HU219491B - Pirido-indol-tartalmú vegyületek, alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Pirido-indol-tartalmú vegyületek, alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU219491B
HU219491B HU9502631A HU9502631A HU219491B HU 219491 B HU219491 B HU 219491B HU 9502631 A HU9502631 A HU 9502631A HU 9502631 A HU9502631 A HU 9502631A HU 219491 B HU219491 B HU 219491B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
optionally substituted
pyrido
mmol
Prior art date
Application number
HU9502631A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT72593A (en
HU9502631D0 (en
Inventor
Peter Thaddeus Gallagher
Jeremy Gilmore
Martin Victor Miles
William Martin Owton
Colin William Smith
Original Assignee
Lilly Industries Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9418326A external-priority patent/GB9418326D0/en
Priority claimed from GBGB9511166.2A external-priority patent/GB9511166D0/en
Application filed by Lilly Industries Ltd. filed Critical Lilly Industries Ltd.
Publication of HU9502631D0 publication Critical patent/HU9502631D0/hu
Publication of HUT72593A publication Critical patent/HUT72593A/hu
Publication of HU219491B publication Critical patent/HU219491B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Optical Integrated Circuits (AREA)

Abstract

A találmány új, pirido-indol-tartalmú vegyületekre, az ezekettartalmazó gyógyszerkészítményekre és a vegyületek alkalmazásáravonatkozik. A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képletteljellemezhetők. Ebben a képletben R1 jelentése hidrogén- vagyhalogénatom, R7 hidrogén- vagy halogénatomot, vagy trifluor-metil-,alkil- vagy alkoxicsoportot jelent, R4 és R5 egymástól függetlenülhidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelentenek, R6 jelentésehidrogénatom vagy alkilcsoport, Z jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy–C(alkil)2– vagy (VII) általános képletű csoport, és az utóbbicsoportban R9 hidrogénatomot vagy alkil- vagy fenil-alkil-csoportotjelent, Y jelentése =N–CH2– vagy –CH2–N= csoport, p értéke 1 vagy 2, mértéke 1, és n értéke 1, 2, 3 vagy 4. A találmány szerinti vegyületeka központi idegrendszerre hatnak. ŕ

Description

A találmány új, pirido-indol-tartalmú vegyületekre, az ezeket tartalmazó gyógyerkészítményekre és a vegyületek alkalmazására vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik - az (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
R7 trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportot vagy hidrogén- vagy halogénatomot jelent,
R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek,
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy -C(l -6 szénatomos alkil)2— vagy (VII) általános képletű csoport, és az utóbbi csoportban R9 1-6 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-6 szénatomos)alkil-csoportot vagy hidrogénatomot jelent,
Y jelentése =N-CH2- vagy -CH2-N= csoport, p értéke 1 vagy 2, m értéke 1, és n értéke 1,2,3 vagy 4.
A találmány szerinti vegyületek a központi idegrendszer megbetegedéseinek kezelésére hasznosíthatók. Hatékonynak bizonyulnak olyan vizsgálatokban, amelyek szerotonerg modulációra jellemzőek.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a (II) és (III) általános képletű vegyületcsoportokba sorolhatók, amelyek közül a (II) általános képletű vegyületek előnyösek.
Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, az „1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés alatt többek között a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, pentil- és hexilcsoportot, előnyösen a metil- vagy etilcsoportot értjük. Az 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok olyan alkilcsoportok, amelyek a gyűrűhöz oxigénatomon át kapcsolódnak. A halogénatom előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, különösen előnyösen klór- vagy fluoratom.
A fenil-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport előnyösen benzilcsoport.
Előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek a következő jellemzők közül eggyel vagy többel bírnak:
(i) Z jelentése (VII) általános képletű csoport, és R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, (ii) R9 jelentése hidrogénatom, (iii) R1 jelentése halogénatom, (iv) R4 jelentése hidrogénatom, (v) R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, (vi) R5 jelentése hidrogénatom, (vii) R6 jelentése hidrogénatom, (viii) R7 jelentése halogénatom vagy trifluor-metil-,
1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport.
Ha a molekulában több mint egy R7 szubsztituens van jelen, akkor szakember számára érthető, hogy ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek.
A találmány szerinti vegyületek előnyös csoportját alkotják továbbá a (VIII) általános képletű vegyületek és sóik. A (VIII) általános képletben R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R1’ és R1” egymástól függetlenül hidrogén- vagy az egyik halogénatomot jelent R7’ és R7” egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent, és Y jelentése =N-CH2vagy -CH2-N= csoport.
Szakember számára érthető, hogy a találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak, így izomerek formájában lehetnek. A találmány szerinti vegyületeket rendszerint racém elegyek formájában állítjuk elő és ilyen formában hasznosítjuk, azonban az egyes izomerek is előállíthatok szokásos módszerekkel, amennyiben ez kívánatos. Az ilyen racém elegyek és az egyes optikai izomerek egyaránt a találmány oltalmi körébe tartoznak. Előnyös tiszta enantiomerek használata.
Természetesen előállíthatok a találmány szerinti vegyületek sóik formájában, az ilyen sók a találmány oltalmi körébe tartoznak. A savaddíciós sók előnyösen gyógyászatilag elfogadható, nem mérgező addíciós sók, amelyeket alkalmas savakkal, így például szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, kénsavval vagy foszforsavval, illetve szerves savakkal, például szerves karbonsavakkal, így például glikolsawal, maleinsavval, hidroxi-maleinsavval, fumársawal, almasawal, borkősavval, citromsavval, szalicilsavval, o-acetoxi-benzoesawal vagy pedig szerves szulfonsavakkal, például 2-hidroxi-etánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval vagy naftalin-2szulfonsavval állíthatunk elő. A gyógyászatilag elfogadható sók mellett más sókat is a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintünk. Ezek a találmány szerinti vegyületek tisztításánál vagy más, például gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók előállításánál köztitermékekként, illetve azonosítás vagy tisztítás céljából hasznosíthatók.
A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük a szolvátokat, például az éterekkel alkotott szolvátokat, így például a dioxánnal és tetrahidrofuránnal alkotott szolvátokat, valamint alkoholokkal, például metanollal és etanollal alkotott szolvátokat.
A találmány szerinti vegyületek előállítása során úgy járunk el, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése =N-CH2- vagy -CH2-N= csoport, míg R4, R5, R6, R7 és p jelentése a korábban megadott - valamely (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben Q jelentése kilépőcsoport, például halogénatom vagy egy mezilát- vagy tozilátcsoport, míg Z, R1, n és m jelentése a korábban megadott - reagáltatunk.
A reagáltatás előnyösen egy közömbös szerves oldószerben, így például metil-izobutil-ketonban vagy acetonitrilben 80 °C és 110 °C közötti hőmérsékleteken
HU 219 491 Β hajthatjuk végre. A reagáltatás bázikus körülmények között megy végbe, például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot hasznosíthatunk.
Az (V) általános képletű vegyületek ismert vegyületek, vagy ismert módon állíthatók elő. így például Y helyén =N-CH2- vagy -CH2-N= csoportot hordozó (V) általános képletű tetrahidropiridoindol-származékok előállíthatók az A reakcióvázlatban bemutatott módon egy megfelelő hidrazinszármazék és egy Nvédett piperidin-3-on-származék reagáltatása útján kálium-karbonát jelenlétében, majd ezt követően ecetsavval és sósavval, ezután pedig egy bázissal végzett kezelés útján. A védőcsoport eltávolítását végezhetjük szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében végrehajtott hidrogénezés útján.
A -CH2-N= csoportot tartalmazó tetrahidropiridoindol-származékok előállíthatók hasonló módon egy megfelelő N-védett piperidin-4-on-származékot, például egy (IX) általános képletű vegyületet használva.
A (VI) általános képletű halogén-etil-benzimidazolon- és -tion-származékok ismert vegyületek, vagy ismert módon állíthatók elő, például úgy, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet valamely Q’(CR2R3)nQ általános képletű vegyülettel - a képletben Q és Q’ jelentése kilépőcsoport - reagáltatunk.
A találmány szerinti vegyületek előállítására egy alternatív módszer abban áll, hogy a molekula két fő komponensét analóg, de fordított kondenzálásnak vetjük alá, így például valamely (X) általános képletű vegyületet valamely (XI) általános képletű vegyülettel - az utóbbiban Q jelentése kilépőcsoport - reagáltatunk.
A (X) és (XI) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatók a fentiekben ismertetett módszerekkel vagy ezekkel analóg módon.
Szakember számára érthető, hogy ha R9 és R6 közül egy vagy több hidrogénatomtól eltérő jelentésű, akkor ezek a csoportok bevihetők alkilezés útján.
Miként korábban említettük, a találmány szerinti vegyületek a központi idegrendszerre értékes aktivitást fejtenek ki, éspedig a szerotonin 5-HT1Da, receptorokon hatnak. Az említett receptorok vonatkozásában kifejtett kötési képességük bemutatható a Zgombick, J. M. és munkatársai által a Molecular Pharmacology, 40, 1036-1042 (1992) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. A következőkben ismertetésre kerülő kiviteli példák szerinti vegyületek Ki-értéke 20 nmol és 5000 nmol közötti. Néhány találmány szerinti vegyület, például a (III) képletű vegyületek képesek az
5-HT1Dp receptorok vonatkozásában is megkötőaktivitást kifejteni. Továbbá a találmány szerinti vegyületek hatékonyak az 5-HT2A receptorokon is, miként ez vizsgálható a Leysen, J. E. és munkatársai által a Molecular Pharmocology, 21, 301-314 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel.
Tekintettel az 5-HT receptorok vonatkozásában jelentkező szelektív affinitásukra, a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók különböző kóros állapotok, így például étvágytalanság, túlzott étvágy, alkoholizmus, fájdalom, depresszió, magas vérnyomás, magas korral együtt járó tünetek, memóriavesztés, szexuális diszfunkciók, szorongás, skizofrénia, a gyomor- és bélrendszer rendellenességei, fejfájás, kardiovascularis rendellenességek, hányinger, dohányzásról való leszokás és kábítószerrel való visszaélés esetében.
A találmány szerinti vegyületek széles dózistartományban hatékonyak, a konkrét esetben beadandó dózisuk olyan tényezőktől függ, mint például a konkrét esetben alkalmazott vegyület jellege, a kezelendő betegség, továbbá a kezelendő emlős fajtája és mérete. Általában azonban felnőtt emberek esetén a napi dózis 0,01 mg és 20 mg testtömeg-kg-onként, azaz napi mintegy 0,5 mg és 100 mg közötti mennyiségű hatóanyag hasznosítandó.
A találmány szerinti vegyületek rendszerint beadhatók orálisan vagy injektálás útján, és ebből a célból gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatók. Az ilyen készítményeket a gyógyszergyártásból jól ismert módszerekkel állíthatjuk elő, ezek a készítmények legalább egy hatóanyagot tartalmaznak.
így a találmány olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazzák a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt. A találmány szerinti készítmények előállítása során a hatóanyagot rendszerint összekeverjük egy hordozóanyaggal vagy hígítjuk egy ilyen hordozóanyaggal, vagy ilyen hordozóanyagba foglaljuk, az utóbbi esetben a hordozó lehet például kapszula, ostya, papír vagy más tárolóeszköz. A hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok szilárd, félig szilárd vagy folyékony anyagok lehetnek, amelyek a hatóanyag esetében hordozóként, hígítóként vagy közegként szolgálnak. A célszerűen alkalmazható segédanyagokra példaképpen megemlíthetjük a laktózt, dextrózt, szacharózt, szorbitot, mannitot, keményítőféleségeket, mézgagyantát, kalcium-foszfátot, alginátokat, tragakantgyantát, zselatint, cukorszirupot, metil-cellulózt, metil- és propil-hidroxi-benzoátokat, talkumot, magnézium-sztearátot vagy az olajokat. A találmány szerinti készítmények kívánt esetben olyan formában állíthatók elő, hogy a betegnek való beadást követően a hatóanyag gyorsan, késleltetetten vagy elnyújtva szabaduljon fel. A beadás módjától függően a találmány szerinti készítmények előállíthatók orális beadás céljából tabletták, kapszulák vagy szuszpenziók, parenterális beadás céljából injektálható oldatok vagy szuszpenziók vagy kúpok formájában. Előnyösen ezeket a készítményeket olyan dózisegységek formájában állítjuk elő, amelyek 0,5-100, gyakrabban
1-100 mg hatóanyagot tartalmaznak. A következő példák a találmány bemutatását szolgálják.
1. példa l-[2-(l,2,3,4- Tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2il)-etil]-l,3-dihidrobenzimidazol-2-on
1,50 g (8,7 mmol) l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4b]indol 50 ml metil-izobutil-ketonnal készült szuszpenziójához először 1,958 g (9,58 mmol) 1-(2-klór-etil)l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ont, majd 1,110 g (10,45 mmol) nátrium-karbonátot és 10 mg tetrabutilammónium-jodidot adunk. Az így kapott szuszpenziót
HU 219 491 Β ezután 90 °C-on 2 napon át közömbös (nitrogéngáz) atmoszférában melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékhoz 70 ml vizet adunk. Ezután a vizes elegy pH-értékét 2 N sósavoldattal 1-re beállítjuk. Az így kapott savas kémhatású elegyet ezután 70-70 ml kloroformmal kétszer extraháljuk, pH-értékét 5 N nátrium-hidroxid-oldat segítségével 10re beállítjuk, ezt követően pedig 70-70 ml kloroformmal háromszor ismét extrahálást végzünk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 2 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 214-216 °C olvadáspontú sárga csapadék formájában.
2. példa
2-(3,3-Dimetil-oxindolil)-etanol
1,1 mólekvivalens 3,3-dimetil-oxindolt vízmentes dimetil-formamidban feloldunk, majd a kapott oldathoz kis adagokban 1,1 ekvivalens nátrium-hidridet adunk 60%-os ásványolajos diszperzió formájában. Az így kapott keveréket nitrogéngáz-atmoszférában 25 °C-on 1 órán át keveijük, majd hozzáadunk 1 mólekvivalens 2(2-klór-etoxi)-tetrahidro-2H-piránt katalitikus mennyiségű nátrium-jodiddal együtt. A reakcióelegyet ezután nitrogéngáz-atmoszférában 70 °C-on 12 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott olajat megosztjuk etil-acetát és víz között, majd a szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott olajat metanollal felvesszük, majd az oldatot szobahőmérsékleten p-toluolszulfonsavval keveijük. 8 órán át tartó keverést követően az oldószert eltávolítjuk, majd etil-acetáttal helyettesítjük. Az így kapott oldatot kétszer telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Az így kapott olaj szilikagélen végzett oszlopkromatografálásakor, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva 2-(3,3-dimetil-oxindolil)-etanolt kapunk.
1- (2-(1,2,3,4-Tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2il)-l-etil)-l,3-dihidro-3,3-dimetil-2H-indol-2-on
2- (3,3-Dimetil-oxindol-l-il)-etanol és 1,1 mólekvivalens trietil-amin diklór-metánnal készült oldatát nitrogéngáz-atmoszférában 0 °C-ra lehűtjük keverés közben, majd 1 mólekvivalens metánszulfonil-kloridot adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük, hideg híg sósavoldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szüljük és szárazra pároljuk. A kapott olajat acetonitrilben feloldjuk, majd hozzáadjuk 1 mólekvivalens tetrahidro-P-karbolin oldatához, amely 2,5 mólekvivalens kálium-karbonátot és 0,1 mólekvivalens kálium-jodidot tartalmaz. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 napon át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot felvesszük etil-acetáttal, majd az így kapott oldatot vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol elegyét használva. Az így kapott olajat ezután etil-acetáttal felvesszük, majd az oldathoz 1 mólekvivalens maleinsavat adunk. A kapott oldatot ezután 12 órán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat elkülönítjük. így 1-(2-(1,2,3,4-tetrahidro9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-etil)-l,3-dihidro-3,3-dimetil-2H-indol-2-ont kapunk 156-158 °C olvadáspontú monomaleátsója formájában.
1-(2-(2,3,4,5-Tetrahidro-l H-pirido[4,3-b]indol-2il)-etil)-l,3-dihidro-3,3-dimetil-2H-indol-2-on
Ez a vegyület az előzőekben ismertetett módon tetrahidro-y-karbolinból és 2-(3,3-dimetil-oxindol-lil)-etanolból állítható elő. Monomaleátsójának olvadáspontja 111-114 °C.
l-(2-(l-Metil-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-etil)-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on
Ezt a vegyületet l-(2-klór-etil)-benzimidazol-2-onból és a JCS Perk I, 265 (1983) szakirodalmi helyről ismert racém tetrahidroharmánból állíthatjuk elő szokásos módon. Monomaleátsójának olvadáspontja 174-176 °C.
l-(2-(3-Metil-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-etil)-l, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on (referenciapélda)
Ez a vegyület l-(klór-etil)-benzimidazol-2-onból és a Chemical Abstracts, 59, 7501 g szakirodalmi helyről ismert 3-metil-1,2,3,4-P-karbolinból állítható elő a szokásos módon. Hidrokloridsójának olvadáspontja 183-186 °C.
3. példa
6-Klór-l-(2-(l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-etil)-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on g (3,443 mmol), a 4 035 369 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert 6-klór-l-(2(mezil-oxi)-etil)-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on 30 ml izobutil-metil-ketonnal készült, mechanikusan kevert szuszpenziójához hozzáadunk 0,403 g (3,8 mmol) nátrium-karbonátot, majd a tetrahidro-p-karbolint, majd nitrogéngáz-atmoszférában mechanikai keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forralást végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot megosztjuk 100 ml víz és 100 ml etil-acetát között. A vizes fázist 100-100 ml etil-acetáttal kétszer visszaextraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, a magnéziumszulfátot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott narancssárga maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, sárga csapadékot kapva. Ezt azután szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és kloroform 5:95 térfogatarányú elegyét használva. így a 138-141 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
4. példa
3-[2-(Mezil-oxi)-etil]-benzotiazolin-2-on
Keverés közben 3,9 g (20 mmol), D’Amico, J. J. és Bollinger, F. G. által a J. Heterocyclic Chemistry, 25,
HU 219 491 Β
1601 (1988) szakirodalmi helyen ismertetett 3-(2hidroxi-etil)-benzotiazolin-2-on és 3,478 ml (2,525 g, 25 mmol) trietil-amin 80 ml diklór-metánnal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 1,625 ml (2,4 g, 21 mmol) metánszulfonil-klorid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így a lépés címadó vegyületét kapjuk.
3-[2-(l ,2,3,4-Tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2il)-etil]-l,3-dihidro-benzotiazolin-2-on
1,144 g (6,65 mmol) l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol és 1,815 g (6,648 mmol) 3-[2-(meziloxi)-etil]-benzotiazolin-2-on 50 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 1,105 g (8,00 mmol) kálium-karbonátot. Az így kapott reakcióelegyet mechanikus keverés közben nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd a fölös acetonitrilt vákuumban elpárologtatjuk. Az ekkor kapott fehér színű, szilárd anyagot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 150 ml víz között, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist további 75 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott sárga színű maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 109-111 °C.
5. példa
3-[2-(Mezil-oxi)-etil]-benzoxazolin-2-on g (27,933 mmol), a J. Heterocyclic Chemistry 25, 1601 (1988) szakirodalmi helyről ismert 3-(2-hidroxietil)-benzoxazolin-2-on és 5,947 ml (4,318 g, 42,75 mmol) trietil-amin 60 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 2,21 ml (3,265 g,
28,5 mmol) metánszulfonil-kloridot, majd szobahőmérsékleten 3 napon át keverést végzünk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot megosztjuk víz és etil-acetát között. Ezután 50-50 ml 2 M sósavoldattal ötször, majd 20-20 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer mosást, magnéziumszulfát fölött szárítást, szűrést, és vákuumban az oldószer elpárologtatósát hajtjuk végre, a lépés címadó vegyületét kapva.
3-[2-(l,2,3,4-Tetrahidro-pirido[3,4-b]indol-2-il)etil]-benzoxazolin-2-on
Nitrogéngáz-atmoszférában 0,828 g (6 mmol) kálium-karbonát, 1,494 g (5,814 mmol) 3-[2-(mezil-oxi)etil]-benzotiazolin-2-on és 1 g (5,814 mmol) 1,2,3,4tetrahidropirido[3,4-b]indol 30 ml acetonitrillel készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, míg a maradékot megosztjuk 80 ml etil-acetát és 30 ml víz között. A vizes fázist elválasztjuk, majd 40 ml 0,5 M sósavoldatot adagolunk. A képződött fehér színű csapadékot kiszűrjük, majd 60 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendáljuk. Ezután 50-50 ml kloroformmal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített kloroformos extraktumot 30 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert szűrés után vákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradékhoz dietil-éter és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyéből 40 ml-t adagolunk, amikor finom, pelyhes csapadék képződik. Ezután szűrést végzünk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és 40-60 °C forráspontú petroléter 3:2 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 135-137 °C.
6. példa
2-(terc-Butoxi-karhonil)-l ,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]indol g (29,07 mmol) l,2,3,4-tetrahidropirido[3,4bjindol 100 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldat és 80 ml diklór-metán elegyével készült, kétfázisú keverékéhez hozzáadunk 6,35 g (29,09 mmol) diterc-butil-dikarbonátot, majd szobahőmérsékleten 20 órán át keverést végzünk. Ezután a diklór-metános fázist elválasztjuk, míg a vizes fázist 120 ml diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, míg a diklór-metános fázisokat egyesítjük, először 100 ml 1 M sósavoldattal, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az utóbbit kiszűijük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, a kívánt védett β-karbolint kapva.
2-(terc-Butoxi-karbonil)-9-metil-l,2,3,4-tetrahidropiridoj3,4-b] indol
Keverés közben nitrogéngáz-atmoszférában 0,388 g 50 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzióhoz (0,194 g, azaz 8,088 mmol nátrium-hidridet tartalmaz) cseppenként hozzáadjuk 2 g (7,353 mmol) 2-(terc-butoxi-karbonil)-l,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]indol 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás befejezését követően 1 óra elteltével 5 ml dimetil-formamidot adagolunk, majd a reakcióelegyet 30 percen át keverjük. Ezt követően 0,546 ml (1,245 g, 8,088 mmol) jód-metánt, majd 2 óra elteltével további 2 ml (4,56 g, 29,626 mmol) jód-metánt adagolunk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd megosztjuk 150 ml víz és 150 ml etil-acetát között. A vizes fázist 50-50 ml etil-acetáttal kétszer visszaextraháljuk, majd az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, 50-50 ml 1 M sósavoldattal kétszer, ezután vízzel egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és a magnézium-szulfátot kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva a metilezett β-karbolint kapjuk.
9-Metil-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b] indol
1,848 g (6,461 mmol) 2-(terc-butoxi-karbonil)-9metil-l,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]indol 25 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 3,5 ml (45,23 mmol) trifluor-ecetsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük. Ezután a reakcióelegyet 125 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd 50-50 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldattal kétszer és vízzel egyszer mosást végzünk. Magnézium5
HU 219 491 Β szulfát fölött végzett szárítást követően a szárítóanyagot kiszűrjük, míg a szűrletet vákuumban bepároljuk, a lépés címadó vegyületét kapva.
- [2-(1,2,3,4-Tetrahidr o-9-metil-pirido [3,4-b]indol-2-il)-etil]-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on
Mechanikai keverés közben 01,08 g (5,81 mmol) 9-metil-l,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]indol, 1,14 g (5,81 mmol) l-(2-klór-etil)-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, 0,6625 g (6,25 mmol) nátrium-karbonát és 30 ml izobutil-metil-keton keverékéhez hozzáadunk 100 ml tetra-n-butil-ammónium-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet 90 °C-on 24 órán át melegítjük. Lehűtése után a reakcióelegyet 48 órán át állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot megosztjuk víz és etil-acetát között, az etil-acetátos fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradék nem tiszta, ezért preparatív nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, acetonitril és víz 60:40 térfogatarányú, 0,1% ammóniát tartalmazó elegyével. így toluolból végzett átkristályosítás után 166-167 °C olvadáspontú terméket kapunk.
7. példa l-(Fenil-metil)-3-[2-(l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-etil]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on-monohidroklorid
1,0 g (3,0 mmol) 1-((2-(1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-etil]-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,132 g (3,3 mmol) 60 tömeg%-os nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így kapott keveréket nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. Ezután 0,39 ml (3,31 mmol) benzilbromidot adagolunk, majd szobahőmérsékleten 24 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékhoz 50 ml vizet adunk. A kivált csapadékot 50-50 ml kloroformmal háromszor extraháljuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítást, szűrést és vákuumban bepárlást végzünk. Az így kapott szilárd maradékot 20 ml etil-acetáttal felvesszük, majd az oldaton gáz alakú hidrogén-kloridot buborékoltatunk át. A képződött csapadékot metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk 215-217 °C olvadáspontú, krémszínű csapadékként.
A következő vegyület hasonló módon állítható elő:
1- metil-3-[2-(l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol2- il)-etil]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, hidrokloridsójának olvadáspontja 182-184 °C.
8. példa
7-Fluor-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-bJ indol
0,511 g (2,38 mmol) 6-fluor-triptamin-hidroklorid 9 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 0,241 g (2,618 mmol) glioxilsav-monohidrátot, majd 0,129 g (2,31 mmol) kálium-hidroxidot. Az így képződött csapadékot szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd egyetlen adagban 0,6 ml tömény sósavoldatot adunk hozzá. Az ekkor kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd további 0,6 ml tömény sósavoldatot adunk hozzá, és a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 15 percen át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 12 pH-értékig meglúgosítjuk 5 N nátrium-hidroxid-oldattal. Ezután 75-75 ml kloroformmal négyszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, szürkésfehér csapadékot kapva.
A következő vegyületek hasonló módon állíthatók elő (lásd továbbá a 0 620 222 számú európai közrebocsátási iratot):
7-metil-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol;
7-metil-8-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol;
6-metil-8-klór-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol;
6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol.
l-[2-(6-Metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-etilJ-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on
1,5 g (7,42 mmol) 6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-9Hpirido[3,4-b]indol 35 ml metil-izobutil-ketonnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,605 g (8,16 mmol) 1(klór-etil)-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ont, 0,944 g (8,904 mmol) nátrium-karbonátot és 0,030 g tetrabutilammónium-jodidot. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 90 °C-on tartjuk 2 napon át, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot felvesszük 75 ml vízzel, majd a vizes oldatot 50-50 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajat szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol elegyét használva. így 116-117 °C olvadáspontú, sárga színű csapadékként a lépés címadó vegyületét kapjuk.
A következő vegyületek hasonló módon állíthatók elő:
-[2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-etil]-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, olvadáspontja: 115-117 °C;
l-[2-(8-klór-6-metil-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-etil]-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, olvadáspontja: 188-189 °C;
l-[2-(8-bróm-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-etil]-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, olvadáspontja: 141-143 °C; és l-[2-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-etil]-l ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, olvadáspontja: 104-106 °C.
9. példa
6-(Hidroxi-metil)-indol
Nitrogéngáz-atmoszférában keverés közben 3,48 g (91,70 mmol) lítium-alumínium-hidrid 150 ml, fémnátrium fölött szárított tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadjuk cseppenként 8,0 g (45,7 mmol) 6(metoxi-karbonil)-indol 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet
HU 219 491 Β szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután beadagolunk cseppenként 10 ml vizet, majd 30 ml 2 N sósavoldatot. Ezt követően 150-150 ml dietil-éterrel háromszor extrahálást végzünk, végül az egyesített extraktumot bepároljuk. így halvány bíborszínű olajat kapunk.
6-Metil-indol
6,135 g (41,69 mmol) 6-(hidroxi-metil)-indol 70 ml etanollal készült oldatához hozzáadjuk 0,610 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 70 ml ecetsavval készült szuszpenzióját, majd az így kapott reakcióelegyet nagynyomású hidrogénezőberendezésben 60 font/négyzethüvelyk nyomás alá helyezzük. 20 óra elteltével a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrési segédanyag segítségével szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroformot használva. így színtelen olajként 6-metilindolt kapunk.
3-Formil-6-metil-indol °C körüli hőmérsékleten 26 ml dimetil-formamidhoz cseppenként, 10 perc leforgása alatt hozzáadunk 3,2 ml (34,3 mmol) foszfor-oxi-trikloridot, majd az így kapott oldathoz 10 perc leforgása alatt hozzáadjuk 3,307 g (25,2 mmol) 6-metil-indol 32 ml dimetilformamiddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre felmelegítjük, majd 50 °C-on 4 órán át melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre visszahűtjük, majd 500 g jégre öntjük. A kapott vizes elegyet 16 órán át állni hagyjuk. Az így kapott barna színű oldathoz ezt követően cseppenként hozzáadjuk 6,0 g nátrium-hidroxid 22 ml vízzel készült oldatát. A képződött, sárga színű csapadékot tartalmazó reakcióelegyet felforraljuk, majd még forrón szűrjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, majd 5 °C-ra lehűtjük. A képződött csapadékot kiszűijük, 800 ml vízzel mossuk, vákuumszivattyú alatt szárítjuk, és végül 50 °C-on vákuumban tovább szárítjuk 16 órán át, sárga színű csapadékot kapva.
6-Metil-3-(2-nitro-etilidenil)-lH-indol
3,5 g (21,99 mmol) 3-formil-6-metil-indol 60 ml nitrometánnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,562 g (7,3 mmol) ammónium-acetátot. Az így kapott reakcióelegyet azután nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és további 0,762 g (9,9 mmól) ammónium-acetátot adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával további 9 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékleten 13 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük, vákuumban szűrjük és vákuumszüréssel szárítjuk, illetve vákuumban 50 °C-on tovább szárítjuk, narancsszínű csapadékot kapva.
6-Metil-triptam in
3,993 g (105 mmol) lítium-alumínium-hidrid 95 ml, fémnátrium fölött szárított tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját jeges fürdőben lehűtjük, majd 15 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 3,723 g (18,41 mmol) 6-metil-3-(2-nitro-etilidén-il)-indol 80 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd először szobahőmérsékletre, ezt követően pedig jeges fürdőben lehűtjük. Ezután cseppenként beadagolunk 120 ml vizet, majd 200 ml dietil-étert adagolunk, és a szerves oldatot dekantálással elválasztjuk. A vizes fázist 200-200 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk, majd az egyesített éteres extraktumot 200-200 ml 2 N sósavoldattal mossuk. A vizes fázist elválasztjuk, majd 12 pH-értékig meglúgosítjuk 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal. Ezt követően a lúgos oldatot 200-200 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk, elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk, a lépés címadó vegyületét kapva krémszínű csapadékként.
l-[2-(7-Metil-l ,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-etil]-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on
0,400 g (21,4 mmol) 7-metil-l,2,3,4-tetrahidro-9Hpirido[3,4-b]indol 5 ml N-metil-pirrolidonnal készült oldatához hozzáadunk 0,454 g (2,31 mmol) l-(klóretil)-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ont, 0,739 g (5,35 mmol) kálium-karbonátot és 0,385 g (2,57 mmol) nátrium-jodidot. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 80 °C-on 3 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, és ezután 20 g jégre öntjük. A képződött csapadékot kiszűijük, majd 20-20 ml vízzel háromszor mossuk, vákuumban 50 °C-on szárítjuk, végül szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol elegyét használva. így a lépés címadó vegyületét kapjuk 119-121 °C olvadáspontú, sárga színű csapadékként.
A következő vegyületek hasonló módon állíthatók elő:
l-[2-(8-klór-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-etil]-1,3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-on, olvadáspontja: 110-112 °C; és l-[2-(7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-etil]-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, olvadáspontja: 105-107 °C.
10. példa
7-Fluor-2,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-bJindol
4,55 g 4-piperidon-hidroklorid-monohidrát és 4,85 g 3-(fluor-fenil)-hidrazin-hidroklorid 80 ml etanollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd gáz alakú hidrogén-kloridot buborékoltatunk át rajta. Ezt követően a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást további másfél órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 0 °C-ra visszahűtjük. A kivált hidrokloridsót pedig kiszűijük. A sót ezután etanollal mossuk, forrásban lévő vízben feloldjuk, a vizes oldatot aktív szénnel színtelenítjük és szűrjük. A még meleg oldathoz ezután addig adunk 2 N nátrium-hidroxid-oldatot, míg az semlegessé nem válik pH-papírral végzett ellenőrzés mellett. A kivált, halvány krémszínű csapadékot kiszűijük, vízzel mossuk és szárítjuk. Acetonitrilből végzett átkristályosítás után olyan fehér színű csapadékot kapunk, amely a 7-fluorés 9-fluor-izomerek 86:14 tömegarányú keveréke a nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint.
HU 219 491 Β
Ezt a J. Chem. Soc. (C), 1235-1243 (1968) szakirodalmi helyen ismertetett módszert használjuk a következő ismert vegyületek előállítására:
8-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol, olvadáspontja: 210 °C (a 3 419 568 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert) [kiindulási anyagként 4-(fluor-fenil)-hidrazin-hidrokloridból];
2,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol, olvadáspontja: 226 °C [J. Chem. Soc. (C), 1235-1243 (1968) és J. Med. Chem. 436-438 (1966)] (kiindulási anyagként fenil-hidrazin-hidrokloridból); és
6-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol, olvadáspontja: 220 °C [2-(fluor-fenil)-hidrazin-hidrokloridból].
l-[2-(2,3,4,5-(Tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-2il)-etil]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on
2,15 g 2,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol 150 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk katalitikus mennyiségű nátrium-jodidot, 2,25 g kálium-karbonátot és 2,8 g l-(klór-etil)-l,3-dihidro2H-benzimidazol-2-ont, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 órán át forraljuk. Ezután a még forró oldatot a szervetlen anyagoktól szűréssel megszabadítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolos sósavoldattal eldörzsöljük, majd a hidrokloridsót kiszűrjük, etanollal mossuk, forrásban lévő vízben feloldjuk, a vizes oldatot szüljük, és 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott nyersterméket 5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformban feloldjuk, majd szilikagél-szűrőrétegen átszűrjük, bepároljuk, és a maradékot acetonitrillel eldörzsöljük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, majd etanollal mossuk. Végül a szilárd anyagot dioxánból átkristályosítjuk, a 114-117 °C olvadáspontú monodioxanolátot kapva.
A következő vegyületek hasonló módon állíthatók elő:
l-[2-(8-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-2-il)-eti 1]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, olvadáspontja: 200,5-201,5 °C (kiindulási anyagként 8fluor-2,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indolt használva);
l-[2-(6-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-2-il)-etil]-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, olvadáspontja: 214-216 °C (kiindulási anyagként 6-fluor2,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indolt használva); és l-[2-(7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-2-il)-etil]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, olvadáspontja: 125-127 °C; ez a termék 6 és 10% közötti mennyiségben 9-izomert tartalmaz (kiindulási anyagként 7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indolt és 14% 9-izomert használva).
11. példa
Egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állíthatunk elő a következőképpen:
hatóanyag 10 mg keményítő 160 mg mikrokristályos cellulóz 100 mg poli(vinil-pirrolidon) (10%-os vizes oldatként) 13 mg nátrium-karboxi-metil-keményítő 14 mg magnézium-sztearát 3 mg összesen: 300 mg
A hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt alaposan összekeverjük, majd az így kapott porkeveréket a poli(vinil-pirrolidon) oldatával elegyítjük, ezután szitán átbocsátjuk. Az így kapott granulákat megszárítjuk, majd szitán ismét átbocsátjuk. Ezt követően a granulákhoz hozzáadjuk a nátrium-karboxi-metil-keményítőt és a magnézium-sztearátot, majd keverést követően tablettasajtoló gépen 300 mg tömegű tablettákat sajtolunk.
12. példa mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat állítottunk elő a következőképpen:
hatóanyag 20 mg szárított keményítő 178 mg magnézium-sztearát 2 mg összesen: 200 mg
A hatóanyagot, a keményítőt és a magnéziumsztearátot szitán átbocsátjuk, majd 200 mg mennyiségekben kemény falú zselatinkapszulákba töltjük.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben
    R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
    R7 trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, vagy hidrogén- vagy halogénatomot jelent,
    R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 -6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek,
    R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    Z jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy -C(l-6 szénatomos alkil)2- vagy (VII) általános képletű csoport, és az utóbbi csoportban R9 1-6 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-6 szénatomos)alkil-csoportot vagy hidrogénatomot jelent,
    Y jelentése =N-CH2- vagy -CH2-N= csoport, p értékéke 1 vagy 2, m értéke 1, és n értéke 1,2, 3 vagy 4.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a (II) általános képletű vegyületek.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol Z jelentése (VII) általános képletű csoport, az utóbbiban pedig R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Z jelentése (VII) általános képletű csoport (ebben R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport), m értéke 1, n értéke 1 vagy 2, míg R4, R5 és R6 hidrogénatomot jelentenek.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a (VIII) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben R9 je8
    HU 219 491 Β lentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R1’ és R1” egymástól függetlenül hidrogén- vagy az egyik halogénatomot jelenti, R7’ és R7” egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-6 szén- 5 atomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent, és Y jelentése =N-CH2- vagy -CH2-N= csoport.
  6. 6. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely 1. igénypont szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hígító- vagy hordozóanyaggal.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására.
HU9502631A 1994-09-12 1995-09-08 Pirido-indol-tartalmú vegyületek, alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU219491B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9418326A GB9418326D0 (en) 1994-09-12 1994-09-12 Pharmaceutical compounds
GBGB9511166.2A GB9511166D0 (en) 1995-06-02 1995-06-02 Pharmaceutical compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9502631D0 HU9502631D0 (en) 1995-11-28
HUT72593A HUT72593A (en) 1996-05-28
HU219491B true HU219491B (hu) 2001-04-28

Family

ID=26305611

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502631A HU219491B (hu) 1994-09-12 1995-09-08 Pirido-indol-tartalmú vegyületek, alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0705832B1 (hu)
JP (1) JPH0881464A (hu)
KR (1) KR960010635A (hu)
CN (1) CN1045602C (hu)
AT (1) ATE247114T1 (hu)
AU (1) AU698580B2 (hu)
CA (1) CA2157998A1 (hu)
CZ (1) CZ286565B6 (hu)
DE (1) DE69531476T2 (hu)
ES (1) ES2204932T3 (hu)
FI (1) FI954243A (hu)
HU (1) HU219491B (hu)
IL (1) IL115236A (hu)
IN (1) IN179550B (hu)
MY (1) MY132009A (hu)
NO (1) NO305174B1 (hu)
NZ (1) NZ272961A (hu)
PE (1) PE41796A1 (hu)
PH (1) PH31631A (hu)
PL (1) PL310373A1 (hu)
RU (1) RU2146256C1 (hu)
TR (1) TR199501114A2 (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2308362A (en) * 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
EP0905136A1 (en) 1997-09-08 1999-03-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro gamma-carbolines
UA70334C2 (en) * 1998-10-06 2004-10-15 Janssen Pharmaceutica N V Jans BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS
UA74826C2 (en) * 2000-05-17 2006-02-15 Ortho Mcneil Pharm Inc ?-carboline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
AU7887501A (en) * 2000-07-06 2002-01-21 Us Gov Health & Human Serv Tetrahydrobenzothiazole analogues as neuroprotective agents
DE10040016A1 (de) * 2000-08-16 2002-02-28 Boehringer Ingelheim Pharma Neue beta-Amyloid Inhibitoren, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US6586435B2 (en) 2000-09-19 2003-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazolone derivatives displaying affinity at the serotonin and dopamine receptors
WO2002024661A2 (en) * 2000-09-19 2002-03-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New n, n'-disubstituted benzimidazolone derivatives with affinity at the serotonin and dopamine receptors
DE60123643T2 (de) * 2000-09-19 2007-08-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Benzimidazolonderivate mit affinität zu serotonin- und dopaminrezeptoren
US7183410B2 (en) 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
CA2453537A1 (en) * 2001-08-08 2003-02-20 Pharmacia & Upjohn Company Therapeutic 1h-pyrido¬4,3-b|indoles
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
CA2617546C (en) 2005-08-03 2014-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of flibanserin in the treatment of obesity
EP1945214A1 (en) 2005-10-29 2008-07-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
JP2009541443A (ja) 2006-06-30 2009-11-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 尿失禁及び関連疾患の治療のためのフリバンセリン
CL2007002214A1 (es) 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
CA2660476C (en) 2006-08-14 2015-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same
JP5220746B2 (ja) 2006-08-25 2013-06-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 制御放出システム及びその製造方法
CL2008002693A1 (es) 2007-09-12 2009-10-16 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad
AU2010253336A1 (en) * 2009-05-29 2011-12-08 Sumitomo Chemical Company, Limited Agent for treatment or prevention of diseases associated with activity of neurotrophic factors
BR122023020677A2 (pt) 2015-10-01 2023-12-12 Olema Pharmaceuticals, Inc. Compostos de tetra-hidro-1h-pirido[3,4-b]indol, composições compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4035369A (en) 1975-10-08 1977-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-Benzazolylalkyl-4-substituted-piperidines
IL69132A (en) * 1982-07-14 1986-02-28 Roussel Uclaf Benzo-and naphtho-thiopyranopyrimidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2661177A1 (fr) * 1990-04-23 1991-10-25 Rhone Poulenc Sante Derives du naphtosultame antagonistes de la serotonine, leur preparation et les medicaments les contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
PL310373A1 (en) 1996-03-18
CA2157998A1 (en) 1996-03-13
EP0705832B1 (en) 2003-08-13
IL115236A0 (en) 1995-12-31
HUT72593A (en) 1996-05-28
HU9502631D0 (en) 1995-11-28
TR199501114A2 (tr) 1996-10-21
IL115236A (en) 1998-06-15
DE69531476D1 (de) 2003-09-18
CN1045602C (zh) 1999-10-13
RU2146256C1 (ru) 2000-03-10
AU698580B2 (en) 1998-11-05
NZ272961A (en) 1998-02-26
NO953575D0 (no) 1995-09-11
CZ232295A3 (en) 1996-03-13
ATE247114T1 (de) 2003-08-15
EP0705832A1 (en) 1996-04-10
MY132009A (en) 2007-09-28
NO953575L (no) 1996-03-13
CN1129219A (zh) 1996-08-21
CZ286565B6 (cs) 2000-05-17
FI954243A0 (fi) 1995-09-11
PH31631A (en) 1999-01-12
KR960010635A (ko) 1996-04-20
NO305174B1 (no) 1999-04-12
JPH0881464A (ja) 1996-03-26
FI954243A (fi) 1996-03-13
IN179550B (hu) 1997-10-18
DE69531476T2 (de) 2004-06-09
ES2204932T3 (es) 2004-05-01
PE41796A1 (es) 1996-10-21
AU3049795A (en) 1996-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU219491B (hu) Pirido-indol-tartalmú vegyületek, alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
FI71737B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinylalkyl)-4h-pyrido/1,2-a/ pyrimidin-4-on-derivat
US5514682A (en) Fused imidazole and triazole derivatives as 5-HT1 receptor agonists
US5563147A (en) Serotonerbic tetrahydropyridoindoles
US20040138230A1 (en) Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
US6166040A (en) Indole compounds
US5614518A (en) Morpholine derivatives as dopamine receptor subtype ligands
JPH06279442A (ja) ピロロ−ピリジン誘導体
WO1996011929A1 (en) Biheteroaryl-carbonyl and carboxamide derivatives with 5ht 2c/2b antagonists activity
US4997831A (en) Lactam derivatives
HU198931B (en) Process for producing 2-square brackets open /piperidin-4-yl/-methyl square brackets closed -1,2,3,4-tetradihydro-9h-pyrido/3,4-b/indole derivatives and pharma ceutical compositions comprising same
HU210547B (en) Process for producing condensed indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP3157179B2 (ja) ３−アリールカルボニル−１−アミノアルキル−１ｈ−インドール含有抗緑内障組成物
KR20020067589A (ko) 페닐피페라지닐 유도체
MXPA06007654A (es) Derivados de piperidina n-sustituidos.
PL191863B1 (pl) Tetrahydro-૪-karboliny
EP0808313B1 (en) Antipsychotic 4-(1h-indolyl-1-yl)-1-substituted piperidine derivatives
US5194440A (en) Substituted cyclic sulphamide derivatives
CS248020B2 (en) Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives
PL177224B1 (pl) Nowy związek, pochodna imidazoazepiny, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania pochodnej imidazoazepiny
EP0005646B1 (en) Isoquinoline compounds, their preparation, pharmaceutical formulations containing them and intermediates
JPH09202784A (ja) 薬学的化合物
IE900723A1 (en) Lactam derivatives
HU207318B (en) Process for producing lactame derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee