu) a jodid sodný (0,385 g, 2,57 mmolu). Tyto složky se zahřívají 3 h na 80 °C pod dusíkem. Směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se na led (20 g), výsledná sraženina se odfiltruje, promyje se třikrát 20 ml vody, vysuší se ve vakuu při 50 °C a přečistí se bleskovou chromatografii na silikagelu, eluce chloroform/methanol. Získá se žlutá pevná látka, t.t. 119 až 121 °C.
Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny:
l-[2-(8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-l-ethyl]-l,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-on, t.t. 110 až 112 °C a l-[2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-l-ethyl]-l,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-on, t.t. 105 až 107 °C.
-14CZ 286565 B6
Příklad 10
7-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol
Monohydrát hydrochloridu 4-piperidonu (4,55 g) a hydrochlorid 3-fluorfenylhydrazinu (4,85 g) se přidají k ethanolu (80 ml). Směs se zahřívá pod zpětným chladičem 1 h. Touto směsí se probublává plynný chlorovodík, při čemž se směs 1,5 h znovu vaří pod zpětným chladičem. Roztok se ochladí na 0 °C. Hydrochlorid se odfiltruje, promyje ethanolem, rozpustí ve vroucí vodě, odbarví aktivním uhlím a zfiltruje. K teplému roztoku se přidává 2M roztok hydroxidu sodného do neutrální reakce, která se tetuje pH papírkem. Světle krémová pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší. Rekrystalizací z acetonitrilu se získá bílá pevná látka, která je směsí 7-fluor- a 9-fluor-isomerů v poměru 86:14 (podle HPLC).
Tento způsob byl použit (J. Chem. Soc. (C), 1235 (1968).) pro přípravu těchto známých sloučenin: 8-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indolu, t.t. 210 °C (USA patent 3 419 568) (z hydrochloridu 4-fluorfenylhydrazinu), 2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3bjindolu, t.t. 226 °C (J. Chem. Soc. (C), 1235 (1968).) (J. Med. Chem. 1966, 436.) (z hydrochloridu fenylhydrazinu) a 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indolu, t.t. 220 °C (z hydrochloridu 2-fluorfenylhydrazinu).
1-(2-(2,3,4,5-Tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-l-ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
2,3,4,5-Tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol (2,15 g) se rozpustí v suchém acetonitrilu (150 ml). K tomuto roztoku se přidá katalytické množství jodidu sodného, uhličitan draselný (2,25 g) a 1chlorethyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (2,8 g). Tato směs se zahřívá za míchání 48 h pod zpětným chladičem. Horký roztok se odfiltruje od anorganického materiálu a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozetře s ethanolickým chlorovodíkem. Hydrochlorid se odfiltruje, promyje ethanolem, rozpustí se ve vroucí vodě, zfiltruje a zalkalizuje se 50% (hmot.) roztokem hydroxidu sodného. Pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší. Surová pevná látka se rozpustí v 5% methanolu v chloroformu, který se nechá bleskově projít silikagelem, odpaří a rozetře se s acetonitrilem. Pevná látka se zfiltruje a promyje se ethanolem. Pevná látka se překrystaluje z dioxanu. Získá se tak monodioxanolát s t.t. 114 až 117 °C.
Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny: l-[2-(8-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lHpyrido[4,3-b]indol-2-yl)-l-ethyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, t.t. 200,5 až 201,5 °C (z 8-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indolu), hydrochlorid l-[2-(6-fluor-2,3,4,5tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-l-ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu, t.t. 214 až 216 °C (z 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indolu) a l-[2-(7-fluor-2,3,4,5tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-l-ethyl]-l,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-on, t.t. 125 až 127 °C. Tato sloučenina obsahovala mezi 6 a 10 % hmot. 9-i-isomeru (ze 7-fluor-2,3,4,5tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indolu) (+14 % hmot. 9-isomeru).
-15CZ 286565 B6
Příklad 11
Tablety, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné složky, se vyrábějí následujícím postupem:
účinná složka 10 mg
škrob 160 mg
mikrokrystalická celulóza 100 mg
polyvinylpyrrolidon (jako 10% (hmot.)
roztok ve vodě) 13 mg
sodná sůl karboxymethylškrobu 14 mg
stearát hořečnatý 3 mg
celkem 300 mg
Účinná složka, škrob a celulóza se spolu řádně promíchají. S výsledným práškem se smíchá roztok polyvinylpyrrolidonu a produkt se nechá projít sítem. Takto vyrobené granule se vysuší a opět se nechají projít sítem. Ke granulím se pak přidá sodná sůl karboxymethylškrobu a stearát hořečnatý. Po smíchání se na tabletovacím zařízení vylisují tablety, z nichž každá má hmotnost 300 mg.
Příklad 12
Tobolky, z nichž každá obsahuje 20 mg léčivé látky, se vyrábějí následujícím postupem:
účinná složka vysušený škrob stearát hořečnatý 20 mg 178 mg 2 mg
celkem 200 mg
Účinná složka, škrob a stearát hořečnatý se nechají projít sítem a 200 mg této směsi se naplní do tobolky z tvrdé želatiny.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované l-[2-(tetrahydro-l nebo 9H-pyrido[4,3-b] nebo [3,4-b]indol-2-yl)-lethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ony obecného vzorce I (I)z
    -16CZ 286565 B6 v němž R1 a R7 * nezávisle na sobě znamenají atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R2 a R3 znamenají atom vodíku, R4 a R5 znamenají atom vodíku, R6 znamená atom vodíku, map nezávisle na sobě znamenají číslo 0, 1 nebo 2, n znamená číslo 2 a Z znamená skupinu >N-R9, —O—, -S- nebo skupinu v nichž R9 a R10 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylmethyl, X znamená atom kyslíku nebo atom síty a Y znamená skupinu
    CRnR’2 I --N \ nebo v nichž R11 a R12 znamenají atom vodíku, a jejich soli.
  2. 2. Substituované l-[2-(tetrahydro-l nebo 9H-pyrido[4,3-b] nebo [3,4—b]indol—2—yl)—l— ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ony podle nároku 1 obecného vzorce II kde všechny symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
  3. 3. Substituované l-[2-(tetrahydro-l nebo 9H-pyrido[4,3-b] nebo [3,4—b]indol—2—yl)—l— ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ony podle nároku 2, v němž X znamená atom kyslíku.
  4. 4. Substituované l-[2-(tetrahydro-l nebo 9H-pyrido[4,3-b] nebo [3,4—b]indol—2—yl)—l— ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ony podle nároku 3, v němž Z znamená skupinu >N-R9 aR9 znamená atom vodíku.
  5. 5. Substituované l-[2-(tetrahydro-l nebo 9H-pyrido[4,3-b] nebo [3,4—b]indol—2—yl)—l— ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ony podle nároku 1, v němž Z znamená skupinu >N-R9, X znamená atom kyslíku, přičemž R9 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, m znamená číslo 0, 1 nebo 2, n znamená číslo 2 a R4, R5 i R6 znamenají atom vodíku.
    -17CZ 286565 B6
  6. 6. Substituované l-[2-(tetrahydro-l nebo 9H-pyrido[4,3-b] nebo [3,4—b]indol—2—yl)—I— ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ony podle nároku 1 obecného vzorce v nichž R9 znamená atom vodíku R1, R1*, R7 i R7’ znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R5 znamená atom vodíku a Y znamená skupinu vzorce nebo / Ϊ ch2 a jejich soli.
  7. 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje benzimidazol-2ony podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  8. 8. Použití substituovaných l-[2-(tetrahydro-l nebo 9H-pyrido[4,3-b] nebo [3,4-b]indol-2yl)-l-ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onů podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva, pro léčení centrálního nervového systému.
CZ19952322A 1994-09-12 1995-09-08 Substituované 1-[2-(tetrahydro-1/9H-pyrido[4,3-b]/[3,4-b]indol-2-yl)-1-ethyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ony a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny CZ286565B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9418326A GB9418326D0 (en) 1994-09-12 1994-09-12 Pharmaceutical compounds
GBGB9511166.2A GB9511166D0 (en) 1995-06-02 1995-06-02 Pharmaceutical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ232295A3 CZ232295A3 (en) 1996-03-13
CZ286565B6 true CZ286565B6 (cs) 2000-05-17

Family

ID=26305611

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19952322A CZ286565B6 (cs) 1994-09-12 1995-09-08 Substituované 1-[2-(tetrahydro-1/9H-pyrido[4,3-b]/[3,4-b]indol-2-yl)-1-ethyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ony a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0705832B1 (cs)
JP (1) JPH0881464A (cs)
KR (1) KR960010635A (cs)
CN (1) CN1045602C (cs)
AT (1) ATE247114T1 (cs)
AU (1) AU698580B2 (cs)
CA (1) CA2157998A1 (cs)
CZ (1) CZ286565B6 (cs)
DE (1) DE69531476T2 (cs)
ES (1) ES2204932T3 (cs)
FI (1) FI954243A (cs)
HU (1) HU219491B (cs)
IL (1) IL115236A (cs)
IN (1) IN179550B (cs)
MY (1) MY132009A (cs)
NO (1) NO305174B1 (cs)
NZ (1) NZ272961A (cs)
PE (1) PE41796A1 (cs)
PH (1) PH31631A (cs)
PL (1) PL310373A1 (cs)
RU (1) RU2146256C1 (cs)
TR (1) TR199501114A2 (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2308362A (en) * 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
EP0905136A1 (en) 1997-09-08 1999-03-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro gamma-carbolines
UA70334C2 (en) * 1998-10-06 2004-10-15 Janssen Pharmaceutica N V Jans BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS
UA74826C2 (en) * 2000-05-17 2006-02-15 Ortho Mcneil Pharm Inc ?-carboline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
AU7887501A (en) * 2000-07-06 2002-01-21 Us Gov Health & Human Serv Tetrahydrobenzothiazole analogues as neuroprotective agents
DE10040016A1 (de) * 2000-08-16 2002-02-28 Boehringer Ingelheim Pharma Neue beta-Amyloid Inhibitoren, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US6586435B2 (en) 2000-09-19 2003-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazolone derivatives displaying affinity at the serotonin and dopamine receptors
WO2002024661A2 (en) * 2000-09-19 2002-03-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New n, n'-disubstituted benzimidazolone derivatives with affinity at the serotonin and dopamine receptors
DE60123643T2 (de) * 2000-09-19 2007-08-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Benzimidazolonderivate mit affinität zu serotonin- und dopaminrezeptoren
US7183410B2 (en) 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
CA2453537A1 (en) * 2001-08-08 2003-02-20 Pharmacia & Upjohn Company Therapeutic 1h-pyrido¬4,3-b|indoles
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
CA2617546C (en) 2005-08-03 2014-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of flibanserin in the treatment of obesity
EP1945214A1 (en) 2005-10-29 2008-07-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
JP2009541443A (ja) 2006-06-30 2009-11-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 尿失禁及び関連疾患の治療のためのフリバンセリン
CL2007002214A1 (es) 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
CA2660476C (en) 2006-08-14 2015-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same
JP5220746B2 (ja) 2006-08-25 2013-06-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 制御放出システム及びその製造方法
CL2008002693A1 (es) 2007-09-12 2009-10-16 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad
AU2010253336A1 (en) * 2009-05-29 2011-12-08 Sumitomo Chemical Company, Limited Agent for treatment or prevention of diseases associated with activity of neurotrophic factors
BR122023020677A2 (pt) 2015-10-01 2023-12-12 Olema Pharmaceuticals, Inc. Compostos de tetra-hidro-1h-pirido[3,4-b]indol, composições compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4035369A (en) 1975-10-08 1977-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-Benzazolylalkyl-4-substituted-piperidines
IL69132A (en) * 1982-07-14 1986-02-28 Roussel Uclaf Benzo-and naphtho-thiopyranopyrimidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2661177A1 (fr) * 1990-04-23 1991-10-25 Rhone Poulenc Sante Derives du naphtosultame antagonistes de la serotonine, leur preparation et les medicaments les contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
PL310373A1 (en) 1996-03-18
CA2157998A1 (en) 1996-03-13
EP0705832B1 (en) 2003-08-13
IL115236A0 (en) 1995-12-31
HUT72593A (en) 1996-05-28
HU9502631D0 (en) 1995-11-28
TR199501114A2 (tr) 1996-10-21
IL115236A (en) 1998-06-15
DE69531476D1 (de) 2003-09-18
CN1045602C (zh) 1999-10-13
RU2146256C1 (ru) 2000-03-10
AU698580B2 (en) 1998-11-05
NZ272961A (en) 1998-02-26
NO953575D0 (no) 1995-09-11
CZ232295A3 (en) 1996-03-13
ATE247114T1 (de) 2003-08-15
EP0705832A1 (en) 1996-04-10
MY132009A (en) 2007-09-28
NO953575L (no) 1996-03-13
CN1129219A (zh) 1996-08-21
FI954243A0 (fi) 1995-09-11
PH31631A (en) 1999-01-12
KR960010635A (ko) 1996-04-20
NO305174B1 (no) 1999-04-12
JPH0881464A (ja) 1996-03-26
FI954243A (fi) 1996-03-13
IN179550B (cs) 1997-10-18
HU219491B (hu) 2001-04-28
DE69531476T2 (de) 2004-06-09
ES2204932T3 (es) 2004-05-01
PE41796A1 (es) 1996-10-21
AU3049795A (en) 1996-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ286565B6 (cs) Substituované 1-[2-(tetrahydro-1/9H-pyrido[4,3-b]/[3,4-b]indol-2-yl)-1-ethyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ony a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny
EP0666858B1 (en) 5-arylindole derivatives and their use as serotonin (5-ht 1) agonists
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
FI92067B (fi) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia mono- tai disubstituoituja (imidatsol-4-yyli)metyylipyrido/4,3-b/indol- ja atsepino/4,3-b/indol-1-oneja
US20050239768A1 (en) Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists
JPH06279442A (ja) ピロロ−ピリジン誘導体
US5563147A (en) Serotonerbic tetrahydropyridoindoles
HU210547B (en) Process for producing condensed indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU2002357270A1 (en) Indolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JP2002514642A (ja) ５−ｈｔ２ａリガンドとしての、及びセロトニン再取り込み抑制剤としてのインドール誘導体
WO2001032660A1 (en) Compounds having 5-ht6 receptor antagonist activity
AU752410B2 (en) Tetrahydro gamma-carbolines
JP2007517014A (ja) Ｎ−置換ピペリジン及びピペラジン誘導体
FI83220B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,3-dimetyl-1h-purin-2,6-dionderivat.
US5194440A (en) Substituted cyclic sulphamide derivatives
JPH09502449A (ja) ドーパミン受容体サブタイプリガンドとしての縮合三環複素芳香族誘導体
NZ255821A (en) 3-oxo-pyrido-(or 4-oxo-azepino)[1,2-a]benzimidazole-4(or 5)-carboxyl derivatives; medicament
WO2006054912A1 (fr) Derives d&#39;aryl(hetaryl)-3-aminomethylchinolone-2 utilises en tant qu&#39;inhibiteurs de no-synthetase et de cyclo-oxygenase-2, procedes de leur fabrication et compositions pharmaceutiques sur leur base
KATo et al. New 5-HT3 (Serotonin-3) Receptor Antagonists. I. Synthesis and Structure-Activity Relationships of Pyrido [1, 2-α] indoles
US6897215B1 (en) Compounds having 5-HT6 receptor antagonist activity
KR20090096748A (ko) 아미노피롤로[１,２-ａ]인돌 및 아미노피리다지노[１,６-ａ]인돌 유도체, 및 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제 조성물
JPH09508637A (ja) ５ｈｔ２ｂレセプタ拮抗薬縮合インドール
JPH09202784A (ja) 薬学的化合物
EP0115920A2 (en) Pyrazino(2&#39;,3&#39;-3,4)pyrido(1,2-a) indole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20010908