KR100346802B1 - 항앨러지성이미다조아제핀 - Google Patents

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에두아르드 얀센스 프란스
엘리자베쓰 리나에르츠 요셉
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I) 의 신규한 이미다조아제핀, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
상기식에서,
각각의 점선은 독립적으로 임의의 결합을 나타내고;
-A-B- 는 일반식
-X-CH=CH- (a-1),
-CH=CH-X- (a-2) 또는
CH=CH-CH=CH- (a-3) 의 래디칼이며;
X 는 O, S 또는 NR1이고;
R1은 수소 또는 C1-6알킬이며;
는 구조식
=O (b-1),
-OH (b-2) 또는
=N-OH (b-3) 의 래디칼이고;
L 은 수소, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 페닐카보닐, C1-6알킬 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 C1-6알킬, 하이드록시카보닐, 아릴, 아릴옥시,
또는 일반식의 래디칼이며;
여기에서,
-D-Z- 는 -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-
또는 -CH2-CH2-CH2-CH2- 이고;
아릴은 페닐, 또는 할로, 하이드록시 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환된 페닐이다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 조성물, 그의 제조방법 및 앨러지성 질환을 치료하기 위한 그들 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

항앨러지성 이미다조아제핀
WO 92/22551 및 WO 92/22553 는 항앨러지 활성을 갖는 이미다조아제핀을 기술하고 있다. 유럽 특허원 제 0,339,978 호에서, PAF 길항제, 항히스타민제 및/또는 소염제로서 유용한 (벤조- 또는 피리도)사이클로헵타 헤테로사이클릭을 기술하고 있다. WO 88/03138 에서 항앨러지 활성 및 소염 활성을 갖는 벤조[5,6] 사이클로헵타피리딘을 기술하고 있다.
본 발명의 화합물은 중심부 7-원 환이 융합된 이미다졸 환의 질소 원자를 항상 함유하고 카보닐, 하이드록실 또는 카복시이미노 그룹에 의해 치환된다는 사실에 의해 당해 기술에 공지된 화합물과 구조적으로 상이하다. 그들의 유용한 항앨러지 활성은 치료 용량 수준에서 진정 성질의 부족으로 인해 입증된다.
본 발명은 하기 일반식 (I) 의 신규한 이미다조아제핀, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
상기 식에서,
각각의 점선은 독립적으로 임의의 결합을 나타내고;
-A-B- 는 일반식
-X-CH=CH- (a-1)
-CH=CH-X- (a-2) 또는
-CH=CH-CH=CH- (a-3) 의 래디칼이며;
X 는 O, S 또는 NR1이고;
R1은 수소 또는 C1-6알킬이며;
는 구조식
=O (b-1),
-OH (b-2) 또는
N-OH (b-3) 의 래디칼이고;
L은 수소, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 페닐카보닐, C1-6알킬 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 C1-6알킬, 하이드록시카보닐, 아릴, 아릴옥시, 또는 일반식의 래디칼이며;
여기에서,
-D-Z- 는 -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2- 이고;
아릴은 페닐, 또는 할로, 하이드록시 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환된 페닐이다.
상기에서 사용된 정의에서 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하고; C1-4알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 및 1,1-디메틸에틸과 같은 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼을 의미하며; C1-6알킬은 상기에서 정의한 C1-4알킬 래디칼, 및 예를 들어 펜틸 및 헥실과 같은 탄소수가 5 또는 6 인 그들의 고급 동족체를 의미한다.
상기에서 사용된 용어 약제학적으로 허용되는 부가염은 일반식 (I) 의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 무독성 부가염 형태를 의미한다. 염기 성질을 갖는 일반식 (I) 의 화합물은 유리염기 형태를 통상적인 방법에 따라 적당량의 적합한 산으로 처리하여 상응하는 치료학적으로 활성인 무독성 산부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 적합한 산의 예로는 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산(예: 염산, 브롬화수소산 등), 황산, 질산, 인산 등; 또는 예를 들어 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로파노산, 2-옥소프로파노산, 에탄디오산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-2-부텐디오산, (E)-2-부텐디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2,3-디하이드록시부탄디오산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-하이드록시벤조산 등과 같은 유기산이 있다.
산 성질을 갖는 일반식 (I) 의 화합물을 유사한 방식에 의해 상응하는 치료학적으로 활성인 무독성 염기 부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 이러한 염기 부가염 형태의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘염, 및 또한 예를 들어 암모니아, 알킬아민, 벤즈아틴,N-메틸-D-글루카민, 하이드라브아민, 아미노산(예: 아르기닌, 라이신)과 같은 약제학적으로 허용되는 아민과의 염이 있다. 용어 약제학적으로 허용되는 부가염은 또한 일반식 (I) 의 화합물이 형성할 수 있는 용매화물, 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등을 포함한다.
상기에서 사용한 용어 입체화학적 이성체는 일반식 (I) 의 화합물이 가질 수 있는 입체 구조 형태 뿐아니라 존재가능한 상이한 이성체를 의미한다. 다른 지시 또는 언급이 없는 한, 화합물의 화학적 표기는 모든 존재가능한 입체화학적 및 입체구조적 이성체의 혼합물을 의미하며, 이들 혼합물은 기본 분자구조의 모든 부분입체이성체, 거울상 이성체 및/또는 형태이성체를 함유한다. 순수 형태 또는 서로 다른 것과의 혼합물 형태인 일반식 (I) 의 화합물의 모든 입체화학적 이성체는 본 발명의 범주내에 포함되게 하고자 한다.
본 발명의 일부 화합물은 상이한 호변이성체로 존재할 수 있으며, 이들 모든 호변이성체는 본 발명의 범주내에 포함되게 한다.
관심있는 화합물은 일반식
을 갖는 일반식 (I) 의 화합물이다.
추가로 관심있는 화합물은가 구조식 =O (b-1) 의 래디칼인 일반식 (I) 의 화합물이다.
또다른 관심있는 화합물 그룹은가 구조식 -OH (b-2) 의 래디칼인 일반식 (I) 의 화합물이다.
추가로 관심있는 다른 화합물 그룹은가 구조식 =N-OH (b-3)의 래디칼인 일반식 (I) 의 화합물이다.
바람직한 화합물은 일반식
을 갖는 일반식 (I) 의 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 -A-B- 가 일반식 -CH=CH-X- (a-2) 의 래디칼인 바람직한 화합물이다.
추가로 바람직한 화합물은 X 가 C1-4알킬아미노인 더욱 바람직한 화합물이다.
훨씬 더 바람직한 화합물은 L 이 C1-6알킬인 추가로 바람직함 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 7,10-디하이드로-7-메틸-10-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-6(5H)-온, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체이다.
산, 즉 트리플루오로메탄설폰산의 존재하에서 하기 일반식 (II) 의 중간체를 반응시켜가 구조식 =O (b-1) 의 래디칼인 일반식 (I) 의 화합물[일반식 (I-a) 로 표시된다] 을 제조할 수 있다.
환원제, 즉 나트륨 보로하이드라이드의 존재하에 반응-불활성 용매, 즉 메탄올 등에서 하기 일반식 (I-a) 의 화합물을 반응시켜가 구조식 -OH (b-2) 의 래디칼인 일반식 (I) 의 화합물[일반식 (I-b)로 표시된다] 을 제조할 수 있다.
일반식 (I-a) 의 화합물을 반응-불활성 용매, 즉 피리딘 등에서 하이드록실아민 또는 그의 염, 즉 그의 하이드로클로라이드 염과 반응시켜가 구조식=N-OH (b-3) 의 래디칼인 일반식 (I) 의 화합물[일반식 (I-c) 로 표시된다]을 제조할 수 있다.
L 이 수소인 일반식 (I) 의 화합물[일반식 (I-e) 로 표시된다] 을 일반식 L1-W (III) 의 시약으로N-알킬화시켜 L 이 C1-6알킬, 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 C1-6알킬, 하이드록시카보닐, 아릴, 아릴옥시 또는 일반식 (c) 의 래디칼인 일반식 (I) 의 화합물[일반식 (I-d) 로 표시되고 L 은 L1으로 표시된다]을 제조할 수 있다.
일반식 (III) 및 이후에서 W 는 예를 들어 할로, 즉 클로로, 브로모 등; 또는 예를 들어 메탄설포닐옥시, 4-메틸벤젠설포닐옥시 등과 같은 설포닐옥시 그룹과 같은 적절한 이탈 그룹을 나타낸다. 상기N-알킬화 반응은 예를 들어 방향족 탄화수소, 알칸올, 케톤, 에테르, 이극성 비양성자성 용매, 할로겐화 탄화수소, 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 반응-불활성 용매 중에서 편리하게 수행할 수 있다. 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 탄산수소염, 알콕사이드, 수소화물, 아미드, 수산화물 또는 산화물, 또는 예를 들어 아민과 같은 유기염기와 같은 적절한 염기를 첨가하여 반응 과정 동안에 유리되는 산을 포획하는데 사용할 수 있다. 몇몇 경우에는, 요오다이드 염, 바람직하게는 알칼리 금속 요오다이드를 가하는 것이 적합하다. 약간의 상승된 온도 및 교반은 반응속도를 촉진시킬 수 있다. 또한, 상기N-알킬화는 당해 기술에 공지된 상 전이 촉매반응의 조건을 적용하여 수행할 수 있다.
추가로 일반식 (I-e) 의 화합물을 L2가 수소, C1-4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, 아릴, 아릴옥시 또는 일반식 (c) 의 래디칼인 일반식 (IV) 의 적절한 알켄에 반응-불활성 용매, 즉 메탄올 등에서 부가 반응시켜 일반식 (I-d) 의 화합물을 제조할 수 있다.
당해 기술에 공지된 방법, 즉 촉매적 수소화에 따라 하기 일반식 (I-f) 의화합물을 탈벤질화시켜 일반식 (I-e) 의 화합물을 제조할 수 있다.
산, 즉 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산 등의 존재하에서 하기 일반식 (V) 의 중간체를 가수분해시켜가 구조식 =O (b-1) 의 래디칼인 일반식 (I-e) 의 화합물[일반식 (I-e-1) 로 표시된다] 을 제조할 수 있다.
몇몇 경우에, 산의 존재하에서의 일반식 (V) 의 중간체의 반응은 하기 일반식 (I-a-1) 의 화합물을 수득할 수 있다.
일반식 (I) 의 화합물을 추가로 당해 기술에 공지된 작용 그룹 변환 방법에따라 일반식 (I) 의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, L 이 C1-4알킬옥시페닐C1-6알킬인 일반식 (I) 의 화합물을 산, 예를 들어 브롬화수소산, 요오드화수소산, 또는 루이스산, 즉 삼불화붕소, 삼염화알루미늄 등으로 처리하여 L 이 하이드록시페닐C1-6알킬인 일반식 (I) 의 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식 (I) 의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체는 당해 기술에 공지된 방법을 적용하여 수득할 수 있다. 부분입체이성체를 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 즉 역류분배, 액체 크로마토그래피 등과 같은 물리적 방법에 의해 분리할 수 있다. 거울상이성체를 당해 기술에 공지된 분할 기술 방법, 예를 들어 그들의 부분입체이성체 염을 키랄산을 사용하여 선택적으로 결정화시켜 서로 다른 거울상이성체로부터 분리할 수 있다. 특히, 거울상이성체를 적당하게 유도화된 셀룰로오즈, 예를 들어 트리(디메틸카바모일)셀룰로오즈(Chiralcel OD?) 와 같은 키랄 정지상, 및 유사한 키랄 정지상을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다. 순수한 입체화학적 이성체는 또한 적합한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 유도할 수 있고, 단 반응은 입체특이적으로 발생한다.
하기 일반식 (VI) 의 중간체를 염기, 즉 수소화나트륨의 존재하에 반응-불활성 용매 중에서, 즉N,N-디메틸포름아미드 등에서 하기 일반식 (VII) 의 시약과 반응시켜 일반식 (II) 의 중간체를 제조할 수 있다.
하기 일반식 (VIII) 의 중간체를 탈수시켜, 즉 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산과 같은 산, 또는 산 무수물, 즉 아세트산 무수물과 반응시켜 피페리딘이 이중결합에 의해 치환된 메틸 그룹과 결합된 일반식 (VI) 의 중간체 [일반식 (VI-a) 로 표시된다] 를 제조할 수 있다.
하기 일반식 (IX) 의 중간체를 부틸 리튬 및 적합한 염기, 즉N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민의 존재하에 반응-불활성 용매, 즉 테트라하이드로푸란 중에서 당해 기술에 공지된 방법에 따라 하기 일반식 (X) 의 시약과 반응시켜 일반식 (VIII)의 중간체를 제조할 수 있다.
또한, 하기 일반식 (XI) 의 중간체를 부틸 리튬의 존재하에서 당해 기술에 공지된 방법에 따라 하기 일반식 (XII) 의 시약과 반응시켜 일반식 (VIII) 의 중간체를 제조할 수 있다.
L 이 C1-6알킬인 하기 일반식 (I-a) 의 중간체[일반식 (I-a-2) 로 표시된다] 을 적합한 염기, 즉N,N-디에틸에탄아민의 존재하에 반응-불활성 용매, 즉 메틸벤젠 등에서 C1-4알킬클로로포르메이트와 반응시켜 일반식 (V) 의 중간체를 제조할 수있다.
일반식 (I) 의 화합물 및 일반식 (V) 의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체는 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 특히, 이들 화합물은 활성 항앨러지제이며, 이들의 활성은 다수의 지침되는 시험으로 수득한 시험결과에 의해 명백히 입증될 수 있다.
항히스타민 활성은 시험[참조:'Protection of Rats from Compound 48/80-induced Lethality' test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.,234, 164-176, 1978) ; 'Histamine-induced Lethality in Guinea Pigs' test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.,251, 39-51, 1981)] 에서 입증될 수 있고, 광범위한 항앨러지 활성은 시험[참조:'Passive cutaneous anaphylaxis in Rats' test (Drug Dev, Res.,5, 137-145, 1985) (이 시험에서 일부 화합물은 치환함으로써 변형되었다(Compound 48/80 by Ascaris allergens); 및 'Ascaris Allergy in Dogs' test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.,251, 39-51, 1981 및 Drug Dev. Res.,8, 95-102, 1986)) 에서 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이전에 인용된 다수의 시험 방법에서 수득된 결과에 의해 입증된 바와 같이 광폭 스펙트럼 항앨러지성 프로파일을 나타낸다.
추가로, 본 발명의 화합물은 호산구의 이동에 대한 억제 활성을 나타내고, 후자는 앨러지성 반응에서 프로-염증성 세포이다.
본 발명의 화합물의 중요한 점은 치료학적 용량 수준에서 그들의 진정 성질의 부족, 많은 항히스타민성 및 항앨러지성 화합물에 연관된 심각한 부작용이다. 본 발명의 화합물의 비진정 성질은 예를 들어 래트의 수면-각성상태 사이클의 연구에서 수득된 결과에 의해 입증될 수 있다 [참조: Psychopharmacology,97, 436-442, (1989)].
본 발명의 화합물의 다른 관심있는 특징은 그의 작용의 신속한 개시 및 그의 탁월한 작용지속에 관한 것이다. 후자 특징은 매일 1 회 본 발명의 화합물을 투여할 수 있게 해준다.
그의 항앨러지 성질을 고려해 볼때, 일반식 (I) 의 화합물 및 일반식 (V)의 중간체, 및 그들의 부가염 및 입체화학적 이성체는 예를 들어 앨러지성 비염, 앨러지성 결막염, 만성 두드러기, 앨러지성 천식 등과 같은 광범위한 앨러지성 질환의 치료에 매우 유용하다.
그의 유용한 항앨러지 성질을 고려하여, 본 발명의 대상 화합물은 투여목적을 위해 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명의 항앨러지성 조성물을 제조하기 위해서는, 활성 성분으로서 염기 또는 산 부가염 형태의 특정 화합물의 유효량을 투여되는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와의 완전한 혼합물로 배합시킨다. 이러한 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구, 직장, 경피 투여 또는 비경구 주사 투여하기에 적합한 일회 용량 형태인 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구 투여형으로 제조하는 경우에, 현탁제, 시럽, 엘릭시르(elixirs) 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알코올 등과 같은 통상적인 약제학적 매질 중의 어느 것이라도 사용할 수 있거나; 분제, 환제, 캅셀제 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 사용될 수 있다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 투여 단위 형태이며, 이 경우에는 고체 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에, 용해를 촉진시키기 위한 다른 성분이 함유될 수 있더라도 담체는 통상 적어도 대부분이 멸균수를 함유한다. 주사용 용액은 예를 들어 생리식염수 용액, 글루코오스 용액 또는 생리식염수와 글루코오스 용액의 혼합물로 구성되는 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 주사용 현탁액은 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용할 수 있는 경우에 제조할 수도 있다. 경피투여에 적합한 조성물의 경우에, 담체는 소수 비율로 특정 성질을 나타낼 수 있는 적합한 첨가제와 임의로 배합된 침투 증진제 및/또는 적합한 습윤제를 함유하는데, 여기에서 첨가제는 피부에 상당히 유해한 효과를 유도해서는 안된다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 촉진시킬 수 있고/있거나, 목적하는 조성물의 제조를 도울 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법, 예를 들어 경피용 패치(patch), 점액제(spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다. 목적 화합물의 부가염은 상응하는 염기 형태보다 물에 대한 용해도가 높기 때문에 명백히 수성 조성물의 제제에 더욱 적합하다.
투여의 용이함과 용량의 균일성을 위하여 상기 언급된 약제학적 조성물은 단위 용량형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 특허청구의 범위에서 사용된 단위 용량형이란 일회 투여에 적합한 물리적으로 분리된 단위체를 의미하며, 여기에서 각 단위체는, 필요한 약제학적 담체와 함께, 목적하는 치료효과를 제공하기 위해 계산되어 미리 결정된 양의 활성성분을 함유한다. 이러한 단위 용량형의 예로는 정제(분할정제 또는 피복정제를 포함), 캅셀제, 환제, 분제 패킷(packet), 웨이퍼(wafer), 주사용 용액 또는 현탁액, 티스푼 단위형, 테이블스푼 단위형 등, 및 그들의 분리되어 있는 복합체(multiple)가 있다.
본 발명은 또한 일반식 (I) 의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 입체화학적 이성체의 항앨러지 유효량을 온혈동물에게 투여하여 앨러지성 질환을 앓고 있는 온혈동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 약제로서 사용하기 위한 일반식 (I) 의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 앨러지성 질환을 앓고 있는 온혈동물을 치료하는 약제로서 사용하기 위한 대상 화합물에 관한 것이다.
일반적으로 항앨러지 유효량은 체중 1 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 2 mg, 더욱 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 0.5 mg 일 것이다.
하기 실시예를 설명하지만, 모든 실시양태에서 본 발명의 범주를 제한하려 하는 것은 아니다.
실험 부분
A. 중간 화합물의 제조
실시예 1
a) 테트라하이드로푸란 (180 ㎖) 중의 마그네슘 조각(0.34 몰) 및 브로모에탄(0.1 g) 의 혼합물을 N2하에서 교반한다. 4-클로로-1-메틸피페리딘 (0.34 몰)을 적가하고, 혼합물이 환류할 때까지 환류시키며, 교반하여 2 시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 0℃까지 냉각시킨다. 테트라하이드로푸란에 용해시킨 3-푸란카복스알데하이드 (0.26몰) 을 <20℃ 에서 적가한다. 혼합물이 실온으로 되게 하여 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음/NH4Cl 용액으로 분해시켜 4-메틸-2-펜타논으로 추출한다. 유기층을 건조(MgSO4) 시키고 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 증발시켜 39.7g(76 %) 의 생성물을 수득한다. 샘플(1.2 g) 을 2-프로파논 중의 (Z)-2-부텐디오산염(1:1)으로 전환시켜, 융점이 150.3℃ 인 α-3-푸라닐-1-메틸-4-피페리딘메탄올 (Z)-2-부텐디오에이트(1:1) (중간체 1) 1.66g 를 수득한다.
b) 트리클로로메탄 (1200 ㎖) 중의 중간체 (1) 의 유리염기(0.19 몰) 및 이산화망간(370g) 의 혼합물을 교반하고 18 시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 여과하고 트리클로로메탄으로 세척하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상의 유리필터 상에서(용출제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5) 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 증발시켜 24 g(65 %) 의 생성물을 수득한다. 샘플(1.5 g) 을 에탄올 중의 (E)-2-부텐디오산 염(1:1) 으로 전환시켜, 융점이 145.9℃ 인 (3-푸라닐)(1-메틸-4-피페리디닐)메타논 (E)-2-부텐디오에이트(1:1) (중간체 2) 1.1 g 를 수득한다.
실시예 2
a) 메탄올 (700 ㎖) 중의 나트륨 메틸레이트(1.1 몰) 의 혼합물을 N2하에 실온에서 교반한다. 1-메틸-3-피롤아세토니트릴(1.1 몰) 을 15 분에 걸쳐서 적가한다. 이어서 1-메틸-4-피페리디논(1 몰)을 15 분에 걸쳐서 적가하고 혼합물을 환류시킨다. 혼합물을 교반하고 3시간 동안 환류시켜 증발시킨다. 잔류물을 빙수로 분해시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조(MgSO4) 시키고 여과하여 증발시킨 후 214 g (100 %) 의 생성물을 수득한다. 샘플(5 g) 을 실리카겔 상의 유리 필터 상에서(용출제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3) 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔류물을 에탄올 중의 (E)-2-부텐디오산 염(1:1) 으로 전환시켜, 융점이 165.5℃ 인 1-메틸-α-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-1H-피롤-2-아세토니트릴 (E)-2-부텐디오에이트(1:1) (중간체 3) 4.78 g 를 수득한다.
b) 2-프로판올 (1200 ㎖) 중의 중간체 (3) 의 유리염기(0.97 몰) 의 혼합물을 교반하고 40℃ 까지 가열한다. 나트륨 보로하이드라이드(1.94 몰) 을 15분에 걸쳐서 분취량으로 적가하고 반응 혼합물을 환류 온도까지 가열한다. 혼합물을 교반하고 18 시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시켜 빙수에 붓고, 2,2'-옥시비스프로판으로 추출한다. 분리된 유기층을 건조(MgSO4) 시키고 여과하여 용매를 증발시킨 후, 196 g(93 %) 의 조 잔류물을 수득한다. 샘플(5 g) 을 실리카겔 상의 유리 필터 상에서(용출제: CH2Cl2(CH3OH/NH3) 97/3) 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시킨다. 잔류물을 에탄올에 용해시켜 (E)-2-부텐디오산 염 (1:1) 으로 전환시킨다. 침전물을 여과하여 에탄올로부터 재결정화시킨다. 결정을 여과하고 건조시켜, 융점이 149.0℃ 인 (±)-1-메틸-α-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-4-피페리딘아세토니트릴 (E)-2-부텐디오에이트(1:1) (중간체 4)2.45 g(29.7 %) 를 수득한다.
유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다:
융점이 105.5℃ 인 α-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘아세토니트릴 (중간체 25).
c) 디메틸설포사이드(340 ㎖) 중의 수산화나트륨(1.6 몰) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(0.04 몰) 의 혼합물을 기계적 교반기로 교반한다. 디메틸설폭사이드(180 ㎖) 에 용해시킨 중간체 (4) 의 유리염기(0.88 몰) 를 가하고 공기를 6 시간 동안(상승된 온도가 55 ℃ 될 때까지) 버블링시킨다. 혼합물을 물(2700 ㎖) 에 붓고 4-메틸-펜타논으로 추출한다. 유기층을 물로 2 회 세척하고 건조(MgSO4) 시켜 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 증류시켜, 83 g(46 %) 의 생성물을 수득한다. 샘플(1 g) 을 에탄올 중의 (E)-2-부텐디오산 염 (1:1) 으로 전환시켜, 융점이 186.2 ℃인 (1-메틸-4-피페리디닐)(1-메틸-1H-피롤-2-일)메타논 (E)-2-부텐디오에이트(1:1) (중간체 5) 0.89 g 를 수득한다.
유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다:
융점이 183.0℃ 인 (1-메틸-1H-피롤-2-일)[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메타논 (E)-2-부텐디오에이트(1:1) (중간체 26).
d) 트리플루오로아세트산(1500 ㎖) 및N,N-디메틸포름아미드(0.1 ㎖) 중의 중간체 (5) 의 유리염기(0.4 몰) 의 혼합물을 교반하고 5 일간 환류시킨다. 혼합물을 부분적으로 증발(3/4)시켜 빙수/K2CO3에 붓고, CH2Cl2로 추출한다. 유기층을 건조(MgSO4) 시키고 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 증류시켜, 46 g(56%) 의 생성물을 수득한다. 샘플(1.5g) 을 2-프로파논 중의 (Z)-2-부텐디오산염(1:1) 으로 전환시키고 2-프로파논으로부터 재결정화시켜, 융점이 150.9℃ 인 (1-메틸-4-피페리디닐)(1-메틸-1H-피롤-3-일)메타논 (Z)-2-부텐디오에이트(1:1) (중간체 6) 1.52 g 를 수득한다.
유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다:
용점이 145.3℃ 인 (1-메틸-1H-3-피롤리디닐)[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메타논 (중간체 27).
실시예 3
테트라하이드로푸란(600 ㎖) 중의N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민(0.23 몰) 의 혼합물을 N2하에서 교반하고 -78℃ 까지 냉각시킨다. 헥산 중의 2.5 M 부틸 리튬 용액(0.213 몰) 을 -78℃ 에서 분취량으로 적가한다. 혼합물을 -40℃ 되게 하고 이 온도에서 15 분간 교반한다. 테트라하이드로푸란에 용해시킨 1-(디에톡시메틸)이미다졸(0.22 몰) 을 -78℃ 에서 적가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. 테트라하이드로푸란에 용해시킨 중간체 (6) 의 유리염기(0.2 몰) 를 -78℃ 에서 적가하고 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온이 되게 하고 2 시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 물로 분해시키고 아세트산(200㎖) 를 가하여 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 혼합물을 K2CO3로 알칼리화시켜 증발시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조(MgSO4)하여 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴부터 결정화시켜, 융점이 171.4 ℃ 인 (±)-α-(1H-이미다졸-2-일)-1-메틸-α-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-피페리딘메탄올 (중간체 7) 46 g(84 %)을 수득한다.
유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다:
융점이 189.7℃ 인 (±)-α-3-푸라닐-α-1H-이미다졸-2-일-1-메틸-4-피페리딘메탄올 (중간체 8);
융점이 173.4℃ 인 (±)-α-1H-이미다졸-2-일-1-메틸-α-3-티에일-4-피페리딘메탄올 (중간체 9);
융점이 219.4 ℃ 인 (±)-α-1H-이미다졸-2-일-1-메틸-α-페닐-4-피페리딘메탄올 (중간체 10); 및
(±)-α-1H-이미다졸-2-일-α-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘메탄올(중간체 28).
실시예 4
트리플루오로아세트산(700 ㎖) 을 실온에서 교반한다. 중간체 (7) (0.157몰) 를 분취량으로 적가하고, 혼합물을 환류될 때까지 환류시킨 후, 혼합물을 교반하여 30 분간 환류시킨다. 혼합물을 냉각하고 부분적으로 증발(3/4) 시켜 얼음/물/K2CO3에 부은 후, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제: CH2Cl2(CH3OH/NH3) 95/5) 에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 2 회 결정화시켜, 융점이 154.8℃인 4-[1H-이미다졸-2-일(1-메틸-1H-피롤-3-일)메틸렌]-1-메틸피페리딘 (중간체 11) 23 g(57 %) 를 수득한다.
유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다.
융점이 147.2℃ 인 4-[3-푸라닐(1H-이미다졸-2-일)메틸렌]-1-메틸피페리딘 (중간체 12);
융점이 174.8℃ 인 4-[1H-이미다졸-2-일(3-티에닐)메틸렌]-1-메틸피페리딘 (중간체 13);
융점이 203.9℃ 인 4-(1H-이미다졸-2-일페닐메틸렌)-1-메틸피페리딘 (중간체 14); 및
융점이 188.2℃ 인 4-[1H-이미다졸-2-일(1-메틸-1H-피롤-3-일)메틸렌]1-(페닐메틸)피페리딘 (중간체 29).
실시예 5
N,N-디메틸포름아미드(300 ㎖) 중의 60 % 수소화나트륨(0.045 몰) 의 혼합물을 실온에서 N2하에 교반한다.N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 중간체 (11) (0.03 몰) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다.N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 메틸 클로로아세레이트(0.045 몰) 을 냉각시키면서 적가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 혼합물을 NaHCO3용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조(MgSO4) 시키고 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상의 유리 필터 상에서(용출제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 96/4) 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 증발시켜, 7.9 g(80 %) 의 생성물을 수득한다. 샘플(1.5 g) 을 에탄올 중의 (E)-2-부텐디오산 염 (2:3) 으로 전환시켜, 융점이 159.1℃ 인 메틸 2-[(1-메틸-4-피페리디닐리덴)(1-메틸-1H-피롤-3-일)메틸]-1H-이미다졸-1-아세데이트 (E)-2-부텐디오에이트 (2:3) (중간체 15) 1.51 g 을 수득한다.
유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다:
메틸 2-[3-푸라닐(1-메틸-4-피페리디닐리덴)메틸]-1H-이미다졸-1-아세테이트 (중간체 16);
메틸 2-[(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-3-티에닐메틸]-1H-이미다졸-1-아세테이트 (중간체 17);
융점이 105.7℃ 인 메틸 2-[(1-메틸-4-피페리디닐리덴)페닐메틸]-1H-이미다졸-1-아세테이트 (중간체 18); 및
메틸 2-[(1-메틸-1H--피롤-3-일)[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐리덴]메틸]-1H-이미다졸-1-아세테이트 (중간체 24).
실시예 6
메틸벤젠 (100 ㎖) 중의 화합물 (1) (0.011 몰) 및N,N-디에틸에탄아민(0.033 몰) 의 혼합물을 교반하고 환류시킨다. 에틸 클로로포르메이트(0.055 몰)을 환류하에 적가하고, 혼합물을 교반하여 1 시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 물/K2CO3에 부어 분리한다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 건조(MgSO4) 시키고 여과하여 증발시킨다. 반응은 잔류물, 동일한 양의 에틸 클로로포르메이트,N,N-디에틸에탄아민 및 메틸벤젠, 및 동일한 방법을 사용하여 다시 개시시킨다. 잔류물을 실리카겔 상의 유리 필터 상에서(용출제: CH2Cl2/C2H5OH 97/3) 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 증발시켜, 에틸 4-[6-[(에톡시카보닐)옥시]-10H-이미다조[1,2-a]티에노[3,2-d]아제핀-10-일리덴]-1-피페리딘카복실레이트 (중간체 19) 4.5 g(95 %) 을 수득한다.
유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다:
융점이 149.9℃ 인 에틸 4-[6-[(에톡시카보닐)옥시]-11H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-11-일리덴]-1-피페리딘카복실레이트 (중간체 20); 및
융점이 128.9℃ 인 에틸 4-[6-[(에톡시카보닐)옥시]-7,10-디하이드로-7-메틸이미다조[1,2-a]피롤로-[3,2-d]아제핀-10-일리덴]-1-피페리딘카복실레이트 (중간체 23).
실시예 7
a)N,N-디메틸포름아미드(200 ㎖) 를 실온에서 질소하에 교반하고, 광유중의 50% 수소화나트륨(0.113 몰) 의 분산액을 분취량으로 적가한다. 2-페닐메틸-1H-이미다졸 (0.075 몰) 을 분취량으로 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다.N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 에틸 클로로아세테이트(0.113몰) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한다. 혼합물을 NaHCO3용액에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조(MgSO4) 시키고 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상의 유리 필터 상에서(용출제: CH2Cl2/CH3OH 95/5) 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 증발시켜, 16 g(93 %) 의 생성물을 수득한다. 샘플(1 g) 을 2,2'-옥시비스프로판/아세토니트릴로부터 결정화시켜, 융점이 70.8℃ 인 메틸 2-(페닐메틸)-1H-이미다졸-1-아세테이트(중간체 21) 0.58 g 을 수득한다. 트리플루오로메탄설폰산(25 ㎖) 중의 중간체 (21) (0.017몰) 의 혼합물을 밤새 140 ℃ 에서 교반한다. 혼합물을 냉각하고, K2CO3용액/빙수에 부어 디클로로메탄/에탄올로 추출한다. 유기층을 건조(MgSO4) 시켜 여과하고, 증발시켜 1.5 g(45 %) 의 생성물을 수득한다. 이 분획을 에탄올 중의 (E)-2-부텐디오산 염(2:1) 으로 전환시키고 에탄올로부터 재결정화시켜, 융점이 166.3℃ 인 11H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-6(5H)-온 (E)-2-부텐디오에이트 (2:1) (중간체 22) 1.76 g (40.4 %)을 수득한다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 8
a) 트리플루오로메탄설폰산 (75 ㎖) 중의 중간체 (17) (0.03 몰) 의 혼합물을 105 ℃ 에서 6 시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각하고, 얼음/K2CO3용액에 부어 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조(MgSO4) 시켜 여과하고, 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상의 유리 필터 상에서(용출제: CH2Cl2/ (CH3OH/NH3) 95/5) 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔류물을 CH2Cl2/H2O/BaCO3에서 교반한다. 침전물을 여과하고 여액을 분리시킨다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 건조(MgSO4) 시켜 여과하고, 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 결정화시켜, 융점이 153.3℃ 인 10-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-10H-이미다조[1,2-a]티에노[3,2-d]아제핀-6(5H)-온 (화합물 1) 5.2 g(58%) 을 수득한다.
유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다:
융점이 208.0℃ 인 11-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-6(11H)-온 (E)-2-부텐디오에이트 (2:3) (화합물 2);
융점이 229.1℃ 인 7,10-디하이드로-7-메틸-10-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-6(5H)-온 (E)-2-부텐디오에이트 (2:3) (화합물 3);
10-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-10H-푸로[3,2-d]이미다조[1,2-a]아제핀-6(5H)-온 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:2) (화합물 4); 및
융점이 213.5℃ 인 7,10-디하이드로-7-메틸-10-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐리덴]이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-6(5H)-온 (화합물 22).
b) 메탄올 (150 ㎖) 중의 화합물 (22) (0.037 몰) 의 혼합물을 실온(대기압)에서 촉매로서 팔라듐 함량이 10% 인 활성탄 상 팔라듐(2 g) 을 사용하여 수소화시킨다. H2(0.7 당량) 를 흡수시킨 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상의 유리 필터 상에서(용출제: CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3) 90/5/5, 90/0/10으로 업그레이드) 정제한다. 두 분획을 수집하고 그들의 용매를 증발시킨다. 두 분획 모두를 에탄올에 용해시키고 (E)-2-부텐디오산 염 (1:1) 으로 전환시킨다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 융점이 243.5℃ 인 7,10-디하이드로-10-(4-피페리디닐리덴)이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-6(5H)-온 (E)-2-부텐디오에이트 (1:1) (화합물 23) 5.3 g(36 %) 및 7,10-디하이드로-10-(4-피페리디닐)이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-6(5H)-온 (E)-2-부텐디오에이트 (1:1) (화합물 24) 5.1 g(35 %) 을 수득한다.
실시예 9
a) 물 중의 48 % 브롬화수소산 용액(80 ㎖) 중의 중간체 (20) (0.014 몰)의 혼합물을 교반하고, 2시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 에탄올에서 비등시켜, 11-(4-피페리디닐리덴)-11H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-6(5H)-온 디하이드로브로마이드 (화합물 5) 6 g(97 %) 을 수득한다.
유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다:
10-(4-피페리디닐리덴)-10H-이미다조[1,2-a]티에노[3,2-d]아제핀-6(5H)-온(E)-2-부텐디오에이트 (1:1) (화합물 6).
b) 트리플루오로아세트산 (150 ㎖) 중의 중간체 (23) 의 혼합물을 교반하고 18 시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 얼음/물/K2CO3에 부은 후, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조(MgSO4) 시키고 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상의 유리 필터 상에서(용출제: CH2Cl2/C2H5OH 96/4)정제한다. 순수한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴 및 2,2'_옥시비스프로판의 혼합물로부터 결정화시켜, 융점이 146.6℃ 인 에틸 4-(5,6,7,10-테트라하이드로-7-메틸-6-옥소이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-10-일리덴)-1-피페리딘카복실레이트 (화합물 26) 5.3 g(75 %) 를 수득한다.
실시예 10
4-메틸-2-펜타논(200 ㎖) 중의 6-(2-클로로에틸)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 모노하이드로클로라이드(0.013 몰), 화합물 (5) 의 유리염기(0.01 몰), 탄산나트륨(0.024몰) 및 요오드화칼륨(10 mg) 의 혼합물을 교반하고 36시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각하고 증발시킨다. 잔류물을 CH2Cl2/H2O에 용해시키고 분리시킨다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조(MgSO4) 시키고 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상의 유리 필터 상에서(용출제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3) 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 결정화시켜, 융점이 221.6℃ 인 11-[1-[2-(7-메틸-5-옥소-11H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일)에틸]-4-피페리디닐리덴]-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-6(5H)-온 (화합물 7) 2.46 g(52 %) 를 수득한다.
유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다:
융점이 201.8℃ 인 11-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-피페리디닐리덴]-11H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-6(5H)-온 (E)-2-부텐디오에이트 (1:1) 반수화물 (화합물 8);
융점이 157.9 ℃ 인 11-[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐리덴]-11H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-6(5H)-온 (E)-2-부텐디오에이트 (1:1) 반수화물 (화합물 9);
융점이 174.9 ℃ 인 10-[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐리덴]-10H-이미다조[1,2-a]티에노[3,2-d]아제핀-6(5H)-온 (E)-2-부텐디오에이트 (1:1) 반수화물 (화합물 10);
융점이 177.9℃ 인 10-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-피페리디닐리덴]-10H-이미다조[1,2-a]티에노[3,2-d]아제핀-6(5H)-온 (E)-2-부텐디오에이트 (1:1) 반수화물 (화합물 11);
10-[1-[2-(7-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일)에틸]-4-피페리디닐리덴]-10H-이미다조[1,2-a]티에노[3,2-d]아제핀-6(5H)-온 (화합물 12); 및
융점이 248.2℃ 인 7,10-디하이드로-7-메틸-10-[1-[2-(7-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일)에틸]-4-피페리디닐리덴]이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-6(5H)-온 (화합물 25).
실시예 11
메틸 2-프로페노에이트 (0.012 몰) 을 메탄올 (100 ㎖) 중의 화합물 (5) (0.01 몰)의 혼합물에 실온에서 6 시간 동안 교반하면서 적가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반한다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 H2O/CH2Cl2에 용해시키고 분리시킨다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조(MgSO4) 시키고 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상의 유리 필터 상에서(용출제: CH2Cl2/CH3OH 95/5) 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔류물을 2-프로파논 중의 사이클로헥산설팜산 염 (1:2) 으로 전환시켜, 메틸 4-(5,6-디하이드로-6-옥소-11H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-11-일리덴)-1-피페리딘-프로파노에이트 반수화물 사이클로헥실설파메이트 (1:2) (화합물 13) 1.32 g(18 %)을 수득한다.
유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다.
융점이 123.7℃ 인 메틸 4-(5,6-디하이드로-6-옥소-10H-이미다조[1,2-a]티에노[3,2-d]아제핀-10-일리덴)-1-피페리딘프로파노에이트 (화합물 14).
실시예 12
물 중의 48 % 브롬화수소산 용액(100 ㎖) 중의 화합물 (10) (0.007 몰)의 혼합물을 교반하고, 1 시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시켜 K2CO3로 알칼리화시킨 후, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조하여 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제:CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5) 에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔류물을 에탄올 중의 (E)-2-부텐디오산 염 (1:1) 으로 전환시킨다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 10-[1-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-4-피페리디닐리덴]-10H-이미다조[1,2-a]티에노[3,2-d]아제핀-6(5H)-온 (E)-2-부텐디오에이트 (1:1) (화합물 15) 1.17 g(32 %) 을 수득한다.
유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다:
융점이 227.9℃ 인 11-[1-[2-4-하이드록시페닐]에틸]-4-피페리디닐리덴]-11H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-6(5H)-온 (E)-2-부텐디오에이트 (1:1) (화합물 16).
실시예 13
메탄올 (100 ㎖) 중의 화합물 (1) (0.025물) 의 혼합물을 교반하고 냉각시킨다. 나트륨 보로하이드라이드 (0.05몰) 을 15분에 걸쳐서 분취량으로 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 <40℃ 에서 증발시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고 디클로로메틴으로 추출한다. 유기층을 건조(MgSO4) 시키고 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴에서 비등시켜, 융점이 230.3℃ 인 (±)-6,10-디하이드로-10-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-이미다조[1,2-a]티에노[3,2-d]아제핀-6-올 (화합물 17) 7.5 g(100 %) 을 수득한다.
유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다:
융점이 138.0℃ 인 (±)-6,11-디하이드로-11-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-이미다조[2,1-b][3] 벤즈아제핀-6-올(화합물 18); 및
융점이 191.4℃ 인 (±)-5,6,7,10-테트라하이드로-7-메틸-10-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-6-올 에탄올레이트 (1:1) (E)-2-부텐디오에이트 (화합물 19).
실시예 14
피리딘(20 ㎖) 중의 화합물 (1) (0.01 몰) 및 하이드록실아민 모노하이드로클로라이드(0.02 몰) 의 혼합물을 교반하고 1 시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시킨 후 K2CO3으로 알칼리화시켜 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 결정화시켜, 융점이 187.5℃인 (E+Z)-10-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-10H-이미다조[1,2-b]티에노[3,2-d]아제핀-6(5H)-온 옥심 (화합물 20) 3 g (96 %) 을 수득한다.
유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다:
융점이 206.9℃ 인 7,10-디하이드로-7-메틸-10-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-6(5H)-온 옥심 (화합물 21).
C. 조성물 실시예
하기 제제는 온혈 동물에 전신 또는 국소 투여하기에 적합한 단위 용량 형태의 본 발명에 따른 전형적인 약제학적 조성물을 예시한다.
실시예에서 사용된 것으로 "활성성분 (A.I.)" 은 일반식 (I) 의 화합물 또는일반식 (V) 의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
실시예 15 : 경구용 드롭제
A.I. 500 g 을 60 내지 80℃ 에서 2-하이드록시프로파노산 0.5ℓ 및 폴리에틸렌 글리콜 1.5 ℓ 에 용해시킨다. 30 내지 40℃ 로 냉각시킨 후, 여기에 폴리에틸렌 글리콜 35 ℓ 를 가한 후, 혼합물을 완전히 교반한다. 이어서, 여기에 정제수 2.5 ℓ 중의 나트륨 사카린 1750 g 의 용액을 가하고, 교반하면서 여기에 코코아 향료 2.5 ℓ 및 50 ℓ 의 부피가 되도록 적당량의 폴리에틸렌 글리콜을 가하여 A.I. 10mg/㎖ 을 함유하는 경구용 드롭제 용액을 수득한다. 생성된 용액을 적합한 용기에 충전시킨다.
실시예 16 : 경구용 용액
메틸-4-하이드록시벤조에이트 9 g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 1 g 을 비등 정제수 4 ℓ에 용해시킨다. 이 용액 3 ℓ에 우선 2, 3-디하이드록시부탄디오산 10 g 을 용해시킨 후에 이어서 A.I. 20 g 을 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액의 나머지 부분과 합하고, 여기에 1, 2, 3-프로판트리올 12 ℓ 및 70 % 솔비틀 용액 3 ℓ를 가한다. 나트륨 사카린 40 g 을 물 0.5 ℓ에 용해시키고, 라즈베리(raspberry) 2 ㎖ 및 구즈베리(gooseberry) 에센스 2 ㎖ 를 가한다. 후자의 용액을 전자의 용액과 합하고, 용적이 20 ℓ 가 되도록 하는 적당량의 물을 가하여 티스푼양(5 ㎖) 당 A.I. 5 mg 을 함유하는 경구용 용액을 수득한다. 생성된 용액을 적합한 용기에 충전시킨다.
실시예 17 : 캅셀제
A.I. 20 g, 나트륨 라우릴 설페이트 6 g, 전분 56 g, 락토오즈 56 g, 콜로이드성 이산화규소 0.8 g 및 마그네슘 스테아레이트 1.2 g 을 함께 격렬히 교반한다. 계속해서 생성된 혼합물을 각각 A.I. 20 mg 씩을 함유하도록 적합한 경질 젤라틴 캅셀 1000 개에 충전시킨다.
실시예 18 : 필름-피복 정제
정제 핵의 제조
A.I. 100 g, 락토오즈 570 g 및 전분 200 g 의 혼합물을 잘 혼합시킨 후에 물 약 200 ㎖ 중의 나트륨 도데실 설페이트 5 g 및 폴리비닐피롤리돈(Kollidon-K 90?) 10 g 의 용액으로 습윤시킨다. 습윤 분말 혼합물을 체로 치고 건조시킨 후에 다시 체로 친다. 이어서 미세결정성 셀룰로오즈(Avicel?) 100 g 및 수소화 식물유(Sterotex?) 15 g 을 가한다. 전체를 잘 혼합하여 각 정제당 활성성분 10 mg을 함유하도록 정제로 타정하여 10000 개의 정제를 수득한다.
피복
변성 에탄올 75 ㎖ 중의 메틸 셀룰로오즈(Methocel 60 HG?) 10 g 의 용액에 디클로로메탄 150 ㎖ 중의 에틸 셀룰로오즈(Ethocel 22 cps?) 5g 의 용액을 가한다. 이어서 디클로로메탄 75㎖ 및 1,2,3-프로판트리올 2.5 ㎖를 가한다. 폴리에틸렌 글리콜 10 g 을 용융시키고 디클로로메탄 75 ㎖ 에 용해시킨다. 후자의 용액을전자의 용액에 가한 다음에, 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5 g, 폴리비닐피롤리돈 5 g 및 농축 색소 현탁액(Opaspray K-1-2109?) 30㎖를 가하고, 전체를 균질화시킨다. 이렇게 하여 수득된 혼합물로 피복장치내에서 정제 핵을 피복시킨다.
D. 약물학적 실시예
실시예 19
시험[참조: "Protection of Rats from Compound 48/80-induced Lethality"] 에서의 ED50값(mg/kg) 은 화합물 1, 3, 4, 6, 10, 11, 12, 15, 22, 23, 25 및 26, 및 증간체 23 에 대해서 0.16 이하임이 밝혀졌다.

Claims (9)

  1. 일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 입체화학적 이성체;
    상기 식에서,
    각각의는 독립적으로 단일결합 또는 이중결합을 나타내고;
    -A-B-는 일반식
    -X-CH=CH- (a-1),
    -CH-CH-X- (a-2) 또는
    -CH=CH-CH=CH- (a-3)의 래디칼이며,
    X는 O, S 또는 NR1이고;
    R1은 수소 또는 C1-6알킬이며;
    는 구조식
    =O (b-1),
    -OH (b-2) 또는
    =N-OH (b-3)의 래디칼이고;
    L은 수소, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 페닐카보닐, C1-6알킬 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 C1-6알킬, 하이드록시카보닐, 아릴, 아릴옥시,
    또는 일반식의 래디칼이며;
    여기에서,
    -D-Z-는 -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-이고;
    아릴은 페닐, 또는 할로, 하이드록시 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환된 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식
    을 갖는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, -A-B-가 일반식 -CH=CH-X- (a-2)의 래디칼인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 7,10-디하이드로-7-메틸-10-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-6(5H)-온, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체인 화합물.
  5. 활성성분으로서 제1항에 따르는 화합물의 치료학적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 앨러지 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 따르는 화합물의 치료학적 유효량을 약제학적 담체와 완전히 혼합함을 특징으로 하여, 제5항에 따르는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  7. a) 하기 일반식 (II)의 중간체를 산의 존재하에서 반응시켜 일반식 (I -a)의 화합물을 수득하거나;
    b) 하기 일반식 (I-a)의 화합물을 환원제의 존재하에 반응-불활성 용매중에서 반응시켜 일반식 (I-b)의 화합물을 수득하거나;
    c) 하기 일반식 (I-a)의 화합물을 반응-불활성 용매중에서 하이드록실아민 또는 그의 염과 반응시켜 일반식 (I-c)의 화합물을 수득하거나;
    d) 하기 일반식 (I-e)의 화합물을 반응-불활성 용매중에서 일반식 L1-W(III)의 시약으로N-알킬화시켜 일반식 (I-d)의 화합물을 수득하거나;
    e) 하기 일반식 (I-e)의 화합물을 반응-불활성 용매중에서 하기 일반식 (IV)의 알켄과 반응시켜 일반식 (I-d)의 화합물을 수득하거나;
    f) 하기 일반식 (V)의 중간체를 가수분해시켜 일반식 (I-e-1)의 화합물을 수득하거나;
    g) 하기 일반식 (I-f)의 화합물을 탈벤질화시켜 일반식 (1-e)의 화합물을 수득하거나;
    일반식 (I)의 화합물을 공지된 작용 그룹 변환 반응에 따라 서로 전환시키거나;
    추가로 일반식 ( I )의 화합물을 산 또는 염기로 처리하여 치료학적으로 활성인 무독성 부가염으로 전환시키거나;
    반대로, 염을 각각 알칼리 또는 산으로 처리하여 유리염기 또는 유리산으로 전환시키고/시키거나; 그의 입체화학적 이성체를 제조함을 특징으로 하여, 제1항에따르는 화합들을 제조하는 방법.
    상기식에서,
    L 및 -A-B-는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    L1은 C1-6알킬, 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 C1-6알킬, 하이드록시카보닐, 아릴, 아릴옥시 또는 일반식 (c)의 래디칼이며,
    W는 반응성 이탈 그룹이고,
    L2는 수소, C1-4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, 아릴, 아릴옥시 또는 일반식 (c)의 래디칼이다.
  8. 일반식 (V)의 화합물, 그의 부가염 또는 입체화학적 이성체:
    상기식에서,
    -A-B-는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  9. 일반식 (II)의 화합물, 그의 부가염 또는 입체화학적 이성체;
    상기식에서,
    -A-B-및 L은 제1항에서 정의한 바와 같다.
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