PL177224B1 - Nowy związek, pochodna imidazoazepiny, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania pochodnej imidazoazepiny - Google Patents

Nowy związek, pochodna imidazoazepiny, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania pochodnej imidazoazepiny

Info

Publication number
PL177224B1
PL177224B1 PL94312576A PL31257694A PL177224B1 PL 177224 B1 PL177224 B1 PL 177224B1 PL 94312576 A PL94312576 A PL 94312576A PL 31257694 A PL31257694 A PL 31257694A PL 177224 B1 PL177224 B1 PL 177224B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
radical
acid
methyl
Prior art date
Application number
PL94312576A
Other languages
English (en)
Other versions
PL312576A1 (en
Inventor
Frans E. Janssens
Joseph E. Leenaerts
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL312576A1 publication Critical patent/PL312576A1/xx
Publication of PL177224B1 publication Critical patent/PL177224B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

1. Nowy zwiazek, pochodna im idazoazepiny o wzorze w którym kazda linia kropkowana niezaleznie oznacza ewentualne wiazanie; A-B- oznacza rodnik o wzorze -X-CH=CH- (a-1 ); -CH=CH-X (a-2); lub -CH=CH-CH=CH- (a-3); X oznacza O, S lub NR1 ; R1 oznacza atom wodoru lub C1 - 6alkil; Y oznacza rodnik o wzorze =O (b-1); -OH (b-2); lub =N-OH (b-3); a L oznacza atom w odoru, C1 -4alkilokarbonyl, C1 -4 a lk o ksy ka rb o n yl, fenylokarbonyl, C1 - 6 alkil lu b C1 - 6 alkil p o d s taw io n y C 1 -4 alko ksykarbo nylem , hydroksykarbonylem , arylem, aryloksylem lub rodnikiem o wzorze, w którym -D-Z- oznacza -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- lub -CH2-CH2 -CH2-CH2 -; a aryl oznacza fenyl lub fenyl podstaw iony atom em chlorowca, hydroksylem lub C1 -4 alk o ksylem i jego farmaceutycznie dopuszczalna s ó l addycyjna lub izomeryczna p o sta c stereochem iczna. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy związek, pochodna imidazoazepiny, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania pochodnej imidazoazepiny. Nowe związki wykazują działanie przeciwalergiczne.
W międzynarodowych publikacjach WO 92/22551 i WO 92/92553 opisano imidazoazepiny o działaniu przeciwalergicznym. W europejskim opisie patentowym EP-0339978 opisano związki (benzo- lub pirydo)cykloheptaheterocykliczne, przydatne jako antagoniści PAF, środki przeciwhistaminowe i/lub przeciwalergiczne i przeciwzapalne. W międzynarodowej publikacji WO 88/03138 opisano benzo[5,6]cykloheptapirydyny, które wykazują działanie przeciwalergiczne i przeciwzapalne.
Związki według niniejszego wynalazku różnią się strukturalnie od cytowanych związków tym, że centralny pierścień 7-członowy niezmiennie zawiera atom azotu sprzężonego pierścienia imidazolu i jest podstawiony grupą karbonylową, hydroksylową lub hydroksyiminową. Ich korzystnie działanie przeciwalergiczne jest dowiedzione przez, brak właściwości uspokajających przy terapeutycznych poziomach dawek.
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych imidazoazepin o wzorze
w którym każda linia kropkowana niezależnie oznacza ewentualne wiązanie; -A-B- oznacza rodnik o wzorze -X-CH=CH- (a-1); -CH=CH-X- (a-2); lub -CH=CH-CH=CH- (a-3); X oznacza O, S lub NR1; R1 oznacza atom wodoru lub Cićalkil; zrm-.Y oznacza rodnik o wzorze =O (b-1), -OH (b-2); lub =N-OH (b-3); a L oznacza atom wodoru, CMalkilokarbonyl, CMalkoksykarbonyl, fenylokarbonyl, C1-6<^1^i1 lub C^alkU podstawiony CMałkoksykarbonylem, hydroksykarbonylem, arylem, aryloksylem lub rodnikiem o wzorze, (c)
w którym -D-Z- oznacza-S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- lub -CH2-CH2-CH2-CH2-; a aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca, hydroksylem lub C1-4alkoksylem i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych lub izomerycznych postaci stereochemicznych.
Stosowane w powyższych definicjach określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu; C1-4 alkil oznacza nasycony rodnik węglowodorowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającym 1 do 4 atomów węgla, taki jak np. metyl, etyl, propyl,
1-metyloetyl, butyl, 1-metylopropyl, 2-metylopropyl i 1,1-dimetyloetyl; CK6dkil oznacza zde177 224 finiowane wyżej rodniki Ci4alkilowe i ich wyższe homologi o 5 do 6 atomach węgla, takie jak np. pentyl i heksyl.
Wyżej stosowane określenie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne oznacza nietoksyczne, czynne terapeutycznie postacie soli addycyjnych, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Związki o wzorze (I) o właściowściach zasadowych można przekształcać w odpowiednie czynne terapeutycznie postacie nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami, traktując związek w postaci wolnej zasady w znany sposób odpowiednią ilością odpowiedniego kwasu. Przykładowymi odpowiednimi kwasami są np. kwasy nieorganiczne, np. kwas chlorowcowodorowy, np. kwas chlorowodorowy, bromowodorowy i podobne kwasy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i podobne kwasy; kwasy organiczne, takie jak np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas 2-hydroksypropionowy, kwas 2-ketopropionowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas
2-hydroksybursztynowy, kwas 2,3-dihydroksybursztynowy, kwas 2-hydroksypropanotrikarboksylowy-1,2,3, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas
4-metylobenzenosulfonowy, kwas cykloheksanosulfonowy, kwas 2-hydroksybenzoesowy, kwas 4-amino-2-hydroksybenzoesowy i podobne kwasy.
Związki o wzorze (I) o właściwościach kwasowych można przekształcać w podobny sposób w odpowiednie czynne terapeutycznie postacie nietoksycznych soli addycyjnych z zasadami. Przykładowymi takimi postaciami soli addycyjnych z zasadami są np. sole sodowe, potasowe, wapniowe, a także sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi aminami, takimi jak np. amoniak, alkiloaminy, benzatyna, N-metylo-D-glukamina, hydrabamina, aminokwasy, np. arginina, lizyna. Określenie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne obejmują także solwaty, które związki o wzorze (I) mogą tworzyć, np. hydraty, alkoholany i podobne.
Wyżej stosowane określenie izomeryczne postaciach tautomerycznych, i takie postacie stereochemiczne oznacza ewentualne różne postacie izomeryczne, jak również postacie konformacyjne, które mogą przyjmować związki o wzorze (I). O ile nie wspomniano lub nie wskazano inaczej, chemiczne określenie związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych izomerycznych postaci stereochemicznych i konformacyjnych, przy czym mieszanina taka zawiera wszystkie diastereoizomery, enancjomery i/lub konformery podstawowej struktury cząsteczki. Wszystkie izomeryczne postacie stereochemiczne związków o wzorze (I), zarówno w postaci czystej jak i w mieszaninie są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Pewne związki według wynalazku mogą istnieć w postaciach tautomerycznych, i takie postacie tautomeryczne są włączone w zakres niniejszego wynalazku.
Interesujące są te związki o wzorze (I)
Dalszymi interesującymi związkami o wzorze (I) są te związki w których rm-r.Y oznacza rodnik o wzorze =O (b-1).
Inna grupa interesujących związków obejmuje związki o wzorze (I), w którym mrr.Y oznacza rodnik o wzorze -OH (b-2).
Jeszcze inną grupą interesujących związków są związki o wzorze (I), w którym -ητττ-.Υ oznacza rodnik o wzorze =N-OH (b-3).
177 224
Korzystne są związki o wzorze
Bardziej korzystnymi związkami są te korzystne związki, w których -A-B- oznacza rodnik o wzorze -CH=CH-X- (a-2).
Jeszcze korzystniejsze są te bardziej korzystne związki, w których X oznacza grupę C 1_4alkiloaminową.
Jeszcze korzystniejsze są te bardziej korzystne związki, w których L oznacza Ciealkil.
Najkorzystniejszym związkiemjest 7,10-dihydro-7-metylo- 10-(1-metylo-4-piperydynylideno)imidazo[l,2-a]pirolo[3,2-d]azepin-6(5H)-on, farmaceutycznie dopuszczalne sole tego związku i jego izomeryczne postacie stereochemiczne.
Związki o wzorze (I), w którym-rrrr:Y oznacza rodnik o wzorze =O (b-1), a związki te są przedstawione wzorem (I-b), można wytwarzać poddając reakcji związek o wzorze (II) w obecności kwasu, np. kwasu trifluorometanosulfonowego, itp.
Związki o wzorze (I), w którym rr-rrY oznacza rodnik o wzorze -OH (b-2), przy czym te związki są przedstawione wzorem (I-b,) można wytwarzać poddając reakcji związek o wzorze (I-a) w obecności środka redukującego, np. borowodorku sodowego, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, np. metanolu itp.
Związki o wzorze (I), w którym ττττY oznacza rodnik o wzorze =N-OH (b-3), przy czym związki te są przedstawione wzorem (I-c), można wytwarzać poddając reakcji związek o wzorze
177 224 (I-a) z hydroksylaminą lub jej solą, np. chlorowodorkiem, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, np. pirydynie itp.
Związki o wzorze (I), w którym L oznacza C16alkil lub C1-6alkil podstawiony Cnealkoksykarbonylem, hydroksykarbonylem, arylem, aryloksylem lub rodnikiem o wzorze (c), przy czym związki te są przedstawione wzorem (I-d), a podstawnik L oznaczony jest przez L , można wytwarzać przez N-alkilowanie związku o wzorze (I), w którym L oznacza atom wodoru, przy czym związki te są przedstawione wzorem (I-e), za pomocą reagenta o wzorze L'-W (III).
L
We wzorze (III) i w dalszej części opisu, W oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, taką jak, np. atom chloru, bromu itp.; lub grupę sulfonyloksylową, taką jak np. grupę metanosulfonyloksylową lub 4-metylobenzenosulfonyloksylowa itp.
Wspomnianą reakcję N-alkilowania można dogodnie prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. aromatyczny węglowodór, alkanol, keton, eter, dipolarny rozpuszczalnik aprotyczny, chlorowcowany węglowodór lub mieszanina takich rozpuszczalników. Dodatek odpowiedniej zasady, takiej jak np. węglan, wodorowęglan, alkoholan, wodorek, amidek, wodorotlenek lub tlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych lub zasady organicznej, takiej jak amina, można wykorzystać do wiązania kwasu, który uwalnia się podczas reakcji. W pewnych przypadkach odpowiedni jest dodatek soli jodkowej, korzystnie jodku metalu alkalicznego. Nieco podwyższona temperatura reakcji i mieszanie mogą zwiększyć szybkość reakcji. Alternatywnie, wspomniane N-alkilowanie można prowadzić, stosując znane warunki katahtycznych reakcji przenoszenia fazy.
Związki o wzorze (I-d) można również wytwarzać poddając dodatkowej reakcji związek o wzorze (I-e) z odpowiednim alkenem o wzorze (IV), w którym L2 oznacza atom wodoru, Ci oalkoksykarbonyl, hydroksykarbonyl, aryl, aryloksyl lub rodnik o wzorze (c), w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, np. metanolu, itp.
(I-e) (I-d)
177 224
Związki o wzorze (I-e) można wytwarzać odbenzylowując związek o wzorze
zgodnie ze znanymi sposobami, np. przez katalityczne uwodornienie.
Związki o wzorze (I-e), w którym τπττζΥ oznacza rodnik o wzorze =0 (b-1), przy czym związki te są przedstawione wzorem (I-e-1), można wytwarzać hydrolizując związek pośredni o wzorze (V) w obecności kwasu, np. kwasu bromowodorowego, trifluorooctowego, itp.
W pewnych przypadkach, w reakcji związku pośredniego o wzorze (V) w obecności kwasu, można otrzymać związek o wzorze
O
Związki o wzorze (I) można dalej przekształcać w znanej reakcji przekształcania grup funkcyjnych.
Na przykład, związki o wzorze (I), w którym L oznacza Ci-4alkoksyfenylo-Ci-6alkil można przekształcać w związek o wzorze (I), w którym L oznacza hydroksyfenylo-Ci-6alkil traktując kwasem, takim jak np. kwas bromowodorowy, jodowodorowy lub kwas Lewis’a, np. trifluorek boru, trójchlorek aluminium, itp.
Czyste izomeryczne postacie stereochemiczne można otrzymywać stosując znane w stanie techniki sposoby. Diastereoizomery można rozdzielać metodami fizycznymi, takimi jak techniki selektywnej krystalizacji i chromatografii, np. podział w przeciwprądzie, chromatografia cieczowa, itp. Enancjomery można oddzielać jeden od drugiego stosując znane metody rozdziału, np. selektywna krystalizacja ich soli diastereoizomerycznych z kwasami chiralnymi. W szczególności, enancjomery można rozdzielać metodą chromatografii kolumnowej stosując chiralną nieruchomą fazę, taką jak odpowiednia pochodna celulozy, np. tri(dimetylokarbamoilo)-celuloza
I77 224 ii o
(Chiralcel OD ) i podobne chiralne nieruchome fazy. Czyste izomerycznie postacie stereochemiczne można również otrzymywać z odpowiednich czystych izomerycznie postaci odpowiednich substancji wyjściowych, pod warunkiem, że reakcje zachodzą stereospecyficznie.
Związek pośredni o wzorze (II) można wytwarzać poddając reakcji związek pośredni o wzorze (VI) z reagentem o wzorze (VII) w obecności zasady, np. wodorku sodowego, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, np. N,N-dimetyloformamidzie, itp.
O
II + W-CHz-C-O-C^alkil (VI)
alkil
Związki pośrednie o wzorze (VI), w którym piperydyna jest połączona z podstawioną grupą metylową przez podwójne wiązanie przy czym te związki pośrednie są przedstawione wzorem (VI-a), można wytwarzać przez odwodnienie związku pośredniego o wzorze (VIII), np, poddając reakcji z kwasem, takim jak kwas bromowodorowy, kwas trifluorooctowy, kwas metanosulfonowy lub bezwodnik kwasowy, np. bezwodnik octowy.
(VIII) (VI-a)
Związki pośrednie o wzorze (VHI) można wytwarzać poddając reakcji związek pośredni o wzorze (IX) z reagenetem o wzorze (X) w obecności butylolitu i odpowiedniej zasady, np. N-(I-metyloetylo)-2-propanoaminy, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, np. tetrahydrofuranie, stosując znane ze stanu techniki sposoby.
(IX) (X)
177 224
Związki pośrednie o wzorze (VHI) można również wytwarzać poddając reakcji związek pośredni o wzorze (XI) z reagentem o wzorze (XII) w obecności butylolitu stosując znane ze stanu techniki sposoby.
H
(XI)
Związki pośrednie o wzorze (V) można wytwarzać poddając reakcji związek o wzorze (I-a), w którym L oznacza C1-6akil, przy czym związki te są przedstawione wzorem (Ia-2), z chloromrówczanem Ct-óalkilu, w obecności odpowiedniej zasady, np. N,N-dietyloetanoaminy, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, np. metylobenzenie, itp.
alkil
Związki o wzorze (I), jak również związki pośrednie o wzorze (V), ich faramceutycznie dopuszczalne sole addycyjne i izomeryczne postacie stereochemiczne wykazują użyteczne właściwości farmakologiczne. Są one zwłaszcza aktywnymi środkami przeciwalergicznymi, których działanie można wyraźnie zademonstrować na podstawie wyników prób uzyskanych w różnych próbach indykatywnych.
Działanie przeciwhistaminowe można wykazać w próbach Protcction of Rats from Compound 48/80 - induced Lethality'test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 234,164-176,1978); Histamine - induced Lethality in Guinea Pigs'test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 251,39-51, 1981); a szerokie działanie przeciwalergiczne można wykazać w próbach Passive cutaneous anaphylaxis in Rats'test (Drug Dev. Res., 5, 137-145, 1985). (Dla niektórych związków próbę tę zmodyfikowano zastępując związek 48/80 alergenami Ascaris) i Ascaris Allergy in Dogs'test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 251, 39-51, 1981 i Drug Dev. Res., 8, 95-102, 1986).
Związki według wynalazku wykazują szerokie spektrum profilu przeciwalergicznego, uzyskane w różnych cytowanej wyżej procedurach badawczych.
Ponadto, związki według wynalazku wykazują hamujące działanie na migrację granulocytów eozynochłonnych, będących później komórkami pro-zapalnymi w reakcjach alergicznych.
Ważną cechą związków według wynalazku jest ich brak właściwości uspokajających przy terapeutycznych poziomach dawek, które stanowią kłopotliwe działanie uboczne wielu związków o działaniu przeciwhistaminowym i przeciwalergicznym. Brak właściwości uspokajających
177 224 związków według wynalazku można wykazać, np., za pomocą wyników uzyskanych podczas badania cyklu sen - przebudzenie szczura (Psychopharmacology, 97,436-442, (1989)).
Inna interesująca cecha związków według wynalazku dotyczy ich szybkiego rozpoczęcia działania i korzystnego czasu trwania ich działania. Późniejsza charakterystyka może umożliwiać podawanie związku jeden raz dziennie.
Ze względu na swojej właściwości przeciwalergiczne, związki o wzorze (I) i związki pośrednie o wzorze (V), ich sole addycyjne i izomeryczne postacie stereochemiczne są bardzo przydatne do leczenia szerokiego zakresu chorób alergicznych, takich jak np., alergiczny nieżyt nosa, alergiczne zapalenie spojówek, pokrzywka przewlekła, astma alergiczna, itp.
Ze względu na ich użyteczne właściwości przeciwalergiczne, związki według wynalazku, w celu podawania, można formułować w różne postacie farmaceutyczne. W celu sporządzania różnych kompozycji przeciwalergicznych według wynalazku, skutecznie działająca ilość konkretnego związku, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem, jako substancję czynną, łączy się w postaci dokładnej mieszaniny z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który to nośnik może mieć różne postacie, w zależności od pożądanej postaci preparatu do podawania. Kompozycje farmaceutyczne są pożądane w postaci odpowiednich dawek jednostkowych, korzystnie, do podawania doustnego, doodbytniczego, przezskórnego, lub przez wstrzyknięcie pozajelitowe. Na przykład, do sporządzania kompozycji w postaci doustnych dawek jednostkowych, można stosować dowolne z mediów farmaceutycznych, takich jak np. w przypadku ciekłych preparatów doustnych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory: wodę, glikole, oleje, alkohole, itp.; w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek, stałe nośniki, takie jak; skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki dezintegrujące, itp. Ze względu na łatwość ich podawania, tabletki i kapsułki reprezentują najkorzystniejsze postacie dawek jednostkowych do podawania doustnego, w których oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji do podawania pozajelitowego, nośnik co najmniej w dużej części stanowi zwykle wyjałowiona woda, chociaż można dodawać inne składniki, np. ułatwiające rozpuszczanie. Można np. wytwarzać roztwory do iniekcji, w których nośnik stanowi roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszanina solanki i glukozy. Można także wytwarzać zawiesiny do iniekcji, w których można stosować odpowiednie ciekłe nośniki, środki suspendujące, itp. W kompozycjach odpowiednich do podawania przezskórnego, nośnik ewentualnie zawiera środek ułatwiający penetrację i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z odpowiednimi dodatkami dowolnego rodzaju, stosowanymi w niewielkiej ilości, które to dodatki nie wywierają znaczniejszego szkodliwego działania na skórę. Dodatki te mogą ułatwiać podawanie do skóry i/lub mogą być pomocne w sporządzaniu odpowiednich kompozycji. Kompozycje te można podawać w różny sposób, np. jako plaster przezskórny, jako punktowe nałożenie lub jako maść. Sole addycyjne przedmiotowych związków, dzięki ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie w stosunku do ich odpowiedniej postaci zasad, są oczywiście bardziej odpowiednie do wytwarzania kompozycji wodnych.
W celu ułatwienia podawania i jednorodności dawkowania, szczególnie korzystne jest formułowanie wyżej wspomnianych kompozycji w postaci dawek jednostkowych. Stosowane tu w opisie i zastrzeżeniach określenie postać dawki jednostkowej, odnosi się do fizycznie oddzielnych jednostek, odpowiednich jako dawki jednostkowe, przy czym każda taka jednostka zawiera określoną wcześniej ilość substancji czynnej obliczoną tak, aby wywołać pożądane działanie terapeutyczne, w połączeniu z żądanym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładowymi postaciami dawekjednostkowych są tabletki (włącznie z tabletkami z nacięciem i powlekanymi), kapsułki, pigułki, opakowania z proszkiem, opłatki, roztwory lub zawiesiny do iniekcji, łyżeczki do herbaty, łyżki stołowe, itp. i ich podzielone wielokrotności.
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie w sposobie leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na choroby alergiczne, który polega na podawaniu tym zwierzętom ciepłokrwistym skutecznej przeciwalergicznie ilości związku o wzorze (I), faramceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej lub izomerycznej postaci stereochemicznej tego związku.
Zwykle uważa się, że skuteczna przeciwalergicznie ilość związku o wzorze (I) wynosi od około 0,001 mg/kg do około 2 mg/kg ciężaru ciała, a bardziej korzystnie od około 0,01 mg/kg do około 0,5 mg/kg ciężaru ciała.
177 224
Następujące przykłady ilustrują wynalazek we wszystkich jego aspektach, a nie stanowią ograniczenia zakresu ochrony.
Część doświadczalna
A Wytwarzanie związków pośrednich
Przykład 1
a) Mieszaninę wiórków magnezowych (0,34 mola) i bromoetanu (0,1 g) w tet trahydrofuranie mieszano w atmosferze N2. Dodano kroplami 4-chloro-1-metyiopiperydynę (0,34 mola), mieszaninę ogrzewano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę schłodzono do temperatury 0°C. W temperaturze <20°C dodano kroplami
3-furanokarboksyaldehyd (0,26 mola) rozpuszczony w tetrahydrofuranie. Mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę rozłożono roztworem lód/NH4Cl i wyekstrahowano 4-metylo-2-pentanonem. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NHj) 95/5). Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymując 38,7 g (76%) produktu. Próbkę (1,2 g) przekształcono w sól kwasu fumarowego (1:1) w 2-propanonie, otrzymując 1,66 g fumaranu (1:1) a-3-furanylo-1-metylo-4-piperydynometanolu; tt. 150,3°C (związek pośredni 1).
b) Mieszaninę wolnej zasady związku pośredniego (1) (0,19 mola) i dwutlenku magnezu (370 g) w trichlorometanie (1200 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Mieszaninę przesączono, przemyto trichlorometanem i odparowano. Pozostałość oczyszczono na filtrze szklanym z żelem krzemionkowym (eluent: CH2C;2/CH3OH/nH3) 95/5). Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymując 24g (65%) produktu. Próbkę (1,5 g) przekształcono w sól kwasu maleinowego (1:1) w etanolu, otrzymując
1,1 g maleinianu (1:1) (3-furanylo) (l-metylo-4-piperydynylo)metanonu; tt. 145,9°C (związek pośredni 2).
Przykład 2
a) Mieszaninę metanolanu sodowego (1,1 mola) w metanolu (700 ml) mieszano w atmosferze N2 w temperaturze pokojowej. W ciągu 15 minut dodano kroplami 1-metylo-2-piroloacetonitryl (1,1 mola). Następnie w ciągu 15 minut dodano kroplami 1-metylo-4-piperydynon (1 mol) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Całość mieszano i ogrzewano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny i odparowano. Pozostałość rozłożono lodowatą wodą i wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano, otrzymując 214 g (100%) produktu. Próbkę (5 g) oczyszczono na filtrze szklanym z żelem krzemionkowym (eluent: CH2Ch/CH3OH/NH3) 97/3). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość przekształcono w sól z kwasem maleinowym (1:1) w etanolu, otrzymując 4,78 g maleinianu (1:1) 1-metylo-a-(1-metylo-4-piperydynylideno)-1H-pirolo-2-acetonitryl; tt. 165,5°C (związek pośredni 3).
b) Mieszaninę wolnej zasady związku pośredniego (3) (0,97 mola) w 2-propanolu (1200 ml) mieszano i ogrzano do temperatury 40°C. W okresie 15 minut dodano porcjami borowodorek sodowy (1,94 mola) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Całość mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Mieszaninę schłodzono, wlano do lodowatej wody i wyekstrahowano eterem izopropylowym. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono 1 rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 196 g (93%) surowej pozostałości. Próbkę (5 g) oczyszczono nad żelem krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2O2/CH3OH/NH3) 97/3). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w etanolu i przekształcono w sól kwasu maleinowego (1:1).Osad przesączono i przekrystalizowano z etanolu. Kryształy przesączono i wysuszono, otrzymując 2,45 g (29,7%) maleinianu (1:1) (±)-1-metylo-a-(1-metylo-1H-pirol-2-ilo)-4-piperydynoacetonitrylu; tt. 149,0°C (związek pośredni 4).
W podobny sposób wytworzono:
α-( 1 -metylo-1 H-pirol-2illo)11 -(f'enylometylo)-4-piprrydy'noccetnnitry 1; tt. 105,50C (związek pośredni 25).
177 224
c) Mieszaninę wodorotlenku sodowego (1,6 mola) i chlorku benzylotrietyloamoniowego (0,04 mola) w dimetylosulfotlenku (340 ml) mieszano mieszadłem mechanicznym. Dodano wolną zasadę związku pośredniego (4) (0,88 mola) rozpuszczoną w dimetylosulfotlenku (180 ml) i przez 6 godzin barbotowano powietrze (temperatura wzrosła do 55°C). Mieszaninę wlano do wody (2700 ml) i wyekstrahowano 3-metylo-2-pentanonem. Warstwę organiczną przemyto dwa razy wodą, wysuszono (MgSCO), przesączono i odparowano. Pozostałość przedestylowano otrzymując 83 g (46%) produktu. Próbkę (1g) przekształcono w sól kwasu maleinowego (1:1) w etanolu, otrzymując 0,89 g maleinianu (1:1) (l-metylo-4-piperydynylo) (1-metylo-1H-pirol2-ilo)metanonu; tt. 186,2°C (związek pośredni 5).
W podobny sposób wytworzono: maleinian (1:1) (l-metylo-lH-pirol-2-ilo) [1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]metanonu; tt. 183,0°C (związek pośredni 26).
d) Mieszaninę wolnej zasady związku pośredniego (5) (0,4 mola) w kwasie trichlorooctowym (1500 ml) i N,N-dimetyloformamidzie (0,1 ml) mieszano przez 5 dni. Mieszaninę częściowo odparowano (3/4), wlano do lodowatej wody/KaCO3 i wyekstrahowano CH2CI2. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. Pozostałość oddestylowano, otrzymując 46 g (56%) produktu. Próbkę (1,5 g) przekształcono w sól kwasu fumarowego (1:1) w
2-propanoni.e i przekrystalizowano z 2 propanonu, otrzymując 1,52 g fumaranu (1:1) (1-metylo-4-piperydynylo)(1-metylo-1H-pirol-2-ilo)metanonu; tt. 150,9°C (związek pośredni 6).
W podobny sposób wytworzono: (1-metylo-1H-3-pirolidynylo) [1-(fenylometylo)-4piperydynylo]metanol; tt. 145,3°C (związek pośredni 27).
Przykład 3
Mieszaninę N-( 1 -metyloetylo^-propanoaminy (0,23 mola) w tetnhydrofuranie (600 ml ) mieszano w atmosferze N2 i schłodzono do temperatury -78°C. W temperaturze -78°C dodano 2,5M roztwór butylolitu w heksanie (0,215 mola). Mieszaninę przeniesiono do temperatury -40°C i w tej temperaturze mieszano przez 15 minut. W temperaturze -78°C dodano kroplami
1-(dietoksymetylo)imidazol (0,22 mola) rozpuszczony w tetral^^ydri^^fura^ie i całość mieszano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę. Dodano kroplami wolną zasadę związku pośredniego (6) (0,2 mola) rozpuszczoną w tetrahydrofuranie i całość mieszano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę. Mieszaninę umieszczono w temperaturze pokojowej i mieszano w tej temperaturze przez 2 godziny. Mieszaninę rozłożono wodą, dodano kwas octowy (200 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę zalkalizowano K2CO3 i odparowano. Pozostałość roztworzono w wodzie i wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono (MgSOł), przesączono i odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z acetonitrylu, otrzymując 46 g (±)iai(1Hiimidazol-2-ilo)-1imetylo-a-(1-metylo-1H-piroli2iilo)-4-pipefydynometanol; tt. 171,4°C (związek pośredni 7).
W podobny sposób wytworzono:
(±)-a-3-fu^^i^;ylo-1H-imida^(^l^^^-ilo-1-metylo-4-^piperydynometanol; tt. 189,7°C (związek pośredni 8);
(±)-a-1H-imidazol-2-ilo-1-metylo-a-3-tienylo-4-piperydynometanol; tt. 173,4°C (związek pośredni 9);
(±)-α-1H-imidazol-2-ilo-1-metylo-α-fenylo-4-pipetydynoπletanol; tt. 219,4°C (związek pośredni 10). oraz (±)-α-1 H-imidazol-2-ilo-a-( - -π^>Ίο-1 Η-ρργο1-3-Πο)-1 -(feyy lπmety lo)-4-piperydyrom etanol (związek pośredni 28);
Przykład 4
Kwas trifluorooctowy (700 ml) mieszano w pokojowej temperaturze. Porcjami dodano związek pośredni (7) (0,157 mola), mieszaninę ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i ogrzewano i mieszano w tej temperaturze przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono, częściowo odparowano (34), wlano do wody/lodu/K2CO3 i wyekstrahowano dichlorometanem.' Warstwę organiczną wysuszono (MgSO^, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH3) 95/5). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość przekrystalizowano dwa razy z acetonitrylu, otrzymując 23 g (57%) 4-[1Hiimidazol-2-ilo(1imetylo-lHipirol-3-ilo)metyleno]-1-metylopipetydynę; tt. 154,8°C (związek pośredni 11).
177 224
W podobny sposób wytworzono:
4-[3-furanylo(1H-imidazol-2-ilo)metyleno]-1-metylopiperydynę; tt. 147,2°C (związek pośredni 12);
4-[1H-imidazol-2-ilo(3-tienylo)metyleno]-1-metylopiperydynę; tt. 174,8°C (związek pośredni 13);
4-(l^-imida:zol-2-ilofenylometyleno)-1-r^^l^;ylopiperydynę; tt. 203,9°C (związek pośredni 14);
4-[ 1 H-imidazo--2-ilo( - -metylo- lH-pirolc33-ilo)metyleno]- l-(i enolometylo)pirei'ydyn ę; tt. 188,2°C (związek pośredni 29).
Przykład 5
Mieszaninę 60% wodorku sodowego (0,045 mola) w N,N-dimetyloformamidzie (300 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze N2. Kroplami dodano związek pośredni (11) (0,03 mola) rozpuszczony w NdN-dimetyloformamidzie i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Podczas chłodzenia kroplami dodano chlorooctan metylu (0,045 mola) rozpuszczony w NN-dimetyloformamidzie i całość mieszano w pokojowej temperaturze przez 30 minut. Mieszaninę wlano do roztworu NaHCO3 i wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono na filtrze szklanym z żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH3) 96/4). Czyste frakcje zebrano i odparowano otrzymując 7,9 g (80%) produktu. Próbkę (1,5 g) przekształcono w sól kwasu maleinowego (2:3) w etanolu, otrzymując 1,51 g maleinianu (2:3) 2-[(1-metelo-4c Oioerydynylideno)((-metylo-(H-oίroli-3-ilo)metylo]-(Hcimidazoio-I-nctan metylu; tt. 159,1°C (związek pośredni 15).
W podobny sposób wytworzono:
2c[3--uranylo((cmetylo-4-piperydynylideno)metyto]-(H-imidazolc(-octan metylu (związek pośredni 16);
2-[((-metylnl4-oiperydynylideno)-3-tienylometylo]-1H-imidazoio-octan metylu (związek pośredni 17);
2-[( 1 -metylo-4-p-peeydynylideno)fenylometelo]- 1H-imidazolo-1 ^ε^η n^etyIli ; tt. 105,7°C (związek pośredni 18); i
2-[( 1 -metylo- 1 H-prro1-C-0o)( (-(eenolometnlc)-0-pipel7eneyiideoo]metyio1H H-imidazolol1-octan metylu (związek pośredni 24).
Przykład 6
Mieszaninę związku (1) l0,0(1 mola) i N,Ncdietanoamiey (0,033 mola) w metylobenzenie (100 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Ogrzewając do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin kroplami dodano chloromrówczan etylu (0,055 mola) i mieszaninę ogrzewano w tych warunkach przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono, wlano do wnde/K2CO3 i rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. Reakcję z pozostałością rozpoczęto ponownie, z tą samą ilością chloromrówczanu etylu, N,N-dieteloaminy 1 metylobenzenu, zgodnie z tą samą procedurą. Pozostałość oczyszczono na filtrze szklanym z żelem krzemionkowym (eluent: CH2Ch/CH3OH/NH3) 97/3). Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymując 4,5 g (95%) estru etylowego kwasu 4c[6-(etoksykarbonyln)oksy]-10Hcimidazn[(,2-a]tieno[3,2-d]azepiec(0-elideno]c(-karboksylowego (związek pośredni 19).
W podobny sposób wytworzono:
eter etylowy kwasu 4-[6-[(etoksykarbonyto)oksy]-((H-imidazo[2,(cb][3]beezazepin-11eiideen]-(-oiperydynnkarboksylnwego; tt. h9,9°C (związek pośredni 20);
ester etylowy kwasu 4-[6-(etoksykarbonytololk5y]-7,(0-dihydro-7-metyloirmd^α:o[(,2la]oiroio[3,2cd]azepie-(0-elideen]-(-piperydynokarboksylowego; tt. 128,9°C (związek pośredni 23).
Przykład 7
a) W atmosferze azotu, N,N-dimetylDformamid (200 ml) mieszano w temperaturze pokojowej i dodano porcjami dyspersję 50% wodorku sodowego w oleju mineralnym (0,113 mola). Porcjami dodano (-feeylnmetylo-(Hcimidazol (0,075 mola) i całość mieszano przez 1 godzinę w pokojowej temperaturze. Kroplami dodano chlnrnnctanu etylu mola) rozpuszczony w
KN-dimetyloformamidzie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut.
177 224
Mieszaninę wlano do roztworu NaHCCb i wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono na filtrze szklanym z żelem krzemionkowym (eluent: CH2O2/CH3OH/NH3) 95/5). Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymując 16 g (93%) produktu. Próbkę (1 g) przekrystalizowano z mieszaniny eter izopropylowy/acetonitryl, otrzymując 0,58 g 2-(fenylometylo)-1H-imidazolo-1-octanu metylu; tt. 70,8°C (związek pośredni 21). Mieszaninę związku pośredniego (21) (0,017 mola) w kwasie triifuorometanosulfonowym (25 ml) mieszano w temperaturze 140°C przez całą noc. Mieszaninę ochłodzono, wlano do roztworu K2CO3/woda z lodem i wyekstrahowano mieszaniną dichlorometan/etanol. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano, otrzymując 1,5 g (45%) produktu. Frakcję tę przekształcono w sól z kwasem maleinowym (2:1) w etanolu i przekrystalizowano z etanolu, otrzymując 1,76 g (40,4%) maleinianu (2:1) 11Himidazo[2,1-b][3]benzazepin-6(5H)-onu; tt. 166,3°C (związek pośredni 22).
B. Wyywarzanie związków finalnych.
Przykład 8
a) Mieszaninę związku pośredniego (17) (0,03 mola) w kwasie trifluorometanosulfonowym (75 ml) mieszano w temperaturze 105°C przez 6 godzin. Całość schłodzono, wlano do roztworu lód/K2CO3 i wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono ('MgSCO), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono na filtrze szklanym z żelem krzemionkowym ((eluent: CH2G2/CH3OH/NH3) 95/5). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość mieszano w CHiCh/HO/BaCOa. Osad przesączono, a przesącz oddzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSCU) przesączono i odparowano.Pozostalość przekrystalizowano z acetonitrylu, otrzymując
5,2 g (58%) 10-(1-metylo-4-piperydynylideno)-10H-imidi&zo[1,2-a]tieno[3,2-azepin-6(5H)-on; tt. 153,3°C (związek 1).
W podobny sposób wytworzono:
maleinian (2:3) 11-(1-metylo-4-piperydynylideno)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-6(1H)onu; tt. 208,0°C (związek 2);
maleinian (2:3) 7,10-dihydro-7-metylo-4-piperydynylideno)imidaso[1,2-a]pirolo[3,2d]azepin-6(5H)-onu; tt. 229,1°C (związek 3);
fumaran (1:2) 10-(1-metylo-4~piperydynylldeno)-10H-furo[3,2-d]imidazo[1,2-a]azJepin 6(5H)-onu (związek 4); i
7,10-dihydΓO-7-metylo-10-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylideno]imidiaz^[1,2-a]pirolo [3,2-d]azepin-6(5H)on; tt. 213,5°C (związek 22).
b) Mieszaninę związku (22) (0,037 mola) w metanolu (150 ml) uwodorniono w pokojowej temperaturze (ciśnienie atmosferyczne), stosując jako katalizator pallad na węglu aktywnym, zawartość palladu 10% (2g). Po absorpcji H2 (0,7 równoważników), katalizator przesączono, przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym ((eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH3) od 90/5/5, zmieniając się do 90/0/10). Dwie frakcje zebrano i ich rozpuszczalnik odparowano. Obydwie frakcje rozpuszczono w etanolu i przekształcono w sól kwasu maleinowego (1:1). Osady przesączono i wysuszono, otrzymując 5,3 g (36%) maleinianu (1:1) 7,10-dihydro-10-(4-piperydynylideno)-imidazo[1,2-a]pirolo[3,2-d]azepin6(5H)-onu (związek 23) i 5,1 g (35%) maleinianu (1:1) 7,10-dihydro-10-(4-piperydynylo)imidazo[1,2-a]pirolo[3,2-djazepin-6(5H) onu, tt. 243,5°C (związek 24).
Przykład 9
a) Mieszaninę związku pośredniego (20) (0,014 mola) w 48% roztworze kwasu bromowodorowego w wodzie (80 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę odparowano. Pozostałość ogrzewano do wrzenia w etanolu, otrzymując 6 g (97%) dibromowodorku 11-(4-piperydynylideno)-11H-imidazo[2,1-b][3]-benzazepin-6(5H)-onu (związek 5).
W podobny sposób wytworzono:
maleinian (1:1) 10-(-4-piperydynylideno)-10H-imidazo[1,2-a]tieno[3,2-d]azepin-6(5H)onu (związek 6).
177 224
b) Mieszaninę związku pośredniego (23) (0,02 mola) w kwasie trifluorooctowym (150 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez I8 godzin. Mieszaninę odparowano, pozostałość wlano do mieszaniny lód/woda/K2CO3 i wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono na filtrze szklanym z żelem krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3H5) od 96/4). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość przekrystaHz.owano z mieszaniny acetonitrylu i eteroizopropylowego, otrzymując: 5,3 g (75%) estru etylowego kwasu 4-(5,6,7,, 10-tetrahydro7-metylo-6-oksoimidazo[ 1,2-a]pirolo[3,2-d] azepin-10-ylideno)-1 -pipery dynokarboksylowego; tt. I46,6°C (związek 26).
Przykład 10.
Mieszaninę chlorowodorku 6-(2-chlorottylo)-7-metylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidyn-5onu (0,013 mola), wolnej zasady związku (5) (0,01 mola), węglanu sodowego (0,024 mola) i jodku potasowego (10 mg) w 4-metylo-2-pentanonit (200 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 36 godzin. Mieszaninę ochłodzono i odparowano. Pozostałość roztworzono w CH2G2/H2O i rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono na filtrze szklanym z żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH3) 97/3). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość przekrystahzowano z acetonitrylu, otrzymując 2,46 g (52%) 11-{ I-[2-(7-metylo-5-okso-I 1H-tiazolo[3,2-a]pirymidyn-6-ylo)etylo]-4-pirymidynylideno}-5-H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-6(5H)-onu; tt. 221,6°C (związek 7).
W podobny sposób wytworzono:
maleinian (1:1) 11-{ 1-[3-(4-iluorofenoksy)pn^]^^lio]-4-pi^^:^^(^)^i^n^lli^<;]^o}^11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-6(5H)-onu półwodny; tt. 201,8 °C (związek 8);
maleinian (1:1) 11 {1-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-4-piperydynyhdeno}-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-6(5H)- onu półwodny; tt. 157,9°C (związek 9);
maleinian (1:1) 10-{ 1-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-4-piperydynylideno}-10H-imidazo[1,2-a]tieno[3,2-d]azepin-6(5H)-onu półwodny; tt. 174,9°C (związek 10);
maleinian 10-[ 1 -[3((4-fluorotenoksy)propylo--4-piperydynyiideno }-10Η©ηΰάίΚίθ11,2a]tieno[3,2-d]azepin-6(5H)-onu półwodny; tt. 177,9 °C (związek 11);
10-{ 1-[2-(7-metylo-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidyn-6-ylo)etylo]-4-piperydynylide no}-10H-imidazo[1,2-a]tieno[3,2-d]azepin-6(5H)-on (związek 12); i
7,10-dihydro-7-metylo-10-{ 1-[2-(7-mttylo-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidyn-6-ylotet ylol^-piperydynylidenoHmidazold^-alpiroloD^-djazepin^^HPon; tt. 248,2°C (związek 25).
Przykład 11
W temperaturze pokojowej, podczas mieszania do mieszaniny związku (5) (0,01 mola) w metanolu (100 ml) dodano akrylan metylu (0,012 mola) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztworzono w mieszaninie H2O/CH2Ci2 i rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono (MgSCO), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono na filtrze szklanym z nad żelu krzemionkowego ((eluent: CH2G2/CH3OH 95/5). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość przekształcono w sól kwasu cykloheksanoamidosulfonowego (1:2) w
2-propanonie, otrzymując 1,32 g (18%) cykloheksanoamidosulfonianu (1:2) estru metylowego kwasu 4-(5,6-dihydro-6-okso-11H imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-ylideno)-1-piperydynopropionowego półwodnego (związek 13).
W podobny sposób wytworzono:
ester metylowy kwasu 4-(5,6-dihydro-6-okso-10H-imidazo[ 1,2-1,2-a]tieno[3,2-d]£ztepin10-ylideno)-1-piptrydynopropionowego; tt. 123,7°C (związek 14).
Przykład 12
Mieszaninę związku (10) (0,007 mola) w 48% roztworze kwasu bromowodorowego w wodzie (100 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano, pozostałość roztworzono w wodzie, zalkałizowano K2CO3 i wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2G2/CH3OH/NH3) 95/5). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość prze177 224 kształcono w sól kwasu maleinowego (1:1) w etanolu. Osad przesączono i wysuszono, otrzymując 1,17 g (32%) maleinianu (1:1) 10-{1-[2-(4-hydroksyfenylo)etylo]-4-piperydynylideno}10H-imidiuo[1,2-a]tieno[3,2-d]azepin-6(5H)-onu (związek 15).
W podobny sposób wytworzono:
maleinian (1; 1) 11-{ 1-[2-(4-hydroksyfenylo)etylo]-4-piperydynylideno}-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-6(5H)-onu; tt. 227,9°C (związek 1,).
Przykład 13
Mieszaninę związku (1) (0,025 mola) w metanolu mieszano i ochłodzono. W ciągu 15 minut dodano porcjami borowodorek sodowy (0,05 mola) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano w temperaturze<40°C. Pozostałość roztworzono w wodzie i wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono (MgSOą), przesączono i odparowano. Pozostałość ogrzano do wrzenia w acetonitrylu, otrzymując 7,5 g (100%) (±)-6, 10-dihydr<^-10-(1 -metylo^f-pipery d)rnyiideno--5H-imi<:arzo11,2aa]-tieno[3,2-d] azepin -6-olu; tt. 230,3°C (związek 17).
W podobny sposób wytworzono:
(±)-6, 11 -dihydro-11 -(1-me-ylo-4]eleerydynylideno)-5H-iίmdazo[2,1 -b] [3]benzazepin6-ol; tt. 138,0°C; i solwat z etanolem (1:1) maleinianu (1:1) (±)-5,6,7,10]tetrahydro-7-metylo-10-(1-me-ylo4-piperydynylideno))midiazo[1,2]a]pirolo[3,2]d]azepm]6-olu; tt. 191,4°C (związek 19).
Przykład 14.
Mieszaninę związku (1) (0,01 mola) i monochlorowodorku hydroksyloaminy (0,02 mola) w pirydynie (20 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano, pozostałość roztworzono w wodzie, zalkalizowano K2CO3 i wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO<t), przesączono i odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z ace-oni-rylu, otrzymując 3g (96%) oksymu (E+Z)-10-(1]metylo-4]eieerydynylideno)-10H]imidίαzo(1,2]a]]t-eno[3,2-d]azee-n-6(5H)-onu; tt. 187,5°C (związek 20).
W podobny sposób wytworzono:
oksym 7,10-dihydro-7-metylo-10-( 1 -metylo-4-piperydynylideno)imidazo 11 .Z-appirolo[3,2]d]azeeln-6(5H)]Onu; tt. 206,9°C (związek 21).
C. Przykłady kompozycji
Poniższe preparaty ilustrują typowe kompozycje farmaceutyczne w postaci dawek jednostkowych odeow-edn-ch do podawania układowego i miejscowego zwierzętom cieełokrwis-ym w związku z niniejszym wynalazkiem.
Stosowane we wszystkich przykładach określenie .substancja czynna (A.I.) dotyczy związku o wzorze (I) lub związku o wzorze (V), farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej lub izomerycznej postaci stereochemicznej.
Przykład 15. Krople do podawania doustnego
500 g A.I. rozpuszczono w 0,51 kwasu 2]hydroksyprop-onowego i 1,5 l glikolu polietylenowego w temperaturze 60~80°C. Po ochłodzeniu do temperatury 30~40°C do roztworu dodano 35 l glikolu polietylenowego i całość dobrze wymieszano. Następnie dodano roztwór 1750 g sacharyny sodowej w 2,5 l oczyszczonej wody i w trakcie mieszania dodano 2,5 l olejku kakaowego i jako resztę glikol polietylenowy do objętości 501, zapewniając w ten sposób roztwór kropli zawierający 10 mg A.I./ml. Otrzymanym roztworem wypełniono odpowiednie pojemniki.
Przykład 16. Roztwór do podawania doustnego
9g 4-Hydroksybenzoesanu metylu i 1 g 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w 4 1 wrzącej oczyszczonej wody. W 3 l tego roztworu rozpuszczono najpierw 10 g kwasu winowego, a następnie 20 g A.I. Powstały roztwór połączono z pozostałą częścią poprzedniego roztworu i do mieszaniny dodano 12 l 1,2,3]proeano-riolu i 3 l 70% roztworu sorbitolu. 40 g Sacharyny sodowej rozpuszczono w 0,51 wody i do roztworu dodano 2 ml esencji truskawkowej i 2 ml esencji agrestowej. Powstały roztwór połączono z eoerzednim- dodano wodę do uzyskania objętości 20 l, otrzymując roztwór do podawania doustnego zawierający 5 mg A.I. w łyżeczce (5 ml). Otrzymanym roztworem napełniono odpowiednie eojemn-k-.
177 224
Przykład 17. Kapsułki g A.I., 6g laurylosiarczanu sodowego, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 koloidalnego dwutlenku krzemu i 1,2 stearynianu magnezu energicznie wymieszano. Powstałą mieszaninę napełniono 1000 odpowiednich twardych kapsułek żelatynowych, z których każda zawierała 20 mg A.I.
Przykład 18: Tabletki powlekane
Wytwarzanie rdzeni tabletek
Mieszaninę 100 g A.I., 570 g laktozy i 200 g skrobi dobrze wymieszano i następnie zwilżono roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodowego i 10 g poliwinylopirolidonu (Kollidon-K 90®) w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę proszku przesiano, wysuszono i ponownie przesiano. Następnie dodano do niej 100 g mikrokrystalicznej celulozy (AvicelR i 15 g uwodornionego oleju roślinnego (Sterotex®. Całość dobrze wymieszano i sprasowano w tabletki, otrzymano 10000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg substancji czynnej.
Powłoka
D
Do 10 g metylocelulozy (Methocel 60 HG w 75 ml skażonego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy (Ethocel 22 cpsR w 150 ml dichlorometanu. Następnie do mieszaniny dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. 10 g Glikolu polietylenowego stopiono i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Roztwór ten dodano do poprzedniego roztworu i następnie dodano 2,5 g heptanokarboksylanu magnezu, 5g poliwinylopirolidonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwnika (Opaspray K-1-2109R) i całość poddano homogenizacji. Tak otrzymaną mieszaniną powleczono rdzenie tabletek w urządzeniu do powlekania.
D. Przykład farmakologiczny
Przykład 19
Stwierdzono, że wartości EID50 (mg/kg) oznaczone w próbie Protection of Rats from Compound 48/80 induced Lethality wynosiły lub były niższe od 0,16 dla następujących związków 1, 3, 4, 6, 10, 11, 12, 15, 22, 23, 25 i 26 oraz dla związku pośredniego 23.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowy związek, pochodna imidazoazepiny o wzorze w którym każda linia kropkowana niezależnie oznacza ewentualne wiązanie; A-B- oznacza rodnik o wzorze -X-CH=CH- (a-1); -CH=CH-X (a-2); lub -CH=CH-CH=CH- (a-3); X oznacza O, S lub NR! R oznacza atom wodoru lub Ci-6alkil; Y oznacza rodnik o wzorze =O (b-1); -OH (b-2); lub =N-OH (b-3); a L oznacza atom wodoru, Ci4alkilokarbonyl, Ci-4alkoksykarbonyl, fenylokarbonyl, Ci-6^kil lub O^alkil podstawiony C^alkoksykarbonylem, hydroksykarbonylem, arylem, aryloksylem lub rodnikiem o wzorze w którym -D-Z- oznacza -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- lub -CH2-CH2-CH2-CH2-; a aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca, hydroksylem lub Cb4alkoksylem i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna lub izomeryczna postać stereochemiczna.
  2. 2. Związek według zastrz. 1 o wzorze w którym -A-B- i L mają zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenie.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym -A-B- oznacza rodnik o wzorze -CH=CH-X- (a-2).
  4. 4. Związek według zastrz. 3, którym to związkiem jest 7,10-dihydro-7-mety 1°-10-( 1-metylo-4-piperydynylideno)imidazo[1,2-a]pirolo[3,2-d]azepin-6(5H)-on, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub izomeryczna postać stereochemiczna.
    177 224
  5. 5. Środek farmaceutyczny zawierający farmakologicznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej imidazoazepiny o wzorze (I), w którym każda linia kropkowana niezależnie oznacza ewentualne wiązanie; A-B- oznacza rodnik o wzorze -X-CH=CH- (a-i); -CH=CH-X (a-2); lub -CH=CH-CH=CH- (a-3); X oznacza O, S lub NR1; R1 oznacza atom wodoru lub Cićalkil; Y oznacza rodnik o wzorze =O (b-i); -OH (b-2); lub =N-OH (b-3); a L oznacza atom wodoru, Ci-4alkilokarbonyl, Ci-4alkoksykarbonyl, fenylokarbonyl, Ci-6łdkil lub Ci-6alkil podstawiony Ci-4alkoksykarbonylem, hydroksykarbonylem, arylem, aryloksylem lub rodnikiem o wzorze w którym -D-Z- oznacza -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- lub -CH2-CH2-CH2-CH2-; a aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca, hydroksylem lub Ci-4alkoksylem i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna lub izomeryczna postać stereochemiczna.
  6. 6. Sposób wytwarzania pochodnej imidazoazepiny o wzorze w którym każda linia kropkowana niezależnie oznacza ewentualne wiązanie; A-B- oznacza rodnik o wzorze -X-CH=CH- (a-1); -CH=CH-X (a-2); lub -CH=CH-CH=CH- (a-3); X oznacza O, S lub NRi; Ri oznacza atom wodoru lub Cie^kil; Y oznacza rodnik o wzorze =O (b-1); -OH (b-2); lub =N-OH (b-3); a L oznacza atom wodoru, Ci-4alkilokarbonyl, Ci4alkoksykarbonyl, fenylokarbonyl, Ci-6alkil lub Ci.6alkil podstawiony Ci^alkoksykarbonylem, hydroksykarbonylem, arylem, aryloksylem lub rodnikiem o wzorze
    CH.
    N (C)
    177 224 w którym -D-Z- oznacza -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- lub -CH2-CH2-CH2-CH2-; a aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca, hydroksylem lub Ct-4alkoksylem i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna lub izomeryczna postać stereochemiczna, znamienny tym, że
    a) związek pośredni o wzorze (II), w którym -A-B ma wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji w obecności kwasu z wytworzeniem związku o wzorze (I-a);
    b) związek o wzorze (I-a) poddaje się ' reakcji w obecności środka redukującego w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, z wytworzeniem związku o wzorze (I-b);
    c) związek o wzorze (I-a) poddaje się reakcji z hydroksyloaminą lub jej solą w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji z wytworzeniem związku o wzorze (I-c);
    d) N-alkiluje się związek o wzorze (I-e) reagentem o wzorze L'-W (III), w którym L1 oznaczaCi_6idkil lub Ci6alkil podstawiony Ci-4aikoksykarbonylem, hydroksykarbonylem, arylem, aryloksylem lub rodnikiem o wzorze (c), a W jest reaktywną grupą odszczepialną, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, z wytworzeniem związku o wzorze (I-d);
    (I-e) (I-d)
    177 224
    e) związek o wzorze (I-e) poddaje się reakcji z alkenem o wzorze (IV) w którym L2 oznacza atom wodoru Ci_4ałkoksykarbonyl, hydroksykarbonyl, aryl, aryloksyl lub rodnik o wzorze (c), w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, z wytworzeniem związku o wzorze (I-d);
    f) hydrolizuje się związek o wzorze (V), z wytworzeniem związku o wzorze (I-e-1);
    g) odbenzylowuje się związek o wzorze (I-f), z wytworzeniem związku o wzorze (I-e);
    i ewentualnie przekształca się związki o wzorze (I) w reakcji przekształcania grup funkcyjnych, a ponadto, ewentualnie przekształca się związki o wzorze (I) w terapeutycznie czynne, nietoksyczne postacie soli addycyjnych przez traktowanie kwasem lub zasadą; lub przeciwnie, przekształca się sól w wolną zasadę lub kwas, traktując odpowiednio zasadą lub kwasem; i/lub sporządza się ich izomeryczne postacie stereochemiczne.
  7. 7. Nowy związek, pochodna imidazoazepiny o wzorze
    C1_4alkil-O-Ć-N .O-C-O-C, .alkil 1-4 (V)
    177 224 w którym A-B- oznacza rodnik o wzorze -X-CH=CH (a-1); -CH=CH-X (a-2); lub -CH=CHCH=CH- (a-3); jego sól addycyjna lub izomeryczna postać stereochemiczna.
PL94312576A 1993-07-13 1994-07-06 Nowy związek, pochodna imidazoazepiny, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania pochodnej imidazoazepiny PL177224B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93202154 1993-07-13
PCT/EP1994/002287 WO1995002600A1 (en) 1993-07-13 1994-07-06 Antiallergic imidazoazepines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL312576A1 PL312576A1 (en) 1996-04-29
PL177224B1 true PL177224B1 (pl) 1999-10-29

Family

ID=8213997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94312576A PL177224B1 (pl) 1993-07-13 1994-07-06 Nowy związek, pochodna imidazoazepiny, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania pochodnej imidazoazepiny

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5674866A (pl)
EP (1) EP0708776B1 (pl)
JP (1) JP3681388B2 (pl)
KR (1) KR100346802B1 (pl)
CN (1) CN1042228C (pl)
AT (1) ATE198480T1 (pl)
AU (1) AU679102B2 (pl)
DE (1) DE69426528T2 (pl)
DK (1) DK0708776T3 (pl)
ES (1) ES2155092T3 (pl)
FI (1) FI960157A0 (pl)
GR (1) GR3035629T3 (pl)
NO (1) NO312837B1 (pl)
NZ (1) NZ271071A (pl)
PL (1) PL177224B1 (pl)
PT (1) PT708776E (pl)
RU (1) RU2133249C1 (pl)
WO (1) WO1995002600A1 (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW382017B (en) 1995-12-27 2000-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives
TW527186B (en) 1996-03-19 2003-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv Fused imidazole derivatives as multidrug resistance modulators
NZ333399A (en) 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
AU2001290743A1 (en) * 2000-09-14 2002-03-26 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Solid salt forms of n-(2-(4-(2-(1-methylethoxy)phenyl)-1-piperazinyl)ethyl)-2-oxo-1-piperidineacetamide
CA2448735C (en) 2001-06-12 2008-10-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted tetracyclic imidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use as a medicine
KR20010100067A (ko) * 2001-08-30 2001-11-14 김권 전분이 결합된 생분해성 수지 조성물
TWI290140B (en) * 2003-08-25 2007-11-21 Schering Corp 2-Substituted benzimidazole derivatives as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for thr treatment of obesity and related disorders
US8604200B2 (en) 2005-03-08 2013-12-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Diaza-spiro-{4,4}-nonane derivatives as neurokinin (NK1) antagonists

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826853A (en) * 1986-10-31 1989-05-02 Schering Corporation 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use
CA1341370C (en) * 1988-04-28 2002-06-18 John J. Powinski Fused polycyclic compounds, methods of manufacture, and their use as paf antagonists, antihistamines and/or antiinflammatory agents
DE69110685T2 (de) * 1990-10-10 1995-11-09 Schering Corp Substituierte imidazobenzazepine und imidazopyridoazepine.
CA2093798C (en) * 1990-10-10 2000-02-01 John J. Piwinski Pyridine and pyridine n-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines or piperazines, and compositions and methods of use thereof
IL101850A (en) * 1991-06-13 1996-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv History 11-) 4-Pipridinyl (-Imidazo] B-1, 2 [] 3 [Benzazepine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
IL101851A (en) * 1991-06-13 1996-05-14 Janssen Pharmaceutica Nv History 01 -) 4 - Pipridinyl - and Pipridinylidene (- Imidazo] A-1,2 [Pirolo, Thiano or Purano (] 3,2 [Azpin, their preparation and pharmaceutical preparations containing them and composition

Also Published As

Publication number Publication date
NO954938D0 (no) 1995-12-06
EP0708776A1 (en) 1996-05-01
DK0708776T3 (da) 2001-05-21
JPH08512328A (ja) 1996-12-24
JP3681388B2 (ja) 2005-08-10
FI960157A (fi) 1996-01-12
NO312837B1 (no) 2002-07-08
US5674866A (en) 1997-10-07
WO1995002600A1 (en) 1995-01-26
AU7458394A (en) 1995-02-13
KR100346802B1 (ko) 2002-11-29
ES2155092T3 (es) 2001-05-01
DE69426528D1 (de) 2001-02-08
NO954938L (no) 1995-12-06
PL312576A1 (en) 1996-04-29
CN1042228C (zh) 1999-02-24
CN1126995A (zh) 1996-07-17
RU2133249C1 (ru) 1999-07-20
GR3035629T3 (en) 2001-06-29
FI960157A0 (fi) 1996-01-12
PT708776E (pt) 2001-06-29
EP0708776B1 (en) 2001-01-03
ATE198480T1 (de) 2001-01-15
AU679102B2 (en) 1997-06-19
NZ271071A (en) 1996-08-27
DE69426528T2 (de) 2001-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2845407B2 (ja) イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン誘導体、組成物及び利用法
AU676701B2 (en) Antiallergic triazolobenzazepine derivatives
JP3182421B2 (ja) イミダゾ［１，２−ａ］（ピロロ、チエノ又はフラノ）［３，２−ｄ］アゼピン誘導体、組成物及び利用法
PL177224B1 (pl) Nowy związek, pochodna imidazoazepiny, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania pochodnej imidazoazepiny
KR100251295B1 (ko) 항앨러지성 이미다조[1,2-a](피롤로, 티에노 또는 푸라노)[2,3-d]아제핀 유도체(Antiallergic imidazo[1,2-a](pyrrolo, thieno or furano)[2,3-d]azepine derivatives)
EP0675889B1 (en) Antiallergic triazolo(pyrrolo, thieno or furano)azepine derivatives
CA2165800C (en) Antiallergic imidazoazepines

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050706