NO312837B1 - Antiallergiske imidazoazepiner - Google Patents

Antiallergiske imidazoazepiner Download PDF

Info

Publication number
NO312837B1
NO312837B1 NO19954938A NO954938A NO312837B1 NO 312837 B1 NO312837 B1 NO 312837B1 NO 19954938 A NO19954938 A NO 19954938A NO 954938 A NO954938 A NO 954938A NO 312837 B1 NO312837 B1 NO 312837B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
methyl
acid
compounds
Prior art date
Application number
NO19954938A
Other languages
English (en)
Other versions
NO954938D0 (no
NO954938L (no
Inventor
Frans Eduard Janssens
Joseph Elisabeth Leenaerts
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO954938D0 publication Critical patent/NO954938D0/no
Publication of NO954938L publication Critical patent/NO954938L/no
Publication of NO312837B1 publication Critical patent/NO312837B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye imidazoazepiner som angitt i krav 1, farmasøytiske sammensetninger inneholdende disse og deres fremstilling som angitt i henholdsvis krav 5 og 6. Videre vedrører oppfinnelsen fremstilling av de nye imidazoazepiner som angitt i krav 8 samt forbindelser som er nyttige ved deres fremstilling som angitt i krav 9 og 10.
WO 92/22 551 og WO 92/22 553 beskriver imidazoazepiner med antiallergisk aktivitet. I EP-0.339.978 er det beskrevet (benzo- eller pyrido)cyklohepta-heterocykliske forbindelser som er nyttige som PAF-antagonister, antihistaminiske forbindelser og/eller anti-inflammatoriske midler. I WO 88/03-138 er det beskrevet benzo [5,6] cykloheptapyridiner som har antiallergisk og antiinflammatorisk aktivitet.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse adskiller seg strukturelt fra de nevnte kjente forbindelser ved det fak-tum at den sentrale 7-leddede ring uten unntagelse inneholder et nitrogenatom av en kondensert imidazolring, og den er substituert med en karbonyl-, hydroksy- eller hydro-ksyiminogruppe. Deres gunstige antiallergiske aktivitet er påvist ved deres mangel på sedaterende egenskaper ved terapeutiske dosenivåer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye imidazoazepiner med formel
de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, hvor
hver av de stiplede linjer uavhengig representerer en
eventuell binding;
-A-B- er et radikal med formel
-X-CH=CH-(a-1);
-CH=CH-X-(a-2); eller
-CH=CH-CH=CH-(a-3) ;
X representerer 0, S eller NR<1>;
R<1> representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl;
Y er et radikal med formel
=0 (b-1);
-0H (b-2); eller
=N-0H (b-3); og
L representerer hydrogen, Ci-4alkoksykarbonyl, Ci-6alkyl eller C^-galkyl monosubstituert med Cx^alkyloksykar-bonyl, aryl, aryloksy eller et radikal med formel
-D-Z- er -S-CH=CH-, og
aryl er fenyl eller fenyl monosubstituert med halogen, hydroksy eller Ci-4alkyloksy.
I de ovenfor anvendte definisjoner betyr halogen fluor, klor, brom og jod; Ci-4alkyl definerer rette eller forgrene-de mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 4 karbonato-mer, som f.eks. metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl og 1,1-dimetyletyl; Ci-6alkyl definerer Ci.4-alkylradikaler som definert ovenfor og de høyere homologer derav med fra 5 til 6 karboatomer, som f.eks. pentyl og heksyl.
Uttrykket farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt som anvendt ovenfor definerer de ikke-toksiske, terapeutisk aktive addisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) kan danne. Forbindelsene med formel (I) som har basiske egenskaper, kan omdannes til de tilsvarende terapeutisk aktive, ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer ved å behand-le den frie baseform med en egnet mengde av en egnet syre ifølge konvensjonelle fremgangsmåter. Eksempler på egnede syrer er uorganiske syrer, f.eks. hydrohalosyre, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre og lignende syrer, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller organiske syrer, som f.eks. eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, 2-hydroksypropansyre, 2-oksopropansyre, etandisyre, propan-disyre, butandisyre, (Z)-2-butendisyre, (E)-2-butendisyre, 2-hydroksybutandi syre, 2,3-dihydroksybutandisyre, 2-hydroksy-1,2,3-propantrikarboksylsyre, metansulfonsyre, etansul-fonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre, cyklo-heksansulfaminsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Forbindelsene med formel (I) som har sure egenskaper, kan omdannes på lignende måte med en egnet base til de tilsvarende terapeutisk aktive, ikke-toksiske baseaddisjonssaltformer. Eksempler på slike baseaddisjonssaltformer er natrium-, kalium-, og kalsiumsalt-ene, og også saltene med farmasøytisk akseptable aminer, såsom ammonium, akylaminer, benzatin, N-metyl-D-glukamin, hydrabamin, aminosyrer, f.eks. arginin og lysin. Uttrykket farmasøytisk akseptable addisjonssalter omfatter også solvatene som forbindelsen med formel (I) kan danne, f.eks. hydratene, alkoholatene og lignende.
Uttrykket stereokjemisk isomere former anvendt ovenfor definerer de mulige forskjellige isomerer samt konformasjo-nelle former som forbindelsene med formel (I) kan inneha. Hvis intet annet er sagt eller indikert, angir den kjemiske betegnelse for forbindelsene blandingen av alle mulige stereokjemisk og konformasjonelt isomere former, idet nevnte blandinger inneholder alle diasteromerer, enantiomerer og/eller konformasjoner av basismolekylstrukturen. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I), både i ren form eller i blanding med hverandre, er ment å være innbefattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Noen forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fore-komme i forskjellige tautomere former, og alle slike tautomere former er ment å være innbefattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Interessante forbindelser er forbindelsene med formel (I) som har formelen
Ytterligere interessante forbindelser er forbindelsene med formel (I) hvor ... ■.Y er et radikal med formel =0 (b-1) .
En annen gruppe interessante forbindelser er forbindelsene med formel (I) hvor 7TTTY er et radikal med formel -0H (b-2) .
Videre er en annen gruppe interessante forbindelser forbindelsene med formel (I) hvor ...:Y er et radikal med formelen =N-0H (b-3).
Foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) som har formel
Mer foretrukne forbindelser er de forbindelser hvor -A-B-er et radikal med formel -CH=CH-X- (a-2).
Ytterligere foretrukne forbindelser er de mer foretrukne forbindelser hvor X er Ci-4alkylamino.
Enda mer foretrukne forbindelser er de forbindelser hvor L er Ci-6alkyl.
Den mest foretrukne forbindelse er
7,10-dihydro-7-metyl-10- (l-metyl-4-piperidinyliden) imidazo-[1,2-a]pyrrolo [3,2-s]-azepin-6(5H)-on, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav.
Forbindelsene med formel (I) , hvor .. Y er et radikal med formel =0 (b-1), og hvor forbindelsene representert ved formel (I-a), kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (II) i nærvær av en syre, f.eks. trifluor-metansulfonsyre, og lignende.
Forbindelsene med formel (I) hvor ...tY er et radikal med formel -OH (b-2) og hvor forbindelsene er representert ved formelen (I-b), kan fremstilles ved å omsette forbindelsene med formel (I-a) i nærvær av et reduksjonsmiddel, f.eks. natriumborhydrid, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. metanol og lignende.
Forbindelsene med formel (I) , hvor ...Y er et radikal med formel =N-OH (b-3) og hvor forbindelsene er representert ved formel (I-c), kan fremstilles ved å omsette forbindelsene med formel (I-a) med hydroksylamin eller et salt, f.eks. hydrokloridsaltet derav, i et reaksjonsinert løs-ningsmiddel, f.eks. pyridin og lignende.
Forbindelsene med formel (I) hvor L er C!-6alkyl eller C!.6-alkyl monosubstituert med Ci-4alkyloksykarbonyl, aryl, aryloksy eller et radikal med formel (c), og hvor forbidelsene er representert med formel (I-d) og L med L<1>, kan fremstilles ved å N-alkylere en forbindelse med formel (I) hvor L er hydrogen, og hvor forbindelsene er representert med formel (I-a), med et reagens med formel L<x->W (III).
I formel (III) og i det følgende representerer W en egnet avgående gruppe, såsom halogen, f.eks. klor, brom og lignende; eller en sulfonyloksygruppe, såsom f.eks. metansul-fonyloksy, 4-metylbenzensulfonyloksy og lignende. Nevnte N-alkylasjonsreaksjon kan med fordel utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel, såsom et aromatisk hydrokarbon, en alkohol, et keton, en eter, et dipolart aprotisk løsnings-middel, et halogenert hydrokarbon eller en blanding av slike løsningsmidler. Tilsetningen av en egnet base, såsom et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat, hydrogenkarbo-nat, alkoksyd, hydrid, amid, hydroksyd eller oksyd, eller en organisk base, såsom et amin, kan anvendes for å plukke opp syren som frigjøres under reaksjonsforløpet. I noen tilfeller er det velegnet å tilsette et jodidsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid. Noe forhøyede temperaturer og omrøring kan påskynde reaksjonshastigheten. Alternativt kan nevnte N-alkylering utføres ved å anvende fagmessig kjente betingelser for katalytiske fase- overføringsreak-sjoner.
Forbindelsene med formel (I-d) kan videre fremstilles ved addisjonsreaksjonen av en forbindelse med formel (I-e) til et egnet alken med formel (IV) , hvor L<2> er hydrogen, Cx-4-alkyloksykarbonyl, aryl, aryloksy eller et radikal med formel (c), i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. metanol, og lignende.Forbindelsene med formel (I-e) kan fremstilles ved debenz-ylering av en forbindelse med formel
ifølge kjente fremgangsmåter, f.eks. katalytisk hydro-genering.
Forbindelsene med formel (I-e) hvor ...TY er et radikal med formel =0 (b-1) og hvor forbindelsene er representert med formel (I-1-1), kan fremstilles ved å hydrolysere et mellomprodukt med formel (V) i nærvær av en syre, f.eks. hydrobromsyre, trifluoreddiksyre og lignende. I noen tilfeller kan reaksjonen av et mellomprodukt med formel (V) i nærvær av en syre gi en forbindelse med formel
Forbindelsene med formel (I) kan videre omdannes til hverandre ved å følge kjente omdannelsesprosedyrer for funksjo-nelle grupper. For eksempel kan forbindelsene med formel (I) hvor L er C^-aloksyfenylCi-6alkyl, omdannes til en forbindelse med formel (I) hvor L er hydroksyfenylCi-6alkyl, ved behandling med en syre, som f.eks. hydrobromyre, hydro-jodsyre eller en Lewis-syre, f.eks. bortrifluorid, alumini-umtriklorid og lignende.
Rene stereokjemisk isomere former av fluorbindelsene med formel (I) kan erholdes ved anvendelse av kjente prosedy-rer. Diastereoisomerer kan separeres ved fysikalske meto-der, såsom selektiv krystallisasjon og kromatografiske teknikker, f.eks. motstrømsdistribusjon, væskekromatografi og lignende. Enantiomerer kan separeres fra hverandre ifølge kjente oppløsningsmetoder, f.eks. ved selektiv krystallisasjon av deres diastereomere salter med kirale syrer. Spesielt kan enantiomerene separeres ved kolonnekromatografi under anvendelse av en kiral stasjonær fase, såsom en egnet derivatisert cellulose, eksempelvis tri(di-metylkarbamoyl)cellulose (Chiralcel OD<®>) og lignende kirale stasjonære faser. Rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de egnede utgangsmaterialer, forutsatt at reak-sjonene skjer stereospesifikt.
Mellomproduktene med formel (II) kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (VI) med et reagens med formel (VII) i nærvær av en base, f .eks. natriumhydrid, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, f.eks. N,N-dimetyl-formamid, og lignende.
Mellomproduktene med formel (VI), hvor piperidinet er for-forbundet med den substituerte metylgruppe med en dobbelt-binding, idet mellomproduktet er representert ved formel (VI-a), kan fremstilles ved å dehydrere et mellomprodukt med formel (VIII), f.eks. ved omsetning med en syre, såsom hydrobromsyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre eller et syreanhydrid, f.eks. eddiksyreanhydrid.
Mellomproduktene med formel (VIII) kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (IX) med et reagens med formel (X) i nærvær av butyllitium og en egnet base, f.eks. N-(l-metyletyl)-2-propanamin, i et reaksjonsinert løsnings-middel, f.eks. tetrahydrofuran, ved å følge kjente fremgangsmåter .
Mellomproduktene med formel (VIII) kan også fremstilles vea å omsette et mellomprodukt med formel (XI) med et reagens med formel (XII) i nærvær av butyllitium ifølge kjente fremgangsmåter.
Mellomproduktene med formel (V) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (I-a) , hvor L er d-6alkyl, og hvor forbindelsene er representert ved formel (I-a-2), md et Ci-4-alkylklorformiat i nærvær av en egnet base, f.eks. N,N-dietyl-etanamin, i et reaksjonsintert løsnings-middel, f.eks. metylbenzen og lignende.
Forbindelsene med formel (I) samt mellomproduktene med formel (V), de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav innehar nyttige farmako-logiske egenskaper. Spesielt er de aktive antiallergiske midler, og denne aktivitet kan klart påvises ved testresul-tater erholdt i et antall indikative tester.
Antihistaminisk aktivitet kan påvises i 'Protection of Rats from Compound 48/80-induced Lethality' test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 234, 164-176, 1978; <1>Histamine-induced Lethality in Guinea Pigs' test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 251, 39-51, 1981); og den brede antiallergiske aktivitet kan påvises i 'Passive cutaneous anaphylaxis in Rats' test (Drug Dev. Res., 5, 137-145, 1985) (For noen forbindelser har denne test blitt modifisert ved å erstatte forbindelse 48/80 med Ascaris allergens), og 'Ascaris Allergy in Dogs' test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 251, 39-51, 1981 og Drug Dev. Res., 8, 95-102, 1986).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse utviser en bredspektret antiallergisk profil, hvilket fastslås ved resultatene erholdt i de mange testemetoder nevnt ovenfor.
Videre viser foreliggende forbindelser hemmende aktivitet på migrasjonen av eosinofiler, sistnevnte er pro-inflammatoriske celler i allergiske reaksjoner.
En viktig fordel hos de foreliggende forbindelser er deres mangel på sedaterende egenskaper ved terapeutiske dosenivåer, en problematisk bivirkning forbundet med mange antihistaminiske og antiallergiske forbindelser. De ikkesedate-rende egenskaper hos foreliggende forbindelser kan demon-streres f.eks. ved resultatene erholdt ved å studere søvn-våkenhets-cyklusen hos rotte (Phsychopharmacology, 97, 436-442, (1989)).
Et annet interessant trekk hos de foreliggende forbindelser vedrører deres raske igangsettelse av virkningen og den gunstige varighet av deres virkning. Sistnevnte karakteris-tikk kan gjøre det mulig å administrere forbindelsene én
gang daglig.
I lys av sine antiallergiske egenskaper er forbindelsene med formel (I) og mellomproduktene med formel (V), addi-sj onssaltene og de sterokjemisk isomere former derav meget nyttige ved behandling av et bredt spektrum av allergiske sykdommer, som f.eks. allergisk rhinitt, allergisk konjunk-tivitt, kronisk yrticaria, allergisk astma og lignende.
I lys av sine antiallergiske egenskaper kan foreliggende forbindelser formuleres til forskjellige farmasøytiske former for administrasjonsformål. For å fremstille de antiallergiske sammensetninger ifølge denne oppfinnelse kombineres en effektiv mengde av den spesielle forbindelse, i base- eller syreaddisjonsaltform, som aktiv indgrediens i grundig sammenblanding med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff, hvilket bærerstoff kan ha et stort antall former, avhengig av formen for preparatet som ønskes for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er fortrinnsvis i enhetsdoseform, som med fordel er egnet for administrasjon oralt, rektalt, perkutant eller ved paren-teral injeksjon. For eksempel, ved fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform kan ethvert av de vanlige farmasøytiske medier anvendes, såsom vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende når det gjelder orale flytende prepa-rater, såsom suspensjoner, siruper, eliksirer og oppløsnin-ger; eller faste bærerstoffer, såsom stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, disintegrerende midler og lignende når det gjelder pulvere, piller, kapsler og tabletter, På grunn av sin enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale doserings-formenheter, og i dette tilfelle anvendes naturligvis faste farmasøytiske bærerstoffer. For parenterale sammensetninger vil bærerstoffet normalt omfatte sterilt vann, i det minste til størstedelen, skjønt andre ingredienser, f.eks. for å
øke oppløseligheten, kan være innbefattet. Injiserbare opp-løsninger kan f.eks. fremstilles hvor bærerstoffet omfatter saltvannsoppløsning, glukoseoppløsning eller en blanding av
saltvann og glukoseoppløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, og i dette tilfelle kan det anvendes egnede flytende bærerstoffer, suspensjonsmidler og lignende. I sammensetningene som er egnet for perkutan administrasjon, omfatter bærerstoffet eventuelt et pene-trasjonsforsterkende middel og/eller et egnet fuktemiddel, eventuelt kombinert med egnede additiver av enhver natur i mindre proporsjoner, hvilke additiver ikke medfører signi-fikant skadelig virkning på huden. Nevnte additiver kan underlette adminstrasjonen til huden og/eller de kan være nyttige ved fremstilling av de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, f.eks. som en transdermal kompress, som en "spot-on" eller som en salve. Addisjonssaltene av foreliggende oppfinnelse er, på grunn av sin økte vannoppløselighet i for-hold til den tilsvarende baseform, øyensynlig mer egnet ved fremstillingen av vandige sammensetninger.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovennevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseform for lett administrasjon og enhetlighet i doseringen. Enhetsdose-formen som anvendes i beskrivelsen og kravene, refererer til fysisk adskilte enheter som er egnet som enhetsdoserin-ger, og hver enhet inneholder en forhåndsbestemt mengde av den aktive bestanddel beregnet på å frembringe den ønskede terapeutiske virkning i blanding med det ønskede farmasøy-tiske bærerstoff. Eksempler på slike enhetsdoseformer er tabletter (inklusive tabletter med hakk eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakninger, småkjeks, injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, fylte teskje-er, fylte spiseskjeer og lignende, og oppdelte multipler av disse.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelsene med formel (I), de farmasøytisk akseptable addisjonssaltformer og de stereokjemisk isomere former derav for anvendelse som medisin. Spesielt vedrører oppfinnelsen foreliggende for-bindelsers anvendelse som en medisin for behandling av varmblodige dyr som lider av allergiske sykdommer.
Generelt anses at en effektiv antiallergisk mengde vil være fra ca. 0,001 mg/kg til ca. 2 mg/kg kroppsvekt, og mer foretrukket fra ca. 0,1 mg/kg til ca. 0,5 mg/kg kroppsvekt.
De følgende eksempler er ment å illustrere og ikke begrense omfanget av foreliggende oppfinnelse i alle dens aspekter.
Eksperimentell del
A. Fremstilling av mellomproduktene
Eksempel 1
a) En blanding av magnesiumspon (0,34 mol) og brometan (0,1 g) i tetrahydrofuran (180 ml) ble omrørt under N2. 4-klor-l-metylpiperidin (0,34 mol) ble tilsatt dråpevis, blandingen ble bragt til tilbakeløpstemperaturen, og den ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C. 3-Furankarboksaldehyd (0,26 mol) oppløst i tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis ved en temperatur <2 0°C. Blandingen ble bragt til værelsestemperatur og omrørt ved værelsestemperatur i 1 time. Blandingen ble spaltet med en is/ammoniumklorid-løsning og ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Det organiske skikt ble tørket (magnesiumsulfat), avfiltrert og inndampet. Residuet ble
renset ved kolqnnekromatograf i over kiselgel (elueringsmiddel: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 95/5. De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet, hvilket gav 38,7 g (76%) av produktet. En prøve (1,2 ) ble omdannet til (Z)-2-butendisyresaltet (1:1) i 2-propanon, hvilket gav 1,66 g a-3-furanyl-l-metyl-4-piperidinmetanol (Z)-2-butendioat (1:1), smp. 150,3°C (mellomprod. 1).
b) En blanding av den frie base av mellomprodukt (1)
(0,19 mol) og mangandioksyd (370 g) i triklormetan (1200
ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble avfiltrert, vasket med triklormetan og inn-
dampet. Resi- duet ble renset på et glassfilter over kiselgel (eluent: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 95/5). De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet, hvilket gav 24 g (65%) av produktet. En prøve (1,5 g) ble omdannet til (E)-2-buten-disyresaltet (1:1) i etanol, hvilket gav 1,1 g 3-furanyl)-(l-metyl-4-piperidinyl)metanon (E)-2-butendioat (1:1); smp. 145,9°C (mellomprod. 2).
Eksempel 2
a) En blanding av natriummetylat (1,1 mol) i metanol (700 ml) ble omrørt under N2 ved romtemperatur, l-metyl-2-pyr-rolacetonitril (1,1 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av en 15 min periode. Deretter ble 1-metyl-4-piperidinon (1 mol) tilsatt dråpevis i løpet av 15 min, og blandingen ble bragt til tilbakeløpstemperaturen. Blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer og inndampet. Residuet ble spaltet med isvann og ekstrahert med diklormetan. Det organiske skikt ble tørket (MgS04) , avfiltrert og inndampet, hvilket gav 214 g (100%) av produktet. En prøve (5 g) ble renset på et glassfilter over kiselgel (elueringsmiddel: CH2C12/(CH3OH/NH3) 97/3). De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Residuet ble omdannet til (E)-2-buten-disyresaltet (1:1) i etanol, hvilket gav 4,78 g 1-metyl-a-(l-metyl-4-piperidinyliden)-lH-pyrrol-2-acetonitril-(E)-2-butendiat (1:1); smp. 165,5°C (mellomprod. 3). b) En blanding av den frie base av mellomprodukt (3)
(0,97 mol) i 2-propanol (1200 ml) ble omrørt og oppvarmet
til 4 0°C Natriumborhydrid (1,94 mol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av en 15 min periode, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen. Blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble avkjølt, helt i isvann og ekstrahert med 2,2'-oksybis-propan. Det separerte organiske skikt ble tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket gav 196 g (92%) ubehandlet residuum. En prøve (5g) ble renset over kiselgel på et glassfilter (elueringsmiddel: CH2C12/(CH3OH/-
NH3) Sl/ 2) . De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsnings-midlet ble avdampet. Residuet ble oppløst i etanol og omdannet til (E)-2-butendisyresaltet (1:1). Felningen ble avfiltrert og omkrystallisert fra etanol. Krystallene ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 2,45 g (29,7%) (+)-l-metyl-a- (l-metyl-lH-pyrrol-2-yl)-4-piperidinacetonitril-(E)-2-butendioat (1:1); smp. 149,0°C (mellomprod. 4).
På lignende måte ble det fremstilt: a-(l-metyl-lH-pyrrol-2-yl)-1-(fenylmetyl)-4-piperidinaceto-nitril; smp. 105,5°C (mellomprod. 25).
c) En blanding av natriumhydroksyd (1,6 mol) og benzyl-trietylammoniumklorid (0,04 mol) i dimetylsulfoksyd (340
ml) ble omrørt med en mekanisk rører. Den frie base av mellomprodukt (4) (0,88 mol) oppløst i dimetylsulfoksyd (180 ml) ble tilsatt, og luft ble boblet gjennom i 6 timer (tem-peraturen steg til 55°C) . Blandingen ble helt i vann (2700 ml) og ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Det organiske skikt ble vasket to ganger med vann, tørket (MgS04) , avfiltrert og inndampet. Residuet ble destillert, hvilket gav 83 g (46%) av produktet. En prøve (1 g) ble omdannet til (E)-2-butendisyresaltet (1:1) i etanol, hvilket gav 0,89 g (1-metyl-4-piperidinyl)(l-metyl-lH-pyrrol-2-yl)metanon (E)-2-butendioat (1:1); smp. 186,2°C (mellomprod. 5).
På lignende måte ble det fremstilt: (l-metyl-lH-pyrrol-2-yl)[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]meta-non-(E)-2-butendioat (1:1), smp. 183,0°C (mellomprod. 26).
d) En blanding av den frie base fra mellomprodukt (5)
(0,4 mol) i trifluoreddiksyre (1500 ml) og N,N-dimetylform-amid (0,1 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 5 dager. Blandingen ble delvis inndampet (3/4), helt i isvann/K2C03 og ekstrahert med CH2C12. Det organiske skikt ble tørket (MgS04) , avfiltrert og inndampet. Residuet ble destillert, hvilket gav 46 g (56%) av produktet. En prøve (1,5 g) ble omdannet til (Z)-2-butendisyresaltet (1:1) i 2-
propanon og omkrystallisert fra 1-propanon, hvilket gav 1,52 g (l-metyl-4-piperidinyl) (l-metyl-lH-pyrro-3-yl) meta-non-(Z)-2-butendiat (1:1); smp. 150,9°C (mellomprod. 6).
På lignende måte ble det fremstilt: (l-metyl-lH-3-pyrrolidinyl) [1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-metanon, smp. 145,3°C (mellomprod. 27).
Eksempel 3
En blanding av N- (1-metyletyl) -2-propanamin (0,23 mol) i tetrahydrofuran (600 ml) ble omrørt under N2 og avkjølt til 78°C. En 2,5 M løsning av butyllitium i heksan (0,215 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved -78°C. Blandingen ble bragt til -40°C og omrørt ved denne temperatur i 15 minutter. 1-(di-oksymetyl)imidazol (0,22 mol) oppløst i tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis ved -78°C, og blandingen ble omrørt ved - 78°C i 1 time. Den frie base av mellomprodukt (6) (0,2 mol) oppløst i tetrahydrofuran, ble tilsatt dråpevis ved -78°C, og blandingen ble omrørt ved -78°C i 1 timer. Blandingen ble bragt til værelsestemperatur og omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. Blandingen ble spaltet med vann, og eddiksyre (2 00 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 3 0 min. Blandingen ble gjort alkalisk med K2C03 og inndampet. Residuet ble tatt opp i vann og ekstrahert med diklormetan. Det organiske skikt ble tør-ket (MgS04) , avfiltert og inndampet. Residuet ble krystallisert fra acetonitril, hvilket gav 46 g (84%) (+)-a-(1H-imidazol-2-yl)-1-metyl-a-(l-metyl-lH-pyrrol-3-yl)-4-piperi-dinmetanol; smp. 171,4°C (mellomprod. 7).
På lignende måte ble det fremstilt: (+) -a-3 - f uranyl-a- 1H- imidazol-2 -yl-1 -metyl -4 -piperidin-metanol; smp. 189,7°C (mellomprod. 8),
( + ) -a-lH-imidazol-2-yl-l-metyl-a-3-tienyl-4-piperidinmeta-nol; smp. 173,4°C (mellomprod. 9),
(+)-a-1H-imidazol-2-yl-metyl-a-fenyl-4-piperidinmetanol;
smp. 219,4°C (mellomprod. 10), og
( + )-oc-lH-imidazol-2-yl-a-(l-metyl-lH-pyrrol-3-yl)-1-(fenyl-metyl) -4-piperidinmetanol (mellomprod. 28) .
Eksempel 4
Trifluoreddiksyre (700 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur. Mellomprodukt (7) (0,157 mol) ble tilsatt porsjonsvis, og blandingen ble bragt til tilbakeløpstemperaturen og om-rørt og oppvarmet ved tilbakeløp i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt, delvis inndampet (3/4), helt i is/vann/K2C03 og ekstrahert med diklormetan. Det organiske skikt ble tør-ket (Mg2S04) , filtret og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 95/5). De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Residuet ble krystallisert to ganger fra acetonitril, hvilket gav 23 g (57%) 4-[lH-imidazol-2-ylti-me tyl -lH-pyrrol-3-yl)-metylen]-1-metylpiperidin; smp. 154,8°C (mellomprod. 11).
På lignende måte ble det fremstilt: 4- [3- (furanyl (1H-imidazol-2-yl)metylen] -1-metylpiperidin; smp. 147,2°C (mellomprod. 12), 4-1H-imidazol-2-yl(3-tienyl)metylen]-1-metylpiperidin; smp. 174,8°C (mellomprod. 13), 4-(1H-imidazol-2-ylfenylmetylen)-1-metylpiperidin; smp. 2 03,9°C (mellomprod. 14), og 4 - [1H-imidazol-2-yl(1-metyl-lH-pyrrol-3-yl)metylen]-1-(fenylmetyl)piperidin; smp. 188,2°C (mellomprod. 29).
Eksempel 5
En blanding av natriumhydrid 60% (0,045 mol) i N,N-dimetyl-formamid (300 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur under N2. Mellomprodukt (11) (0,03 mol) oppløst i N,N-dimetyl-formamid ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 time. Metylkloracetat (0,045 mol) oppløst i N,N-dimetylformamid ble tilsatt dråpevis etter avkjøling, og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 3 0 minutter. Blandingen ble helt i en NaHC03-løsning og ekstrahert med diklormetan. Det organiske skikt ble tørket (MgS04) , avfiltrert og inndampet. Residuet ble renset på et glassfilter over kiselgel (elueringsmiddel: CH2C12/ (CH3OH/- NH3) 96/4). De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet, hvilket gav 7,9 g (80%) av produktet. En prøve (1,5 g) ble omdannet til (E)-2-butendionsyresaltet (2:3) i etanol, hvilket gav 1,51 g metyl-2-[ (l-metyl-4-piperidinyliden) fi-me tyl-lH-pyrrol-3-yl) metyl] -1H-imidazol-1-acetat (E)-2-butendioat (2:3); smp. 159,1°C (mellomprod. 15).
På lignende måte ble det fremstilt: metyl-2-[3-furanyl(l-metyl-4-piperidinyliden)metyl]-1H-imidazol-l-acetat (mellomprod. 16) ; metyl-2-[l-metyl-4-piperidinyliden)-3-tienylmetyl]-1H-imidazol-l-acetat (mellomprod. 17) ;
metyl-2-[1-metyl-4-piperidinyliden)-lH-imidazol-l-acetat; smp. 105,7°C (mellomprod. 18); og
metyl-2-[l-metyl-lH-pyrrol-3-yl)[1-(fenylmetyl)-4-piperi-dinyliden]-metyl]-1H-imidazol-1-acetat; (mellomprod. 24).
Eksempel 6
En blanding av forbindelse (1) (0,011 mol) og N,N-dietyl-etanamin (0,033 mol) i metylbenzen (100 ml) ble omrørt og kokt under tilbakeløp. Etylklorformiat (0,055 mol) ble tilsatt dråpevis ved tilbakeløpstemperatur, og blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble avkjølt, helt i vann/K2C03 og separert. Det vandige skikt ble ekstrahert med diklormetan. De sammenslåtte organiske skikt ble tørket (MgS04) , avfiltrert og inndampet. Reaksjonen ble startet igjen med residuet, de samme mengder etylklorformiat, N,N-dietyletanamin og metylbenzen, og den samme fremgangsmåte. Residuet ble renset på et glassfilter over kiselgel (elueringsmiddel: CH2C12/C2H50H 97/3). De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet, hvilket gav 4,5 g (95%) etyl-4-[6-[(etoksykarbonyl)oksy]-1H-iraidazo [1, 2-a] tieno [3, 2-s] -azepin-10-yliden] -1-piperidin-karboksylat (mellomprodukt 19) .
På lignende måte ble det fremstilt: etyl-4 - [6-[(etoksykarbonyl)oksy] -lH-imidazo[1,2-b] [3]-benz-azepin-ll-yliden]-1-piperidinkarboksylat; smp. 149,9°C (mellomprodukt 2 0), og etyl-4- [6- [ (etoksykarbonyl) oksy] -7,10-dihydro-7-metylimid-azo [1,2-a]pyrrolo [3,2-d]-azepin-10-yliden]-1-piperidinkarb-oksylat; smp. 128,9°C (mellomprodukt 23).
Eksempel 7
a) N,N-dimetylformamid (200 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur under nitrogen, og en dispersjon av natriumhydrid 50% i mineralolje (0,113 mol) ble tilsatt porsjonsvis. 2-Fenylmetyl-1H-imidazol (0,075 mol) ble tilsatt porsjonsvis, og blandingen ble omrørt i 1 time ved værelsestemperatur. Etylkloracetat (0,113 mol) oppløst i N,N-dimetylformamid ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 3 0 minutter. Blandingen ble helt i en NaHC03-løsning og ekstrahert med diklormetan. Det organiske skikt ble tørket (MgS04) , avfiltrert og inndampet . Residuet ble renset på et glassfilter over kiselgel (elueringsmiddel: CH2C12/CH30H 95/5). De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet, hvilket gav 16 g (93%) av produktet. En prøve (1 g) ble krystallisert fra 2,2'-oksybis-propan/acetonitril, hvilket gav 0,58 g metyl-2-(fenyl-metyl) -lH-imidazol-l-acetat; smp. 70,8°C (mellomprod.21). En blanding av mellomprodukt (21) (0,17 mol) i trifluorm-etansulfonsyre (25 ml) ble omrørt ved 14 0°C over natten. Blandingen ble avkjølt, helt i en K2C03-oppløsning/i svann og ekstrahert med diklormetan/etanol. Det organiske skikt ble tørket (MgS04) , avfiltrert og inndampet, hvilket gav 1,5 g (45%) av produktet. Denne fraksjon ble omdannet til
(E)-2-butendisyresaltet (2:1) i etanol og omkrystallisert
fra etanol, hvilket gav 1,76 g (4 0,4%) HH-imidazo [2,1-b]benzazepin-6(5H)-on-(E)-2-butendioat (2:1); smp. 166,3°C (mellomprodukt 22).
B. Fremstilling av sluttprodukter
Eksempel 8
a) En blanding av mellomprodukt (17) (0,03 mol) i trifluor-metansulfonsyre (75 ml) ble omrørt ved 105°C i 6 timer.
Blandingen ble avkjølt, helt i en is/K2C03-løsning og ekstrahert med diklormetan. Det organiske skikt ble tørket (MgS04) , avfiltrert og inndampet. Residuet ble renset på et glassfilter (elueringsmiddel: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 95/5). De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Residuet ble innrørt i CH2Cl2/H20/BaC03. Felningen ble avfiltrert, og filtratet ble separert. Det vandige skikt ble ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske skikt ble tørket (MgS04) , avfiltrert og inndampet. Residuet ble krystallisert fra acetonitril, hvilket gav 5,2 g (58%) 10-(1-metyl-4-piperidinyliden)-10H-imidazo[1,2-a]tieno[3 , 2-d]azepin-6(5H-on; smp. 153,3°C (forb. 1).
På lignende måte ble det fremstilt: 11- (l-metyl-4-piperidinyliden)-5H-imidazo[2,1-b] [3]benzaze-pin-6 (11H)-on- (E)-2-butendioat(2:3) ; smp. 208,0°C (forb. 2) ; 7,10-dihydro-7-metyl-10-(l-metyl-4-piperidinyliden)imidazo-[1,2-a]pyrrolo [3,2-d]-azepin-6(5H)-on-(E)-2-butendioat-(2:3); smp. 229,1°C (forb. 3); 10-(l-metyl-4-piperidinyliden)-10H-furo[3,2-d]imidazo[1,2-azepin-6(5H)-on-(Z)-2-butendioat(1:2) (forb. 4); og 7,10-dihydro-7-metyl-10-[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyliden]-imidazo[1,2-a]-pyrrolo[3,2-d] -azepin-6(5H)-on; smp.213,5°C (forb. 22) . b) En blanding av forbindelse (22) (0,037 mol) i metanol (150 ml) ble hydrogenert ved værelsestemperatur (atmosfæ-risk trykk) med palladium på aktivert karbon, palladiuminn-hold 10% (2 g) som katalysator. Etter opptak av H2 (0,7 ekviv.) ble katalysatoren avfiltrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset over kiselgel på et glassfilter (eluent: CH2C12/CH30H/(CH3OH/NH3) 90/5/5, oppgrade-rende til 90/0/10). To fraksjoner ble oppsamlet, og deres løsningsmiddel ble inndampet. Begge fraksjonene ble oppløst i etanol og omdannet til (E)-2-butendisyresaltet (1:1). Felningene ble avfiltert og tørket, hvilket gav 5,3 g (36%) 7,10-dihydro-lO-(4-piperidinyliden)-imidazo[1,2-a]pyrrolo-[3,2-d]azepin-6(5H)-on (E)-2-butendioat(1:1) (forb. 23) og 5,1 g (35%) 7,10-dihydro-lO-(4-piperidinyl)imidazo[1,2-a]pyrrolo[3,2-d]azepin-6(5H)-on (E)-2-butandioat(1:1); smp. 243,5°C (forb. 24) .
Eksempel 9
a) En blanding av mellomprodukt (20) (0,014 mol) i en 48% løsning av hydrobromsyre i vann (80 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble inndampet. Residuet ble oppkokt i etanol, hviket gav 6 g (97%) 11-(4-piperidinyliden)-llH-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-6-(5H)-on-dihydrobromid (forb. 5).
På lignende måte ble det fremstilt: 10-(4-piperidinyliden)-10H-imidazo[1, 2-a]tieno[3,2-d] - azepin-6(5H)-on (E)-2-butendioat (1:1) (forb. 6).
b) En blanding av mellomprodukt (23) (0,02 mol) i trifluoreddiksyre (150 ml) ble omrørt og oppvarmet under
tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble inndampet, residuet ble helt i is/vann/K2C03 og ekstrahert med diklormetan. Det organiske skikt ble tørket (MgS04) , avfiltrert og inndampet . Residuet ble renset på et glassfilter over kiselgel (eluent: CH2C12/C2H50H 96/4) . De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Residuet ble krystallisert fra en blanding av acetonitril og 2,2-oksy-bispropan, hvilket gav 5,3 g (75%) etyl-4-(5,6,7,10-tetrahydro-7-metyl-6-oksoimidazo-
[1,2-a] pyrrolo[3,2-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinkarboksy-lat; smp. 146,6°C (forb. 26).
Eksempel 10
En blanding av 6-(2-kloretyl)-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyri-midin-5-on-monohydroklorid (0,013 mol), den fri base av forbindelse (5) (0,01 mol), natriumkarbonat (0,024 mol) og kaliumjodid (10 mg) i 4-metyl-2-pentanon (200 ml) ble om-rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 36 timer. Blandingen ble avkjølt og inndampet. Residuet ble tatt opp i CH2CI2/H2O og separert. Det vandige skikt ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske skikt ble tørket (MgS04) , avfiltrert og inndampet. Residuet ble renset på et glassfilter over kiselgel (eluent: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 97/3. De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Residuet ble krystallisert fra acetonitril, hvilket gav 2,46 g (52%) 11-[1-[2-(7-metyl-5-okso-lH-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-6-yl)etyl)-4-piper-idinyliden]-5H-imidazo [2 ,1-b] [3]benzazepin-6(5H)-on; smp. 221,6°C (forb. 7) .
På lignende måte ble det fremstilt: 11-[1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl-4-piperidinyliden]-11H-imidazo[2,1-b] [3]-benzazepin-6(5H)-on-(E)-2-butendioat-(1:1)-hemihydrat; smp. 201, 8°C (forb. 8) ;
11-[1-[2-(4-fenoksyfenyl)etyl]-4-piperidinyliden] -11H-imidazo[2,1-b] [3]-benzazepin-6(5H)-on-(E)-2-butendioat-(1:1)-hemihydrat; smp. 157,9°C (forb. 9);
10-[1-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-4-piperidinyliden]-10H-imidazo[1,2-a]tieno-[3,2-d]azepin-6(5H)-on-(E)-2-butendi-oat (1 : 1) -hemihydrat ; smp. 174,9°C (forb. 10); 10-[1-[2-(4-fluorfenoksy)propyl]-4-piperidinyliden]-10H-imidazo[1,2-a] tieno- [3,2-d]azepin-6(5H)-on-(E)-2-buten-dioat (1:1)-hemihydrat; smp. 177,9°C (forb. 11); 10-[1-[2-(7-metyl-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yl)etyl] -4-piperidinyliden]-10H-imidazol[1,2-a]tieno[3,2-d]azepin-6(5H)-on (forb. 12); og
7,10-dihydro-7-metyl-10- [1-[2-(7-metyl-5-okso-5H-tiazol-
[3,2-a]pyrimidin-6-yl)etyl]-4-piperidinyliden] imidazol-[1,2-a]-pyrrolo [3,2-d]azepin-6(5H)-on; smp. 248,2°C (forb. 25) .
Eksempel 11
Metyl-2-propenoat (0,012 mol) ble tilsatt dråpevis under omrøring til en blanding av forbindelse (5) (0,01 mol) i metanol (100 ml) ved værelsestemperatur, og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 6 timer. Blandingen ble inndampet, residuet ble tatt opp i H20/CH2C12 og separert. Det vandige skikt ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske skikt ble tørket (MgS04) , avfiltrert og inndampet . Residuet ble renset på et glassfilter over kiselgel (eluent: CH2C12/CH30H 95/5) . De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Residuet ble omdannet til cykloheksensul-faminsyresaltet (1:2) i 2-propanon, hvilket gav 1,32 g (18%) metyl-4-(5,6-dihydro-6-okso-llHimidazo[2,1-b] [3]benz-azepin-11 -yliden) -1 -piperidin-propanoat-hemihydrat-cyklo-heksylsulfamat (1:2) (forb. 13).
På lignende måte ble det fremstilt: metyl-4(5, 6-dihydro-6-okso-10H-imidazo[1,2-a]tieno [3,2-s]-azepin-10-yliden)-1-piperidinpropanoat; smp. 123,7°C (forb. 14) .
Eksempel 12
En blanding av forbindelse (10) (0,007 mol) i en 48% løs-ning av hydrobromsyre i vann (100 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble inndampet, residuet ble tatt opp i vann, gjort alkalisk med K2C03 og ekstrahert med diklormetan. Det organiske skikt ble tørket, avfiltrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (eluent CH2C12/ (CH3OH/NH3) 95/5). De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Residuet ble omdannet til (E)-2-butendisyresaltet (1:1) i etanol. Felningen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 1,17 g (32%) 10- [1- [2- (4-hydroksyf enyl) etyl] -4-piperidinyliden] -10H-imidazo[1,2-a] -tieno[3,2-d]azepin-6(5H)-on-(E)-2-butendioat (1:1) (forb. 15).
På lignende måte ble det fremstilt:
11- [1- [2- [4-hydroksyf enyl) etyl] -4-piperidinyliden] -11H-imidazo[2,1-b] [3]benzazepin-6(5H)-on (E)-2-butendioat (1:1); smp. 227,9°C (forb. 16).
Eksempel 13
En blanding av forbindelse (1) (0,025 mol) i metanol (100 ml) ble omrørt og avkjølt. Natriumborhydrid (0,05 mol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 15 minutter, og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 time. Blandingen ble inndampet ved en temperatur på <40°C. Residuet ble tatt opp i vann og ekstrahert med diklormetan. Det organiske skikt ble tørket (MgS04) , avfiltrert og inndampet. Residuet ble oppkokt i acetonitril, hvilket gav 7,5 g (100%) av (+)-6,10-dihydro-lO-(l-metyl-4-piperidinyliden)-5H-imidazo[1,2-a]tieno[3,2-d]-azepin-6-ol; smp. 230,3°C (forb. 17).
På lignende måte ble det fremstilt: ( + ) -6,11-dihydro-ll- (l-metyl-4-piperidinyliden) -5h-imidazo-[2 ,1-b] [3] benzazepin-6-ol; smp. 138, 0°C (forb. 18), og (+)-5,6,7,10-tetrahydro-7-metyl-10-(1-metyl-4-piperidinyl-iden) -imidazolo[1,2-a]pyrrolo[3,2-d] azepin-6-ol-etanolat (1:1) -(E)-2-butendioat (1:1); smp. 191,4°C (forb. 19).
Eksempel 14
En blanding av forbindelse (1) (0,01 mol) og hydroksylamin-monoklorid (0,02 mol) i pyridin (20 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble inndampet, residuet ble tatt opp i vann, gjort alkalisk med K2C03 og ekstrahert med diklormetan. Det organiske skikt ble tørket (MgS04) , avfiltrert og inndampet. Residuet ble krystallisert fra acetonitril, hvilket gav 3 g (96%) (E+Z)-10-(l-metyl-4-piperidinyliden)-10H-imidazo[1, 2-a]tieno[3,2-d]-azepin-6(5H)-on-oksim; smp. 187,5°C (forb. 20).
På lignende måte ble det fremstilt: 7,10-dihydro-7-metyl-10-(l-metyl-4-piperidinyliden)imidazo[1,2-a]pyrrolo[3,2-d]azepin-6(5H)-on-oksim; smp. 206,9°C (forb. 21).
C. Sammensetningseksempler
Følgende formuleringer eksemplifiserer typiske farmasøy-tiske sammensetninger i enhetsdoseform som er egnet for systemisk eller topisk administrasjon til varmblodige dyr i henhold til foreliggende oppfinnelse.
"Aktiv ingrediens" (A.I.) som anvendt i disse eksempler, vedrører en forbindelse med formel (I) eller en forbindelse med formel (V), et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons-salt eller en stereokjemisk isomer form derav.
Eksempel 15: Orale dråper
500 g A.I. oppløses i 0,5 1 2-hydroksypropansyre og 1,5 1 polyetylenglykol ved 60-80°C. Etter avkjøling til 30-40°C tilsettes 35 1 polyetylenglykol og blandingen omrøres godt. Deretter tilsettes en løsning av 1750 g natriumsakkarin i 2,5 1 renset vann, og under omrøring tilsettes 2,5 1 kakao-aroma og polyetylenglykol q.s. til et volum på 50 1, hvilket gir en oral dråpeløsning omfattende 10 mg/ml A.I. Den resulterende løsning fylles på egnede beholdere.
Eksempel 16: Orale løsninger
9 g metyl 4-hydroksybenzoat og 1 g propyl-4-hydroksybenzoat oppløses i 4 1 kokende renset vann. I 3 1 av denne løsning oppløses først 10 g 2,3-dihydroksybutandisyre og deretter 20 g A.I. Sistnevnte løsning kombineres med den gjenværende del av førstnevnte løsning, og 12 1 1,2,3-propantriol og 3 1 sorbitol 70% løsning tilsettes til dette. 40 g natriumsakkarin oppløses i 0,5 1 vann, og 2 ml bringebæressens og 2 ml stikkelsbæressens tilsettes. Sistnevnte løsning kombineres med førstnevnte, det tilsettes vann q.s. til et volum på 20 1, hvilket gir en oral løsning omfattende 5 mg A.I. pr. teskje (5 ml). Den resulterende løsning fylles på egnede beholdere.
Eksempel 17: Kapsler
20 g A.I., 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g laktose, 0,8 g kolloidalt silisiumoksyd og 1,2 g magnesium-stearat røres kraftig sammen. Den resulterende blanding fylles deretter på 1000 egnede hårdgelatinkapsler som hver omfatter 20 mg A.I.
Eksempel 18: Filmbelaqte tabletter
Fremstilling av tablettkjernen
En blanding av 100 g A. I., 570 g laktose og 200 g stivelse blandes godt, og deretter gjøres den fuktig med en løsning av 5 g natriumdodecylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K 90<®>) i omtrent 200 ml vann. Den våte pulver-blanding siktes, tørkes og siktes igjen. Deretter tilsettes 100 g mikrokrystallinsk cellulose (Avicel<®>) og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje (Sterotex<®>). Det hele blandes godt og presses til tabletter, hvilket gir 10.000 tabletter som hver inneholder 10 mg av den aktive bestanddel.
Belegg
Til en løsning av 10 g metylcellulose (Methocel 60 HG<®>) i 75 ml denaturert etanol tilsettes en løsning av 5 g etyl-cellulose (Etocel 22 eps<®>) i 150 ml diklormetan. Deretter tilsettes 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol smeltes og oppløses i 75 ml diklormetan. Sistnevnte løsning tilsettes til førstnevnte, og deretter tilsettes 2,5 g magnesiumotadekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert farvesuspensjon (Opaspray K-l-2109<®>) og det hele homogeniseres. Tablettkjernene belegges med den således erholdte blanding i et belegningsapparat.
D. Farmakologisk eksempel
Eksempel 19
ED50-verdien (mg/kg) i testen "Protection of Rats from Compound 48/80 induced Lethality" viste seg å være lik eller under 0,16 for forbindelsene 1, 3, 4, 6, 10, 11, 12, 15, 22, 23, 24, 25 og 26 og for mellomproduktet 23.

Claims (10)

1. Forbindelse med formel et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor hver av de stiplede linjer uavhengig representerer en eventuell binding; -A-B- er et radikal med formel -X-CH=CH- (a-1); -CH=CH-X- (a-2); eller -CH=CH-CH=CH- (a-3); X representerer 0, S eller NR<1>; R<1> representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl; Y er et radikal med formel =0 (b-1); -0H (b-2); eller =N-0H (b-3);og L representerer hydrogen, C^alkoksykarbonyl, Ci_6alkyl eller Ci-6alkyl monosubstituert med Ci-4alkyloksy-karbonyl, aryl, aryloksy eller et radikal med formel -D-Z- er -S-CH=CH-, og aryl er fenyl eller fenyl monosubstituert med halogen, hydroksy eller Ci-4alkyloksy.
2. Forbindelse ifølge krav 1 med formel hvor A, B og L er som definert i krav 1.
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvor -A-B- er et radikal med formel -CH=CH-X- (a-2).
4. Forbindelse ifølge krav 3, hvor nevnte forbindelse er 7,10-dihydro-7-metyl-10-(1-metyl-4-piperidinyliden)imidazo-[l,2-a]pyrrolo[3,2-d]azepin-6 (5H)-on, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.
5. Farmasøytisk sammensetning omfattende som aktiv bestanddel en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som definert i krav 1 og et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff .
6. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som krevet i krav 5, karakterisert ved at en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som krevet i krav 1 blandes grundig med et farmasøytisk bærerstoff.
7. Forbindelse som krevet i krav 1 for anvendelse som medisin.
8. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse som krevet i krav 1, karakterisert veda) å omsette et mellomprodukt med formel (II), hvor L og -A-B- er som definert i krav 1, i nærvær av en syre, og så- ledes få en forbindelse med formel (I-a); b) å omsette en forbindelse med formel (I-a) i nærvær av et reduksjonsmiddel i et reaksjonsinert løsningsmiddel, og således oppnå en forbindelse med formel (I-b); c) å omsette en forbindelse med formel (I-a) med hydroksylamin eller et salt derav i et reaksjonsinert løsnings-middel, og således erholde en forbindelse med formel (I-c); d) å N-alkylere en forbindelse med formel (I-e) med et reagens L<x->W (III) , hvor L<1> er d-6alkyl eller Ci-6alkyl monosubstituert med Ci-4alkoksykarbonyl, aryl, aryloksy eller et radikal med formel (c), og W er en reaktiv avgående gruppe, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, og således erholde en forbindelse med formel (I-d); e) å omsette en forbindelse med formel (I-e) med et alken med formel (IV) , hvor L2 er hydrogen, Cx-4alkyloksykarbonyl, aryl, aryloksy eller et radikal med formel (c), i et reak-sj onsinert løsningsmiddel, og således erholde en forbindelse med formel (I-d); f) å hydrolysere et mellomprodukt med formel (V) og såle- des erholde en forbindelse med formel (I-e-1); g) å debenzylere en forbindelse med formel (I-f) og såle- des erholde en forbindelse med formel (I-e) og, hvis ønsket, å omdanne forbindelsene med formel (I) til hverandre ifølge kjente reaksjoner for overføring av funk-sjonelle grupper, og videre, hvis ønsket, å omdanne forbindelsene med formel (I) til en terapeutisk aktiv, ikke-tok-sisk addisjonssaltform ved behandling med en syre eller en base; eller motsatt, å omdanne saltet til den frie base eller syre med henholdsvis alkali eller syre; og/eller fremstille stereokjemisk isomere former derav.
9. Forbindelse med formel et addisjonssalt eller en sterokjemisk isomer form derav, hvor -A-B- er som definert i krav 1.
10. Forbindelse med formel et addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor -A-B- og L er som definert i krav 1.
NO19954938A 1993-07-13 1995-12-06 Antiallergiske imidazoazepiner NO312837B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93202154 1993-07-13
PCT/EP1994/002287 WO1995002600A1 (en) 1993-07-13 1994-07-06 Antiallergic imidazoazepines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO954938D0 NO954938D0 (no) 1995-12-06
NO954938L NO954938L (no) 1995-12-06
NO312837B1 true NO312837B1 (no) 2002-07-08

Family

ID=8213997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19954938A NO312837B1 (no) 1993-07-13 1995-12-06 Antiallergiske imidazoazepiner

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5674866A (no)
EP (1) EP0708776B1 (no)
JP (1) JP3681388B2 (no)
KR (1) KR100346802B1 (no)
CN (1) CN1042228C (no)
AT (1) ATE198480T1 (no)
AU (1) AU679102B2 (no)
DE (1) DE69426528T2 (no)
DK (1) DK0708776T3 (no)
ES (1) ES2155092T3 (no)
FI (1) FI960157A0 (no)
GR (1) GR3035629T3 (no)
NO (1) NO312837B1 (no)
NZ (1) NZ271071A (no)
PL (1) PL177224B1 (no)
PT (1) PT708776E (no)
RU (1) RU2133249C1 (no)
WO (1) WO1995002600A1 (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW382017B (en) 1995-12-27 2000-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives
TW527186B (en) 1996-03-19 2003-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv Fused imidazole derivatives as multidrug resistance modulators
NZ333399A (en) 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
AU2001290743A1 (en) * 2000-09-14 2002-03-26 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Solid salt forms of n-(2-(4-(2-(1-methylethoxy)phenyl)-1-piperazinyl)ethyl)-2-oxo-1-piperidineacetamide
CA2448735C (en) 2001-06-12 2008-10-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted tetracyclic imidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use as a medicine
KR20010100067A (ko) * 2001-08-30 2001-11-14 김권 전분이 결합된 생분해성 수지 조성물
TWI290140B (en) * 2003-08-25 2007-11-21 Schering Corp 2-Substituted benzimidazole derivatives as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for thr treatment of obesity and related disorders
US8604200B2 (en) 2005-03-08 2013-12-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Diaza-spiro-{4,4}-nonane derivatives as neurokinin (NK1) antagonists

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826853A (en) * 1986-10-31 1989-05-02 Schering Corporation 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use
CA1341370C (en) * 1988-04-28 2002-06-18 John J. Powinski Fused polycyclic compounds, methods of manufacture, and their use as paf antagonists, antihistamines and/or antiinflammatory agents
DE69110685T2 (de) * 1990-10-10 1995-11-09 Schering Corp Substituierte imidazobenzazepine und imidazopyridoazepine.
CA2093798C (en) * 1990-10-10 2000-02-01 John J. Piwinski Pyridine and pyridine n-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines or piperazines, and compositions and methods of use thereof
IL101850A (en) * 1991-06-13 1996-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv History 11-) 4-Pipridinyl (-Imidazo] B-1, 2 [] 3 [Benzazepine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
IL101851A (en) * 1991-06-13 1996-05-14 Janssen Pharmaceutica Nv History 01 -) 4 - Pipridinyl - and Pipridinylidene (- Imidazo] A-1,2 [Pirolo, Thiano or Purano (] 3,2 [Azpin, their preparation and pharmaceutical preparations containing them and composition

Also Published As

Publication number Publication date
NO954938D0 (no) 1995-12-06
EP0708776A1 (en) 1996-05-01
DK0708776T3 (da) 2001-05-21
JPH08512328A (ja) 1996-12-24
JP3681388B2 (ja) 2005-08-10
FI960157A (fi) 1996-01-12
US5674866A (en) 1997-10-07
WO1995002600A1 (en) 1995-01-26
AU7458394A (en) 1995-02-13
KR100346802B1 (ko) 2002-11-29
ES2155092T3 (es) 2001-05-01
DE69426528D1 (de) 2001-02-08
NO954938L (no) 1995-12-06
PL312576A1 (en) 1996-04-29
CN1042228C (zh) 1999-02-24
CN1126995A (zh) 1996-07-17
RU2133249C1 (ru) 1999-07-20
PL177224B1 (pl) 1999-10-29
GR3035629T3 (en) 2001-06-29
FI960157A0 (fi) 1996-01-12
PT708776E (pt) 2001-06-29
EP0708776B1 (en) 2001-01-03
ATE198480T1 (de) 2001-01-15
AU679102B2 (en) 1997-06-19
NZ271071A (en) 1996-08-27
DE69426528T2 (de) 2001-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0588858B1 (en) IMIDAZO 2,1-b] 3]BENZAZEPINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND METHOD OF USE
AU676701B2 (en) Antiallergic triazolobenzazepine derivatives
NO310916B1 (no) 1-(1-2-disubstituert piperidinyl)-4-(kondensert imidazol)- piperidinderivater
EP0588859B1 (en) Imidazo[1,2-a](pyrrolo, thieno or furano)[3,2-d]azepine derivatives, compositions and methods of use
NO312837B1 (no) Antiallergiske imidazoazepiner
AU676702B2 (en) Antiallergic imidazo{1,2-a}(pyrrolo, thieno or furano){2,3-d}azepine derivatives
DE69328976T2 (de) Antiallergisch triazolo (pyrrolo, thieno oder furano) azepinderivate
CA2165800C (en) Antiallergic imidazoazepines