KR100247504B1 - 이미다조(2,1-a)(피롤로,티에노또는푸라노)(3,2-d)아제핀유도체,조성물및사용방법 - Google Patents

이미다조(2,1-a)(피롤로,티에노또는푸라노)(3,2-d)아제핀유도체,조성물및사용방법 Download PDF

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디르크 반테
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Abstract

본 발명은 유용한 항앨러지 화합물인 하기 일반식(I)의 신규한 이미다조[1,2-a](피롤로, 티에노 또는 푸라노)[3,2-d]아제핀, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
상기식에서,
각각의 점선은 독립적으로 임의적인 결합을 나타내고:
R1은 수소, Cl-4알킬, 할로, 하이드록시카보닐 또는 Cl-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 에테닐, 하이드록시 Cl-4알킬, 포르밀, 하이드록시카보닐 또는 하이드록시카보닐 Cl-4알킬을 나타내며;
R2는 수소, Cl-4알킬, 하이드록시카보닐 또는 Cl-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 에테닐, 하이드록시카보닐 또는 Cl-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 Cl-4알킬, 하이드록시 Cl-4알킬, 포르밀 또는 하이드록시카보닐을 나타내고;
R3는 수소, Cl-4알킬, 하이드록시 Cl-4알킬, 페닐 또는 할로를 나타내며:
L 은 수소: Cl-6알킬; 하이드록시, 할로, Cl-4알킬옥시, 하이드록시카보닐, Cl-4알킬옥시카보닐, Cl-4알킬옥시카보닐 Cl-4알킬옥시, 하이드록시카보닐 Cl-4알킬옥시, Cl-4알킬옥시카보닐아미노, Cl-4알킬아미노카보닐, Cl-4알킬아미노카보닐아미노, Cl-4알킬아미노티오카보닐아미노, 아릴, 아릴옥시 및 아릴카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체에 의해 치환된 Cl-6알킬: 하이드록시 및 아릴옥시에 의해 치환된 Cl-6알킬;
C3-6알케닐; 또는 아릴에 의해 치환된 C3-6알케닐을 나타내거나;
L 은 또한 일반식
-Alk-Y-Hetl(a-1 ),
-Alk-NH-CO-Het2(a-2) 또는
-Alk-Het3(a-3)
의 래디칼을 나타낸다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 조성물, 그의 사용방법 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
이미다조[1,2-a](피롤로, 티에노 또는 푸라노)[3,2-d]아제핀 유도체, 조성물 및 사용방법
[발명의 배경]
유럽 특허출원 제 0,339,978 호에 PAF 길항제, 항히스타민 및/또는 항염증
제로서 유용한(벤조- 또는 피리도)사이클로헵타 헤테로사이클릭이 기술되어 있다.
문헌[J. Med. Chem.,26 (1983),974-980]에 신경이완특성을 갖는 1-메틸-4-피페리디닐리덴-9-치환된 피롤로[2,1-b][3] 벤즈아제핀 유도체 몇가지가 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 중심부 7-원(membered)환이 융합 이미다졸환의 질소원자를 일정하게 함유하고, 뛰어난 항앨러지 활성을 갖는다는 점에서 상기 당 기술에 공지된 화합물과는 구조적으로 다르다.
[발명의 설명]
본 발명은 하기 일반식(I)의 신규한 이미다조[1,2-a](피롤로, 티에노 또는 푸라노)[3,2-d]아제핀, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 업체화학적 이성체에 관한 것이다.
상기식에서,
각각의 점선은 독림적으로 임의적인 결합을 나타내고 ;
R1은 수소, Cl-4알킬, 할로, 하이드록시카보닐 또는 Cl-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 에테닐, 하이드록시 Cl-4알킬, 포르밀, 하이드록시카보닐 또는 하이드록시카보닐 Cl-4 알킬을 나타내며 ;
R2는 수소. Cl-4알킬, 하이드록시카보닐 또는 Cl-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 에테닐, 하이드록시카보닐 또는 Cl-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 Cl-4알킬, 하이드록시 Cl-4알킬, 포르밀 또는 하이드록시카보닐을 나타내고 ;
R3는 수소, Cl-4알킬, 하이드록시 Cl-4알킬, 페닐 또는 할로를 나타내며 ;
L은 수소, Cl-6알킬: 하이드록시, 할로, Cl-4알킬옥시, 하이드록시카보닐, Cl-4알킬옥시카보닐, Cl-4알킬옥시카보닐 Cl-4알킬옥시, 하이드록시카보닐 Cl-4알킬옥시, Cl-4알킬옥시카보닐아미노, Cl-4알킬아미노카보닐, Cl-4알킬아미노카보닐아미노, Cl-4알킬아미노티오카보닐아미노, 아릴, 아릴옥시 및 아릴카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체에 의해 치환된 Cl-6알킬; 하이드록시 및 아릴옥시에 의해 치환된 Cl-6알킬; C3-6알케닐; 또는 아릴에 의해 치환된 C3-6알케닐을 나타내고;
여기에서,
각 아릴은 페닐 또는 할로, 시아노, 하이드록시, Cl-4알킬, Cl-4알킬옥시, 아미노카보닐 또는 Cl-4알킬옥시카보닐 또는 하이드록시카보닐로 치환튄 페닐에 의해 치환된 페닐이거나: 또는
L 은 일반식
-Alk-Y-Hetl(a-1 ),
-Alk-NH-CO-Het2(a-2) 또는
-Alk-Het3(a-3 )
의 래디칼을 나타내며;
여기에서,
Alk 는 Cl-4알칸디일을 나타내고;
Y 는 O, S 또는 NH 를 나타내며;
Hetl, Het2, Het3각각은 각각 하나 또는 두개의 Cl-4알킬 치환체에 의해 임의로 치환된 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 터아졸릴 또는 이미다졸릴; 포르밀, 하이드록시 Cl-4알킬, 하이드록시카보닐, Cl-4알킬옥시카보닐에 의해 또는 하나 또는 두개의 Cl-4알킬 치환체에 의해 임의로 치환된 피롤릴 또는 피라졸릴; 아미노 또는 Cl-4알킬에 의해 임의로 치환된 티아디아졸릴 또는 옥사디아졸릴; 각각 Cl-4알킬, Cl-4알킬옥시, 아미노, 하이드록시 또는 할로에 의해 임의로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐; 또는 이미다조[4,5-c]피리딘-2-일을 나타내고;
Het3는 또한 Cl-4알킬에 의해 치환된 4,5-디하이드로-5-옥소-1H-테트라졸릴, 2-옥소-3-옥사졸리디닐,2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일 또는 일반식
의 래디칼을 나타낼 수 있으며;
여기에서,
R4는 수소 또는 Cl-4알킬을 나타내고;
A-Z 는 S-CH=CH, S-CH2-CH2, S-CH2-CH2-CH2, CH=CH-CH=CH, CH2-CH2-CH2-CH2,-N(CH3)-C(CH3)=CH- 또는 -CH=C(CH3)-0- 을 나타내며;
X 는 O, S 또는 NR5를 나타내고;
R5는 수소, Cl-6알킬 또는 Cl-4알킬카보닐을 나타낸다.
상기에서 사용된 정의에서 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 이고: Cl-4알킬은 예를들어 메틸, 에틸, 프로필,1-메틸에틸, 부틸,1-메틸프로필, 2-메틸프로필 및 1,1-디메틸에틸과 같은 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼을 의미하며: Cl-6알킬은 상기에서 언급한 Cl-4알킬 래디칼 및 예를들어 펜틸 및 헥실과 같은 5 또는 6 개의 탄소원자를 갖는 그들의 고급 동족체를 의미하고; C3-6알케닐은 예를들어 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3,3-디메틸-2-프로페닐, 헥세닐 등과 같은 3 내지 6 개의 탄소원자를 갖고 하나의 이중결합을 함유하는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 래디칼을 의미하며; Cl-4알칸디일은 예를들어 메틸렌, 1,1-에탄디일, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일등과 같은 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 이가 직쇄 및 측쇄 포화탄화수소 래디칼을 의미한다.
상기에서 언급한 약제학적으로 허용되는 부가염은 일반식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 무독성 부가염 형태를 포함한다. 염기성질을 갖는 일반식(I)의 화합물은 유리염기 형태를 통상적인 방법에 따라 적당량의 적합한 산으로 처리하여 상응하는 치료학적으로 활성인 무독성 산부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 적합한 산의 예로는 무기산, 예를들어 할로겐화수소산(예: 염산, 브롬화수소산 등), 황산, 질산, 인산 등; 또는 예를들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디산, 프로판디산, 부탄디산, (Z)-2-부텐디산, (E)-2-부덴디산, 2-하이드록시부탄디산, 2,3-디하이드록시부탄디산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등과 같은 유기산이 있다.
산 성질을 갖는 일반식(I)의 화합물을 유사한 방식에 의해 상응하는 치료학적으로 활성인 무독성 염기 부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 그와같은 염기 부가염 형태의 예로는 나트륨, 칼륩, 칼슘염, 및 또한 예를들어 암모니아, 알킬아민, 벤즈아틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라브아민, 아미노산(예: 아르기닌, 리신)과 같은 약제학적으로 허용되는 아민과의 염이 있다. 용어 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 또한 일반식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 용매 부가형태, 예를들어 수화물, 알콜레이트 등을 포함한다.
상기에서 사용한 용어 입체화학적 이성체는 일반식(I)의 화합물이 가질 수있는 입체 구조 형태뿐아니라 존재가능한 상이한 이성체를 의미한다. 다른 지시 또는 언급이 없는 한, 화합물의 화학적 표기는 모든 존재가능한 입체화학적 및 입체구조적 이성체의 혼합물을 의미하며, 이들 혼합물은 기본 분자구조의 모든 부분입체이성체, 거울상이성체 및/또는 위치이성체를 함유한다. 순수 형태 또는 서로 다른 것과의 혼합물 형태인 일반식(I) 화합물의 모든 입체화학적 이성체는 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 일부의 화합물은 상이한 호변이성체로 존재할 수 있으며, 이들모든 호변이성체 또한 본 밭명의 범위내에 포함된다.
유용한 일반식(I)의 화합물은
R1이 수소를 나타내며;
R2는 수소, Cl-4알킬, 하이드록시 Cl-4알킬, 포르밀 또는 하이드록시카보닐을나타내고;
R3는 수소, Cl-4알킬, 하이드록시 Cl-4알킬, 페닐 또는 할로를 나타내며;
L 은 수소; Cl-6알킬; 하이드록시, Cl-4-알킬옥시, Cl-4알킬옥시카보닐아미노, Cl-4알킬아미노카보닐, Cl-4알킬아미노카보닐아미노, Cl-4알킬아미노티오카보닐아미노, 아릴 또는 아릴옥시에 의해 치환된 Cl-6알킬; C3-6알케닐; 또는 아릴에 의해 치환된 C3-6알제닐을 나타내고;
여기에서,
각 아릴은 페닐 또는 할로, Cl-4알킬 또는 Cl-4알킬옥시에 의해 치환된 페닐이거나:
또는
L 은 일반식
-Alk-Y-Het1(a-1 ),
-Alk-NH-CO-Het2(a-2) 또는
-Alk-Het3(a-3 )
의 래디칼을 나타내며;
여기에서,
A1k 는 Cl-4알칸디일을 나타내고;
Y 는 0, S 또는 NH를 나타내며:
Hetl, Het2, Het3각각은 각각 하나 또는 두개의 Cl-4알킬 치환체에 의해 임의로 치환된 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 이미다졸릴; 아미노 또는 Cl-4알킬에 의해 임의로 치환된 티아디아졸릴 또는 옥사디아졸릴; 각각 Cl-4알킬, Cl-4알킬옥시, 아미노, 하이드록시 또는 할로에 의해 임의로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐; 또는 이미다조[4,5-c]피리딘-2-일을 나타내고;
Het3는 또한 Cl-4알킬에 의해 치환된 4, 5-디하이드로-5-옥소-1H-테트라졸릴, 2-옥소-3-옥사졸리디닐, 2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일 또는 일반식
의 래디칼을 나타낼 수 있으며;
여기에서,
R4는 수소 또는 Cl-4알킬을 나타내고;
A-Z 는 S-CH=CH, S-CH2-CH2, S-CH2-CH2-CH2, CH=CH-CH=CH 또는 CH2-CH2-CH2-CH2을 나타내며;
X 는 O, S 또는 NR5를 나타내고;
R5는 수소 또는 Cl-6알킬을 나타내는 화합물이다.
또 다른 유용한 일반식(I) 화합물의 그룹은 L 이 Cl-4알킬 또는 하이드록시카보닐 또는 Cl-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 Cl-4알킬인 화합물이다.
추가의 유용한 일반식(I) 화합물의 그룹은 Rl, R2및 R3가 수소를 나타내는 일반식(I)의 화합물이다.
또 다른 유용한 일반식(I) 화합물의 그룹은 X 가 O, S 또는 NCH3를 나타내는 화합물이다.
그밖에 또 다른 유용한 일반식(I) 화합물의 그룹은 하기 일반식의 화합물이다.
상기식에서, R1, R2, R3, X 및 L 은 일반식(I)에서 징의된 바와같다.
바람직한 화합물은
R1이 수소, Cl-4알킬, 포르밀, 하이드록시 Cl-4알킬 또는 하이드록시카보닐이고; R2는 수소 또는 Cl-4알킬이며; R3는 수소 또는 Cl-4알킬이고; L은 수소, Cl-4알킬, 프로페닐, 하이드록시 Cl-4알킬, Cl-4알킬아미노카보닐아미노 Cl-4알킬, 페닐 Cl-4알킬, 시아노페닐 Cl-4알킬, 메톡시페닐 Cl-4알킬, 하이드록시페닐 Cl-4알킬, 아미노카보닐페닐 Cl-4알킬, 하이드록시카보닐 Cl-4알킬 또는 Cl-4알킬옥시카보닐 Cl-4알킬이거나, 또는
L 은 일반식
-A l k -Y-He t1(a -1),
-Alk-NH-CO-Het2(a-2) 또는
-Alk-Het3(a-3)
의 래디칼을 나타내며:
여기에서,
Het1, Het2, Het3각각은 각각 Cl-4알킬에 의해 임의로 치환된 티에닐, 푸라닐,티아졸릴 또는 이미다졸릴; 피리미디닐; 하이드록시피리미디닐 또는 피리디닐을 나타내고; Het3는 또한 2-옥소-3-옥사졸리디닐, Cl-4알킬에 의해 치환된 4,5-디하이드로-5-옥소-1H-테트라졸릴 또는 일반식
의 래디칼을 나타낼 수 있는 일반식(I)의 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은
R1이 수소, 메틸 또는 하이드록시카보닐이고;
R2는 수소이며;
R3는 수소 또는 메틸이고;
L 은 수소, Cl-4알킬, 프로페닐, 하이드록시 Cl-4알킬, 메틸아미노카보닐아미노 Cl-4알킬, 하이드록시카보닐 Cl-4알킬, Cl-4알킬옥시카보닐 Cl-4알킬 또는 시아노페닐 Cl-4알킬이거나, 또는
L 은 일반식
-Alk-Y-Het1(a-1) 또는
-Alk-Het3(a-3 )
의 래디칼을 나타내며;
여기에서,
Y 는 S 또는 NH이고;
Het1은 메틸에 의해 치환된 이미다졸릴이며;
Het3는 2-옥소-3-옥사졸리디닐; 에틸에 의해 치환된 4,5-디하이드로-5-옥소-1H-테트라졸릴; 피리디닐; 티에닐, 푸라닐 또는 일반식
의 래디칼을 나타내고;
A-Z 는 -S-CH=CH-,-S-(CH2)2-,-S-(CH2)3- 또는 -(CH2)4-를 나타내는 바람직한 화합물이다.
더욱더 바람직한 화합물은 L 이 Cl-4알킬, 프로페닐 또는 하이드록시카보닐 또는 Cl-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 Cl-4알킬인 더욱 바람직안 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 6,10-디하이드로-7-메틸-10-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H,7H-이미다조[l,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀, 5,6-디하이드로-10-(I-메틸-4-피페리디닐리덴)-1OH-이미다조[1,2-a]티에노[3,2-d] 아제핀 및 6,10-디하이드로-8-메틸-10-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-푸로[3,2-d] 이미다조-[1,2-a] 아제핀, 그의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 산 부가염이다.
하기에는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 상이한 방법이 기술되어 있다.
일반식(I)의 화합물 및 그의 제조에 개입되는 중간체의 구조를 간략하게 나타내기 위하여, 이미다조[l,2-a]-(피롤로, 티에노 또는 푸라노)[3,2-d]아제핀 부위는 하기 기호 T로 표시한다.
일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(II)의 알콜 또는 하기 일반식(III)의 케톤을 폐환시키켜 제조할 수 있다.
상기 폐환반응은 일반식(II) 또는 (Ⅲ)의 중간체를 적합한 산으로 처리하여 일반식(I)의 화합물로 폐환되는 반응 중간체를 수득함으로써 편리하게 수행한다. 적합한 산은 예를들면 강산, 특히 초강산 시스템, 예를들어 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산/삼불화붕소, 불화수소산/삼불화붕소, 또는 루이스산, 예를들어 염화알루미늄, 트리메틸실릴요오다이드, 포스포릴클로라이드 등이다. 명백하게, L 이 제시된 반응조건하에서 안정한 일반식(I)의 화합물만이 상기 반응방법에 따라 제조될 수 있다. 초강산의 경우에, 반응은 바람직하게는 과량의 상기 언급한 산 중에서 수행하고; 고체 루이스산, 예를들어 염화알루미늄의 경우에 반응은 출발물질 및 시약을 바람직하게는 염화나트륨과 같은 부가염의 존재하에서 용융시켜 수행할 수 있다. 트리메틸실릴 요오다이드에 의한 사이클로탈수 반응은 예를들어 할로겐화 탄화수소(예: 트리클로로메탄)와 같은 반응-불활성용매 중에서 편리하게 수행한다. 특히 후자 반응은 또한 L 이 Cl-4알킬옥시카보닐인 일반식(II) 또는 (III)의 중간체에 대해 수행할 수 있다는 점에서 주목할만 하며; 이 경우에는, 사이클로탈수 이외에도, 또한 카바메이트의 분해가 관찰되며 L 이 수소인 일반식(I)의 화합물이 수득된다.
상기 및 이후 제조에서, 반응 혼합물을 당업계에 공지된 방법에 따라 후처리 하고 반응 생성물을 분리한 후, 필요에 따라 추가로 정제한다.
트리사이클릭 부위의 중심환이 임의의 결합을 함유하지 않는 일반식(I)의 화합물은 또한 하기 일반식(IV)의 중간체를 폐환시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 일반식(IV) 및 이후에 W 는 예를들어 할로(예:클로로, 브로모 등);
또는 예를들어 메탄설포닐옥시, 4-메틸벤젠설포닐옥시 등의 설포닐옥시 그룹과 같은 적합한 이탈기를 나타낸다.
여기에서 폐환 반응은 예를들어 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 메틸벤겐, 디메틸벤젠 등); 알칸올(예: 메탄올, 에탄올,1-부탄올 등); 케톤(예: 2-프로파논, 4-메틸-2-펜타논 등); 에테르(예: 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산,1,1'-옥시비스에탄 등); 이극성 비양성자성 용매(예:N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 니트로벤젠, 1-메틸-2-피롤리디논 등); 또는 이들 용매의 혼합물과 같은반응 불활성 용매중에서 편리하게 수행할 수 있다. 예를들어 알카리 금속 또는 알카리 토금속 탄산염, 탄산수소염, 알콕사이드, 하이드라이드, 아미드, 하이드록사이드 또는 옥사이드(예: 탄산나트륩, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 나트륩 메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 삼급 부톡사이드, 수소화나트륨, 나트륨아미드, 수산화나트륨, 탄산칼슘, 수산화칼슘, 산화칼슘 등), 또는 예를들어 아민(예: N,N-디에틸에탄아민, N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민, 4-에틸모르폴린, 피리딘 등)과 같은 유기염기 등의 적합한 염기를 첨가하여 반응 과정 동안에 유리되는 산을 흡수할 수 있다. 몇몇 경우에는, 요오다이드 염, 바람직하게는 알카리 금속 요오다이드를 가하는 것이 적합하다.
약간의 상승된 온도 및 교반은 반응속도를 상승시킬 수 있다.
편법으로, 이중결합이 피페리디닐과 이미다조[1,2-a](피롤로, 티에노 또는 푸라노)[3,2-d]아제핀 부위 사이에 존재하는 일반식(I)의 화합물[일반식(I-a)로 표시된다]은 하기 일반식(V) 또는 (VI)의 알콜을 탈수시켜 제조할 수 있다.
상기 탈수 반응은 당업계에 공지된 방법에 따라 통상적인 탈수제를 사용하여 편리하게 수행할 수 있다. 적합한 탈수제로는 예를들어 산, 예를들어 황산, 인산, 염산, 메 탄설폰산, 카복실산, 예를들어 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 이들의 혼합물; 무수물, 예를들어 아세트산 무수물, 오산화인 등; 그밖의 적합한 시약, 예를들어 염화아연, 티오닐클로라이드, 보론 트리플루오라이드 에테레이트, 포스프릴 클로라이드 피리딘, 이황산칼륨, 수산화칼륨 또는 포스포릴 클로라이드가 있다. 임의로, 탈수 반응은 예를들어 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄)와 같은 반응-불활성 용매중에서 수행한다. 일부의 경우에, 상기 탈수 반응에는 반응 혼합물을, 더욱 특히는 환류 온도이하에서 가열하는 것이 필요할 수 있다. 또한 L 이 제시된 반응조건하에서 안정한 일반식(I-a)의 화합물만이 상기 반응 방법에 따라 제조될 수 있다. 특히 후자 반응은 점선이 임의 결합을 나타내지 않는 중간체(V)에 대해 수행되는 경우, 특정의 경우에 트리사이클릭 부위에 이중결합 및 트리사이클릭 부위와 피페리딘을 연결하는 단일결합을 갖는 화합물이 생성된다는 점에서 주목할 만 하다.
L 이 Cl-6알킬인 일반식(I)의 화합물[일반식(I-b)로 표시된다]은 다수의 방법으로 L 이 수소인 일반식(I)의 화합물[일반식(I-c)로 표시된다]로 전환시킬 수 있다. 제 1 방법은 일반식(I-b)의 화합물을 Cl-4알킬클로로포르메이트로 카보닐화 시키고. 계속해서 수득한 일반식(Vll-a)의 화합물을 가수분해시켜 탈알킬화시키는 것을 포함한다.
Cl-4알킬클로로포르메이트와의 반응은 출발물질(I-b)를 적합한 염기의 존재하에 적합한 용매중에서 Cl-4알킬클로로포르메이트와 교반 및 가열함으로써 편리하게 수행한다. 적합한 용매는 예를들어 방향족 탄화수소, 예를들면 메틸벤젠, 디메틸벤젠, 클로로벤젠; 에테르, 예를들면 1,2-디메톡시에탄 등의 용매이다. 적합한 염기는 예를들어 알카리 금속 또는 알카리 토금속 탄산염, 탄산수소염, 하이드록사이드, 또는 N,N-디에틸에탄아민, N-(1-메틸에틸 )-2-프로판아민과 같은 유기염기 등이다.
일반식(VII-a)의 화합물은 통상적인 방법에 따라 산 또는 염기 매질중에서 가수분해시킨다. 예를들어 브롬화수소산, 염산 또는 황산과 같은 진한산이 사용될수 있거나, 물, 알칸올 또는 물-알칸올의 혼합물중의 알카리 금속 또는 알카리 토금속 하이드록사이드와 같은 염기가 사용될 수 있다. 적합한 알칸올은 메탄올, 에탄올, 2-프로만올 등이다. 반응 속도를 상승시키기 위해서는 반응 혼합물을 특히 환류온도 이하에서 가열하는 것이 유리하다.
일반식(I-b)의 화합물은 또한 이 화합물을, 임의로 예를들어 알카리 금속 또는알카리 토금속 탄산염, 탄산수소염, 하이드록사이드 또는 아민, 예를들면 N,N-디에틸에탄아민, N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 등과 같은 염기의 존재하에, 예를들어 할로겐화 탄화수소, 예를들면 디클로로메탄, 트리클로로메탄; 방향족 탄화수소, 예를들면 메틸벤젠, 디메틸벤젠: 에테르, 예를들면 1,2-디메톡시에탄; 알콜, 예를들면 메탄올, 에탄올, 2-프로판올과 같은 적합한 용매중에서 α-할로 Cl-4알킬 클로로포르메이트와교반 및 가열함으로써 일반식(I-c)의 화합물로 직접 전환시킬 수 있다.
일반식(I-c)의 화합물은 또한 일반식(I-d)의 화합물을 반응-불활성 용매중, 수소 및 적합한 촉매의 존재하에서 촉매적 수소화시켜 탈벤질화시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 반응에 적합한 촉매는 예를들어 목탄상 백금, 목탄상 팔라듐 등이다. 상기 언급한 탈벤질화 반응에 적합한 반응-불활성 용매는 예를들어 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등), 에스테르(예: 에틸 아세테이트 등), 산(예: 아세트산 등)이다.
L 이 수소이외의 것이고, L1으로 표시되는 일반식(I )의 화합물[일반식(I-e)로 표시된다]은 일반식(I-c)의 화합물을 일반식 L1-W(VIII)의 시약으로 N-알킬화시켜 제조할 수 있다.
여기에서 N-알킬화 반응은 예를들어 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등); 알칸올(예: 메탄올, 에탄올,1-부탄올 등); 케톤(예: 2-프로파논,4-메틸-2-펜타논 둥); 에테르(예: 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비스에탄등); 이극성 비양성자성 용매(예: N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 니트로벤젠, 1-메틸-2-피롤리디논 등); 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등); 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 반응- 불활성 용매중에서 편리하게 수행할 수 있다. 예를들어 알카리 금속 또는 알카리 토금속탄산염, 탄산수소염, 알콕사이드, 하이드라이드, 아미드, 하이드록사이드 또는 옥사이드(예: 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륩, 나트륨 메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 삼급 부톡사이드, 수소화나트륨, 나트륨아미드, 수산화나트륩, 탄산칼슘, 수산화칼슘, 산화칼슘 등), 또는 예를들어 아민(예: N,N-디에틸에탄아민, N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민, 4-에틸모르폴린, 피리딘 등)과 같은 유기염기 등의 적합한 염기를 첨가하여 반응 과정 동안에 유리되는 산을 흡수할 수 있다. 몇몇 경우에는, 요오다이드 염, 바람직하게는 알카리 금속 요오다이드를 가하는 것이 적합하다. 약간의 상승된 온도 및 교반은 반응속도를 상승시킬 수 있다. 또한, 상기 N-알킬화는 당업계에 공지된 상전이 촉매반응의 조건을 적용하여 수행할 수 있다.
L 이 Cl-6알킬 또는 치환된 Cl-6알킬이고, 래디칼 L2H-로 표시되는 일반식 (I)의 화합물[일반식(I-f)로 표시된다]은 또한 일반식(I-c)의 화합물을 일반식 L2=0(IX)의 적합한 케톤 또는 알데히드로 환원적 N-알킬화시켜 제조할 수 있다. L2=O 는 일반식 L2Hz (여기에서 두개의 제미날(gemina1) 수소원자는 산소(=0)에 의해 치환되고, L2는 임의로 치환될 수 있는 제미날 이가 Cl-6알킬리덴 래디칼이다)의 중간체를 나타낸다.
여기에서, 환원적 N-알킬화는 반응물의 혼합물을 당업계에 공지된 환원적 N-알킬화 방법에 따라 적합한 반응-불활성 용매중에서 환원시킴으로써 편리하게 수행할 수 있다. 특히, 반응 혼합물을 교반하고/하거나 가열하여 반응 속도를 상승시킬수 있다. 적합한 용매는 예를들어 물: Cl-6 알칸올(예: 메탄올, 에탄올,2-프로판올 등); 에스테르(예: 에틸아세테이트, γ-부티로락톤 등); 에테르(예 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란,1,l' -옥시 비스에탄, 2-메톡시에탄올 등; 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등); 이극성 비양자성 용매(예: N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등); 카복실산(예: 아세트산, 프로판산 등); 또는 이들 용매의 혼합물이다. 용어 "당업계에 공지된 환원적 N-알킬화 방법" 이라 함은 반응을 나트륨시아 노보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 포름산 또는 그의 염, 예를들어 암모늄 포르메이트 등의 환원제를 사용하거나, 변법으로 수소 대기하에, 임의로 승온 및/또는 승압에서, 예를들어 목탄상 팔라듐, 목탄상 백금 등과 같은 적합한 촉매의 존재하에 수행함을 의미한다. 반응 생성물 및 반응물중의 특정 작용그룹이 목적하는 정도 이상으로 더욱 수소화되는 것을 방지하기 위하여 반응 혼합물에 적합한 촉매독, 예를들어 티오펜, 퀴놀린-황 등을 가하는 것이 유리할 수 있다. 일부의 경우에, 반응 혼합물에 예를들어 불화칼륨, 칼륨 아세테이등의 염과 같은 알카리금속염을 가하는 것이 유리할 수 있다.
L 이 래디칼 Het3-C2-4알킬을 나타내는 일반식(I)의 화합물(일반식(I-g)로 표시된다)은 일반식(I-c)의 화합물을 일반식(X)의 적합한 알켄에 가하여 제조할 수 있다.
L 이 2-하이드록시-C2-6알킬 또는 아릴옥시-2-하이드록시-C2-6알킬인 일반식(I)의 화합물(일반식(I-h)로 표시된다)은 일반식(I-c)의 화합물을 R6이 수소, Cl-4알킬 또는 아릴옥시 Cl-4알킬을 나타내는 에폭사이드(XI)와 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물(I-c)와 (X) 또는 (X1)의 각각의 반응은 반응물을 예를들어 케톤(예: 2-프로파논, 4-메틸-2-펜타논); 에테르(예: 테트라하이드로푸란); 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 1-부탄올); 이극성 비양자성 용매(예: N,N-디메틸포름아미드 등)와 같은 반응-불활성 용매중에서 교반하고, 필요에 따라 가열함으로써 수행할 수 있다.
화합물(VlI-b)의 화합물은 당업계에 공지된 탈보호 방법에 따라 L 이 P-NH-C2-4알킬을 나타내는 일반식(I)의 화합물(일반식(I-i)로 표시된다)로 부터 제조할 수있다.
상기식에서, P 는 예를들어 Cl-4알킬옥시카보닐과 같은 보호그룹이다.
일반식(Vll-b)의 화합물은 또한 하기 일반식(VII-c)의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.
여기에서 환원은 출발물질을 적합한 용매, 예를들어 메탄올, 에탄올 등중, 촉매, 예를들어 목탄상 팔라듐, 목탄상 백금, 라니 니켈 등의 존재하에 수소 함유 매질중에서 교반하고, 필요에 따라 가열하거나, 에테르, 예를들어 테트라하이드로푸란중에서 금속수소화물, 예를들어 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시킴으로써 수행할 수 있다.
L 이 일반식 -Alk-Y-Het1의 래디칼인 일반식(I)의 화합물[일반식(I-j)로 표시된다]은 일반식(I-k)의 화합물을 일반식(XII)의 시약으로 알킬화시켜 제조할 수 있다.
변법으로, 일반식(I-j)의 화합물은 또한 일반식(VII-d)의 화합물을 일반식(XIIl)의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다
상기 알킬화 반응은 반응-불활성 용매, 예를들어 메틸벤젠, 디메틸벤젠, 2-프로파논,4-메틸-2-펜타논,1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, N, N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 메탄올, 에탄올,1-부탄올 등 중에서 편리하게 수행할 수 있다. 예를들어, 알카리 금속 또는 알카리 토금속 탄산염 또는 탄산수소염, 수소화나트륨, N,N-디에틸 에탄아민 또는 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민과 같은 적합한 염기를 부가하여 반응과정 동안에 유리되는 산을 흡수할 수 있다. 반응속도를 상승시키기 위하여 반응 혼합물을 가열할 수 있다.
L 이 일반식 -Alk-NH-CO-Het2의 래디칼을 나타내는 일반식(I)의 화합물 [일반식(I-ℓ)로 표시된다]은 일반식(VII-b)의 화합물을 일반식(XIV)의 카복실산 또는 그의 반응성 작용 유도체로 N-아실화시켜 제조할 수 있다.
화합물(XlV)와 (Vll-b)의 반응은 일반적으로 당업계에 공지된 아실화 반응 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를들어 카복실산을 반응성 유도체, 예를들어 무수물 또는 카복실산 할라이드로 전환시킨 후, 계속해서 화합물(V1l-b)와 반응시킬 수 있거나; 화합물(XIV) 및 (VII-b)를 아미드를 형성할 수 있는 적합한 시약, 예를들어 N,N-메탄테트라일비스[사이클로헥사민], 2-클로로-1-메틸피리미디늄 요오다이드 등과 반응시킬 수 있다. 이 반응은 예를들어 에테르(예: 테트라하이드로푸란), 할로겐화탄화수소(예: 디클로로메탄, 트리클로로메탄), 이극성 비양자성 용매 등과 같은 적합한 용매중에서 편리하게 수행한다. 예를들어 N,N-디에틸에탄아민 등과 같은 염기를 가하는 것이 적합할 수 있다.
L 이 Cl-4알킬아미노(티오)카보닐아미노 C2-4알킬을 나타내는 일반식(I)의 화합물[일반식(I-m)으로 표시된다]은 일반식(VlI-b)의 화합물을 예를들어 에테르(예:테트라하이드로푸란)와 같은 반응-불활성 용매중에서 Cl-4알킬이소(티오)시아네이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
Het1이 이미다조[4,5-c]피리딘-2-일 래디칼을 나타내고, Y 는 NH를 나타내는 일반식(I)의 화합물[일반식(I-n)으로 표시된다]은 하기 반응도식에 따라 일반식(VIl-b)의 화합물로 부터 제조될 수 있다.
이소시아네이트(VII-e)는 화합물(VII-b)를 에테르, 예를들어 테트라하이드로푸란과 같은 반응-불활성 용매중에서 N,N-메탄테트라일비스[사이클로헥사민]과 같은 탈수제의 존재하에 이황화탄소와 반응시켜 제조한다 이소티오시아네이트를 에테르,예를들어 테트라하이드로푸란과 같은 반응-불활성 용매중에서 3,4-디아미노피리딘과 반응시키고, 생성된 티오우레아를 산화수은(II)과 같은 적합한 금속 산화물로 처리하여 폐환시킨다. 특정의 경우에, 반응 혼합물에 소량의 황을 제공하는 것이 적합할 수 있다.
화합물(VII-e) 또는 상응하는 이소시아네이트는 또한 이를 에테르, 예를들어 테트라하이드로푸란과 같은 반응-불활성 용매중에서 Cl-4알킬아민과 반응시킴으로써 일반식(I-m)의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다.
Het1이 1-메틸-2-이미다졸릴을 나타내고, Y 는 NH를 나타내는 일반식(I)의 화합물[일반식(I-o)로 표시된다]은 하기 반응도식에 따라 일반식(VII-b)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화합물(VII-b)를 알콜, 예를들어 2-프로판올과 같은 반응-불활성 용매증에서 일반식(XV)의 시약과 반응시키고, 수득한 중간체(VII-g)를 염산 수용액과 같은 산성 수용액으로 처리하여 폐환시킨다.
Het3가 2-Cl-4알킬옥시카보닐-l-피롤릴 래디칼을 나타내는 일반식(I)의 화합물[일반식(I-p)로 표시된다]은 일반식(VII-b)의 화합물을 일반식(XVI)의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 바람직하게는 예를들어 아세트산과 같은 산의 존재하에서 수행한다. 일반식(I-p)의 화합물은 임의로 산 또는 염기의 존재하에서 상응하는 하이드록시카보닐 화합물로 가수분해시킬 수 있다.
R5가 Cl-6알킬 또는 Cl-4알킬카보닐이고, R5-a로 표시되는 일반식(I)의 화합물[일반식(I-q)로 포시된다]은 R5가 수소인 일반식(I)의 화합물[일반식(I-r)로 표시된다]을 일반식(XVII)의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 일반식(Vll-b)의 중간체로 부터 일반식(I-ℓ)의 화합물을 제조하고 일반식(I-c)의 화합물로 부터 일반식(I-e)의 화합물을 제조하기 위해 상기에 기술된 바와같이 반응-불활성 응매중에서 염기의 존재하에 편리하게 수행할 수 있다.
R1이 할로인 일반식(I)의 화합물[일반식(I-s)로 표시된다]은 R1이 수소인 일반식(I)의 화합물[일반식(I-t)로 표시된다]을 반응-불활성 용매중에서 적합한 할로겐화시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응에서 적합한 할로겐화 시약은 예를들어 N-할로겐화 아미드(예: N-브로모석신 이미드); 촉매, 예를들어 철의 존재하의 디할로게나이드(예: 염소, 브롬); 하이포아할로겐산(예: 하이포아염소산) 등이다. 상기 할로겐화 반응에 적합한 반응-불활성 용매는 예를들어 이극성 비양자성 용매, 예를들면 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등이다.
R1이 포르밀인 일반식(I)의 화합물[일반식(I-u)로 표시된다]은 일반식(I-t)의 화합물을 포르밀화시켜 제조할 수 있다.
상기 포르밀화는 포르밀화 시약, 예를들어 포스포릴 클로라이드 및 포름아미드(예: N,N-디메틸포름아미드)(Vilsmeyer-Haak), 시안화아연 및 염산(Gatterman), 트리클로로메탄 및 하이드록사이드 이온(Reimer-Tiemann) 등의 존재하에서 편리하게 수행할 수 있다.
R1이 하이드록시메틸인 일반식(I)의 화합물[일반식(I-v)로 표시된다]은 일반식(I-u)의 화합물을 반응-불활성 용매중에서 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
적합한 환원제는 예를들어 금속 수소화물, 예를들면 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 나트튬 시아노보로하이드라이드 등이다. 상기 환원 반응에 적합한 반응-불활성 용매는 예를들어 알콜, 예를들면 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등이다.
R1이 하이드록시카보닐인 일반식(I)의 화합물[일반식(I-w)로 표시된다]은 일반식(I-u)의 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다.
적합한 산화제는 예를들어 임의로 염기(예: 수산화칼륨)의 존재하의 퍼망가네이트, 크롬산, 산화은, 질산은 둥이다.
R1이 Cl-4알킬옥시카보닐에테닐인 일반식(I)의 화합물[일반식(1-x)로 표시된다]은 일반식(I-u)의 화합물을 염기, 예를들어 피리딘, 피페리딘 등의 존재하에서 일반식(XVIII)의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(I-x)의 화합물은 산 또는 염기의 존재하에서 R1이 하이드록시카보닐 에테닐인 일반식(I)의 화합물로 추가로 가수분해시킬 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 또한 당업계에 공지된 작용그룹 변환방법에 따라 상호 전환시킬 수 있다.
예를들어, L 이 Cl-4알킬옥시카보닐 부위를 함유하는 일반식(I)의 화합물은 산 또는 염기의 존재하에서 L 이 하이드록시카보닐 부위를 함유하는 일반식(I)의 화합물로 가수분해시킬 수 있다.
L 이 시아노페닐 Cl-6알킬인 일반식(I)의 화합물은 수성 조건하에서 예를들어 아세트산, 황산 등과 같은 산으로 처리하여 L 이 아미노카보닐페닐 Cl-6알킬인 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
상기 언급된 제조에 개입되는 일반식(VII-a 내지 VII-g)의 화합물은 신규하며, 특히 상기 제조에 중간체로 사용되도록 개발되었다. 따라서, 본 발명은 또한 하기 일반식(Vll)의 신규한 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
상기식에서,
X, Rl, R2및 R3는 일반식(I)의 화합물에 대해 정의한 바와같고; Q 는 (Cl-6알킬 또는 페닐) 옥시카보닐, Cl-4알킬카보닐 또는 할로, 시아노, 아미노, 이소티오시아네이토, (4-아미노-3-피리디닐)아미노티오카보닐아미노, (CH3O)2CH-CH2-NH-(C=NCH3)-NH 또는 메틸설포닐옥시에 의해 치환된 Cl-6알킬이다.
특히 유용한 일반식(VII)의 화합물은 Q 가 (Cl-6알킬 또는 페닐)옥시카보닐, Cl-4알킬카보닐 또는 시아노 또는 아미노에 의해 치환된 Cl-6알킬을 나타내는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 입체화학적 이성체이다.
하기에는 상기 언급한 제조에 사용된 출발물질을 제조하는 방법 몇가지가 기술되어 있다.
일반식(II)의 중간체는 일반식(III)의 상응하는 케톤을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 환원은 출발케톤(III)를 수소화 촉매, 예를들어 목탄상 팔라듐, 목탄상 백금, 라니 니켈의 존재하에 알콜(예:메탄올, 에탄올); 산(예: 아세트산);에스테르(예: 에틸아세테이트)와 같은 용매중에서 수소와 반응시킴으로써 편리하게 수행할수 있다.
반응 속도를 상승시키기 위하여 반응 혼합물을 가열하고, 필요에 따라 수소기체의 압력을 상승시킬 수 있다.
또한, 일반식(II)의 화합물은 케톤(III)을 예를들어 에테르(예: 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란 등); 알콜(예: 메탄올, 에탄올 등)과 같은 적합한 용매 중에서 예를들어 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륩 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 둥과 같은 환원제로 환원시켜 제조할 수 있다.
점선이 임의 결합이 아닌 일반식(III)의 케톤은 일반식(XIX)의 중간체를 W가 상기 언급한 바와같은 반응성 이탈기를 나타내는 일반식(XXI)의 시약으로 N-알킬화 시켜 제조할 수 있다.
상기 N-알킬화 반응은 일반식(I-c)의 화합물로 부터 일반식(I-e)의 화합물을 제조하는데 사용된 방법에 따라 편리하게 수행할 수 있다.
일반식(III)의 케톤은 일반식(XIX)의 화합물을 일반식(I-c)의 화합물로 부터 일반식(I-g)의 화합물을 제조하기 위한 상기 언급된 반응조건 하에서 일반식(XX)의 시약에 가하여 제조할 수 있다.
추가로, 점선이 임의 결합이 아닌 일반식(III)의케톤은 또한 일반식(XIX)의 화합물을 일반식(I-c)의 화합물로 부터 일반식(I-f)의 화합물을 제조하기 위해 기술된 반응조건하에서 환원적 N-알킬화시켜 제조할 수 있다.
일반식(XIX)의 중간체는 일반식(XXII)의 에스테르를 반응-불활성 용매, 예를들어, 테트라하이드로푸란, 헥산, 메틸벤젠 등, 또는 이들의 혼합물중에서 예를들어 메틸 리튬, 부틸리튬, 나트륨아미드, 디알킬 리튬 아미드(예: 디이소프로필 리튬 아미드) 또는 이들의 혼합물과 같은 강 염기의 존재하에 보호된 일반식(XXIII)의 이미다졸 유도체와 반응시킴으로써 편리하게 제조할 수 있다.
일반식(XXIII)에서 P 는 예를들어 산 가수분해에 의해 제거될 수 있는 디(Cl-4알콕시)메틸, Cl-4알콕시메틸, 벤젠설포닐, 트리메틸실릴에톡시메틸, N,N-디알킬 아미노메틸과 같은 보호그룹을 나타낸다. 화합물(XXII)의 (XXIII)의 반응은 편리하게 저온에서 수행한다. 예를들어, 시약(XXIII)을 약 -80℃ 내지 약 -40℃의 온도에서 강 염기에 가할 수 있다. 계속해서, 에스테르(XXII)를 가하고 반응 혼합물을 실온까지 온화하게 가온시킨다. 수득한 생성물을 매우 온화한 산 가수분해에 의해 중간체(XIX)로 전환시키고 통상적인 방법으로 분리한다.
L 이 메틸을 나타내는 일반식(III)의 케톤은 L 이 수소를 나타내는 케톤을 일반식(I-c)의 화합물로 부터 일반식(I-f)의 화합물을 제조하기 위한 상기 언급된 방법에 따라 포름알데히드로 환원적 N-알킬화시켜 제조할 수 있다.
L 이 수소를 나타내는 일반식(III)의 케톤은 일반식(III-a)의 카바메이트를 일반식(I-b)의 화합물로 부터 일반식(I-c)의 화합물을 제조하기 위한 상기 언급된 통상적인 방법에 따라 산성 또는 염기성 매질중에서 가수분해시킴으로써 제조된다.
일반식(III-a)의 중간체는 일반식(XXIV)의 산 할라이드를 일반식(XXV)의 이미다졸 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반웅물을 예를들면 아민(예: N,N-디에틸에탄아민, N-메틸모르폴린 등)과 같은 염기의 존재하에 예를들어 피리딘, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매중에서 교반 및 가열함으로써 편리하게 수행한다.
일반식(III-c)의 중간체는 또한 일반식(XXVI)의 에스테르를 적합한 반응-불활성 용매, 예를들어, 테트라하이드로푸란, 헥산, 메틸벤젠 등, 또는 이들의 혼합물 중에서 예를들어 메틸 리튬, 부틸리튬, 나트륨아미드, 디알킬 리튬 아미드(예: 디이소프로필 리튬 아미드)또는 이들의 혼합물과 같은 강 염기의 존재하에 일반식(XXV)의 이미다졸과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 저온에서 편리하게 수행한다. 예를들어, 시약(XXV)를 약 -80℃ 내지 약 -40℃ 의 온도에서 교반한 후, 강 염기를 가할 수 있다. 계속해서 에스테를 가하고 반응 혼합물을 실온까지 온화하게 가온시킨다.
일반식(V)의 중간체는 그리나드(Grignard) 시약(XXVII)을 반응-물활성 용매, 예를들어, 테트라하이드로푸란 중에서 일반식(XXVIII)의 케톤에 가하여 제조할 수 있다.
일반식(XXVIII)의 트리사이클릭 케톤은 차례로 일반식(XXIX)의 중간체를 반응-불활성 용매중에서 적합한 산화제로 산화시켜 제조한다.
적합한 산화제는 예를들어 이산화망간, 이산화셸레늄, 세릭 암모늅 나이트 레이트 등이다. 반응-불활성 용매는 예를들어 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등)이다.
점선이 임의결합을 나타내지 않는 일반식(XXIX)의 화합물은 점선이 임의 결합을 나타내는 상응하는 일반식(XXIX)의 화합물을 당업계에 공지된 수소화 방법에 따라, 예를들어 수소화 촉매의 존재하에서 수소와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(XXIX-a)의 중간체는 일반식(XXX)의 멘즈아제핀을 일반식(XXXI)의 시약과 반응시키고 수득한 중간체(XXXII)를 산성 매질중에서 페환시켜 제조할 수 있다
일반식(XXXI)에서 R 은 Cl-4알킬을 나타내거나, 래디칼 R 모두는 C2-6알칸디일, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 2,2-디메틸-1,3-프로판디일을 나타낸다.
화합물(XXXII)의 제조는 반응물을 예를들어 알콜(예:메탄올, 에탄올 등)과 같은 반응-불활성 용매중에서 교반 및 가열함으로써 편리하게 수행한다.
일반식(XXIX-a)의 중간체로의 폐환 반응은 출발물질(XXXII)를 임의로 염산과 같은 광산과 혼합된, 예를들어 아세트산, 프로판산과 같은 카복실산 중에서 교반 및 가열함으로써 수행한다.
일반식(XXIX)의 중간체는 또한 일반식(XXXIII)의 중간체를 폐환시켜 제조할 수 있다
상기 폐환 반응은 루이스산, 예를들어 염화알루미늄 둥의 존재하에서 편리하게 수행한다. 일부의 경우에 반응 혼합물에 적당량의 염화나트륨을 제공하는 것이 적합할 수 있다.
일반식(V)의 중간체는 또한 일반식(III)의 중간체를 반응-불활성 용매중, 산의 존재하에서 폐환시켜 제조할 수 있다.
상기 반응에서 적합한 산은 예를들어 루이스산(예: 염화주석(IV) 등)이다. 적합한 반응-불활성 용매는 예를들어 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등)이다.
일반식(VI)의 중간체는 일반식(XXXIV)의 케톤을 반응-불활성 용매, 예를들어 테트라하이드로푸란중에서 예를들어 리튬 디이소프로필 아미드의 존재하에 일반식(XXIX)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(VII-c)의 중간체는 일반식(I-e)의 화합물을 제조하기 의한 상기 언급된 방법에 따라 일반식(I-c)의 화합물을 일반식(XXXV)의 시약으로 N-알킬화시켜 제조할 수 있다.
일반식(VII-d)의 중간체는 Y 가 산소인 일반식(I-k)의 화합물을 예를들어 티오닐 클로라이드, 삼염화인, 포스포릴 클로라이드 등과 같은 할로겐화 시약과반응 시키거나, 예를들어 메탄설포닐클로라이드, 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 등과 같은 설폰화 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(XV)의 중간체는 하기 반응도식에 의해 제조할 수 있다.
화합물(XXXVI)와 이소티오시아네이트 시약의 반응은 예를들어 에테르(예: 테트라하이드로푸란 등)과 같은 반응-불활성 용매중에서 편리하게 수행할 수 있다. 생성된 일반식(XXXVII)의 중간체를 예를들어 케톤(예: 2-프로파논 등)과 같은 반응-불활성 용매중에서 메틸화시킨다.
상기 언급한 제조에 개입되는 일반식(XXIX)의 화합물은 신규하며, 특히 상기 제조에서 중간체로 사용되도록 개발되었다. 따라서, 본 발명은 하기 일반식(XXIX)의 신규한 화합물, 그의 부가염 및 그의 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
상기식에서, Rl, R2, R3및 X 는 일반식(I)에서 정의한 바와같다.
일반식(I)의 화합물 및 일반식(VII)의 화합물의 일부, 특히 Q 가 (Cl-6알킬 또는 페닐)옥시카보닐, Cl-4알킬카보닐 또는 시아노 또는 아미노에 의해 치환된 Cl-6알킬을 나타내는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 입체화학적 이성체는 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 특히 이들 화합물은 활성 항앨러지제이며, 이들의 활성은 다수의 지침되는 시험으로 수득한 시험결과에 의해 명백히 입증될 수 있다.
항 히스타민 활성은 시험['Protection of Rats from Compound 48/80-induc-ed Lethality' test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 234,l64-176,1978); 'Hista-mine-induced Lethality in Guinea Pigs' test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.,25l, 39-5l,1981)]으로 입증될 수 있으며, 광범위 항앨러지 활성은 시험['Passive cutane-ous anaphylaxis in Rats' test (Drug Dev. Res.,5, 137-145, 1985)(일부의 화합물의 경우에, 이 시험은 화합물 48/80 을 아스카리스 알레르겐스로 대체하여 변형시킨다) 및 'Ascaris Allergy in Dogs' test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 251, 39-5l, 1981 및 Drug Dev. Res., 8,95-l02, 1986)]으로 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 인용된 다양한 시험 방법에 의해 수득된 결과로 확인된 것으로서 광범위 스펙트럼의 항앨러지 프로파일(profile)을 나타낸다.
븐 발명의 화합물의 두번째 장점은 뛰어난 경구 활성을 나타내는 것이며; 즉 본 발명의 화합물은 경구적으로 투여되는 경우에 피하내로 투여되는 경우와 실제적으로 마찬가지의 효능을 나타내는 것으로 확인되었다.
본 발명의 화합물의 가장 중요한 특징은 여러가지 항 히스타민 및 항 앨러지 화합물에 관련된 심각한 부작용 상태로서 치료학적 용량에서 진정성이 없다는 것이다. 본 발명의 화합물의 비진정 효과는 예를들어 랫트의 수면-각성 사이클[참조: Psycho-pharmacology, 97, 436-442,(1989)]을 연구한 결과에 의해 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특징은 작용성이 신속히 개시되고 작용기간 또한 적당하다는 것이다.
항앨러지 특성을 고려해 볼때, 일반식(I)의 화합물 및 Q 가(Cl-6알킬 또는 페닐) 옥시카보닐, Cl-4알킬카보닐 또는 시아노 또는 아미노에 의해 치환된 Cl-6알킬을 나타내는 일반식(VII)의 화합물, 및 이들의 산 부가염은 예를들어 앨러지성 비염, 앨러지성 결막염, 만성 두드러기, 앨러지성 천식 등과 같은 광범위 앨러지 질환의 치료에 매우 유용하다.
유용한 항앨러지 특성을 고려하여, 본 발명의 목적화합물들은 투여목적을 위해 다양한 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명의 항앨러지성 조성물을 제조하기 위해서는, 활성성분으로서 임의로 염기 또는 산 부가염 형태의 특정 화합물의 유효량을 투여되는 제제형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제화적으로 허용되는 담체와 완전 혼합물로 배합시킨다. 이러한 약제화적 조성물은 특히 경구, 직장, 경피 또는 비경구적주사 투여하기예 적합한 일회 용량형 형태로 하는 것이 바람직하다. 예를들어, 조성물을 경구 투여형으로 제조하는 경우에, 헌탁제, 시럽, 엘릭서(elixirs) 및 용액과 같은 경구용 액체 제형에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 둥과 같은 통상적인 약제학적 매질 증의 어느 것이라도 사용할 수 있거나, 산제, 환제, 캅셀제 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 사용될 수 있다. 투여의 용이함 때문에 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 투여 단위형태이며, 이 경우에는 고체 약제학적 담체가 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에, 담체는 일반적으로 적어도 대부분이 멸균수로 구성되지만, 용해를 촉진시키기 위한 것과 같은 다른 성분이 포함될 수도 있다. 주사용 용액은 예를들어 염수용액, 글루코스 용액 또는 염수와 글루코스 용액의 혼합물로 구성되는 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 주사용 현탁액은 또한 적절한 액체담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수도 있다. 경피투여에 적합한 조성물의 경우에, 담체는 임의로 소량으로 어떤 성질을 나타낼 수 있는 적합한 첨가제와 배합된 침투 증진제 및/또는 적합한 습윤제를 함유하는데, 여기에서 첨가제는 피부에 상당히 유해해서는 안된다. 이들 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 목적으로 하는 조성물의 제조를 도울 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법, 예를들어 경피용 패치(transdennal patch), 점액제(spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다. 목적 화합물의 산부가염은 상응하는 염기 형태보다 물에 대한 용해도가 높기 때문에 명백히 수성 조성물의 제제에 더욱 적합하다.
투여의 용이함과 용량의 균일성을 위하여 상기 언급된 약제학적 조성물은 단위 용량형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 여기에서 사용된 단위용량형이란 일회복용에 적합한 물리적으로 분리된 단위체를 의미하며, 여기에서 각 단위체는, 필요한 약제학적 담체와 함께, 목적하는 치료효과를 제공하기 위해 계산되어 미리 결정된 양의 활성성분을 함유한다. 이러한 단위용량형의 예로는 정제(분할정제 또는 피복정제), 캅셀제, 환제, 산제 패킷(packet), 웨이퍼(wafer), 주사용 용액 또는 현탁액, 드롭, 티스푼 단위형, 테이블스푼 단위형 등 이들의 분리되어 있는 중복체가 있다.
본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물 또는 Q 가 (Cl-6알킬 또는 페닐)옥시카보닐, Cl-4알킬카보닐 또는 시아노 또는 니트로에 의해 치환된 Cl-6알킬을 나타내는 일반식(VII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 항앨러지 유효량을 온혈동물에게 투여하여 앨러지 질환을 앓고 있는 온혈동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일반적으로 항 앨러지 유효량은 체중 1kg 당 약 0.00lmg 내지 약 20mg, 및 더욱 바람직하게는 체중 1kg 당 약 0.0lmg 내지 약 5mg 이라고 판단된다.
다음의 실시예는 본 발명의 범위를 그의 모든 면에서 한정하는 것이 아니라 설명하기 위한 것이다.
[실험부분]
[A. 중간체의 제조]
[실시예 1]
a) 17.8g 의[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]메탄설포네이트(에스테르), 11.7g 의 1H-이미다졸, 14g 의 탄산칼륩 및 410mg 의 테트라하이드로푸란의 혼합물을 환류온도에서 3 일 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물에 용해시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH 95:5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 메틸벤젠(x3)과 함께 증발시킨다. 생성물을 여과하고, 건조시켜 9.3g(61.7%)의 1-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]-1H-이미다졸(중간체 1)을 수득한다.
b) 질소대기하에 5.5g 의 1-메틸-N-(1-메틸에틸)-1-에탄아민 및 100ml 의 테트라하이드로푸란의 교반 및 냉각(-70℃) 혼합물에 2.5M 헥산중의 n-부틸리튬 용액 15.0g 을 적가한다. -40℃ 에서 15 분 동안 교반한 후,-70℃ 에서 8.76g 의 중간체(I)을 적가하고, 1 시간 후에 9.4g 의 에틸 1-메틸-4-피페리딘카복실레이트를 적가한다. 전체를 우선 -70℃ 에서 1 시간 및 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물로 희석시킨 후 증발시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH 95:5 → 8O:2O)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시켜 9g(60.0%)의 (1-메틸-4-피페리디닐)[1-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]-1H-이미다졸-2-일]메타논 (중간체 2)을 수득한다.
[실시예 2]
a) 49g 의 1-메틸-1H-피롤-2-에탄올, 47.6g 의 N,N-디에틸에탄아민 및 500ml 의 디클로로메탄의 교반 및 냉각(빙욕) 혼합물에 34ml 의 메탄설포닐 클로라이드를 적가한다. 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시켜 85.5g (100%)의 1-메틸-1H-피롤-2-에탄올 메탄설포네이트(에스테르)(중간체 3)를 수득한다.
b) 질소대기하에 광유중의 수소화나트륨 분산액(50%) 1.3ml 및 150ml 의 N,N-디메틸포름아미드의 교반 혼합물에 1.65g 의 4-메틸-1H-이미다졸을 적가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 약간의 N,N-디메틸포름아미드중의 5.1g 의 중간체(3)의 용액을 적가한다. 실온에서 교반을 4 시간 동안 계속한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시키고, 잔류물을 에탄올 중에서 (E)-2-부텐디오에이트 (1:1) 염으로 전환시킨다. 염을 에탄올(x2)로 재결정화시켜 융점 137.3℃ 인 2g(32.7%)의 4-메틸-1-[2-(I-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]-1H-이미다졸(E)-2-부텐디오에이트(1:1)(중간체 4)를 수득한다.
c) 질소대기하에 17.2g 의 1-메틸-N-(1-메틸에틸)에탄아민 및 300ml 의 테트라하이드로푸란의 교반 및 냉각(-70℃) 혼합물에 2.5M 헥산중의 n-부틸리튬의 용액 42.2g 을 적가한다. -40℃ 에서 15분 동안 교반한 후, -70℃ 에서 100ml 의 테트라하이드로푸란중의 23.5g 의 중간체(4)의 용액을 적가한다. 실온에서 1 시간 동안 교반을 게속한 후, 여기에 -70℃ 에서 100ml 의 테트라하이드로푸란중의 23.3g 의 에틸 1-메틸-4-피페리딘카복실레이트의 용액을 가한다. -70℃ 에서 1 시간 및 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 증발시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 97:3)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시켜 융점 80.6℃ 인 32.2g (82.6%)의 [4-메틸-1-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]-1H-이미다졸-2-일[(1-메틸-4-피페리디닐) 메타논(중간체 5)을 수득한다.
d) 질소대기하에 광유중의 수소화나트륨 분산액(50%) 26ml 및 100ml 의 N,N 디메틸포름아미드의 교반 혼합물에 31g 의 4-메틸-1H-이미다졸을 적가하고, 1 시간후에 100ml 의 N,N-디메틸포름아미드중의 99.6g 의 중간체(3)의 용액을 적가한다. 교반을 4 시간 동안 계속한 후 반응 혼합물을 빙수에 붓는다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 추출물을 건조시키고 여과한 후 중발시킨다. 잔류물을 에탄올 중에서 (E)-2-부텐디오에이트 (1:1)염으로 전환시킨다. 염을 에탄올로 2 의 결정화시키고 물에 용해시킨다. K2CO3로 염기화한 후, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시켜 여과하고, 활성탄으로 처리한 후 재여과하고 증발시켜 29.6g(41.2%)의 4-메틸-1-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]-1H-이미다졸을 수득한다. 모액을 합하여 중발시키고 잔류물을 상기 언급한 침전물과 유사하게 처리한다. 잔류물을칼럼 크로마토그래피(실리카겔;CH2Cl2/CH3OH 97:3)에 의해 추가로 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 2-프로파논 중에서 에탄디오에이트(1:1) 염으로 전환시킨다. 이 염을 물에 용해시키고 전기한 바와 유사하게 추가로 처리하여 16.4g(22.8%)의 5-메틸-1-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]-1H-이미다졸(중간체 6)을 수득한다.
e) 질소대기하에 12g 의 1-메틸-N-(1-메틸에틸)에탄아민 및 350ml 의 테트라하이드로푸란의 교반 및 냉각(-70℃) 혼합물에 2.5M 헥산중의 n-부틸리튬의 용액 29.2g 을 적가한다. -40℃ 에서 15 분 동안 교반한 후,-70℃ 에서 약간의 테트라하이드로푸란중의 16.4g 의 중간체(6)의 용액을 적가한다. -70℃ 에서 1 시간 동안 교반을 계속한 후, 여기에 약간의 테트라하이드로푸란중의 16.4g 의 에틸 1-메틸-4-피페리딘카복실레이트의 용액을 적가한다. 전체를 -70℃ 에서 l 시간 및 실온에서 밤새 교반한 후, 반웅 혼합물을 물로 희석시키고 중발시킨다. 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 수성층을 분리하여 디클로로메탄으로 재추출한다. 유기층을 합하여 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피(실리카겔 :CH2Cl2/CH3OH(NH3) 97:3 → 95:5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시켜 18g (65.8%)의 [5-메틸-1-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]-1H-이미다졸-2-일](1-메틸-4-피페리디닐)메타논(중간체 7)을 수득한다.
[실시예 3]
9.3g 의 중간체(1), 19g 의 N,N-디에틸에탄아민 및 150ml 의 아세토니트릴의 교반 및 냉각(빙욕) 혼합물에 온도를 20℃ 이하로 유지하면서 34.8g 의 에틸 4-클로로카보닐-1-피페리딘카복실레이트를 적가한다. 실온에서 2 시간 및 환류온도에서 4시간 동안 교반한 후, 16ml 의 NaOH(50%)를 적가한다. 환류온도에서 1/2 시간 동안교반을 게속한다. 반웅 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물에 용해시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 건조시켜 여과한 후 증발시킨다. 생성물을 여과하고건조시켜25g(100%)의 에틸4-[[1-[2-(1-메틸-IH-피롤-2-일)에틸]-1H-이미다졸-2-일]카보닐]-1-피페리딘카복실레이트(중간체 8)를수득한다.
[실시예 4]
a) 90ml 의 디클로로메탄중의 15.3g 의 N,N-디에틸에탄아민 및 13g 의 2-티오펜에탄올의 교반 및 냉각(0℃) 혼합물에 8.6ml 의 메탄설포닐클로라이드를 적가한다. 1/2 시간 동안 교반을 계속한 후 반응 혼합물을 빙수로 세척하고, 건조시켜 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판중에 용해시키고 전체를 재증발시켜 20g (95.7%)의 2-티오펜에탄올 메탄설포네이트(에스테르)(중간체 9)를 수득한다.
유사한 방법으로 또한 1H-피롤-2-에탄올 메탄설포네이트(에스테르)(중간체10); 및 5-메틸-2-푸란에탄올 메탄설포네이트 (에스테르)(중간체 1l)를 수득한다.
b) 질소대기하에 3540ml 의 테트라하이드로푸란 중의 132g 의 (1-메틸에틸)-2-프로판아민의 교반 및 냉각(-70℃) 혼합물에 2.5M 헥산중의 n-부틸리튬의 용액340g 을 적가한다. -40℃ 에서 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 -70℃ 로 냉각시키고, 170g 의 1-(1,1-디에톡시메틸)-1H-이미다졸을 적가한다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 교반하고 283g 의 1,1-디메틸에틸-4-(에틸옥시카보닐)-1-피페리딘카복실레이트를 적가한다. 반응 혼합물을 우선 -70℃ 에서 1시간 및 계속해서 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 혼합물을 50ml 의 물로 분해시키고, 10℃ 미만의 온도에서 염산(pH 4 내지 5)으로 산성화시킨 후 10℃ 에서 15 분 동안 교반하고 탄산칼륨으로 처리한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시킨 후, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3CN 85:15)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고, 아세토니트릴로 결정화시켜 융점 148.3℃ 인 182g(65%)의 1,1-디메틸에틸 4-[(IH-이미다졸-2-일)카보닐]-1-피페리딘카복실레이트(중간체 12)를 수득한다.
유사한 방법으로 또한 융점 143.6℃ 인 (1H-이미다졸-2-일)(1-메틸-4-피페리디닐)메타논 (중간체 13)을 수득한다.
c) 질소대기하에 광유중의 수소화나트륨의 분산액(50%) 4.3g 및 200ml 의 N,N-디메틸포름아미드의 교반 혼합물에 19.5g 의 중간체(12)를 가한다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 60℃ 로 가열하고 N,N-디메틸포름아미드중의 1.44g 의 중간체(9)의 용액을 적가한다. 60℃ 에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 분해시키고 생성물을 4-메틸-2-펜타논으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH 95:5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시켜 l.57g(57.5%)의 1,1-디메틸에틸4-[[1-[2-(2-티에닐)에민-1H-이미다졸-2-일]카보닐]-1-피페리딘카복실레이트(중간체)를 수득한다.
유사한 방법으로 또한 (1-메틸-4-피페리디닐 )[1-[2-(1H-피롤-2-일 )에틸]-1H-이미다졸-2-일]메타논(중간체 15); [1-[2-(2-푸라닐)에틸]-1H-이미다졸-2-일](1-메틸-4-피페리디닐)메탄논 (중간체 16); 및 [1-[2-(5-메틸-2-푸라닐)에틸]-1H-이미다졸-2-일](1-메틸-4-피페리디닐)메타논(중간체 17)을 수득한다.
d) 8.5g 의 중간체(14),25ml 2-프로판올/HCl 및 150ml 의 메탄올의 혼합물을 환류온도에서 15 분 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 침전 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 236.4℃ 인 7g 의(89%)의 (4-피페리디닐)[1-[2-(2-티에닐)에틸]-1H-이미다졸-2-일]메타논 디하이드로클로라이드(중간체 18)를 수득한다.
e) 18.1g 의 중간체(I8),5g 의 폴리옥시메틸렌, 1.5g 의 칼륨아세테이트, 2ml 의 티오펜 및 150ml 의 메탄올외 흔합물을 3g 의 목탄상 팔라듐 촉매(I0%)의 존재하에서 수소화시킨다. 수소화시킨 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 물, 디클로로메탄 및 수산화암모늄중에 용해시킨다. 15 분 동안 교반한 후, 수성층을 분리하여 디클로로메탄으로 재추출한다. 디클로로메탄층을 합하여 건조시키고, 여과한후 증발시켜15.1g(100%)의(1-메틸-4-피페리디닐)[1-[2-(2-티에닐)에틸]-1H-이미다졸-2-일]메타논 (중간체 19)을 수득한다.
[실시예 5]
a) 빙욕상의 50ml 의 에탄올을 통해 과량의 염산 기체를 기포화시킨다. 그 후 여기에 23.3g 의 3-티오펜아세토니트릴을 가하고 교반을 빙욕상에서 1 시간 동안 계속한다. 혼합물을 밤새 냉장고에 저장한 후 40℃ 에서 2,2'-옥시비스프로판과 증발시킨다. 잔류물을 1,1'-옥시비스에탄중에서 교반하고 침전물을 여과한 후 실온에서 건조시켜 28.8g (73.6%)의 0-에틸 3-티오펜에탄이미데이트 하이드로클로라이드(중간체20)를 수득한다.
b) 150ml 의 1,2-디메톡시에탄중의 28.8g 의 중간체(20)의 용액에 150℃ 에 서 14.7g 의 2,2-디메톡시에탄아민을 적가한다. 전체를 밤새 교반하고 혼합물을 증발시켜 37.1g (100%)의 N-(2,2-디메톡시에틸) 3-티오펜에탄이미드아미드 모노하이드로클로라이드(중간체 21)를 수득한다.
c) 150ml 의 아세트산중의 37.1g 의 중간체(2)의 혼합물을 질소 대기하에서 교반한다. 그후 여기에 27g 의 메탄설폰산을 가하고 전체를 밤새 교반한다. 혼합물을 얼음에 붓고 수산화나트륨으로 염기화시킨다. 침전물을 여과하고 수층을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 추출한다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 침전물과 잔류물을 합하여 13.8g (60%)의 4H-티에노[2,3-d]아제핀-5-아민(중간체 22)을 수득한다.
d) 100ml 의 메탄올중의 l5.9g 의 2,2-디메톡시에탄아민 및 12.35g 의 중간체(22)의 혼합물을 환류온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 증발시켜 18.9g (100%)의 N-(2,2-디메톡시에틸)-4H-티에노[2,3-d]-아제핀-5-아민(중간체 23)을 수득한다.
e) 35ml 의 염산 및 260ml 의 아세트산중의 18.9g 의 중간체(23)의 혼합물을 70℃ 에서 16 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물에 용해시킨다. 전체를 수산화나트륨으로 염기화시키고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 분리하여 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95:5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 건조시켜 4.6g(13%)의 1OH-이미다조[1,2-a]티에노[3,2-d]아제핀(중간체 24)을 수득한다.
f) 250ml 의 트리클로로메탄중의 23g 의 이산화망간 및 4.6g 의 중간체(24)의 혼합물을 환류온도에서 48 시간동안 교반한다. 혼합물을 뜨거울때 규조토상에서 여과하고 여액을 종발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시키고, 여과한 후 건조시켜 융점 267.0℃ 인 2.55g (51.6%)의 1OH-아미다조[1,2-a]티에노[3,2-d]아제핀-10-온(중간체 25)을 수득한다.
g) 질소대기하에 약간의 요오드 결정,1.5g 의 마그네슘 조각 및 10ml 의 테트라하이드로푸란의 혼합물에 1.2ml 의 브로모에탄을 가한다. 전체를 환류온도까지 가열하고 여기에 30ml 의 테트라하이드로푸란중의 8g 의 4-클로로-1-메틸피페리딘의 용액을 적가한다. 1 시간 동안 환류시킨 후 여기에 30ml 의 테트라하이드로푸란 및 10.1g 의 중간체(25)를 적가하고 30 분 동안 계속 환류시킨다. 냉각시킨 후, NH4Cl(적당량)을 가하고, 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 분리하여 건조시키고, 여과한 후 증발시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH 95:5 -----＞ CH2Cl2/CH3OH(NH3) 90:10)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고, 잔류물을 건조시켜 9.9g (65.5%)의 (± )-10-(1-메틸-4-피페리디닐 )-1OH-이미다조[1,2-a]티에노[3,2-d] 아제핀-10-올(중간체 26)을 수득한다.
[실시예 6]
a) 4% 메탄올중의 티오펜 용액 1ml 및 500ml 의 메탄올중의 15g 의 칼륨아세테이트, 20g 의 벤즈알데히드 및 34g 의 (1H-이미다조-2-일)(4-피페리디닐)메타논 디하이드로브로마이드의 혼합물을 3g 의 목탄상 팔라듐 촉매(10%)의 존재하에 상압 및 50℃ 에서 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과하여 여액을 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄과 NH4Cl (적당량) 사이에 분배시킨다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하여 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 물중에 용해시키고, 염산으로 산성화시킨 후 2,2'-옥시비스프로판으로 2 회 세척한다. 수성층을 50% NaOH 로 염기화시키고 디클로로메탄으로 3 회 추출한다. 유기층을 합하여 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판중에서 교반하고, 여과한 후 건조시켜 융점 121.0℃ 인 22.3g (83%)의 (1H-이미다졸-2-일)-[1-(페닐메틸 )-4-피페리디닐]메타논 (중간체 27)을 수득한다.
b) 질소대기하에 24g 의 50% 수소화나트륩 및 1300ml 의 N,N-디메틸포름아미드의 교반 혼합물에 130g 의 중간체(27)을 적가하고 1.5 시간 동안 교반을 계속한다. 그후 여기에 200ml 의 N,N-디메틸포름아미드중의 113g 의 2-티오펜에탄올 메탄설포네이트(에스테르)의 용액을 적가한다. 60℃ 에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 얼음으로 분해시키고 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄중에 용해시키고 물로 세척한다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 물중에 용해시키고, 염산으로 산성화시킨 후 2,2'-옥시비스프로판으로 2 회 세척한다. 수성층을 50% NaOH 로 염기화시키고 디클로로메탄으로 3 히 추출한다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후 증발시켜 190g (100%)의 [1-(페닐메틸)-4-피페리디닐][1-[2-(2-티에닐)에틸]-1H-이미다졸-2-일]메타논 (중간체 28)을 수득한다.
유사한 방법으로 또한 [1-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]-1H-이미다졸-2-일] [1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메타논(중간체 29)을 제조한다.
c) 질소 대기하에 250ml 의 1,2-디클로로에탄중의 40g 의 중간체(28)의 교반 용액에 50ml 의 염화주석(IV)을 적가한다. 5 시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 얼음-에탄올 욕상에서 냉각시킨다. 반응 혼합물을 얼음으로 분해시키고 50% NaOH 로염기화시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 3 회 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시켜 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 98:2)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판중에서 교반하여 융점 189.0℃ 인 20.8g(54.8%)의 (±)-6,10-디하이드로-10-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-5H-이미다조[1,2-a]티에노[3,2-d]아제핀-10-올(중간체 30)을 수득한다.
유사한 방법으로 또한 융점 160.0℃ 인 (±)-6,10-디하이드로-10-(1-메틸-4-피페리디닐)-5H-이미다조[1,2-a]티에노[3,2-d]아제핀-10-올(중간체 31);융점 206.4℃ 인 (±)-6,10-디하이드로-8-메틸-10-(1-메틸-4-피페리디닐)-5H-푸로[3,2-d]미다조[1,2-a]아제핀-10-올(중간체 32); 및 융점 190.3℃ 인 (±)-6,10-디하이드로-10-(1-메틸-4-피페리디닐)-5H-푸로[3,2-d]이미다조[1,2-a]아제판-10-올(중간체33)을 제조한다.
[실시예 7]
a) 4.2g 의 2,2-디메톡시에탄아민, 3.6g 의 이소티오시아네이토메탄 및 100ml 의 테트라하이드로푸란의 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 증발시켜 오일상 잔류물로서 7.1g (99%)의 N-(2,2-디메톡시에틸 )-N'-메틸티오우레아(중간체 34)를 수득한다.
b) 7. 1g 의 중간체(34),8.5g 의 요오도메탄 및 100ml 의 프로파논의 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 증발시켜 12.8g(99%)의 메틸 N-(2,2-디메톡시에틸 )-N-메틸카밤이미도티오에이트 모노하이드로요오다이드(중간체 35)를 수득한다.
[실시예 8]
22.3g 의 메틸 4'-메틸(1,1'-비페닐)-2-카복실레이트를 질소 흐름하에서 900ml 의 테트라클로로메탄중에 용해시킨다. 그후 여기에 17.8g 의 1-브로모-2,5-피롤리딘티온 및 촉매량의 디벤조일 퍼옥사이드를 가한다. 질소대기하에 환류온도에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시켜 여과한다. 여액을 증발시켜 조잔류물로서 ＞ 30g (100%)의 메틸 4'-(브로모메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복실레이트(중간체 36)를 수득한다.
[B. 최종 화합물의 제조]
[실시예 9]
8g 의 중간체(2)와 40ml 의 메탄설폰산의 혼합물을 80℃ 에서 6 시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓는다. 전체를 수산화나트륨으로 처리하여 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH 95:5 → CH2Cl2/CH3OH(NH3)90: 10)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 l,1'-옥시비스에탄중에서 교반한다. 침전 생성물을 여과하고 4-메틸-2-뗀타논으로 재결정화시켜 융점 186.8℃ 인 0.81g (10.8%)의 6,10-디하이드로-7-메틸-10-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H,7H-이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀(화합물 2)을 수득한다.
[실시예 10]
질소대기하에 20g 의 중간체(8) 및 200ml 의 트리클로로메탄의 교반 및 냉각(0℃) 혼합물에 30ml 의 트리메틸실릴 요오다이드를 적가한다. 그후 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 밤새 환류시킨다. 0℃ 로 냉각시킨 후,200ml 의 메탄올을 적가한다. 전체를 증발시켜 잔류물을 물에 용해시킨 후 탄산칼륨으로 처리한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH/NH390:10)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시켜 잔류물을 2-프로파논중에 용해시킨 후 활성탄으로 처리한다. 침전물을 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트중에서 비등시킨다. 냉각시킨 후, 침전 생성물을 여과하고(분획 1)여액을 증발시킨다(여액 2). 분획들을 수집하여 에탄올 중에서 ( E)-2-부텐디오에이트 염으로 전환시켜 융점 206.0℃ 인 6.7g (31.9%)의 5,6,7,10-테트라하이드로-7-메틸-l0-(4-피페리디닐리덴)이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀 (E)-2-부텐디오에이트(1:2) (화합물 1)를 수득한다.
[실시예 11]
50ml 의 트리플루오로메틸설폰산을 질소대기하에서 빙욕중에 냉각시킨 2.5g의 중간체(19)에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 7 일 동안 교반한 후, 35℃ 에서 18 시간 동안 교반한다. 분쇄 얼음에 부은후, 전체를 수산화나트륩으로 처리하고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH/CH3OH:NH395:0:5 → 93:0:7 및 CH2Cl2/CH3OH/CH3OH:NH390:10:1 → 90:10:2)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 에탄올중에서 (E) 2-부텐디오에이트 염으로 전환시킨다. 염을 여과하고 에탄올로 재결정화시켜 융점 227.2℃ 인 0.63g (19.1%)의 5,6-디하이드로-10-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-1OH-이미다조[1,2-a]티에노[3,2-d]아제핀 (E)-2-부텐디오에이트(1:1)(화합물 6)를 수득한다.
[실시예 12]
6g 의 중간체(2)와 100ml 의 2,2,2-트리플루오로아세트산의 혼합물을 환류온도에서 1.5 시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 수산화나트륨으로 염기화시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 추출물을 분리하여 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH/CH3OH(NH3) 96:0:4 → 90:10:2)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(아미노; CH2Cl2/CH3OH 98:2)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판으로 재결정화시켜 융점 143.1℃ 인 0.4g(7%)의 (±) -7,10-디하이드로-7-메틸-10-(1-메틸-4-피페리디닐)이미다조[1,2-a]피롤로[3,2,d]아제핀(화합물 18)을 수득한다.
[실시예 13]
30g 의 중간체(30) 및 450ml 의 디클로로메탄의 교반 혼합물에 질소 대기하에 0℃ 에서 50ml 의 디클로로메탄중의 11g 의 티오닐클로라이드의 용액을 적가한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고 여기에 메탄올(7N)중의 암모니아 용액 50ml 를 적가한다. 전체를 1 시간 동안 교반하고 100ml 의 빙수에 붓는다. 격렬히 교반한 후, 유기층을 분리하여 건조시키고 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH 95:5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 아세토니트릴과 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물로 재결정화시켜 융점 177.7℃ 인 5.lg (I7.6%)의 6,10-디하이드로-10-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐리덴]-5H-이미다조[l,2-a]티에노[3,2-d]아제핀(화합물 77)를 수득한다.
[실시예 14]
9.9g 의 중간체(26) 및 150ml 의 포스포릴클로라이드의 혼합물에 환류온도 에서 물 수적을 조심스럽게 가한다. 환류온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고 수산화나트륨으로 염기화시킨다.
생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 분리하여 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카켈: CH2Cl2/CH3OH 95:5 → CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95:5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 아세토니트릴로 재결정화시켜 융점 136.4℃ 인 4.15g (44%)의 10-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-1OH-이미다조[1,2-a]티에노[3,2-d]아제핀 (화합물 9)을 수득한다.
[실시예 15]
12.1g 의 중간체(31)와 100ml 의 포스포릴클로라이드의 혼합물을 환류온도 에서 8 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 빙수에 부은후 수산화나트륨으로 염기화시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하여 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH/CH3OH(NH3) 90:10:1)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 2-프로판올 중에서 하이드로콜로라이드 염(1:2)으로 전환시켜 융점 240.9℃ 인 2.1g(14%)의 (±)-10-(1-메틸-4-피페리디닐)-1OH-이미다조[1,2-a]티에노[3,2-d]아제핀 디하이드로클로라이드 1 수화물 (화합물 41)을 수득한다.
[실시예 16]
a) 17g 의 화합물(9),25.2g 의 에틸클로로포르메이트, 750ml 의 메틸벤젠 및 18g 의 N,N-디에틸에탄아민의 혼합물을 환류온도에서 3 시간 동안 교반한다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물에 용해시킨 후 50% 수산화나트륨으로 염기화시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 추출물을 건조시켜 여과한 후 증발시킨다.
다시 25.2g 의 에틸클로로포르메이트 및 50Oml 의 메틸벤젠중의 12g 의 N,N-디에틸에탄아민의 용액을 가하고 환류온도에서 교반을 3 시간 동안 계속한다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물에 용해시킨 후 50% 수산화나트륨으로 염기화시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 3 회 추출한다. 유기층을 합하여 물로 세척하고, 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판 중에서 교반하고, 여과한 후 아세토니트릴로 재증발시켜 융점 193.5℃ 인 11.7g 의 에틸 4-(1OH-이미다조[1,2-a]티에노[3,2-d]아제핀-10-일리덴)-1-피페리딘카복실레이트(화합물 19)를 수득한다.
b) 11.7g 의 화합물(19),19.0g 의 수산화칼륩 및 170ml 의 2-프로판올의 혼합물을 환류온도에서 6 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시킨 후 아세트산으로 중화시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95:5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 아세토니트릴 중에서 하이드로클로라이드 염(1:1)으로 전환시킨다. 염을 여과하고 증발시켜 2.5g (24.0%)의 10-(4-피페리디닐리덴 )-1OH-이미다조[1,2-a]티에노[3,2-d]아제핀 모노하이드로클로라이드 (화합물 28)를 수득한다.
[실시예 17]
22g 의 화합물(6)의 염기 및 500ml 의 l,2-디클로로에탄의 냉각 혼합물 (빙욕)에 냉각시키면서 22g 의 1-클로로에틸클로로포르메이트를 적가한다. 실온에서 1 시간 및 환류온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 500ml 의 메탄올중에 용해시키고 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 다시 증발시키고 잔류물을 물에 용해시킨 후 50% 수산화나트륨으로 염기화시킨다.
생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH 95:5 → 92:8)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 메탄올중에서 사이클로헥산설팜산 염(1:1)으로 전환시킨다. 염을 여과하고 건조시켜 융점 250℃ 이하(분해)인 14.63g (42.2%)의 6,10-디하이드로-10-(4-피페리디닐리덴)-5H-이미다조[1,2-a]티에노[3,2-d]아제핀 사이클로헥실설파메이트 (1:1) (화합물 17)를 수득한다.
[실시예 18]
6.8g 의 화합물(31)과 200ml 의 메탄올의 혼합물을 2g 의 목탄상 팔라듐 촉매(10%)의 존재하에 상압 및 실온에서 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판 중에서 교반한다. 침전물을 여과하고 건조시켜 융점 121.6℃ 인 4.5g(84.8%)의 (±)-5,6,7,10-테트라하이드로-7-메틸-10-(4-피페리디닐)이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀 반수화물(화합물 36)을 수득한다.
[실시예 19]
2.75g 의 6-(2-클로로에틸)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 3.1g의 화합물(I)의 염기,1.6g 의 탄산나트륩 및 100ml 의 4-메틸-2-펜타논의 혼합물을 환류온도에서 72 시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 물을 가하고, 전체를 교반한다. 수성층을 분리하여 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 합하여 건조시키고, 여과 한 후 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH 95:5 → CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95:5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 중발시키고 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 침전물을 여과하고 건조시켜 융점 201.4℃인 1.70g (32.7%)의 6-[2-[4-(5,6-디하이드로-7-메틸-10(7H)-이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-10-일리덴)-1-피페리디닐]에틸]-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (화합물 5)을 수득한다.
[실시예 20]
1.2g 의 2-에틸피리딘, 2.7g 의 화합물(I)의 염기 및 150ml 의 n-부탄올의 혼합물을 환류온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 칼럼크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH 90:10)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 2-프로판올 중에서 (E)-부텐디오에이트 염(1:1)으로 전환시킨다. 염을 여과하고 건조시켜 융점 172.9℃ 인 0.81g(16%)의 5,6,7,10-테트라하이드로-7-메틸-10-[1-[2-(2-피리디닐)-에틸]-4-피페리디닐리덴]이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀 반수화물(E)-2-부텐디오에이트(1:1)(화합물 53)를 수득한다.
[실시예 21]
a) 2g 의 화합물(36), 1g 의 폴리옥시메틸렌, 150ml 의 메탄을 및 1ml 의 메탄올중의 티오펜 용액(4%)의 혼합물을 1g 의 목탄상 팔라듐 촉매(10%)의 존재하에 상압 및 50℃ 에서 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고 여기에 NH4OH(수성)을 가한다. 전체를 30분 동안 교반하고 생성물을 디클로로메탄으로 3 회 추출한다. 유기층을 합하여 건조 시키고 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판중에서 교반하여 융점 163.9℃ 인 1.4g(70%)의 (±)5,6,7,10-테트라하이드로-7-메틸-10-(1-메틸-4-피페리디닐)이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀 (화합물 37)을 수득한다.
b) 4.0g 의 화합물(1),15ml 의 2-프로파논 및 30ml 의 아세트산의 혼합물을 질소대기하에 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 2.25g 의 사붕산수소나트륨을 30 분 동안 적가한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 흔합물을 물로 분해시키고 15% 수산화나트륨 용액으로 처리한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 여과하고, 건조시킨 후 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 96:5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 178.3℃ 인 3.06g (67%)의 5,6,7,10-테트라하이드로-7-메틸-10-[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐리덴]이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀(화합물88)을 수득한다.
[실시예 22]
8.8g 의 화함물(I)의 염기 및 200ml 의 메탄올의 교반 혼합물을 통해 3 시간 동안 옥시란을 기포화시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl/CH3OH(NH3) 95:5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 에탄올 중에서 (E)-부텐디오에이트 염(1:1)으로 전환시킨다. 염을 여과하고 건조시켜 융점 210.3℃ 인 6.43g (45.9%)의 4-(5,6,7,10-테트라하이드로-7-메틸이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-10-일리덴)-1-피페리딘에탄올(E)-2-부텐디오에이트 (1:1) 반수화물(화합물 64)을 수득한다.
[실시예 23]
광유중의 수소화나트륨의 분산액(50%) 0.58g 및 10Oml 의 N,N-디메틸아세트 아미드의 교반 혼합물에 실온에서 질소 대기하에 2.7g 의 화합물(I0)을 적가한다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 여기에 N,N-디메틸포름아미드중의 0.79g 의 아세틸 클로라이드의 용액을 적가한다(0℃). 그후, 전체를 실온에서 밤새 교반하고 혼합물을 물중의 중탄산나트륨의 혼합물에 붓는다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 건조시켜 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 97:3)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시켜 융점 198.0℃ 인 0.37g(12%)의 7-아세틸-5,6,7,10-테트라하이드로-10-(I-메틸-4-피페리디닐리덴)이미다조[1,2-a] 피롤로[3,2-d] 아제핀(화합물 30)을 수득한다.
[실시예 24]
40ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 냉각시키면서 6.15g 의 포스포릴 클로라이드를 적가한다. 30 분 동안 교반한 후, 냉각시키면서 8.5g 의 화합물(2)를 적가한다. 온도를 30℃ 까지 상승시키고 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물에 부은 후 탄산칼륩으로 염기화시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 여과한 후 중발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH 95:5: CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95:5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 203.2℃ 인 5.41(58%)의 5,6,7,10-테트라하이드로-7-메틸-10-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-8-카복스알데히드(화합물12)를 수득한다.
[실시예 25]
100ml 의 메탄올중의 3g 의 화합물(12)의 혼합물에 3g 의 나트륨 테트라하이드로보레이트를 적가한다. l 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 93:7 → 90:10)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 아세토니트릴중에서 비등시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 213.8℃ 인 1.27g (42.8%)의 5,6,7,10-테트라하이드로-7-메틸-10-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)이미다조[l,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-8-메탄올 (화합물 13)을 수득한다.
[실시예 26]
100ml 의 물중의 6g 의 화합물(12)의 교반 용액에 40ml 의 물중의 6g 의 수산화칼륨의 용액을 적가한다. 그후, 여기에 60℃ 까지 가열하면서 40ml 의 물중의 6g 의 질산은 용액을 적가하고 혼합물을 60℃ 에서 24 시간 동안 교반한다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 물로 2 회 세척한다. 여액을 디클로로메탄으로 3 회 세척하고 수성층을 활성탄과 교반한다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 ± 60ml까지 증발시킨후 칼럼 크로마토그래피(HPLC Lichroprep RP-18; H2O/CH3CN 95:5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 아세토니트릴과 물의 혼합물로 재결정화시킨다. 잔류물을 물로 재결정화시키고 활성탄으로 처리하여 융점 209.0℃인 1.6g(24%)의 5,6,7,10-테트라하이드로-7-메틸-10-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-8-카복실산 1 수화물(화합물 87)을 수득한다.
[실시예 27]
a) 1.55g 의 화합물(12),1.32g β-에톡시-β-옥소프로판산, 0.1ml 의 피페리딘 및 30ml 의 피리딘의 혼합물을 환류온도에서 8 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물에 붓는다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95:5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 건조시켜 1.7g(89.4%)의 에틸 (E)-3-[5,6,7,10-테트라하이드로-7-메틸-10-(1-메틸-4 -피페리디닐리덴)이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-8- 일]-2 -프로페노에이트 (화합물 43)를 수득한다.
b) 1.7g 의 화합물(43)과 20ml 의 테트라하이드로푸란의 혼합물에 50ml 의물중의 0.56g 의 수산화칼륨의 용액을 적가한다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 2 회 세척한다. 중화시킨 후, 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(HPLC Lichroprep RP 18;용출제 1) H2O 100%; 2) CH3CN 100% 3)CH3OH))에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 아세토니트릴과 4-메틸-2-펜타논의-혼합물로 결정화시킨다. 결정을 여과하고 건조시켜 융점 220.0℃ 인 0.4g(21.1%)의(E)-3-[5,6,7,10-테트라하이드로-7-메틸-10-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-8-일]-2-프로펜산 세스퀴수화물(화합물 44)을 수득한다.
[실시예 28]
5.6g 의 화합물(2),3.6g 의 1-브로모-2,5-피롤리딘디온과 50ml 의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그후, 반응 혼합물을 빙수에 부은 후 탄산칼륨으로 염기화시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 3 회 추출한다. 유기층을 합하여 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95:5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 물에 용해시킨 후 50% 수산화나트륨으로 염기화시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하여 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴과 2,2'-옥시비스프로판(1/10)의 혼합물로 재결정화시켜 융점 179.2℃ 인 1.7g(23.5%)의 8-브로모-5,6,7,10-테트라하이드로-7-메틸-10-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀(화합물42)을 수득한다.
[실시예 29]
3g 의 화합물(16) 및 암모니아로 포화시킨 400ml 의 메탄올의 혼합물을 상압 및 20℃ 에서 1g 의 라니 니켈의 존재하에 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜 4g(100%)의 4-(5,6,7,10-테트라하이드로-7-메틸-이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-10-일리덴)-1-피페리딘에탄아민(화합물26)을 수득한다.
[실시예 30]
1g의 2-클로로피리미딘, 3g 의 화합물(26),0.8g 의 중탄산나트륩 및 100ml 의 에탄올외 혼합물을 실온애서 밤새 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄중에 용해시켜 물로 세척하고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH 95:5 → 90:10)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 2-프로판올 중에서 비등시킨 후(E)-2-부텐디오에이트 염으로 전환시킨다. 염을 물에 용해시켜 50% 수산화나트륨으로 염기화시키고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 그후 100ml 의 3% NaOH 용액 및 50ml 의 1,4-디옥산을 가하고 전체를 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 메틸벤젠으로 3 회 및 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기층을 합하여 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 재결정화시켜 융점 202.0℃ 인 1.4g (35.9%)의 N-[2-[4-(5,6,7,10- 테트라하이드로-7-메틸이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-10-일리덴)-1-피페리디닐]에틸]-2-피리미딘아민 (화합물 27)을 수득한다.
[실시예 31]
a) 4.64g 의 에틸 2,5-디에톡시테트라하이드로-2-푸란카복실레이트, 4.lg 의 화합물(26) 및 100ml 의 아세트산의 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물에 용해시킨 후 탄산칼륨으로 염기화시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/C2H5OH 96:4 → 92:8)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시켜 융점 161.5℃ 2.35g(41%)의 에틸 1-[2-[4-(5,6,7,l0-테트라하이드로-7-메틸이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-10-일리덴)-1-피페리디닐]에틸]-1H-피롤-2-카복실레이트(화합물 80)를 수득한다.
b) 1.65g 의 화합물(80), 25.0ml 의 수산화나트륨 용액(IN),100ml 의 물 및 40ml 의 테트라하이드로푸란의 혼합물을 이틀간에 걸쳐 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 세척하고 25ml 의 염산용액(1.0N)으로 처리한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 메탄올로 결정화시켜 0.3g (19.5%)의 1-[2-[4-(5,6,7,10-테트라하이드로-7-메틸이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-l0-일리덴)-1-피페리디닐]에틸]-1H-피롤-2-카복실산(화합물 89)을 수득한다.
[실시예 32]
1.1g 의 3-푸란카복실산, 2g 의 N,N-디에틸에탄아민 및 150ml 의 디클로로 메탄의 교반 혼합물에 2.6g 의 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드를 가한다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 여기에 3.1g 의 화합물(26)을 가하여 교반을 3 시간 동안계속한다. 그후 혼합물을 물로 세척하고 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/Cㅐ3OH(NH3) 95:5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 2,2'-윽시비스프로만중에 현탁시킨다. 침전물을 여과하고 건조시켜 융점 138.1℃ 인 1.82g (44%)의 N-[2-[4-(5,6,7,10-테트라하이드로-7-메틸이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-10-일리덴)-1-피페리디닐]에틸]-3-푸란카복스이미드 반수화물(화합물 50)을 수득한다.
[실시예 33]
0.7g 의 메틸 이소시아네이트,3.1g 의 화합물(26) 및 150ml 의 테트라하이드로푸란의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95:5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판중에 현탁시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 126.2℃ 인 0.84g(22%)의 N-메틸-N'-[2-[4-(5,6,7,10-테트라하이드로-7-메틸이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-10-일리덴)-1-피페리디닐]에틸]우레아 반수화물(화합물 52)을 수득한다.
[실시예 34]
a) 6.4g 의 메틸 N-(2,2-디메톡시에틸)-N'-메틸카밤이미도티오에이트 모노하이드로요오다이드,6.2g 의 화합물(26) 및 150ml 의 2-프로판올의 혼합물을 환류온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 증발시켜 9.lg(I00%)의 N-(2,2-디메톡시에틸)-N''-메틸-N'-[2-[4-(5,6,7,10-테트라하이드로-7-메틸이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-10-일리덴)-1-피페리디닐]에틸]구아니딘(화합물 59)을 수득한다.
b) 9.1g 의 화합물(59)와 150ml 의 염산(10%)의 혼함물을 환류온도에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 수산화나트륨으로 염기화시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하여 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피(실리카겔; 메틸벤젠/1,4-디옥산/CH3OH/NH4OH 45:25:25:5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 에탄올중에서(E)-2-부탠디오에이트 염(1:2)으로 전환시킨다. 염을 여과하고 건조시켜 융점 222.4℃ 인 1.l8g (9%)의 N-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-(5,6,7,10-테트라하이드로-7-메틸이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-10-일리덴)-1-피페리딘에탄아민 (E)-2-부텐 디오에이트 염(1:2) 헤미에탄올레이트(화합물 60)를 수득한다.
[실시예 35]
a) 9.6g 의 이황화탄소,3.3g 의(디사이클로헥실)카보디이미드 및 100ml 의 테트라하이드로푸란의 교반 혼합물에 -10℃ 에서 테트라하이드로푸란(온도 -10℃)중의 5g 의 화합물(26)의 용액을 적가한다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 5.6g (100%)의 5,6,7,10-테트라하이드로-10-[1-(2-이소티오시아네이트에틸)-4-피페리디닐리덴]-7-매틸이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀(화합물83)을 수득한다.
b) 1.75g 의 2,3-피리딘디온, 5.6g 의 화합물(83) 및 150ml 의 테트라하이드로푸란의 혼합물을 환류온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 증발시켜 7.3g(100%)의 N-(4-아미노-3-피리디닐)-N'-[2-[4-(5,6,7,l0-테트라하이드로-7-메틸이미다조[1,2-a] 피롤로[3,2-d] 아제핀-10-일리덴)-1-피페리디닐]에틸]티오우레아(화합물 84)를 수득한다.
c) 7.3g 의 화합물(84), 4.6g 의 산화수은(II), 약간의 황 결정 분말 및 암모니아로 포화시킨 150ml 의 메탄올의 혼합물을 환류온도에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 90:10)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판중에 현탁시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 175.2℃ 인 l.47g(21.4%)의 N-[2-(4-(5,6,7,10-테트라하이드로-7-메틸이미다조 [1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-10-일리덴)-1-피페리디닐]에틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민 반수화물(화합물 85)을 수득한다.
[실시예 36]
2.2g 의 1H-1-메틸-2-이미다조티올,7.lg 의 화합물(73),2.7g 의 탄산칼륨 및 200ml 의 2-프로파논의 혼합물을 환류온도에서 8 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 물에 용해시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH(NH3)95:5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 199.5℃ 인0.87g(11%)의 5,6,7,10-테트라하이드로-7-메틸-10-[1-[2-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]에틸-4-피페리디닐리덴)이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀(화합물74)을 수득한다.
[실시예 37]
10ml 의 테트라하이드로푸란중의 3.7g 의 화합물(68)의 용액에 30ml 의 물중의 0.6g 의 수산화칼륨의 용액을 적가한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시키고 수성층을 디클로로메탄으로 2 회 세척한다. 수성층을 활성탄으로 처리하여 규조토를 통해 여과하고 5N 염산으로 중화시킨다. 침전물을 여과하고 건조시켜 융점 ＞260℃ 인 2g(57%)의 4-(5,6,7,10-테트라하이드로-7-메틸이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-10-일리덴)-l-피페리딘프로판산 반수화물(화합물 69 )을 수득한다.
[실시예 38]
1.3g 의 화합물(55),5ml 의 아세트산,5ml 의 광산 및 5ml 의 물의 혼합물을 환류온도에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 부은 후 NH4OH 로 염기화시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH(NH3)90:10)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시켜 융점 196.0℃ 인 0.33g(24.6%)의 4-[2-[4-(5,6-디하이드로-1OH-이미다조[1,2-a]티에노[3,2-d]-10-일리덴)-1-피페리디닐]에틸]벤즈아미드(화합물57) 를 수득한다.
하기 표 1 내지 3 에 기재된 모든 화합물은 실시예 번호의 칼럼에 지적된 바와 같이 실시예 9 내지 38 에 기술된 제조방법에 따라 제조된다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
s = 단일결합
d = 이중결합
[C. 조성물 실시예]
하기 제제는 본 발명에 따라 온혈동물에 전신 또는 국소 투여하기에 적합한 단위 용량형의 대표적인 약제학적 조성물을 예시한 것이다. 하기 실시예에서 사용된 "활성성분(A.I )"은 일반식(I)의 화합물 또는 Q가 (Cl-6알킬 또는 페닐)옥시카보닐, Cl-4알킬카보닐 또는 시아노 또는 아미노에 의해 치환된 Cl-6알킬을 나타내는 일반식(VI)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 입제화학적 이성체이다.
[실시예 39 : 경구용 드롭제(Drops)]
500g 의 활성성분을 60 내지 80℃ 에서 0.5ℓ∼ 의 2-하이드록시-프로판산 및 1.5ℓ 의 폴리에틸렌글리콜에 용해시킨다. 30 내지 40℃ 냉각시킨 후, 여기에 35ℓ의 폴리에틸롄글리콜을 가하고 혼합물을 잘 교반한다. 그후 2.5ℓ 정제수중의 1750g 의 사카린나트륨의 용액을 가하고, 교반하면서 여기에 2.5ℓ 의 코코아향료 및 50ℓ 가 되도록 하기에 적합한 양의 폴리에틸렌글리콜을 가하여 ㎖ 당 10mg 의 활성성분을 함유하는 경구용 드롭용액을 수득한다. 생성된 용액을 적합한 용기에 충전한다.
[실시예 40 : 경구용 용액제]
9g 의 메틸 4-하이드록시벤조에이트 및 1g 의 프로필 4-하이드록시벤조에이트를 4ℓ 의 비둥 정제수에 용해시킨다. 3ℓ 의 상기 용액에 처음에 10g 의 2,3-디하이드록시부탄디산 및 계속해서 20g 의 활성성분을 가한다. 후자용액을 전자용액의 나머지의 합하고, 여기에 12ℓ 의 l,2,3-프로판트리올 및 3ℓ의 70% 소르비톨용액을 가한다. 40g 의 사카린나트륨을 0.5ℓ 의 물에 용해시키고 2㎖ 의 라즈베리(raspberry) 및 2㎖ 의 구즈베리(gooseberry) 에쎈스를 후자용액을 전자용액과 합하고 20ℓ 의 부피가 되도록 하기에 적합한 양의 물을 가하고 티스푼(5㎖)당 5mg 의 활성 성분을 함유하는 경구용 용액제를 수득한다. 생성된 용액을 적당한 용기에 층전한다.
[실시예 41 : 캅셀제]
20g 의 활성성분, 6g 의 나트륨 라우릴 설페이트, 56g 의 전분, 56g 의 락토오스, 0.8g 의 콜로이드상 이산화규소 및 1.2g 의 마그네슘 스테아레이트를 함께 격렬하게 교반한다. 생성된 혼합물을 각각 20mg 의 활성성분을 함유하도록 1000 개의 적합한 경질 젤라틴 캅셀에 충전한다.
[실시예 42]
[필름-코팅된 정제(Film-coated tablets)]
[정제핵(core)의 제조]
100g 의 활성성분, 570g 의 락토오스 및 200g 의 전분의 혼합물을 잘 혼합하고, 이를 약 200㎖ 의 물중의 5g 의 나트륨 도데실 설페이트 및 10g 의 폴리비닐피롤리돈(Kollidon-K 90)의 용액으로 습윤시킨다. 습윤분말 혼합물을 체로 쳐서 건조시킨후 다시 체로 친다. 그후 여기에 100g 의 미세결정성 셀룰로즈(Avicel) 및 15g 의 수소첨가된 식물성유 (Sterotex)를 가한다. 전체 혼합물을 층분히 혼합한 후 타정하여 각각 10mg 의 활성성분을 함유하는 10,000 개의 정제를 수득한다.
[코 팅]
75mℓ 의 변성 에탄올중의 10g 의 메틸셀룰로즈(Methocel 6OHG)의 용액에150mℓ 의 디클로로메탄중의 5g 의 에틸셀를로즈(Ethocel 22cps)의 용액을 가한다. 그후 75mℓ의 디클로로메탄 및 2.5mℓ 의 1,2,3-프로판트리올을 가한다. 10g 의 폴리에릴롄글리콜을 용융시켜 75mℓ 의 디클로로메탄중에 용해시킨다. 후자용액을 전자용액에 가하고, 여기에 2.5g 의 마그네슘 옥타데카노에이트, 5g 의 폴리비닐피롤리돈 및 30mℓ 의 농축색소 헌탁액(Opaspray K-1-2109)를 가한 후 전체를 균질화시킨다. 정제핵을 코팅장치내에서 상기에서 수득한 혼합물로 코팅시킨다.
[실시예 43: 주사용 용액제]
1.8g 의 메틸 4-하이드록시벤조에이트 및 0.2g 의 프로필 4-하이드록시벤조에이트를 약 0.5ℓ의 주사용 증류수에 용해시킨다. 약 50℃ 로 냉각시킨 후, 교반하면서 4g 의 락트산,0.05g 의 프로필렌글리콜 및 4g 의 활성성분을 가한다. 용액을 실온으로 냉각하고, 1ℓ 가 되도록 하기에 적당량의 증류수를 가하고 mℓ당 4mg 의 활성성분을함유하는 용액을 수득한다. 용액을 여과에 의해 멸균시키고 (U.S.P. XVII p. 811))멸균 용기에 충전시킨다.
[실시예 44 : 좌제]
3g 의 활성성분을 25mℓ 의 폴리에틸렌글리콜 400 중의 3g 의 2,3-디하이드록시부탄디산의 용액에 용해시킨다. 12g 의 계면활성제 (SPAN) 및 300g 이 되도록하기에 적합한 양의 트리글리세라이드(Witepsol 555)를 함께 용융시킨다. 후자의 혼합물을 전자의 용액과 잘 혼합한다. 수득한 혼합물을 37 내지 38℃ 의 온도에서 주형에 부어 각각 30mg 의 활성성분을 함유하는 100 개의 좌약을 수득한다.

Claims (7)

  1. 일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 입체 화학적 이성체:
    상기 식에서,
    각각의 점선은 독립적으로 임의적인 결합을 나타내고;
    R1은 수소, Cl-4알킬, 할로, 하이드록시카보닐 또는 Cl-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 에테닐, 하이드록시 Cl-4알킬, 포르밀, 하이드록시카보닐 또는 하이드록시카보닐 Cl-4알킬을 나타내며;
    R2는 수소, Cl-4알킬, 하이드록시카보닐 또는 Cl-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 에테닐, 하이드록시카보닐 또는 Cl-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 Cl-4알킬, 하이드록시 Cl-4알킬, 포르밀 또는 하이드록시카보닐을 나타내고;
    R3는 수소, Cl-4알킬, 하이드록시 Cl-4알킬, 페닐 또는 할로를 나타내며;
    L 은 수소; Cl-6알킬; 하이드록시, 할로, Cl-4알킬옥시, 하이드록시카보닐, Cl-4알킬옥시카보닐, Cl-4알킬옥시카보닐, Cl-4알킬옥시카보닐 Cl-4알킬옥시, 하이드록시카보닐 Cl-4알킬옥시, Cl-4알킬옥시카보닐아미노, Cl-4알킬아미노카보닐, Cl-4알킬아미노카보닐아미노, Cl-4알킬아미노티오카보닐아미노, 아릴, 아릴옥시 및 아릴카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체에 의해 치환된 Cl-6알킬; 하이드록시 및 아릴옥시에 의해 치환된 Cl-6알킬; C3-6알케닐; 또는 아릴에 의해 치환된 C3-6알케닐을 나타내고;
    여기에서,
    각 아릴은 페닐, 또는 할로, 시아노, 하이드록시, Cl-4알킬, Cl-4알킬옥시, 아미노카보닐 또는 Cl-4알킬옥시카보닐 또는 하이드록시카보닐로 치환된 페닐에 의해 치환된 페닐이거나; 또는
    L 은 일반식
    -Alk-Y-He t1(a-1)
    -Alk-NH-CO-Het2(a-2) 또는
    -Alk-He t3(a-3 )
    의 래디칼을 나타내며;
    여기에서,
    Alk는 Cl-4알칸디일을 나타내고;
    Y는 O, S 또는 NH를 나타내며;
    Hetl, Het2, Het3, 각각은 각각 하나 또는 두 개의 Cl-4알킬 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 또는 이미다졸릴; 포르밀, 하이드록시 Cl-4알킬, 하이드록시카보닐, Cl-4알킬옥시카보닐에 의해 또는 하나 또는 두 개의 Cl-4알킬 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 피롤릴 또는 피라졸릴; 아미노 또는 Cl-4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 티아디아졸릴 또는 옥사디아졸릴; 각각 Cl-4알킬, Cl-4알킬옥시, 아미노, 하이드록시 또는 할로에 의해 치환되거나 비치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐; 또는 이미다조[4,5-c]피리딘-2-일을 나타내고;
    Het3는 또한 Cl-4알킬에 의해 치환된 4,5-디하이드로-5-옥소-1H-테트라졸릴, 2-옥소-3-옥사졸리디닐, 2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일 또는 일반식
    의 래디칼을 나타낼 수 있으며;
    여기에서
    R4는 수소 또는 Cl-4알킬을 나타내고;
    A-Z는 S-CH=CH, S-CH2-CH2, S-CH2-CH2-CH2, CH=CH-CH=CH, CH2-CH2-CH2-CH2,-N(CH3)-C(CH3)=CH- 또는 -CH=C(CH3)-O-을 나타내며;
    X는 O, S 또는 NR5를 나타내고;
    R5는 수소, Cl-6알킬 또는 Cl-4알킬카보닐을 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, L이 Cl-4알킬, 또는 하이드록시카보닐 또는 Cl-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 Cl-4알킬인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, Cl-4알킬, 포르밀, 하이드록시 Cl-4알킬 또는 하이드록시카보닐 이고;
    R2는 수소 또는 Cl-4알킬이며;
    R3는 수소 또는 Cl-4알킬이고;
    L은 수소 , Cl-4알킬, 프로페닐, 하이드록시 Cl-4알킬, Cl-4알킬아미노카보닐아미노 Cl-4알킬, 페닐 Cl-4알킬, 사아노페닐 Cl-4알킬, 메톡시페닐 Cl-4알킬, 하이드록시페닐 Cl-4알킬, 아미노카보닐페닐 Cl-4알킬, 하이드록시카보닐 Cl-4알킬 또는 Cl-4알킬옥시카보닐 Cl-4알킬이거나, 또는
    L은 일반식
    -Alk-Y-Het1(a-1)
    -Alk-NH-CO-Het2(a-2) 또는
    -Alk-Het3(a-3 )
    의 래디칼을 나타내며;
    여기에서,
    Het1, Het2, Het3각각은 각각 Cl-4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴 또는 이미다졸릴; 피리미디닐; 하이드록시피리미디닐 또는 피리디닐을 나타내고;
    Het3는 또한 2-옥소-3-옥사졸리디닐, Cl-4알킬에 의해 치환된 4,5-디하이드로-5-옥소-1H-테트라졸릴 또는 일반식
    의 래디칼을 나타낼 수 있는 화합물.
  4. 제 3항에 있어서,
    R1이 수소, 메틸 또는 하이드록시카보닐이고;
    R2는 수소이며;
    R3는 수소 또는 메틸이고;
    L은 수소, Cl-4알킬, 프로페닐, 하이드록시 Cl-4알킬, 메틸아미노카보닐아미노 Cl-4알킬, 하이드록시카보닐 Cl-4알킬, Cl-4알킬옥시카보닐 Cl-4알킬 또는 시아노페닐 Cl-4알킬이거나, 또는
    L은 일반식
    -Alk-Y-Het1(a-1) 또는
    -Alk-He t3(a-3 )
    의 래디칼을 나타내며;
    여기에서,
    Y는 S 또는 NH이고;
    Het1은 메틸에 의해 치환된 이미다졸릴이며;
    Het3는 2-옥소-3-옥사졸리디닐; 에틸에 의해 치환된 4,5-디하이드로-5-옥소-1H-테트라졸릴; 피리디닐; 티에닐, 푸라닐 또는 일반식
    의 래디칼을 나타내고;
    A-Z는 -S-CH=CH-,-S-(CH2)2-,-S-(CH2)3- 또는 -(CH2)4-를 나타내는 화합물.
  5. 제 1항 있어서, 6-,10-디하이드로-7-메틸-10-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H,7H-이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀, 5,6-디하이드로-10-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-10H-이미다조[1,2-a]티에노[3,2-d]아제핀 및
    6,10-디하이드로-8-메틸-10-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-푸로[3,2-d]이미다조-[1,2-a]아제핀으로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물, 그의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 산 부가염인 화합물.
  6. 일반식(VII)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 입체화학적 이성체:
    상기 식에서,
    각각의 점선은 독립적으로 임의적인 결합을 나타내고;
    X는 O, S 또는 NR5를 나타내며; 여기에서 R5는 수소, Cl-6알킬 또는 Cl-4알킬카보닐을 나타내고,
    R1은 수소, Cl-4알킬, 할로, 하이드록시카보닐 또는 Cl-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 에테닐, 하이드록시 Cl-4알킬, 포르밀, 하이드록시카보닐 또는 하이드록시카보닐 Cl-4알킬을 나타내며;
    R2는 수소, Cl-4알킬, 하이드록시카보닐 또는 Cl-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된에테닐, 하이드록시카보닐 또는 Cl-4알킬윽시카보닐에 의해 치환된 Cl-4알킬,하이드록시 Cl-4알킬, 포르밀 또는 하이드록시카보닐을 나타내고;
    R3는 수소, Cl-4알킬, 하이드록시 Cl-4알킬, 페닐 또는 할로를 나타내며;
    Q는 (Cl-6알킬 또는 페닐)윽시카보닐, Cl-4알킬카보닐, 또는 할로, 시아노, 아미노, 이소티 오시아네이토, (4-아미노-3-피리디닐)아미노티오카보닐아미노, (CH3O)2CH-CH2-NH-C(=NCH3)-NH 또는 메틸설포닐옥시에 의해 치환된 Cl-6알킬을 나타낸다.
  7. 일반식(II)의 알콜 또는 일반식(III)의 케톤을 산의 존재하에서 폐환시킴을 특징으로 하여 제1항 내지 제5항중의 어느 하나에 정의된 화합물을 제조하는 방법.
    상기 식에서,
    Rl, R2, R3, L, 및 X는 제 1항에서 정의한 바와 동일하다.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL101850A (en) * 1991-06-13 1996-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv History 11-) 4-Pipridinyl (-Imidazo] B-1, 2 [] 3 [Benzazepine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
GR1001385B (el) * 1992-10-12 1993-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Παράγωγα ιμιδαζο 1,2-α (πυρρολο,?ειενο η φουρανο) 3,2-d αζεπίνης συν?έσεις και μέ?οδοι χρήσεως.
RU2134269C1 (ru) * 1992-12-04 1999-08-10 Жансен Фармасетика Н.В. Производные имидазо/1,2а/тиено/2,3-d/азепинов, способ их получения, промежуточные для их получения, фармацевтическая композиция и способ их получения
NZ258553A (en) * 1992-12-04 1996-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv Azepine derivatives; compounds, process for preparation and pharmaceutical compositions containing such compounds
CN1042228C (zh) * 1993-07-13 1999-02-24 詹森药业有限公司 抗过敏咪唑并吖庚因
TW382017B (en) 1995-12-27 2000-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives
TW527186B (en) 1996-03-19 2003-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv Fused imidazole derivatives as multidrug resistance modulators
JP3882224B2 (ja) * 1996-05-31 2007-02-14 旭硝子株式会社 パロキセチンの製造方法
WO1999013871A2 (en) * 1997-09-18 1999-03-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Fused imidazole derivatives for improving oral bioavailability of pharmaceutical agents
JP4601175B2 (ja) * 1998-12-19 2010-12-22 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗ヒスタミン性スピロ化合物
TWI225488B (en) * 1999-12-21 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues
WO2002100862A2 (en) 2001-06-12 2002-12-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted tetracyclic imidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use as a medicine
RU2006105646A (ru) * 2003-07-23 2007-09-10 Экселиксис, Инк. (Us) Производные азепина в качестве фармацевтических агентов
BRPI0608847A2 (pt) 2005-03-08 2010-02-02 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de diaza-espiro-[4,4]-nonano substituìdos e seu uso como antagonistas de neurocinina
TWI498115B (zh) * 2007-12-27 2015-09-01 Daiichi Sankyo Co Ltd 咪唑羰基化合物
CN103570731B (zh) * 2012-07-30 2016-05-18 中国科学院广州生物医药与健康研究院 嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物及其药用组合物和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4148903A (en) * 1977-07-28 1979-04-10 Merck & Co., Inc. Antipsychotic, antiserotonin and antihistaminic pyrrolo[2,1-b][3]benzazepines
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
IL101850A (en) * 1991-06-13 1996-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv History 11-) 4-Pipridinyl (-Imidazo] B-1, 2 [] 3 [Benzazepine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them

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